Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC LCj7Wnc6YZDRFzFQ7h8Mfbn S0066-782X2026000400603 00603 10.36660/abc.20250650 Artigo Original Idade-ECG Derivada de Inteligência Artificial como Preditora de Mortalidade e Eventos Cardiovasculares: Revisão Sistemática e Metanálise 0000-0002-3800-7107 Bozzi Isadora Cristine Reis Sguizzato Concepção e desenho da pesquisa e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante Obtenção de dados e Análise e interpretação dos dados Análise estatística Redação do manuscrito 1 2 0009-0009-3873-0520 Lima Maria Clara de Araujo Gontijo Concepção e desenho da pesquisa e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante Obtenção de dados e Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito 2 0000-0002-2740-0042 Ribeiro Antonio Luiz Pinho Concepção e desenho da pesquisa e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 2 0000-0003-1349-1745 Paixão Gabriela Miana de Mattos Concepção e desenho da pesquisa e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante Obtenção de dados e Análise e interpretação dos dados 1 2 Centro de Telessaúde Hospital das Clínicas Universidade Federal de Minas Gerais Belo Horizonte MG Brasil Centro de Telessaúde, Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, MG – Brasil Faculdade de Medicina Universidade Federal de Minas Gerais Belo Horizonte MG Brasil Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, MG – Brasil : Isadora Bozzi • Centro de Telessaúde do Hospital das Clínicas da Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais – Av. Professor Alfredo Balena, 110, 1º Andar, Ala Sul – Sala 107. CEP 30130-100, Belo Horizonte, MG – Brasil E-mail: isbozzi@gmail.com

Marcio Bittencourt

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 12 06 2026 04 2026 123 4 e20250650 25 09 2025 15 01 2026 18 03 2026 Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da licença de atribuição pelo Creative Commons Resumo Fundamento

A idade eletrocardiográfica (idade-ECG) estimada pore inteligência artificial (IA) e a diferença entre a idade-ECG e a idade cronológica (delta-idade) são biomarcadores emergentes do envelhecimento cardiovascular e de desfechos adversos, mas seu valor prognóstico permanece incerto.

 Objetivos

Realizamos uma revisão sistemática e metanálise para avaliar as associações entre a idade-ECG estimada por IA ou a delta-idade e os desfechos clínicos.

 Métodos

Nove bases de dados foram pesquisadas até 1º de maio de 2025. Os estudos elegíveis avaliaram mortalidade ou eventos cardiovasculares e relataram medidas de associação. As hazard ratios agrupadas (pHRs) com intervalos de confiança (IC) de 95% foram calculadas por meio de modelos de efeitos fixos ou aleatórios, com significância estatística definida em p < 0,05. O protocolo foi registrado no PROSPERO (CRD420251042467).

 Resultados

Dez estudos (2021–2025) com mais de 550.000 participantes do Leste Asiático, das Américas e do Reino Unido foram incluídos. A maioria utilizou redes neurais convolucionais para estimar a idade-ECG; a delta-idade foi calculada como a idade-ECG menos idade cronológica. Uma delta-idade elevada foi associada ao aumento da mortalidade por todas as causas (pHR = 1,83, IC 95%: 1,45–2,32) e da mortalidade cardiovascular (pHR = 2,63, IC 95%: 1,93–3,58). Três estudos relataram aumento do risco de fibrilação atrial (pHR = 1,96, IC 95%: 1,43–2,69), embora os dados fossem limitados e heterogêneos. Análises descritivas sugeriram que uma delta-idade maior prediz a incidência de insuficiência cardíaca e acidente vascular cerebral.

 Conclusões

A idade-ECG estimada por IA, particularmente a delta-idade, está associada à mortalidade por todas as causas e à mortalidade cardiovascular, reforçando seu papel como um biomarcador não invasivo do envelhecimento cardiovascular. As evidências para fibrilação atrial são sugestivas, mas limitadas. Algoritmos padronizados, validação externa robusta e estudos prospectivos multicêntricos são necessários para confirmar a utilidade clínica e integrar a idade-ECG à estratificação de risco, mesmo em indivíduos assintomáticos.

: Idade-ECG Derivada de Inteligência Artificial como Preditora de Mortalidade e Eventos Cardiovasculares: Revisão Sistemática e Metanálise

Palavras-chave: Eletrocardiografia Inteligência Artificial Aprendizagem Profunda Aprendizado de Máquina Prognóstico Fontes de Financiamento: O presente estudo não teve fontes de financiamento externas. Introdução

O eletrocardiograma (ECG) é uma ferramenta diagnóstica vital em diversos cenários clínicos.1,2 É bem estabelecido que os sinais elétricos do coração são modulados por inúmeros fatores fisiológicos relacionados tanto ao sistema cardiovascular quanto a mecanismos biológicos mais amplos.3-5 Assim, não apenas as doenças cardiovasculares podem influenciar significativamente os sinais do ECG, mas também o estilo de vida,6 os padrões alimentares7 e as doenças crônicas.8 Sua aplicação vai além da identificação de distúrbios cardíacos, e informações latentes adicionais baseadas em dados de ECG podem ser aproveitadas para fornecer uma avaliação mais abrangente da saúde cardiovascular e do envelhecimento.9,10

A integração da interpretação assistida por computador em ECG clínicos ganhou destaque,11 e a idade eletrocardiográfica (idade-ECG) , uma estimativa de idade derivada de ECGs de 12 derivações usando inteligência artificial (IA), emergiu como um potencial biomarcador do envelhecimento cardiovascular e um indicador mensurável da saúde cardiovascular global.12-15Estudos anteriores mostraram uma forte correlação entre a idade-ECG e a idade cronológica em indivíduos saudáveis, enquanto uma idade-ECG elevada em relação à idade cronológica foi associada a um maior risco cardiovascular.16 Acredita-se que essa discrepância reflita um envelhecimento cardiovascular ou biológico acelerado, resultante do impacto cumulativo de comorbidades, doenças subclínicas e fatores de estilo de vida. Isso sugere que a idade-ECG poderia servir como um marcador integrativo da carga de doenças subclínicas e da saúde cardiovascular geral.

A diferença entre a idade-ECG e a idade cronológica, conhecida como delta-idade, tem sido proposta como um preditor de desfechos adversos,16 incluindo mortalidade e eventos cardiovasculares adversos maiores (MACE). No entanto, seu impacto clínico ainda não foi totalmente estabelecido.

Uma revisão sistemática recente17 avaliou dezessete estudos originais que utilizaram algoritmos baseados em IA para avaliar a idade-delta. A análise revelou que hipertensão e diabetes mellitus foram os fatores mais prevalentes que contribuíram para a delta-idade elevada, e infarto do miocárdio e insuficiência cardíaca (IC) tiveram os impactos mais significativos. Embora tenha sido observada uma associação significativa entre o aumento da delta-idade e a mortalidade por todas as causas e a mortalidade cardiovascular, a metanálise se limitou a seis e três estudos para esses desfechos, respectivamente.

Portanto, o objetivo principal desta revisão foi avaliar o valor prognóstico da idade-ECG estimada por IA e da delta-idade na predição da mortalidade por todas as causas e da mortalidade cardiovascular. Os objetivos secundários incluíram a avaliação de suas associações com outros desfechos cardiovasculares adversos, como fibrilação atrial, IC e acidente vascular cerebral (AVC), incorporando dados e análises atualizados de estudos recentes. Os principais resultados e implicações clínicas desta revisão estão resumidos na Figura Central.

 Métodos Estratégia de busca e critérios de seleção

Esta revisão seguiu as diretrizes PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses). O protocolo do estudo foi registrado no PROSPERO (CRD420251042467).

Nove bases de dados (LILACS, SciELO, MEDLINE, ScienceDirect, EMBASE, CENTRAL, CINAHL, Web of Science e Scopus) foram sistematicamente pesquisadas desde sua criação até 1º de maio de 2025, em busca de estudos primários de desenvolvimento ou validação de modelos preditivos baseados na idade-ECG determinada por IA que avaliassem as associações entre a idade-ECG ou a delta-idade e desfechos clínicos. A estratégia de busca incluiu os seguintes termos MeSH: “electrocardiographic age” OR “AI ECG-heart age” OR “AI ECG age” OR “ECG-age”. Os estudos foram considerados elegíveis se apresentassem métricas de desempenho do modelo (por exemplo, AUC, sensibilidade, especificidade, acurácia e calibração) ou medidas de associação (por exemplo, hazard ratio [HR], odds ratio [OR] e risk ratio [RR]). Os desfechos primários foram mortalidade por todas as causas, mortalidade cardiovascular e eventos cardiovasculares adversos, incluindo infarto do miocárdio, doença cardiovascular aterosclerótica, AVC, IC e fibrilação atrial.

Os períodos de acompanhamento variaram entre os estudos, com predominância de estudos de coorte retrospectivos. Revisões sistemáticas, metanálises, editoriais, cartas, artigos de opinião, resumos de congressos sem dados completos e estudos puramente metodológicos sem aplicação a desfechos clínicos foram excluídos.

Os artigos recuperados foram carregados no Rayyan,18 e as duplicatas foram removidas. Dois revisores examinaram os artigos e extraíram os dados de forma independente. Quaisquer discrepâncias foram resolvidas por meio de discussão com um terceiro revisor.

 Processo de coleta de dados e itens de dados

Dados de todos os estudos que atenderam aos critérios de inclusão foram extraídos para uma tabela de acordo com a lista de verificação CHARMS. Os dados extraídos incluíram o desenho do estudo, o período do estudo, a população total do estudo, a população da análise prognóstica, as características da população, os critérios de inclusão e exclusão, a fonte de dados, o tipo de ECG utilizado e o tipo de algoritmo de IA. As variáveis adicionais coletadas incluíram a correlação entre a idade-ECG e a idade cronológica, o método de divisão dos dados, o tipo de validação, o ponto de corte da delta-idade, os desfechos avaliados, o número de eventos por grupo, HR dos eventos por grupo, as covariáveis ajustadas e a avaliação do risco de viés. Para os estudos que relataram múltiplas HRs com diferentes ajustes de covariáveis, extraímos a HR mais totalmente ajustada.

 Avaliação de qualidade

Avaliamos o risco de viés nos estudos incluídos por meio da Escala de Newcastle-Ottawa (NOS) para estudos de coorte. Essa escala compreende três domínios – Seleção, Comparabilidade e Desfecho – cada um contendo itens específicos com múltiplas opções de resposta, em que aquelas que refletem maior qualidade metodológica recebem estrelas. Como diversos estudos realizaram várias análises em diferentes populações, cada população foi avaliada separadamente. Um estudo foi classificado como “bom” se recebeu três ou quatro estrelas no domínio de seleção, uma ou duas estrelas no domínio de comparabilidade e duas ou três estrelas no domínio de desfecho. Uma classificação “regular” requer o mesmo número de estrelas nos domínios de comparabilidade e desfecho, mas apenas duas estrelas no domínio de seleção.

 Síntese de dados e metanálise

A HR agrupada, com seu intervalo de confiança (IC) de 95%, foi calculada para avaliar as associações entre o aumento da idade-delta e os desfechos de mortalidade, bem como a fibrilação atrial. Uma HR maior que 1 foi interpretada como um risco significativamente maior entre pacientes com maior idade cronológica, assumindo que o IC de 95% não incluísse o valor 1. Para todas as análises, a significância estatística foi definida como p < 0,05.

Para quantificar a heterogeneidade, calculamos o Q de Cochran, a estatística I2 e a estatística τ2. Uma metanálise de efeitos aleatórios com ajuste de Hartung-Knapp foi realizada na análise da mortalidade por todas as causas e fibrilação atrial, devido à heterogeneidade substancial entre os estudos (I2 > 25%). No entanto, o modelo de efeitos fixos foi aplicado na análise da mortalidade cardiovascular, pois nenhuma heterogeneidade significativa foi detectada (I2 = 0,0%). O viés de publicação foi avaliado por meio da inspeção do gráfico de funil e do teste de Begg. Além disso, o método de trim-and-fill foi utilizado para lidar com possíveis estudos ausentes. Devido ao número limitado de estudos incluídos (k = 3), o teste de Begg não pôde ser utilizado para avaliar a fibrilação atrial e a mortalidade cardiovascular.

Todas as análises estatísticas foram realizadas utilizando o software R, versão 4.5.0 (R Foundation for Statistical Computing, Viena, Áustria).

 Resultados Seleção de estudos

O processo de seleção dos estudos é apresentado no fluxograma PRISMA (Figura 1). Identificamos 1249 registros em nove bases de dados e 486 duplicatas. Após a remoção das duplicatas, 763 artigos foram triados para inclusão. Destes, 752 foram excluídos com base no título ou resumo, principalmente por não avaliarem a idade-ECG. Os 11 artigos restantes foram submetidos à análise do texto completo. Um foi excluído devido ao desenho do estudo. Dez estudos13,15,19-26foram incluídos nas análises qualitativas e quantitativas.

– Diagrama de fluxo PRISMA. Processo de seleção de estudos, ilustrando a identificação, triagem e inclusão de estudos na revisão sistemática.

Características dos estudos incluídos

Todos os estudos incluídos foram publicados entre 2021 e 2025 e se basearam em registros de ECG de coortes retrospectivas. Alguns foram conduzidos em populações do Leste Asiático,13,19-22 enquanto outros incluíram dados do Brasil,16 dos Estados Unidos23,24 e do Reino Unido.25 O número de participantes incluídos na análise prognóstica variou substancialmente entre os estudos, de aproximadamente 2.00026 indivíduos a mais de 200.000.16 Coletivamente, os dez estudos abrangeram uma população total de análise prognóstica de quase 558.000 participantes, número que foi reduzido para 336.026 após considerar a sobreposição de conjuntos de dados utilizados em mais de um estudo. Os participantes eram predominantemente adultos, com idades variando de 18 a mais de 68 anos. A maioria dos estudos analisou coortes da população geral ou indivíduos submetidos a rastreamento de risco cardiovascular. As Tabelas 1 e 2 resumem as características dos estudos.

– Características do estudo
Autor e ano de publicação Desenho do estudo Período de estudo Características da população População total do estudo População de análise prognóstica Idade média Masculino (%) Erro Absoluto Médio Valor de corte de delta-idade* Resultados
Baek et al., 202319 Coorte Retrospectiva 2006 - 2021 Adultos sul-coreanos submetidos a um ECG padrão de 12 derivações 226476 34317 48,13 ± 20,79 51,3% Não relatado ≥ 6 anos Mortalidade por todas as causas, mortalidade por doenças cardiovasculares e eventos cardiovasculares adversos maiores (MACE)
Bran et al., 202320 Coorte Retrospectiva 1986 - 2021 Coorte do Framingham Heart Study 9877 9877 55 ±13 45,1% 9±7 anos ≥ 9 anos Mortalidade por todas as causas ou desfechos cardiovasculares (FA, IM e IC)
Chang et al., 202213 Coorte Retrospectiva 2012 - 2019 Adultos taiwaneses entre 20 e 80 anos sem diagnóstico prévio dos desfechos cardiovasculares em investigação 71741 30469 51,8 ± 16,9 51,7% 6,899 anos ≥ 7 anos Mortalidade por todas as causas, mortalidade por DCV, IC, DM, DRC, IM, AVC, DAC, FA, hipertensão
Cho et al., 202422 Coorte Retrospectiva 2003 - 2020 População geral da Universidade Nacional de Seul 264487 1951 Não relatado 41,5% Não relatado ≥ 20 anos Mortalidade por todas as causas e mortalidade cardiovascular
Cho et al., 202521 Coorte Retrospectiva 2006 - 2021 Pacientes com idades entre 20 e 90 anos que visitaram ou foram encaminhados em todo o país para o Hospital Severance, na Coreia do Sul 811341 121702 51,9 ± 16,4 45,9% 6,44 ≥ 7 anos FA de início recente e de início precoce
Ladejobi et al., 202123 Coorte Retrospectiva 1997 - 2003 Pacientes com idade ≥30 anos sem doença cardiovascular prévia em Minnesota, EUA 33229 25144 53,71 ± 11,59 46% Não relatado > 14,8 anos Mortalidade por todas as causas e mortalidade cardiovascular
Leung et al., 202424 Coorte Retrospectiva 2006 - 2010 Voluntários de 40 a 69 anos inscritos no UK Biobank 67757 67757 65 ± 8 48,3% Não relatado ≥ EAM (valor não relatado) Acidente vascular cerebral isquêmico e acidente vascular cerebral hemorrágico (intracerebral e subaracnoide)
Lima et al., 202116 Coorte Retrospectiva 2010 - 2017 CODE: População brasileira em geral; ELSA: Servidores públicos brasileiros; SaMi-Trop: Pacientes com cardiomiopatia chagásica 1574282 CODE: 218169 ELSA:14236 SaMi-Trop: 1631 CODE: 51 ± 20 ELSA: 52 ± 9 SaMi-Trop: 60 ± 13 CODE: 41% ELSA: 46% SaMi-Trop: 34% CODE: 15%: 8,38 ELSA: 8,44 SaMi-Trop: 10,04 > 8 anos Mortalidade por todas as causas
Lorenz et al., 202325 Coorte Retrospectiva 2014 - 2019 Adultos que foram submetidos à avaliação para transplante de rim (ou rim e pâncreas) na Clínica Mayo 2183 2183 53,3 ± 13,6 59,1% Não relatado ≥ 10 anos Mortalidade na lista de espera, mortalidade pós-transplante (subconjunto de pacientes transplantados)
Park et al., 202426 Coorte Retrospectiva Não relatado Cohortes de ablação por cateter de fibrilação atrial de dois hospitais sul-coreanos 421834 7030 Não relatado YUHS 74,7% KUAH 73,2% 9,2† ≥ 10 anos Recorrência de FA após ablação por cateter

Os dados são apresentados como média ± DP, salvo indicação em contrário. A significância estatística foi definida como p < 0,05 em todos os estudos incluídos. FA: fibrilação atrial; DAC: doença arterial coronariana; DCV: doença cardiovascular; DRC: doença renal crônica; DM: diabetes mellitus; IC: insuficiência cardíaca; EAM: erro absoluto médio; MACE: eventos cardiovasculares adversos maiores; IAM: infarto agudo do miocárdio; KUAH: Hospital Universitário Anam da Universidade da Coreia; DP: desvio padrão; YUHS: Sistema de Saúde da Universidade Yonsei. *Grupo com maior delta-idade relatada, calculada como idade do ECG menos a idade cronológica. †EAM médio das quatro coortes de validação.

– Características metodológicas dos estudos incluídos
Estudo Algoritmo de IA Entrada de ECG Fonte de dados Conjunto de dados de desenvolvimento Conjunto de dados de teste Validação externa
Baek et al., 202319 DNN Dados XML extraídos de um ECG de 12 derivações. Centro de Exames de Saúde do Hospital Universitário Inha, Coreia do Sul Hospital Universitário Inha, Coreia do Sul Hospital Universitário Inha, Coreia do Sul -
Brant et al., 202320 DNN – Ribeiro et al27 Sinal de ECG Cohortes do Framingham Heart Study, EUA CODE, Brasil* Framingham Heart Study, EUA -
Chang et al., 202213 DLM Sinal de ECG Hospital Geral Tri-Service, Taiwan Hospital Geral Tri-Service, Taiwan Hospital Geral Tri-Service, Taiwan CODE-15%, SaMI-Trop
Cho et al, 202422 DLM Imagem de ECG de 12 derivações Hospital Universitário Nacional de Bundang, Seul, Coreia do Sul Hospital Universitário Nacional de Bundang, Coreia do Sul Hospital Universitário Nacional de Bundang, Coreia do Sul CODE-15%
Cho et al, 202521 DNN Sinal de ECG Hospital Severance, Coreia do Sul Severance, Coreia do Sul Severance, Coreia do Sul Severance Health Check-up, UK Biobank, Mayo Clinic, Shaoxing (China), PTB-XL (Alemanha)
Ladejobi et al, 202123 CNN – Attia et al12 Sinal de ECG Olmsted Medical Center, a Clínica Mayo e alguns outros prestadores de serviços privados. Condado de Olmsted, Minnesota Clínica Mayo, EUA* Condado de Olmsted (Clínica Mayo, Centro Médico de Olmsted), EUA -
Leung et al, 202424 DNN – Ribeiro et al27 Sinal de ECG UK Biobank CODE, Brasil* UK Biobank -
Lima et al, 202116 DNN – Ribeiro et al27 Sinal de ECG CODE: população em geral, Brasil ELSA: servidores públicos, Brasil SaMi-Trop: pacientes com miocardiopatia chagásica, Brasil CODE, Brasil* CODE-15% ELSA, SaMI-Trop
Lorenz et al, 202325 CNN – Attia et al12 Sinal de ECG Clínica Mayo, Minnesota Clínica Mayo, EUA* Clínica Mayo, EUA -
Park et al, 202426 DNN – Ribeiro et al27 Sinal de ECG Sistema de Saúde da Universidade Yonsei e Hospital Anam da Universidade da Coreia, Coreia do Sul CODE, Brasil* Sistema de Saúde da Universidade Yonsei e Hospital Anam da Universidade da Coreia, Coreia do Sul CODE-15%, PhysioNet, SaMI-Trop, UK Biobank

CNN: rede neural convolucional; DLM: aprendizado profundo; DNN: rede neural profunda; XML: linguagem de marcação extensível. *Conjunto de dados usado para o desenvolvimento do modelo de IA original.

A maioria dos estudos utilizou redes neurais profundas (DNNs) treinadas em sinais de ECG para prever a idade-ECG, sendo a diferença entre a idade estimada pela IA e a idade cronológica real – a delta-idade – calculada e interpretada como envelhecimento cardiovascular acelerado. A idade-delta foi analisada tanto como uma variável contínua quanto de forma categórica, sendo definida mais frequentemente como sendo superior a oito anos acima da idade cronológica. Embora a maioria das análises tenha se baseado em sinais de ECG,13,16,20,21,23-26 um estudo utilizou imagens de ECG de 12 derivações como entrada,22 e outro empregou dados XML extraídos de ECGs de 12 derivações.19 Muitas dessas análises utilizaram a CNN23,25de Attia12 ou o modelo16,20,24,26de IA de Ribeiro27 e a maioria das investigações se baseou em grandes coortes bem estabelecidas que foram usadas para treinar essas CNNs, particularmente o conjunto de dados CODE no Brasil e o conjunto de dados da Clínica Mayo nos Estados Unidos, embora alguns tenham desenvolvido e validado modelos usando conjuntos de dados nacionais independentes.13,19,21,22 Os procedimentos de validação também variaram, desde a validação interna dentro do mesmo conjunto de dados até análises em coortes independentes, embora a validação externa nem sempre tenha sido realizada com populações totalmente distintas.

A avaliação do risco de viés foi realizada por meio da Escala de Newcastle-Ottawa (NOS), que atribui estrelas com base em critérios predefinidos, resultando em uma pontuação total que varia de 0 a 9. Estudos com maior qualidade metodológica recebem mais estrelas. Em nossa avaliação, a pontuação média foi de 8,5 estrelas. A maioria dos estudos foi classificada como “boa”. Apenas um estudo teve uma única análise classificada como “regular”. Os resultados detalhados da avaliação do risco de viés são apresentados na Tabela 3.

– Escala Newcastle-Ottawa
Estudo Ano Seleção Comparabilidade Resultado Escala
Exposto Não exposto Determinação da exposição Começo sem um resultado presente Fator principal Fator adicional Avaliação de resultados Duração do acompanhamento Adequação do resultado
Baek et al.19 2023 ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ 9
Brant et al.20 2023 ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ 9
Chang et al.13 2022 ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ 8
Chang et al.13 - CODE-15% 2022 ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ 8
Chang et al.13 - SaMi-Trop 2022 ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ 7
Cho et al.22 - 10% CODE-15% 2024 ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ 8
Ladejobi et al.23 2021 ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ 9
Lima et al.16 - CODE-15% 2021 ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ 9
Lima et al.16 - ELSA 2021 ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ 8
Lima et al.16 - SaMi-Trop 2021 ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ 7
Lorenz et al.25 2023 ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ 9
Cho et al.21 2025 ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ 9

Mortalidade por todas as causas

Sete estudos13,15,19,21,23,24,26relataram o HR para delta-idade mais elevada para mortalidade por todas as causas, com onze análises considerando que alguns estudos avaliaram mais de um subgrupo populacional.

A estimativa agrupada para mortalidade por todas as causas foi de HR = 1,83 (IC 95%: 1,45-2,32), indicando que um risco significativamente aumentado estava associado a uma elevada delta-idade (Figura 2). Os estudos incluídos apresentaram heterogeneidade significativa, com I2 = 82,9%. Avaliamos o potencial viés de publicação utilizando um gráfico de funil e testes estatísticos. A inspeção visual do gráfico de funil sugeriu assimetria, indicando um potencial efeito de pequenos estudos (Figura 3). A análise estatística corroborou essa observação, visto que o teste de correlação de postos de Begg indicou evidência significativa de viés de publicação (p = 0,0290). O método de trim-and-fill imputou três estudos faltantes no lado direito do gráfico de funil. Após a imputação dos três estudos faltantes, o HR agrupado ajustado foi de 1,678 (IC 95%: 1,26-2,23). Embora esse tamanho de efeito ajustado tenha sido ligeiramente menor que o original, o achado permaneceu estatisticamente significativo. Isso sugere que, embora o viés de publicação possa ter levado a uma superestimação do efeito, a análise ainda revelou uma associação positiva significativa.

– Hazard ratios (HRs) agrupadas e intervalos de confiança (ICs) de 95% para mortalidade por todas as causas em grupos com delta-idade mais elevado.

– Gráfico de funil dos estudos incluídos na metanálise de mortalidade por todas as causas.

Mortalidade cardiovascular

Três estudos13,18,23relataram a HR para a associação entre maior delta-idade e mortalidade cardiovascular. A estimativa agrupada foi de HR = 2,63 (IC 95%: 1,93-3,5), indicando que um risco significativamente aumentado estava associado ao aumento da delta-idade (Figura 4). Nenhuma heterogeneidade foi identificada entre esses estudos (I2 = 0,0%). Devido ao pequeno número de estudos (k = 3), o teste de Begg não foi realizado. Uma análise de trim and fill foi conduzida para abordar o potencial viés de publicação, que imputou dois estudos. Após a inclusão desses estudos, a HR agrupada diminuiu para 2,2 (IC 95%: 1,67-2,89), mas os resultados permaneceram estatisticamente significativos, sugerindo que a associação positiva geral é robusta.

– Hazard ratios (HRs) agrupadas e intervalos de confiança (ICs) de 95% para mortalidade cardiovascular em grupos com delta-idade mais elevado.

Fibrilação atrial

De forma semelhante, três estudos13,20,23foram incluídos na metanálise que relatou a HR agrupada para a associação entre maior delta-idade e fibrilação atrial. A estimativa agrupada foi de HR = 1,96 (IC 95%: 1,43-2,69), indicando que um risco significativamente aumentado estava associado a uma maior delta-idade (Figura 5). No entanto, esta análise revelou alta heterogeneidade (I2 = 91,1%). Devido ao pequeno número de estudos (k = 3), o teste de Begg não foi realizado para avaliar o viés de publicação. Uma análise subsequente de trim-and-fill mostrou que nenhum estudo estava faltando, confirmando que todos os estudos elegíveis foram incluídos na metanálise. Notavelmente, quando o ajuste de Hartung-Knapp foi aplicado, o intervalo de confiança se ampliou e incluiu o valor nulo (HR = 1,96, IC 95%: 0,99–3,88), refletindo a incerteza relacionada ao número limitado de estudos.

– Hazard ratios (HRs) agrupadas e intervalos de confiança (ICs) de 95% para fibrilação atrial de início recente em grupos com delta-idade mais elevado.

Insuficiência cardíaca

Uma maior delta-idade também tem sido associada a um risco aumentado de IC. Brant et al.20 descobriram que participantes cuja idade-ECG excedia sua idade cronológica em 9 anos apresentavam um risco 75% maior de desenvolver IC (HR 1,75; IC 95%: 1,45–2,12). Chang et al.13 relataram uma associação ainda mais forte com IC de início recente de (HR 2,79; IC 95%: 2,25–3,45). Esses estudos demonstram consistentemente que uma delta-idade elevada está associada a um risco maior de IC incidente.

 Acidente vascular cerebral

Dois estudos13,24 analisaram o valor preditivo da delta-idade para AVC. Chang et al.13 descobriram que indivíduos com idade-ECG acelerada apresentavam um risco significativamente maior de AVC (HR 1,65; IC 95%: 1,42–1,92). Essa descoberta foi corroborada por Leung et al.,24 que relataram um risco 42% maior de AVC incidente entre participantes com maior delta-idade (HR 1,42; IC 95%: 1,12–1,80). Esses estudos demonstram que uma maior delta-idade está consistentemente associada a um risco aumentado de AVC em diferentes coortes.

 Discussão

Nossa revisão sistemática e metanálise revelaram uma forte correlação entre a idade derivada do ECG (idade-ECG) e o risco de desfechos clinicamente significativos, incluindo mortalidade por todas as causas, mortalidade cardiovascular e fibrilação atrial. Especificamente, uma maior delta-idade (a diferença entre a idade-ECG do paciente e sua idade cronológica) foi consistentemente associada a um risco maior desses desfechos.

De acordo com os estudos incluídos, o aumento da idade-ECG foi geralmente definido como uma idade prevista que excedia o erro absoluto médio (EAM) do modelo, que normalmente variava entre 6 e 9 anos (Tabela 1). Esse limiar representou a delta-idade acima da qual os desfechos adversos foram observados com maior frequência, reforçando o potencial da idade-ECG como um indicador de envelhecimento cardiovascular acelerado. No entanto, nenhum ponto de corte específico ou padronizado para a delta-idade foi estabelecido para cada desfecho, visto que os estudos adotaram diferentes definições e estratégias de relato.

Em relação à mortalidade por todas as causas, todas as onze análises revisadas revelaram uma correlação positiva entre maior delta-idade e aumento do risco. As estimativas agrupadas indicaram um risco significativamente maior entre indivíduos com delta-idade elevada. O aumento do risco variou amplamente, de 28% a 600%, provavelmente refletindo variações nos subgrupos analisados. Por exemplo, Cho et al.21 relataram uma hazard ratio particularmente alta, possivelmente porque analisaram apenas um pequeno subgrupo do estudo CODE. A heterogeneidade significativa observada entre os estudos pode ser atribuída a diversos fatores. Primeiro, as populações estudadas variaram significativamente em termos de raça e etnia, o que influencia os ECGs. Segundo, a presença de várias comorbidades, como a cardiomiopatia chagásica, nos pacientes do estudo SaMi-Trop provavelmente influiram. Finalmente, o uso de diferentes algoritmos de aprendizado de máquina, cada um com populações de treinamento e configurações específicas únicas, também pode ter contribuído para essa variação.

Nossas análises estatísticas revelaram evidências de viés de publicação. Esse achado pode refletir o efeito de pequenos estudos, em que estudos menores tendem a apresentar tamanhos de efeito maiores. Após a realização de uma análise de trim-and-fill para corrigir o potencial viés, o efeito agrupado ajustado permaneceu estatisticamente significativo. Assim, embora o viés de publicação possa ter inflado ligeiramente o tamanho do efeito, a conclusão geral permanece inalterada: a análise é robusta e sugere um claro aumento no risco de mortalidade por todas as causas em pacientes com idade-ECG mais elevada.

Para mortalidade cardiovascular, a metanálise demonstrou um efeito robusto e estatisticamente significativo. Nossas análises também revelaram uma forte correlação positiva, com o aumento do risco para esse evento variando de 120% a 249%. Ao contrário da análise de mortalidade por todas as causas, não houve heterogeneidade entre os estudos incluídos. A análise de sensibilidade trim-and-fill atenuou ligeiramente a estimativa agrupada, mas não alterou a significância dos resultados, confirmando a robustez da associação entre maior delta-idade e risco de mortalidade cardiovascular.

Para a fibrilação atrial, a metanálise utilizando o modelo convencional de efeitos aleatórios mostrou que indivíduos com uma maior delta-idade apresentavam quase o dobro do risco de fibrilação atrial. No entanto, as estimativas variaram dependendo do método estatístico aplicado, refletindo a incerteza inerente associada ao pequeno número de estudos. Observou-se alta heterogeneidade, indicando que o efeito da idade-ECG sobre o risco de fibrilação atrial varia entre os estudos. A disparidade nos tamanhos do efeito provavelmente se explica pelas diferenças nas populações estudadas: um estudo23 analisou 9.877 participantes do Framingham Heart Study, outro13 incluiu 30.469 adultos taiwaneses com idades entre 20 e 80 anos sem doença cardiovascular pré-existente, e o maior estudo20 analisou mais de 121.000 pacientes sul-coreanos com idades entre 20 e 90 anos. Essas diferenças nas características demográficas dos pacientes, no estado de saúde basal e na localização geográfica provavelmente contribuíram para a alta heterogeneidade observada. Esses achados sugerem uma possível relação entre a idade-ECG acelerada e o risco de fibrilação atrial, possivelmente mediada por remodelamento atrial subclínico, fibrose relacionada à idade ou carga cumulativa de risco cardiovascular. No entanto, as evidências atuais são insuficientes para tirar conclusões definitivas, e esses resultados devem ser interpretados com cautela. São necessários estudos adicionais, de grande porte e com delineamento prospectivo, envolvendo populações diversas, para esclarecer o valor prognóstico da idade-ECG para fibrilação atrial.

A associação entre a variação da delta-idade e a IC sugere que a idade-ECG pode refletir um remodelamento cardíaco subclínico precoce ou comprometimento funcional não detectado pelos fatores de risco tradicionais. Embora apenas alguns estudos tenham analisado esse desfecho13,20 e uma metanálise formal não tenha sido possível, resultados consistentes entre as coortes sugerem que a idade-ECG pode ser um marcador não invasivo promissor de risco de IC. No entanto, esses resultados exigem interpretação cautelosa devido ao pequeno número de estudos disponíveis.

Da mesma forma, a associação entre a idade-ECG acelerada e o AVC incidente destaca seu potencial como marcador de envelhecimento vascular subclínico. Dado o pequeno número de estudos,13,24 esta síntese foi descritiva, e não quantitativa. As tendências observadas sugerem que o idade-ECG captura processos fisiopatológicos que predispõem a eventos cerebrovasculares independentemente dos fatores de risco tradicionais. Como esse desfecho foi avaliado em apenas alguns estudos, a associação observada deve ser considerada preliminar e confirmada em pesquisas futuras.

Diversas comorbidades e hábitos de vida podem comprometer a função fisiológica, levando a uma discrepância entre a idade cronológica e a idade biológica de uma pessoa. Pesquisas recentes7-9têm demonstrado consistentemente que uma ampla gama de fatores de estilo de vida e doenças pode causar anormalidades no ECG. Por exemplo, se sabe que condições como hipertensão, diabetes tipo 2, obesidade, tabagismo e sedentarismo afetam as medidas do ECG. Diante disso, a idade-ECG é uma ferramenta simples, não invasiva e de baixo custo para a estratificação do risco cardiovascular, particularmente em indivíduos assintomáticos, permitindo decisões preventivas e prognósticas mais precisas. Embora diversos estudos tenham concluído que uma maior delta-idade está associada à doença cardiovascular aterosclerótica, disfunção endotelial periférica anormal e aumento da mortalidade, nossa revisão sistemática e metanálise destaca o poder preditivo desses dados. Nossos achados revelaram que um delta-ECG aumentado está consistentemente associado a maior mortalidade e risco cardiovascular. Uma aplicação promissora dessa ferramenta seria a estratificação de pacientes aparentemente saudáveis ou assintomáticos, identificando aqueles com maior risco para esses eventos. Esse conceito é ainda corroborado por estudos como o de Mossavarali et al.,17 que demonstrou que doenças crônicas, mutações genéticas e doenças cardiovasculares estruturais estão associadas a um aumento da idade-ECG. Isso sugere que a delta-idade pode se tornar uma ferramenta valiosa para fornecer uma avaliação mais precisa da saúde cardiovascular geral, mesmo em pacientes que já apresentam alto risco cardiovascular.

Ao interpretar esses achados, algumas considerações metodológicas são importantes. O uso repetido dos mesmos grandes conjuntos de dados, frequentemente com diferentes algoritmos aplicados à mesma população, pode limitar a independência dos resultados e o valor incremental de cada nova abordagem. Além disso, a validação externa não foi uniformemente rigorosa, visto que diversos estudos utilizaram coortes da mesma instituição ou com conjuntos de dados sobrepostos, enquanto a validação verdadeiramente independente em diferentes populações e sistemas de saúde foi menos frequente. A validação externa foi realizada em cinco estudos,13,16,21,22,26 utilizando conjuntos de dados de diversas coortes, como populações comunitárias (CODE, Brasil), populações clínicas com doenças cardiovasculares (SaMi-Trop, Brasil), participantes de exames de saúde (Severance Health Check-up, Coreia do Sul) e grandes biobancos (UK Biobank, EUA/Reino Unido). Considerando que as características do ECG podem variar de acordo com a etnia, a distribuição etária, as comorbidades e os padrões de registro, a falta de uma validação externa consistente e rigorosa levanta preocupações sobre a generalização da idade-ECG. Para garantir a reprodutibilidade e mitigar potenciais vieses, futuras investigações devem priorizar a validação em coortes diversas, multicêntricas e internacionais, idealmente incluindo tanto populações da comunidade quanto grupos clínicos de alto risco, com relatos transparentes do pré-processamento de dados, calibração do modelo e métricas de desempenho. Tais esforços são essenciais para estabelecer a idade-ECG como um biomarcador confiável em diversos contextos clínicos e demográficos.

Além dessas limitações metodológicas, outro aspecto importante relaciona-se à explicabilidade e interpretabilidade. Embora a maioria dos estudos incluídos não tenha fornecido análises aprofundadas a esse respeito, Cho et al., em 202521 aplicaram mapas de saliência ao seu modelo de idade-ECG baseado em IA, segmentando o ECG em intervalos PQ, QRS, ST e TP. Seus resultados mostraram que o segmento PQ apresentou consistentemente os maiores valores de saliência em cinco conjuntos de dados de validação independentes. Essa descoberta indica que o modelo se concentrou em regiões fisiologicamente significativas do ECG, em vez de artefatos aleatórios. Ao identificar quais componentes da forma de onda influenciam mais fortemente a predição de idade, essas análises aumentam a transparência e ajudam a preencher a lacuna entre a modelagem por IA e a interpretação clínica. No entanto, além desse esforço isolado, a explicabilidade permanece amplamente subexplorada na literatura atual, e estudos futuros devem incorporar e padronizar sistematicamente estruturas de interpretabilidade na pesquisa sobre idade-ECG.

Pesquisas futuras devem se concentrar em estudos prospectivos e longitudinais para estabelecer o impacto clínico da idade-ECG no mundo real. Esses ensaios são essenciais para determinar se a idade-ECG fornece valor prognóstico incremental em relação aos escores de risco estabelecidos, melhora a estratificação de risco ou orienta intervenções preventivas na prática diária. Estudos prospectivos multicêntricos integrados aos sistemas de saúde serão fundamentais para avaliar se o uso da idade-ECG pode levar a melhorias significativas nos desfechos dos pacientes. Esses esforços são cruciais para passar da prova de conceito à implementação clínica, abrindo caminho para que ECG biomarcadores derivados de IA sejam incorporados à avaliação e ao gerenciamento de risco cardiovascular de rotina.

 Conclusões

Esta revisão sistemática e metanálise demonstrou que a idade-ECG estimada por IA, particularmente a maior delta-idade, está fortemente associada à mortalidade por todas as causas e à mortalidade cardiovascular, corroborando seu papel como biomarcador do envelhecimento cardiovascular. As evidências para fibrilação atrial são sugestivas, porém inconclusivas, o que destaca a necessidade de mais estudos. Esses achados reforçam o potencial da idade-ECG como um biomarcador não invasivo, simples e de baixo custo para aprimorar a estratificação de risco cardiovascular, mesmo em indivíduos assintomáticos. Para fortalecer a utilidade clínica e orientar a implementação na estratificação de risco cardiovascular, são necessários a padronização de algoritmos, validação externa robusta e estudos prospectivos multicêntricos, bem como avaliações do valor incremental dessa abordagem em combinação com escores de risco tradicionais. Paralelamente, aprimorar a explicabilidade do modelo será essencial para garantir a transparência e fomentar a confiança clínica em ECG biomarcadores baseados em IA.

 Referências 1. Kligfield P, Gettes LS, Bailey JJ, Childers R, Deal BJ, Hancock EW, et al. Recommendations for the Standardization and Interpretation of the Electrocardiogram: Part I: The Electrocardiogram and its Technology: A Scientific Statement from the American Heart Association Electrocardiography and Arrhythmias Committee, Council on Clinical Cardiology; the American College of Cardiology Foundation; and the Heart Rhythm Society: Endorsed by the International Society for Computerized Electrocardiology. Circulation. 2007;115(10):1306-24. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.180200. Kligfield P Gettes LS Bailey JJ Childers R Deal BJ Hancock EW et al Recommendations for the Standardization and Interpretation of the Electrocardiogram: Part I: The Electrocardiogram and its Technology: A Scientific Statement from the American Heart Association Electrocardiography and Arrhythmias Committee, Council on Clinical Cardiology; the American College of Cardiology Foundation; and the Heart Rhythm Society: Endorsed by the International Society for Computerized Electrocardiology Circulation 2007 115 10 1306 1324 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.180200 2. Rautaharju PM, Surawicz B, Gettes LS, Bailey JJ, Childers R, Deal BJ, et al. AHA/ACCF/HRS Recommendations for the Standardization and Interpretation of the Electrocardiogram: Part IV: The ST Segment, T and U Waves, and the QT Interval: A Scientific Statement from the American Heart Association Electrocardiography and Arrhythmias Committee, Council on Clinical Cardiology; the American College of Cardiology Foundation; and the Heart Rhythm Society. Endorsed by the International Society for Computerized Electrocardiology. J Am Coll Cardiol. 2009;53(11):982-91. doi: 10.1016/j.jacc.2008.12.014. Rautaharju PM Surawicz B Gettes LS Bailey JJ Childers R Deal BJ et al AHA/ACCF/HRS Recommendations for the Standardization and Interpretation of the Electrocardiogram: Part IV: The ST Segment, T and U Waves, and the QT Interval: A Scientific Statement from the American Heart Association Electrocardiography and Arrhythmias Committee, Council on Clinical Cardiology; the American College of Cardiology Foundation; and the Heart Rhythm Society. Endorsed by the International Society for Computerized Electrocardiology J Am Coll Cardiol 2009 53 11 982 991 10.1016/j.jacc.2008.12.014 3. Bachman S, Sparrow D, Smith LK. Effect of Aging on the Electrocardiogram. Am J Cardiol. 1981;48(3):513-6. doi: 10.1016/0002-9149(81)90081-3. Bachman S Sparrow D Smith LK Effect of Aging on the Electrocardiogram Am J Cardiol 1981 48 3 513 516 10.1016/0002-9149(81)90081-3 4. Liao YL, Liu KA, Dyer A, Schoenberger JA, Shekelle RB, Colette P, et al. Major and Minor Electrocardiographic Abnormalities and Risk of Death from Coronary Heart Disease, Cardiovascular Diseases and All Causes in Men and Women. J Am Coll Cardiol. 1988;12(6):1494-500. doi: 10.1016/s0735-1097(88)80016-0. Liao YL Liu KA Dyer A Schoenberger JA Shekelle RB Colette P et al Major and Minor Electrocardiographic Abnormalities and Risk of Death from Coronary Heart Disease, Cardiovascular Diseases and All Causes in Men and Women J Am Coll Cardiol 1988 12 6 1494 1500 10.1016/s0735-1097(88)80016-0 5. Tsuji H, Larson MG, Venditti FJ Jr, Manders ES, Evans JC, Feldman CL, et al. Impact of Reduced Heart Rate Variability on Risk for Cardiac Events. The Framingham Heart Study. Circulation. 1996;94(11):2850-5. doi: 10.1161/01.cir.94.11.2850. Tsuji H Larson MG Venditti FJ Jr Manders ES Evans JC Feldman CL et al Impact of Reduced Heart Rate Variability on Risk for Cardiac Events. The Framingham Heart Study Circulation 1996 94 11 2850 2855 10.1161/01.cir.94.11.2850 6. Kang M, Shin S, Zhang G, Jung J, Kim YT. Mental Stress Classification Based on a Support Vector Machine and Naive Bayes Using Electrocardiogram Signals. Sensors. 2021;21(23):7916. doi: 10.3390/s21237916. Kang M Shin S Zhang G Jung J Kim YT Mental Stress Classification Based on a Support Vector Machine and Naive Bayes Using Electrocardiogram Signals Sensors 2021 21 23 7916 10.3390/s21237916 7. Widerlöv E, Jostell KG, Claesson L, Odlind B, Keisu M, Freyschuss U. Influence of Food Intake on Electrocardiograms of Healthy Male Volunteers. Eur J Clin Pharmacol. 1999;55(9):619-24. doi: 10.1007/s002280050682. Widerlöv E Jostell KG Claesson L Odlind B Keisu M Freyschuss U Influence of Food Intake on Electrocardiograms of Healthy Male Volunteers Eur J Clin Pharmacol 1999 55 9 619 624 10.1007/s002280050682 8. Sahranavard T, Alimi R, Arabkhazaei J, Nasrabadi M, Dana SMMA, Gholami Y, et al. Association of Major and Minor ECG Abnormalities with Traditional Cardiovascular Risk Factors in the General Population: A Large Scale Study. Sci Rep. 2024;14(1):11289. doi: 10.1038/s41598-024-62142-8. Sahranavard T Alimi R Arabkhazaei J Nasrabadi M Dana SMMA Gholami Y et al Association of Major and Minor ECG Abnormalities with Traditional Cardiovascular Risk Factors in the General Population: A Large Scale Study Sci Rep 2024 14 1 11289 10.1038/s41598-024-62142-8 9. Ansari MY, Qaraqe M, Charafeddine F, Serpedin E, Righetti R, Qaraqe K. Estimating Age and Gender from Electrocardiogram Signals: A Comprehensive Review of the Past Decade. Artif Intell Med. 2023;146:102690. doi: 10.1016/j.artmed.2023.102690. Ansari MY Qaraqe M Charafeddine F Serpedin E Righetti R Qaraqe K Estimating Age and Gender from Electrocardiogram Signals: A Comprehensive Review of the Past Decade Artif Intell Med 2023 146 102690 10.1016/j.artmed.2023.102690 10. Moraes DN, Nascimento BR, Pires MC, Paixão GMM, MacFarlane PW, Ribeiro ALP. Prognostic Value of Resting Heart Rate and Heart Rate Variability in the 12-lead Electrocardiogram: Mortality Data from the CODE Database. Am J Cardiol. 2025;248:23-31. doi: 10.1016/j.amjcard.2025.03.038. Moraes DN Nascimento BR Pires MC Paixão GMM MacFarlane PW Ribeiro ALP Prognostic Value of Resting Heart Rate and Heart Rate Variability in the 12-lead Electrocardiogram: Mortality Data from the CODE Database Am J Cardiol 2025 248 23 31 10.1016/j.amjcard.2025.03.038 11. Paixão GMM, Santos BC, Araujo RM, Ribeiro MH, Moraes JL, Ribeiro AL. Machine Learning in Medicine: Review and Applicability. Arq Bras Cardiol. 2022;118(1):95-102. doi: 10.36660/abc.20200596. Paixão GMM Santos BC Araujo RM Ribeiro MH Moraes JL Ribeiro AL Machine Learning in Medicine: Review and Applicability Arq Bras Cardiol 2022 118 1 95 102 10.36660/abc.20200596 12. Attia ZI, Friedman PA, Noseworthy PA, Lopez-Jimenez F, Ladewig DJ, Satam G, et al. Age and Sex Estimation Using Artificial Intelligence from Standard 12-Lead ECGs. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2019;12(9):e007284. doi: 10.1161/CIRCEP.119.007284. Attia ZI Friedman PA Noseworthy PA Lopez-Jimenez F Ladewig DJ Satam G et al Age and Sex Estimation Using Artificial Intelligence from Standard 12-Lead ECGs Circ Arrhythm Electrophysiol 2019 12 9 e007284 10.1161/CIRCEP.119.007284 13. Chang CH, Lin CS, Luo YS, Lee YT, Lin C. Electrocardiogram-Based Heart Age Estimation by a Deep Learning Model Provides More Information on the Incidence of Cardiovascular Disorders. Front Cardiovasc Med. 2022;9:754909. doi: 10.3389/fcvm.2022.754909. Chang CH Lin CS Luo YS Lee YT Lin C Electrocardiogram-Based Heart Age Estimation by a Deep Learning Model Provides More Information on the Incidence of Cardiovascular Disorders Front Cardiovasc Med 2022 9 754909 10.3389/fcvm.2022.754909 14. Liu CM, Kuo MJ, Kuo CY, Wu IC, Chen PF, Hsu WT, et al. Reclassification of the Conventional Risk Assessment for Aging-Related Diseases by Electrocardiogram-Enabled Biological Age. NPJ Aging. 2025;11(1):7. doi: 10.1038/s41514-025-00198-0. Liu CM Kuo MJ Kuo CY Wu IC Chen PF Hsu WT et al Reclassification of the Conventional Risk Assessment for Aging-Related Diseases by Electrocardiogram-Enabled Biological Age NPJ Aging 2025 11 1 7 10.1038/s41514-025-00198-0 15. Medina-Inojosa J, Ladejobi A, Attia Z, Shelly-Cohen M, Gersh B, Noseworthy P, et al. The Association of Artificial Intelligence-Enabled Electrocardiogram-Derived Age (Physiologic Age) with Atherosclerotic Cardiovascular Events in the Community. Eur Heart J. 2020 Nov;41(Suppl 2):ehaa946.2905. doi:10.1093/ehjci/ehaa946.2905. Medina-Inojosa J Ladejobi A Attia Z Shelly-Cohen M Gersh B Noseworthy P et al The Association of Artificial Intelligence-Enabled Electrocardiogram-Derived Age (Physiologic Age) with Atherosclerotic Cardiovascular Events in the Community Eur Heart J 2020 11 41 Suppl 2 ehaa946.2905 10.1093/ehjci/ehaa946.2905 16. Lima EM, Ribeiro AH, Paixão GMM, Ribeiro MH, Pinto-Filho MM, Gomes PR, et al. Deep Neural Network-Estimated Electrocardiographic Age as a Mortality Predictor. Nat Commun. 2021;12(1):5117. doi: 10.1038/s41467-021-25351-7. Lima EM Ribeiro AH Paixão GMM Ribeiro MH Pinto-Filho MM Gomes PR et al Deep Neural Network-Estimated Electrocardiographic Age as a Mortality Predictor Nat Commun 2021 12 1 5117 10.1038/s41467-021-25351-7 17. Mossavarali S, Vaezi A, Gholami Z, Molaei A, Yekaninejad MS, Asselbergs FW, et al. Determinants of Artificial Intelligence Electrocardiogram-Derived Age and Its Association with Cardiovascular Events and Mortality: A Systematic Review and Meta-Analysis. NPJ Digit Med. 2025;8(1):322. doi: 10.1038/s41746-025-01727-7. Mossavarali S Vaezi A Gholami Z Molaei A Yekaninejad MS Asselbergs FW et al Determinants of Artificial Intelligence Electrocardiogram-Derived Age and Its Association with Cardiovascular Events and Mortality: A Systematic Review and Meta-Analysis NPJ Digit Med 2025 8 1 322 10.1038/s41746-025-01727-7 18. Ouzzani M, Hammady H, Fedorowicz Z, Elmagarmid A. Rayyan-a Web and Mobile App for Systematic Reviews. Syst Rev. 2016;5(1):210. doi: 10.1186/s13643-016-0384-4. Ouzzani M Hammady H Fedorowicz Z Elmagarmid A Rayyan-a Web and Mobile App for Systematic Reviews Syst Rev 2016 5 1 210 10.1186/s13643-016-0384-4 19. Baek YS, Lee DH, Jo Y, Lee SC, Choi W, Kim DH. Artificial Intelligence-Estimated Biological Heart Age Using a 12-Lead Electrocardiogram Predicts Mortality and Cardiovascular Outcomes. Front Cardiovasc Med. 2023;10:1137892. doi: 10.3389/fcvm.2023.1137892. Baek YS Lee DH Jo Y Lee SC Choi W Kim DH Artificial Intelligence-Estimated Biological Heart Age Using a 12-Lead Electrocardiogram Predicts Mortality and Cardiovascular Outcomes Front Cardiovasc Med 2023 10 1137892 10.3389/fcvm.2023.1137892 20. Brant LCC, Ribeiro AH, Pinto-Filho MM, Kornej J, Preis SR, Fetterman JL, et al. Association between Electrocardiographic Age and Cardiovascular Events in Community Settings: The Framingham Heart Study. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2023;16(7):e009821. doi: 10.1161/CIRCOUTCOMES.122.009821. Brant LCC Ribeiro AH Pinto-Filho MM Kornej J Preis SR Fetterman JL et al Association between Electrocardiographic Age and Cardiovascular Events in Community Settings: The Framingham Heart Study Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2023 16 7 e009821 10.1161/CIRCOUTCOMES.122.009821 21. Cho S, Eom S, Kim D, Kim TH, Uhm JS, Pak HN, et al. Artificial Intelligence-Derived Electrocardiographic Aging and Risk of Atrial Fibrillation: A Multi-National Study. Eur Heart J. 2025;46(9):839-52. doi: 10.1093/eurheartj/ehae790. Cho S Eom S Kim D Kim TH Uhm JS Pak HN et al Artificial Intelligence-Derived Electrocardiographic Aging and Risk of Atrial Fibrillation: A Multi-National Study Eur Heart J 2025 46 9 839 852 10.1093/eurheartj/ehae790 22. Cho Y, Kim JS, Kim J, Yoon YE, Jung SY. Image-Based ECG Analyzing Deep-Learning Algorithm to Predict Biological Age and Mortality Risks: Interethnic Validation. J Cardiovasc Med. 2024;25(11):781-8. doi: 10.2459/JCM.0000000000001670. Cho Y Kim JS Kim J Yoon YE Jung SY Image-Based ECG Analyzing Deep-Learning Algorithm to Predict Biological Age and Mortality Risks: Interethnic Validation J Cardiovasc Med 2024 25 11 781 788 10.2459/JCM.0000000000001670 23. Ladejobi AO, Medina-Inojosa JR, Cohen MS, Attia ZI, Scott CG, LeBrasseur NK, et al. The 12-Lead Electrocardiogram as a Biomarker of Biological Age. Eur Heart J Digit Health. 2021;2(3):379-89. doi: 10.1093/ehjdh/ztab043. Ladejobi AO Medina-Inojosa JR Cohen MS Attia ZI Scott CG LeBrasseur NK et al The 12-Lead Electrocardiogram as a Biomarker of Biological Age Eur Heart J Digit Health 2021 2 3 379 389 10.1093/ehjdh/ztab043 24. Leung R, Wang B, Gottbrecht M, Doerr A, Marya N, Soni A, et al. Association between Deep Neural Network-Derived Electrocardiographic-Age and Incident Stroke. Front Cardiovasc Med. 2024;11:1368094. doi: 10.3389/fcvm.2024.1368094. Leung R Wang B Gottbrecht M Doerr A Marya N Soni A et al Association between Deep Neural Network-Derived Electrocardiographic-Age and Incident Stroke Front Cardiovasc Med 2024 11 1368094 10.3389/fcvm.2024.1368094 25. Lorenz EC, Zaniletti I, Johnson BK, Petterson TM, Kremers WK, Schinstock CA, et al. Physiological Age by Artificial Intelligence-Enhanced Electrocardiograms as a Novel Risk Factor of Mortality in Kidney Transplant Candidates. Transplantation. 2023;107(6):1365-72. doi: 10.1097/TP.0000000000004504. Lorenz EC Zaniletti I Johnson BK Petterson TM Kremers WK Schinstock CA et al Physiological Age by Artificial Intelligence-Enhanced Electrocardiograms as a Novel Risk Factor of Mortality in Kidney Transplant Candidates Transplantation 2023 107 6 1365 1372 10.1097/TP.0000000000004504 26. Park H, Kwon OS, Shim J, Kim D, Park JW, Kim YG, et al. Artificial Intelligence Estimated Electrocardiographic Age as a Recurrence Predictor after Atrial Fibrillation Catheter Ablation. NPJ Digit Med. 2024;7(1):234. doi: 10.1038/s41746-024-01234-1. Park H Kwon OS Shim J Kim D Park JW Kim YG et al Artificial Intelligence Estimated Electrocardiographic Age as a Recurrence Predictor after Atrial Fibrillation Catheter Ablation NPJ Digit Med 2024 7 1 234 10.1038/s41746-024-01234-1 27. Ribeiro AH, Ribeiro MH, Paixão GMM, Oliveira DM, Gomes PR, Canazart JA, et al. Automatic Diagnosis of the 12-Lead ECG Using a Deep Neural Network. Nat Commun. 2020;11(1):1760. doi: 10.1038/s41467-020-15432-4. Ribeiro AH Ribeiro MH Paixão GMM Oliveira DM Gomes PR Canazart JA et al Automatic Diagnosis of the 12-Lead ECG Using a Deep Neural Network Nat Commun 2020 11 1 1760 10.1038/s41467-020-15432-4

Este artigo é parte de dissertação de Mestrado de Isadora Cristine Reis Sguizzato Bozzi pela Universidade Federal de Minas Gerais.

Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.

Durante a preparação deste trabalho, o(s) autor(es) usaram Grammarly para auxiliar na revisão da língua inglesa e melhorar a clareza e a fluência do manuscrito. Após o uso desta ferramenta/serviço, o(s) autor(es) revisaram e editaram o conteúdo conforme necessário e assumem total responsabilidade pelo conteúdo do artigo publicado.

Os conteúdos subjacentes ao texto da pesquisa estão contidos no manuscrito.

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

 10.36660/abc.20250650i Original Article Artificial Intelligence-Derived ECG-Age as a Predictor of Mortality and Cardiovascular Events: A Systematic Review and Meta-Analysis 0000-0002-3800-7107 Bozzi Isadora Cristine Reis Sguizzato Conception and design of the research and Critical revision of the manuscript for intellectual content Acquisition of data and Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Writing of the manuscript 1 2 0009-0009-3873-0520 Lima Maria Clara de Araujo Gontijo Conception and design of the research and Critical revision of the manuscript for intellectual content Acquisition of data and Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript 2 0000-0002-2740-0042 Ribeiro Antonio Luiz Pinho Conception and design of the research and Critical revision of the manuscript for intellectual content 1 2 0000-0003-1349-1745 Paixão Gabriela Miana de Mattos Conception and design of the research and Critical revision of the manuscript for intellectual content Acquisition of data and Analysis and interpretation of the data 1 2 Brazil Centro de Telessaúde, Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, MG – Brazil Brazil Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, MG – Brazil : Isadora Bozzi • Centro de Telessaúde do Hospital das Clínicas da Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais – Av. Professor Alfredo Balena, 110, 1º Andar, Ala Sul – Sala 107. Postal Code 30130-100, Belo Horizonte, MG – Brazil E-mail: isbozzi@gmail.com

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Marcio Bittencourt

 Abstract Background

Artificial intelligence (AI)-derived electrocardiographic age (ECG-age) and the difference between ECG-age and chronological age (delta-age) are emerging biomarkers of cardiovascular aging and adverse outcomes, but their prognostic value remains unclear.

 Objectives

We performed a systematic review and meta-analysis to evaluate associations between AI-derived ECG-age or delta-age and clinical outcomes.

 Methods

Nine databases were searched through May 1, 2025. Eligible studies evaluated mortality or cardiovascular events and reported measures of association. Pooled hazard ratios (pHRs) with 95% confidence intervals (CIs) were calculated via fixed- or random-effects models, with statistical significance set at p < 0.05. The protocol was registered in PROSPERO (CRD420251042467).

 Results

Ten studies (2021–2025) with over 550,000 participants from East Asia, the Americas, and the UK were included. Most used convolutional neural networks to estimate ECG-age; delta-age was calculated as ECG-age minus chronological age. Elevated delta-age was associated with increased all-cause mortality (pHR = 1.83, 95% CI: 1.45–2.32) and cardiovascular mortality (pHR = 2.63, 95% CI: 1.93–3.58). Three studies reported increased risk of atrial fibrillation (pHR = 1.96, 95% CI: 1.43–2.69), although data were limited and heterogeneous. Descriptive analyses suggested that greater delta-age predicts incident heart failure and stroke.

 Conclusions

AI-derived ECG-age, particularly delta-age, is associated with all-cause and cardiovascular mortality, supporting its role as a noninvasive biomarker of cardiovascular aging. Evidence for atrial fibrillation is suggestive but limited. Standardized algorithms, robust external validation, and prospective multicenter studies are needed to confirm clinical utility and integrate ECG-age into risk stratification, even in asymptomatic individuals.

: Artificial Intelligence-Derived ECG-Age as a Predictor of Mortality and Cardiovascular Events: A Systematic Review and Meta-Analysis

Keywords: Electrocardiography Artificial Intelligence Deep Learning Machine Learning Prognosis Sources of Funding: There were no external funding sources for this study. Introduction

The electrocardiogram (ECG) is a vital diagnostic tool across diverse clinical scenarios.1,2 It is well established that the electrical signals of the heart are modulated by numerous physiological factors related to both the cardiovascular system and broader biological mechanisms.3-5 As such, not only can cardiovascular diseases significantly influence ECG signals, but also lifestyle,6 dietary patterns,7 and chronic diseases.8 Its application extends beyond the identification of cardiac disorders, and additional latent information based on ECG data can be harnessed to provide a broader assessment of cardiovascular health and aging.9,10

The integration of computer-assisted interpretation into clinical ECGs has gained prominence,11 and ECG-age, an age estimate derived from 12-lead ECGs using artificial intelligence (AI), has emerged as a potential biomarker of cardiovascular aging and a measurable indicator of global cardiovascular health.12-15Previous studies have shown a strong correlation between ECG-age and chronological age in healthy individuals, while an elevated ECG-age relative to chronological age has been associated with higher cardiovascular risk.16 This discrepancy is thought to reflect accelerated cardiovascular or biological aging, resulting from the cumulative impact of comorbidities, subclinical disease, and lifestyle factors. This suggests that ECG-age could serve as an integrative marker of subclinical disease burden and overall cardiovascular health.

The difference between ECG-age and chronological age, known as delta-age, has been proposed as a predictor of adverse outcomes,16 including mortality and major adverse cardiovascular events (MACEs). However, its clinical impact has not yet been fully established.

A recent systematic review17 evaluated seventeen original studies that employed AI-based algorithms to assess delta-age. The analysis revealed that hypertension and diabetes mellitus were the most prevalent factors contributing to elevated delta-age, and myocardial infarction and heart failure (HF) had the most significant impacts. Although a significant association was observed between increased delta-age and both all-cause mortality and cardiovascular mortality, the meta-analysis was limited to six and three studies for these respective outcomes.

Therefore, the primary objective of this review was to assess the prognostic value of AI-derived ECG-age and delta-age in predicting all-cause and cardiovascular mortality. Secondary objectives included evaluating their associations with other adverse cardiovascular outcomes, such as atrial fibrillation, heart failure, and stroke, incorporating updated data and analyses from recent studies. The main findings and clinical implications of this review are summarized in the Central Illustration.

 Methods Search strategy and selection criteria

This review followed the Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) guidelines. The study protocol was registered in PROSPERO (CRD420251042467).

Nine databases (LILACS, Scielo, MEDLINE, ScienceDirect, EMBASE, CENTRAL, CINAHL, Web of Science, and Scopus) were systematically searched from inception to May 1, 2025, for primary development or validation studies of predictive models based on AI-determined ECG-age that assessed the associations between ECG-age or delta-age and clinical outcomes. The search strategy included the following MeSH terms: "electrocardiographic age" OR "AI ECG-heart age" OR "AI ECG age" OR "ECG-age". Studies were eligible if they reported model performance metrics (e.g., AUC, sensitivity, specificity, accuracy, and calibration) or measures of association (e.g., hazard ratio [HR], odds ratio [OR], and risk ratio [RR]). The primary outcomes were all-cause mortality, cardiovascular mortality, and adverse cardiovascular events, including myocardial infarction, atherosclerotic cardiovascular disease, stroke, heart failure, and atrial fibrillation.

The follow-up periods varied across studies, with a predominance of retrospective cohort designs. Systematic reviews, meta-analyses, editorials, letters, opinion pieces, conference abstracts without complete data, and purely methodological studies without application to clinical outcomes were excluded.

The retrieved articles were uploaded into Rayyan,18 and duplicates were removed. Two reviewers independently screened the articles and extracted the data. Any discrepancies were resolved through discussion with a third reviewer.

 Data collection process and data items

Data from all studies meeting the inclusion criteria were extracted into a table in accordance with the CHARMS checklist. The extracted data included the study design, study period, total study population, prognostic analysis population, population characteristics, inclusion and exclusion criteria, data source, type of ECG used, and kind of IA algorithm. Additional variables collected included the correlation between ECG-age and chronological age, data split method, validation type, delta-age cutoff, outcomes assessed, number of events per group, HR of events per group, covariates adjusted for, and risk of bias assessment. For studies that reported multiple HRs with different covariate adjustments, we extracted the most fully adjusted HR.

 Quality assessment

We assessed the risk of bias in the included studies via the Newcastle-Ottawa Scale (NOS) for cohort studies. This scale comprises three domains–Selection, Comparability, and Outcome–each containing specific items with multiple answer options, in which those reflecting higher methodological quality are awarded stars. Because several studies have conducted various analyses in different populations, each population was assessed separately. A study was classified as “good” if it received three or four stars in the selection domain, one or two stars in the comparability domain, and two or three stars in the Outcome domain. A “fair” classification requires the same number of stars in the comparability and outcome domains but only two stars in the selection domain.

 Data synthesis and meta-analysis

The pooled hazard ratio (HR) with its 95% confidence interval (CI) was calculated to assess the associations between elevated delta-age and mortality outcomes, as well as atrial fibrillation. An HR greater than 1 was interpreted as a significantly greater risk among patients with higher delta-age, assuming that the 95% CI did not cross 1. For all analyses, statistical significance was set at p < 0.05.

To quantify heterogeneity, we calculated Cochran’s Q, the I2 statistic, and the τ2 statistic. A random-effects meta-analysis with Hartung–Knapp adjustment was conducted in the analysis of all-cause mortality and atrial fibrillation, due to substantial heterogeneity among studies (I2 > 25%). However, the fixed-effects model was applied in the cardiovascular mortality analysis because no significant heterogeneity was detected (I2 = 0.0%). Publication bias was assessed using funnel plot inspection and Begg’s test. Additionally, the trim-and-fill method was used to address potentially missing studies. Owing to the limited number of included studies (k = 3), Begg’s test could not be used to assess atrial fibrillation and cardiovascular mortality.

All the statistical analyses were performed using R software, version 4.5.0 (R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria).

 Results Study selection

The study selection process is shown in the PRISMA flow diagram (Figure 1). We identified 1249 records across nine databases and 486 duplicates. After removing duplicates, 763 articles were screened for inclusion. Of these, 752 were excluded based on title or abstract, primarily because they did not assess ECG-age. The remaining 11 articles underwent full-text analysis. One was excluded from the study design. Ten studies13,15,19-26 were included in the qualitative and quantitative analyses.

– PRISMA flow diagram. Study selection process, illustrating the identification, screening, and inclusion of studies in the systematic review.

Characteristics of included studies

All included studies were published between 2021 and 2025 and were based on ECG recordings from retrospective cohorts. Some were conducted in East Asian populations,13,19-22 whereas others included data from Brazil,16 the United States,23,24 and the United Kingdom.25 The number of participants included in the prognostic analysis varied substantially across studies, ranging from approximately 2,00026 individuals to more than 200,000.16 Collectively, the ten studies encompassed a total prognostic analysis population of nearly 558,000 participants, which was reduced to 336,026 after accounting for overlapping datasets used in more than one study. The participants were predominantly adults, with ages ranging from 18 years to over 68 years. Most studies analyzed general population cohorts or individuals undergoing cardiovascular risk screening. Tables 1 and 2 summarize the study characteristics.

– Study characteristics
Author and year of publication Study design Study period Population characteristics Total study population Prognostic analysis population Mean Age Male (%) Mean Absolute Error Delta-age cutoff* Outcomes
Baek et al., 202319 Retrospective Cohort 2006 - 2021 South Korean adults who underwent a standard 12-lead ECG 226476 34317 48.13 ± 20.79 51.3% Not reported ≥ 6 years All-cause mortality, CVD-mortality, and MACE
Bran et al., 202320 Retrospective Cohort 1986 - 2021 Framingham Heart Study cohort 9877 9877 55 ±13 45.1% 9±7 years ≥ 9 years All-cause mortality or cardiovascular outcomes (AF, MI, and HF)
Chang et al., 202213 Retrospective Cohort 2012 - 2019 Taiwanese adults between 20 and 80 years without pre-existing diagnoses of the CVD outcomes under investigation 71741 30469 51.8 ± 16.9 51.7% 6.899 years ≥ 7 years All-cause mortality, CVD-mortality, HF, DM, CKD, MI, stroke, CAD, AF, hypertension
Cho et al., 202422 Retrospective Cohort 2003 - 2020 General population from Seoul National University 264487 1951 Not reported 41.5% Not reported ≥ 20 years All-cause and cardiovascular mortality
Cho et al., 202521 Retrospective Cohort 2006 - 2021 Patients aged 20-90 years who visited or were referred nationwide to Severance Hospital, South Korea 811341 121702 51.9 ± 16.4 45.9% 6.44 ≥ 7 years New-onset and early-onset AF
Ladejobi et al., 202123 Retrospective Cohort 1997 - 2003 Patients ≥30 years without baseline cardiovascular disease in Minnesota, USA 33229 25144 53.71 ± 11.59 46% Not reported > 14.8 years All-cause and cardiovascular mortality
Leung et al., 202424 Retrospective Cohort 2006 - 2010 Volunteers 40-69 years enrolled in the UK Biobank 67757 67757 65 ± 8 48.3% Not reported ≥ MAE (value not reported) Ischemic stroke and hemorrhagic stroke (intracerebral and subarachnoid)
Lima et al., 202116 Retrospective Cohort 2010 - 2017 CODE: Brazilian general population; ELSA: Brazilian public servants; SaMi-Trop: patients with Chagas cardiomyopathy 1574282 CODE: 218169 ELSA:14236 SaMi-Trop: 1631 CODE: 51 ± 20 ELSA: 52 ± 9 SaMi-Trop: 60 ± 13 CODE: 41% ELSA: 46% SaMi-Trop: 34% CODE: 15%: 8.38 ELSA: 8.44 SaMi-Trop: 10.04 > 8 years All-cause mortality
Lorenz et al., 202325 Retrospective Cohort 2014 - 2019 Adults who underwent evaluation for kidney (or kidney and pancreas) transplantation at Mayo Clinic 2183 2183 53.3 ± 13.6 59.1% Not reported ≥ 10 years Waitlist mortality, post-transplant mortality (subset of patients transplanted)
Park et al., 202426 Retrospective Cohort Not reported AF catheter ablation cohorts from two South Korean hospitals 421834 7030 Not reported YUHS 74.7% KUAH 73.2% 9.2† ≥ 10 years AF recurrence after catheter ablation

Data are reported as mean ± SD, unless specified. Statistical significance was defined as p < 0.05 in all included studies. AF: atrial fibrillation; CAD: coronary artery disease; CVD: cardiovascular disease; CKD: chronic kidney disease; DM: diabetes mellitus; HF: heart failure; MAE: mean absolute error; MACE: major adverse cardiovascular events; MI: myocardial infarction; KUAH: Korea University Anam Hospital; SD: standard deviation; YUHS: Yonsei University Health System. *Greater delta-age group reported, calculated as ECG-age minus the chronological age. †Average MAE of the four validation cohorts.

– Methodological characteristics of the included studies
Study AI algorithm ECG input Data source Development dataset Test dataset External validation
Baek et al., 202319 DNN XML data extracted from 12-lead ECG Health Examination Center at Inha University Hospital, South Korea Inha University Hospital, South Korea Inha University Hospital, South Korea -
Brant et al., 202320 DNN – Ribeiro et al27 ECG signal Framingham Heart Study cohorts, USA CODE, Brazil* Framingham Heart Study, USA -
Chang et al., 202213 DLM ECG signal Tri-Service General Hospital, Taiwan Tri-Service General Hospital, Taiwan Tri-Service General Hospital, Taiwan CODE-15%, SaMI-Trop
Cho et al, 202422 DLM 12-lead ECG image Seoul National University Bundang Hospital, South Korea National University Bundang Hospital, South Korea National University Bundang Hospital, South Korea CODE-15%
Cho et al, 202521 DNN ECG signal Severance Hospital, South Korea Severance, South Korea Severance, South Korea Severance Health Check-up, UK Biobank, Mayo Clinic, Shaoxing (China), PTB-XL (Germany)
Ladejobi et al, 202123 CNN – Attia et al12 ECG signal Olmsted Medical Center, the Mayo Clinic, and a few other individual private providers. Olmsted County, Minnesota Mayo Clinic, USA* Olmsted County (Mayo Clinic, Olmsted Medical Center), USA -
Leung et al, 202424 DNN – Ribeiro et al27 ECG signal UK Biobank CODE, Brazil* UK Biobank -
Lima et al, 202116 DNN – Ribeiro et al27 ECG signal CODE: general population, Brazil ELSA: public servants, Brazil SaMi-Trop: patients with Chagas myocardiopathy, Brazil CODE, Brazil* CODE-15% ELSA, SaMI-Trop
Lorenz et al, 202325 CNN – Attia et al12 ECG signal Mayo Clinic, Minnesota Mayo Clinic, USA* Mayo Clinic, USA -
Park et al, 202426 DNN – Ribeiro et al27 ECG signal Yonsei University Health System and Korea University Anam Hospital, South Korea CODE, Brazil* Yonsei University Health System and Korea University Anam Hospital, South Korea CODE-15%, PhysioNet, SaMI-Trop, UK Biobank

CNN: convolutional neural network; DLM: deep learning; DNN: deep neural network; XML: extensible markup language. *Dataset used for original AI model development.

Most studies have used deep neural networks (DNNs) trained on ECG signals to predict ECG-age, with the difference between the AI-estimated age and the actual chronological age–delta-age–subsequently calculated and interpreted as accelerated cardiovascular aging. Delta-age was analyzed both as a continuous variable and in categorical form, most frequently defined as being more than eight years above chronological age. While most analyses have been based on ECG signals,13,16,20,21,23-26 one study used 12-lead ECG images as input,22 and another employed XML data extracted from 12-lead ECGs.19 Many of these analyses utilized Attia’s12 CNN23,25 or Ribeiro’s27 AI model,16,20,24,26 and the majority of investigations relied on large, well-established cohorts that were used to train those CNNs, particularly the CODE dataset in Brazil and the Mayo Clinic dataset in the United States, although some developed and validated models using independent national datasets.13,19,21,22 The validation procedures also varied, ranging from internal validation within the same dataset to analyses in independent cohorts, although external validation was not always performed with fully distinct populations.

The risk of bias assessment was performed via the Newcastle-Ottawa Scale (NOS) tool, which awards stars on the basis of predefined criteria, resulting in a total score ranging from 0 to 9. Studies with higher methodological quality receive more stars. In our assessment, the mean score was 8.5 stars. Most studies were classified as “good.” Only one study had a single analysis rated as “fair.” The detailed results of the risk of bias assessment are presented in Table 3.

– Newcastle-Ottawa Scale
Study Year Selection Comparability Outcome Scale
Exposed Non-exposed Ascertainment of exposure Start without an outcome present Major factor Additional factor Outcome assessment Follow-up length Adequacy of outcome
Baek et al.19 2023 ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ 9
Brant et al.20 2023 ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ 9
Chang et al.13 2022 ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ 8
Chang et al.13 - CODE-15% 2022 ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ 8
Chang et al.13 - SaMi-Trop 2022 ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ 7
Cho et al.22 - 10% CODE-15% 2024 ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ 8
Ladejobi et al.23 2021 ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ 9
Lima et al.16 - CODE-15% 2021 ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ 9
Lima et al.16 - ELSA 2021 ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ 8
Lima et al.16 - SaMi-Trop 2021 ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ 7
Lorenz et al.25 2023 ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ 9
Cho et al.21 2025 ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ ✩ 9

All-cause mortality

Seven studies13,15,19,21,23,24,26 reported the HR for higher delta-age for all-cause mortality, with eleven analyses considering that some studies evaluated more than one population subgroup.

The pooled estimate for all-cause mortality was HR = 1.83 (95% CI: 1.45-2.32), indicating that a significantly increased risk was associated with high delta-age (Figure 2). The included studies were significantly heterogeneous, with I2 = 82,9%. We assessed for potential publication bias using a funnel plot and statistical tests. The visual inspection of the funnel plot suggested asymmetry, indicating a potential small-study effect (Figure 3). Statistical analysis further supported this observation, as Begg's rank correlation test indicated significant evidence of publication bias (p = 0.0290). The trim-and-fill method imputed three missing studies on the right side of the funnel plot. After imputing the three missing studies, the adjusted pooled HR was 1.678 (95% CI: 1.26-2.23). While this adjusted effect size was slightly smaller than the original, the finding remained statistically significant. This suggests that while publication bias may have led to an overestimation of the effect, the analysis still revealed a significant positive association.

– Pooled hazard ratios (HRs) and 95% confidence intervals (CIs) for all-cause mortality in higher delta-age groups.

– Funnel plot of the studies included in the all-cause mortality meta-analysis.

Cardiovascular mortality

Three studies13,18,23 reported the hazard ratio (HR) for the association between higher delta-age and cardiovascular mortality. The pooled estimate was HR = 2.63 (95% CI: 1.93-3.5), indicating that a significantly increased risk was associated with increased delta-age (Figure 4). No heterogeneity was identified among these studies (I2=0.0%). Owing to the low number of studies (k = 3), Begg's test was not performed. A trim and fill analysis was conducted to address potential publication bias, which imputed two studies. After the inclusion of these studies, the pooled HR decreased to 2.2 (95% CI: 1.67-2.89), but the results remained statistically significant, suggesting that the overall positive association is robust.

– Pooled hazard ratios (HRs) and 95% confidence intervals (CIs) for cardiovascular mortality in higher delta-age groups.

Atrial fibrillation

Similarly, three studies13,20,23 were included in the meta-analysis that reported the pooled hazard ratio (HR) for the association between greater delta-age and atrial fibrillation. The pooled estimate was HR = 1.96 (95% CI: 1.43-2.69), indicating that a significantly increased risk was associated with greater delta-age (Figure 5). However, this analysis revealed high heterogeneity (I2 = 91.1%). Due to the small number of studies (k=3), Begg’s test was not performed to assess publication bias. A subsequent trim-and-fill analysis showed that no studies were missing, confirming that all eligible studies were included in the meta-analysis. Notably, when the Hartung–Knapp adjustment was applied, the confidence interval widened and included the null (HR = 1.96, 95% CI: 0.99–3.88), reflecting the uncertainty related to the limited number of studies.

– Pooled hazard ratios (HRs) and 95% confidence intervals (CIs) for new-onset atrial fibrillation in higher delta-age groups.

Heart failure

Greater delta-age has also been associated with increased risk of HF. Brant et al.20 found that participants whose ECG-age exceeded their chronological age by 9 years had a 75% higher risk of developing HF (HR 1.75; 95% CI: 1.45–2.12). Chang et al.13 reported an even stronger association with newly onset HF (HR 2.79; 95% CI: 2.25–3.45). These studies consistently demonstrate that elevated delta-age is associated with a higher risk of incident HF.

 Stroke

Two studies13,24 analyzed the predictive value of delta-age for stroke. Chang et al.13 found that individuals with accelerated ECG-age had a significantly increased risk of stroke (HR 1.65; 95% CI: 1.42–1.92). This finding was corroborated by Leung et al.,24 who reported a 42% higher risk of incident stroke among participants with greater delta-age (HR 1.42; 95% CI: 1.12–1.80). These studies demonstrate that higher delta-age is consistently associated with increased risk of stroke across different cohorts.

 Discussion

Our systematic review and meta-analysis revealed a strong correlation between ECG-derived age (ECG-age) and the risk of clinically significant outcomes, including all-cause mortality, cardiovascular mortality, and atrial fibrillation. Specifically, a greater delta-age (the difference between a patient’s ECG-age and his chronological age) was consistently associated with a higher risk of these outcomes.

According to the studies included, increased ECG-age was generally defined as a predicted age exceeding the model’s mean absolute error (MAE), which typically ranged between 6 and 9 years (Table 1). This threshold represented the delta-age above which adverse outcomes were more frequently observed, reinforcing the potential of ECG-age as an indicator of accelerated cardiovascular aging. However, no specific or standardized delta-age cutoff has been established for each outcome, as studies adopted different definitions and reporting strategies.

With respect to all-cause mortality, all eleven analyses reviewed revealed a positive correlation between greater delta-age and increased risk. The pooled estimates indicated a significantly higher risk among individuals with elevated delta-age. The increased risk ranged widely from 28% to 600%, most likely reflecting variations in the subgroups analyzed. For example, Cho et al.21 reported a particularly high hazard ratio, possibly because they analyzed only a small subgroup from the CODE study. The significant heterogeneity observed among studies can be attributed to several factors. First, the study populations varied significantly in terms of race and ethnicity, which influences ECGs. Second, the presence of various comorbidities, such as Chagas cardiomyopathy, in the patients from the SaMi-Trop study likely played a role. Finally, the use of different machine learning algorithms, each with unique training populations and specific settings, may have also contributed to this variation.

Our statistical analyses revealed evidence of publication bias. This finding may reflect the small-study effect, where smaller studies tend to show larger effect sizes. After performing a trim-and-fill analysis to account for potential bias, the adjusted pooled effect remained statistically significant. Thus, while publication bias may have slightly inflated the effect size, the overall conclusion remains unchanged: the analysis is robust and suggests a clear increase in the risk of all-cause mortality in patients with a higher ECG-age.

For cardiovascular mortality, the meta-analysis demonstrated a robust and statistically significant effect. Our analyses also revealed a strong positive correlation, with the increased risk for this event ranging from 120% to 249%. Unlike the all-cause mortality analysis, there was no heterogeneity among the included studies. The trim-and-fill sensitivity analysis slightly attenuated the pooled estimate but did not alter the significance of the results, confirming the robustness of the association between higher delta-age and cardiovascular mortality risk.

For atrial fibrillation, the meta-analysis using the conventional random-effects model showed that individuals with a greater delta-age had almost twice the risk of atrial fibrillation. However, estimates varied depending on the statistical method applied, reflecting the inherent uncertainty associated with the small number of studies. High heterogeneity was observed, indicating that the effect of ECG-age on atrial fibrillation risk varies across studies. The disparity in effect sizes is likely explained by differences in study populations: one study23 analyzed 9,877 participants from the Framingham Heart Study, another13 included 30,469 Taiwanese adults aged 20–80 years without pre-existing cardiovascular disease, and the largest study20 analyzed over 121,000 South Korean patients aged 20–90 years. These differences in patient demographics, baseline health, and geographic location likely contributed to the high heterogeneity observed. These findings suggest a potential relationship between accelerated ECG-age and AF risk, possibly mediated by subclinical atrial remodeling, age-related fibrosis, or cumulative cardiovascular risk burden. However, the evidence is currently insufficient to draw definitive conclusions, and these findings should be interpreted with caution. Additional large, prospectively designed studies with diverse populations are needed to clarify the prognostic value of ECG-age for AF.

The association between delta-age and heart failure suggests ECG-age may reflect early subclinical cardiac remodeling or functional impairment not captured by traditional risk factors. Although only a few studies analyzed this outcome13,20 and a formal meta-analysis was not possible, consistent results across cohorts suggest that ECG-age may be a promising non-invasive marker of HF risk. However, these results warrant cautious interpretation due to the small number of studies available.

Similarly, the association between accelerated ECG-age and incident stroke highlights its potential as a marker of subclinical vascular aging. Given the small number of studies.13,24 this synthesis was descriptive rather than quantitative. The observed trends suggest that ECG-age captures pathophysiological processes that predispose to cerebrovascular events independently of traditional risk factors. Because this outcome was evaluated in only a few studies, the observed association should be viewed as preliminary and confirmed in future research.

Various comorbidities and lifestyle habits can compromise physiological function, leading to a disparity between a person's chronological and biological age. Recent research7-9 has consistently shown that a wide range of lifestyle factors and diseases can cause abnormalities on an ECG. For example, conditions such as hypertension, type 2 diabetes, obesity, smoking, and sedentarism are known to affect ECG measurements. Given this, ECG-age is a simple, noninvasive, and cost-effective tool for cardiovascular risk stratification, particularly in asymptomatic individuals, enabling more precise preventive and prognostic decisions. While several studies have concluded that a greater delta-age is associated with atherosclerotic cardiovascular disease, abnormal peripheral endothelial dysfunction, and increased mortality, our systematic review and meta-analysis highlight the predictive power of these data. Our findings revealed that an increased delta-ECG is consistently associated with higher mortality and cardiovascular risk. A promising application of this tool would be the stratification of apparently healthy or asymptomatic patients, identifying those at greater risk for these events. This concept is further supported by studies such as the one by Mossavarali et al.17 which demonstrated that chronic diseases, genetic mutations, and structural cardiovascular diseases are associated with an increased ECG-age. This suggests that ECG-age can become a valuable tool for providing a more precise assessment of overall cardiovascular health, even in patients who already have a high cardiovascular risk.

When interpreting these findings, some methodological considerations are important. The repeated use of the same large datasets, often with different algorithms applied to the same population, may limit the independence of the results and the incremental value of each new approach. Furthermore, external validation was not uniformly rigorous, as several studies relied on cohorts from the same institution or with overlapping datasets, while truly independent validation across distinct populations and healthcare systems was less frequent. External validation was performed in five studies,13,16,21,22,26 using datasets from diverse cohorts, such as community-based populations (CODE, Brazil), clinical populations with cardiovascular disease (SaMi-Trop, Brazil), health check-up participants (Severance Health Check-up, South Korea), and large biobanks (UK Biobank, USA/UK). Given that ECG characteristics may vary according to ethnicity, age distribution, comorbidities, and recording standards, the lack of consistent, rigorous external validation raises concerns about the generalizability of ECG-age. To ensure reproducibility and mitigate potential biases, future investigations should prioritize validation in diverse, multicenter, and international cohorts, ideally including both community-based populations and high-risk clinical groups, with transparent reporting of data preprocessing, model calibration, and performance metrics. Such efforts are essential to establish ECG-age as a reliable biomarker across varied clinical and demographic contexts.

In addition to these methodological limitations, another important aspect relates to explainability and interpretability. While most of the included studies did not provide in-depth analyses in this regard, Cho et al. in 202521applied saliency maps to their AI-based ECG-age model, segmenting the ECG into PQ, QRS, ST, and TP intervals. Their results showed that the PQ segment consistently presented the highest saliency values across five independent validation datasets. This finding indicates that the model focused on physiologically meaningful regions of the ECG rather than random artifacts. By identifying which waveform components most strongly drive age prediction, such analyses enhance transparency and help bridge the gap between AI modeling and clinical interpretation. However, beyond this isolated effort, explainability remains largely underexplored in the current literature, and future studies should systematically incorporate and standardize interpretability frameworks in ECG-age research.

Future research should focus on prospective, longitudinal studies to establish the real-world clinical impact of ECG-age. Such trials are essential to determine whether ECG-age provides incremental prognostic value over established risk scores, improves risk stratification, or guides preventive interventions in daily practice. Prospective multicenter studies embedded within healthcare systems will be key to evaluating whether the use of ECG-age can lead to meaningful improvements in patient outcomes. These efforts are crucial to move from proof-of-concept to clinical implementation, paving the way for AI-derived ECG biomarkers to be incorporated into routine cardiovascular risk assessment and management.

 Conclusions

This systematic review and meta-analysis demonstrated that AI-derived ECG-age, particularly greater delta-age, is strongly associated with both all-cause and cardiovascular mortality, supporting its role as a biomarker of cardiovascular aging. Evidence for atrial fibrillation is suggestive but inconclusive, highlighting the need for further studies. These findings reinforce the potential of ECG-age as a noninvasive, simple, and cost-effective biomarker to enhance cardiovascular risk stratification, even among asymptomatic individuals. To strengthen clinical utility and guide implementation in cardiovascular risk stratification, standardization of algorithms, robust external validation, and prospective multicenter studies are needed, as are assessments of the incremental value of this approach in combination with traditional risk scores. In parallel, improving model explainability will be essential to ensure transparency and foster clinical trust in AI-based ECG biomarkers.

This article is part of the thesis of master submitted by Isadora Cristine Reis Sguizzato Bozzi, from Universidade Federal de Minas Gerais.

This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.

During the preparation of this work, the author(s) used Grammarly for to assist with English language revision and improve the clarity and fluency of the manuscript. After using this tool/service, the author(s) reviewed and edited the content as needed and take full responsibility for the content of the published article.

The underlying content of the research text is contained within the manuscript.

There were no external funding sources for this study.