Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC vfNf5nd477wvD8Y394W855r S0066-782X2026000401401 01401 10.36660/abc.20250622 Artigo de Revisão Revisão Sistemática: Antagonistas dos Receptores de Mineralocorticoides na Insuficiência Cardíaca com Fração de Ejeção Preservada e Levemente Reduzida 0000-0001-6553-8387 Simões Marcus Vinicius Concepção e desenho da pesquisa e Redação do manuscrito Análise e interpretação dos dados e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 0000-0002-5774-2780 Danzmann Luiz Claudio Análise e interpretação dos dados e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 2 3 0000-0002-3093-9743 Martins Sílvia Marinho Análise e interpretação dos dados e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 4 5 0000-0003-3739-7702 Figueiredo José Albuquerque de Neto Análise e interpretação dos dados e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 6 0000-0002-2533-5638 Marcondes-Braga Fabiana G. Análise e interpretação dos dados e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 7 0000-0003-2501-302X Mourilhe-Rocha Ricardo Análise e interpretação dos dados e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 8 9 0000-0003-1883-6546 Albuquerque Denilson Campos de Análise e interpretação dos dados e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 8 0000-0001-9413-3792 Oliveira Mucio Tavares de Jr Análise e interpretação dos dados e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 7 Moura Lidia Ana Zytynski Análise e interpretação dos dados e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 10 Universidade de São Paulo Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto Ribeirão Preto SP Brasil Universidade de São Paulo Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Ribeirão Preto, SP – Brasil Universidade Luterana do Brasil Canoas RS Brasil Universidade Luterana do Brasil, Canoas, RS – Brasil Hospital São Lucas da PUCRS Porto Alegre RS Brasil Hospital São Lucas da PUCRS, Porto Alegre, RS – Brasil Pronto Socorro Cardiológico de Pernambuco Recife PE Brasil Pronto Socorro Cardiológico de Pernambuco (PROCAPE), Recife, PE – Brasil Real Hospital Português de Beneficência em Pernambuco Recife PE Brasil Real Hospital Português de Beneficência em Pernambuco – Realcor, Recife, PE – Brasil Universidade Federal do Maranhão São Luís MA Brasil Universidade Federal do Maranhão, São Luís, MA – Brasil Instituto do Coração do Hospital das Clínicas Faculdade de Medicina Universidade de São Paulo São Paulo SP Brasil Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP – Brasil Universidade do Estado do Rio de Janeiro Rio de Janeiro RJ Brasil Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ – Brasil Hospital Pró-Cardíaco – Américas Serviços Médicos Rio de Janeiro RJ Brasil Hospital Pró-Cardíaco – Américas Serviços Médicos, Rio de Janeiro, RJ – Brasil Pontifícia Universidade Católica do Paraná Curitiba PR Brasil Pontifícia Universidade Católica do Paraná, Curitiba, PR – Brasil : Marcus Vinicius Simões • Universidade de São Paulo Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto – Av. Bandeirantes, 3900. CEP 14049-900, Ribeirão Preto, SP – Brasil E-mail: msimoes@fmrp.usp.br

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

Marcio Bittencourt

 06 07 2026 04 2026 123 4 e20250622 10 09 2025 27 01 2026 04 03 2026 Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da licença de atribuição pelo Creative Commons Resumo

A insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEp) ou levemente reduzida (ICFElr) é uma condição prevalente associada à significativa morbidade e mortalidade em que os benefícios dos antagonistas dos receptores de mineralocorticoides (ARMs) ainda não são claros. Nosso objetivo foi desenvolver uma revisão sistemática sobre o uso de ARMs em pacientes com ICFEp ou ICFElr. Foi realizada uma revisão sistemática com metanálise, utilizando uma estratégia de busca ampla nas bases de dados MEDLINE, Embase e Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL). Foram incluídos ensaios clínicos randomizados que avaliaram o uso de ARMs em pacientes com ICFEp, comparados a grupos controle. A qualidade da evidência e a força da recomendação foram avaliadas segundo a metodologia Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation (GRADE). Oito estudos foram incluídos. Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas para os desfechos de mortalidade geral e mortalidade cardiovascular em comparação ao grupo controle para qualquer dos ARMs. Identificou-se benefício na redução do risco de hospitalização por insuficiência cardíaca (risco relativo: 0,87; intervalo de confiança de 95%: 0,79 a 0,96; certeza da evidência moderada) e piora da insuficiência cardíaca (risco relativo: 0,83; intervalo de confiança de 95%: 0,77 a 0,89; certeza da evidência alta). Os resultados da metanálise indicam significativo benefício dos ARMs, espironolactona ou finerenona, para redução de hospitalizações e eventos de piora da insuficiência cardíaca em pacientes com ICFEp ou ICFElr.

: Revisão Sistemática: Antagonistas dos Receptores de Mineralocorticoides na Insuficiência Cardíaca com Fração de Ejeção Preservada e Levemente Reduzida

FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; ICFElr: insuficiência cardíaca com fração de ejeção levemente reduzida; ICFEp: insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada; TFGe: taxa de filtração glomerular estimada.

 Palavras-chave: Antagonistas de Receptores de Mineralocorticoides Insuficiência Cardíaca Diastólica Insuficiência Cardíaca Sistólica Revisão Sistemática Metanálise Introdução

Em pacientes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida, o uso de antagonistas esteroidais dos receptores mineralocorticoides (ARMs), nominalmente espironolactona e eplerenona, tem demonstração clara da redução do risco de morte e hospitalização. Evidência desse efeito é derivada de dois estudos clínicos fundamentais: o Randomized Aldactone Evaluation Study (RALES)1 e o Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure (EMPHASIS-HF).2 Dessa forma, as diretrizes internacionais trazem recomendações fortes e consistentes para o uso desses ARMs em pacientes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida.3

Em contrapartida, a eficácia desses agentes para tratamento da insuficiência cardíaca com fração de ejeção levemente reduzida (ICFElr) ou preservada (ICFEp) ainda é incerta. Até recentemente, um único estudo clínico randomizado multicêntrico, o estudo Treatment of Preserved Cardiac Function Heart Failure with an Aldosterone Antagonist (TOPCAT),4 havia testado o efeito da espironolactona em pacientes com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) > 45%. Neste estudo, a espironolactona não reduziu significativamente o desfecho primário composto por primeira hospitalização por insuficiência cardíaca, parada cardíaca ressuscitada ou morte cardiovascular. Contudo, a análise dos componentes do desfecho primário mostrou redução nas hospitalizações por insuficiência cardíaca, indicando potencial efeito significativo da espironolactona.4 Adicionalmente, análises posteriores levantaram aspectos que poderiam justificar um resultado neutro deste estudo, observando-se que uma parcela considerável dos pacientes incluídos nesse estudo nos centros da Rússia e Geórgia talvez não tivesse insuficiência cardíaca, já que a taxa de eventos observados foi bem menores que o observado nos pacientes incluídos nos 4 países das Américas (Estados Unidos, Canadá, Brasil e Argentina).5 Outra análise post hoc indicou que muitos pacientes não devem ter tomado a medicação atribuída, tendo-se em muitos pacientes randomizados para espironolactona não se detectado metabólito da droga na urina, indicando um possível benefício naqueles que efetivamente a utilizaram.6 Como consequências desses aspectos controversos, as recomendações para uso de ARMs na ICFElr e ICFEp são fracas ou inexistentes.7

Recentemente, o estudo Finerenone Trial to Investigate Efficacy and Safety Superior to Placebo in Patients With Heart Failure (FINEARTS-HF) avaliou a eficácia da finerenona, um ARM não esteroidal, em pacientes com FEVE > 40%, mostrando redução significativa do risco do desfecho primário composto por eventos totais de piora da insuficiência cardíaca e morte cardiovascular em pacientes com ICFEp e ICFElr.8

Portanto, diante da crescente evidência sugerindo potenciais benefícios dos ARMs em pacientes com insuficiência cardíaca de fração de ejeção não reduzida, foi realizada uma revisão sistemática com o objetivo de identificar, avaliar e sumarizar as evidências científicas disponíveis quanto à eficácia e segurança desses fármacos em pacientes com ICFEp e ICFElr.

 Métodos

Para a elaboração desta revisão sistemática da Sociedade Brasileira de Cardiologia (SBC), foi realizada uma revisão sistemática rápida, seguindo os critérios da Cochrane.9 O protocolo da revisão foi registrado na plataforma Open Science Framework, sob o número 10.17605/OSF.IO/MVB75. O relato do estudo esteve de acordo com as diretrizes do Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA).10

A questão de pesquisa, estruturada no formato PICO, buscou avaliar a eficácia e segurança do uso de ARMs em pacientes com ICFEp e ICFElr quando comparado ao tratamento usual ou terapia otimizada.

Os critérios de inclusão foram: (1) ensaios clínicos randomizados (ECRs); (2) pacientes diagnosticados com ICFEp (FEVE ≥ 40%); (3) pacientes sintomáticos classificados na classe funcional II, III ou IV da New York Heart Association; (4) estudos que avaliem o uso de ARMs como intervenção e incluam grupo controle utilizando placebo ou tratamento padrão para ICFEp.

Os critérios de exclusão aplicados foram: (1) pacientes com taxa de filtração glomerular estimada < 25 mL/min/1,73 m2; (2) pacientes com níveis séricos de potássio > 5,0 mmol/L; (3) estudos que não apresentem um grupo comparador adequado (placebo ou tratamento padrão); (4) revisões narrativas, relatos de caso, editoriais e estudos pré-clínicos (em animais ou in vitro).

Os desfechos primários de eficácia incluíram mortalidade geral, mortalidade cardiovascular, hospitalização por insuficiência cardíaca, piora da insuficiência cardíaca e qualidade de vida. Os desfechos de segurança analisados foram hipercalemia e deterioração da função renal.

Inicialmente, foi realizada uma busca por revisões sistemáticas sobre o tema em 3 bases de dados: Embase, MEDLINE (via PubMed) e Cochrane Library na data de 26 de fevereiro de 2025. Detalhes sobre a metodologia e as estratégias de busca estão disponíveis no material suplementar (Quadro 1S). Contudo, devido à ausência de revisões sistemáticas de alta qualidade metodológica para embasar as recomendações, uma nova busca por ECRs foi realizada nas mesmas bases de dados, incluindo também uma busca manual complementar, baseada nas revisões sistemáticas selecionadas na primeira etapa. O material suplementar (Quadro 2S e a Figura S1) apresentam detalhes sobre a busca por revisões sistemáticas.

A busca por ECR foi restrita a estudos publicados em inglês e português. Detalhes sobre a estratégia de busca estão descritos no material suplementar (Quadro 3S). A seleção dos estudos foi realizada utilizando o gerenciador de referências Rayyan11 e avaliada por um único autor. A triagem dos textos completos também foi realizada pelo mesmo revisor. A extração de dados foi conduzida por um revisor utilizando um formulário previamente testado e validada por um segundo revisor.

Análise estatística

Os dados foram sintetizados de forma narrativa; quando possível, foi conduzida uma metanálise para cada desfecho de interesse, sumarizando os resultados obtidos nos ECRs.

As metanálises foram realizadas utilizando um modelo de efeitos randômicos, com dados dos ensaios clínicos incluídos. Para desfechos dicotômicos, foi utilizado o risco relativo (RR) como medida de estimativa do tamanho do efeito. Para desfechos contínuos, foram utilizadas a diferença de médias (DM). Um intervalo de confiança de 95% foi considerado. A heterogeneidade foi avaliada pelo valor de I2, considerando valores acima de 50% indicativos de heterogeneidade significativa. Metanálises foram conduzidas no software estatístico R, versão 4.4.3, utilizando o pacote meta, versão 8.0-2.12

Foram planejadas análises de subgrupos para os desfechos primários, desde que houvesse disponibilidade de dados nos estudos incluídos. Também estavam previstas análises de sensibilidade para os desfechos primários, a serem realizadas caso houvesse um número suficiente de estudos metodologicamente homogêneos, com exclusão daqueles que apresentassem ao menos um domínio avaliado como de alto risco ou risco incerto de viés. No entanto, tais análises não foram necessárias, uma vez que os estudos incluídos apresentaram baixa heterogeneidade metodológica e de resultados. A avaliação do viés de publicação teria sido realizada por meio da inspeção visual dos gráficos em funil, caso pelo menos 10 estudos fossem agrupados em uma metanálise.

 Avaliação do risco de viés e certeza da evidência

As potenciais revisões sistemáticas foram avaliadas quanto a sua qualidade metodológica através da ferramenta AMSTAR-2.13 O risco de viés dos ECRs individuais foi avaliado de acordo com a ferramenta Risk of Bias 2.0 (RoB 2.0) da Colaboração Cochrane.14 A certeza geral da evidência e a força da recomendação foram analisadas conforme a abordagem desenvolvida pelo Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation (GRADE) Working Group.15

 Resultados

Os resultados da metanálise mostram que não houve diferença estatisticamente significativa nos desfechos de mortalidade geral e cardiovascular, com moderada certeza da evidência. Para qualidade de vida, a certeza da evidência foi baixa, também sem diferença significativa. Por outro lado, houve um aumento importante na incidência de hipercalemia, com alta certeza da evidência. Ainda assim, ao considerar o conjunto das evidências, o painel atribuiu maior peso aos benefícios observados nos desfechos clínicos considerados mais relevantes para os pacientes — como a redução de hospitalizações por insuficiência cardíaca e da piora clínica da condição —, avaliando que esses benefícios superam o risco identificado de hipercalemia. Destaca-se, contudo, que os valores e preferências dos pacientes devem ser incorporados ao processo de tomada de decisão.

Sumário das evidências

Inicialmente, foi realizada uma busca por revisões sistemáticas, que resultou na identificação de 168 referências nas bases de dados. Após a remoção de 5 registros duplicados, 163 referências foram analisadas por título e resumo, das quais 13 foram selecionadas para leitura completa. Ao final dessa etapa, 2 referências foram incluídas16,17 (Figura 1S).

A avaliação do risco de viés dessas duas revisões sistemáticas, utilizando a ferramenta AMSTAR-2, revelou limitações metodológicas significativas em ambos os estudos (Tabela 1S). Diante disso, optou-se por conduzir uma nova busca por ECRs que avaliassem a eficácia e segurança dos ARMs em pacientes com ICFEp.

Na busca por ECRs, foram identificados 522 registros. Após a exclusão de 22 registros duplicados e 475 estudos com base em título e resumo, 27 referências foram selecionadas para leitura completa. Por fim, 8 estudos reportados em 11 publicações foram incluídos na revisão sistemática e metanálise (Figura 2S). As listas dos estudos excluídos e suas respectivas justificativas encontram-se detalhadas no material suplementar (Quadro 3S).

Dos 8 ECRs incluídos, 5 compararam espironolactona versus placebo, enquanto 2 avaliaram eplerenona versus placebo e 1 finerenona versus placebo.4,5,8,18-26 O tempo de seguimento dos estudos variou de 6 a 60 meses.

As características dos estudos incluídos e cujos resultados foram localizados estão apresentadas na Tabela 1.

– Características dos ensaios clínicos randomizados incluídos (n = 8 ensaios, 11 referências)
Estudo (autor, ano) Mak, 200922 RAAM-PEF (Deswal, 2011)24 Aldo-DHF (Edelmann, 2013)18 Kurrelmeyer, 201420 TOPCAT (Pitt, 2014, Pfeffer, 2015 e Lewis, 2016)4,5,21 STRUCTURE trial (Kosmala, 2016)19 Upadhya, 201723 FINEARTS-HF (Solomon, 2024 e Cunningham, 2025)8,25
Delineamento do estudo e registro do protocolo ECR paralelo, aberto NCT00505336 ECR paralelo, duplo-cego, fase IV NCT00108251 ECR paralelo, duplo-cego, fase IIb ISRCTN94726526 ECR paralelo, duplo-cego, fase IV NCT00206232 ECR paralelo, duplo-cego, fase III NCT00094302 ECR paralelo, duplo-cego, fase IV ACTRN12614000088640 ECR paralelo, duplo-cego, fase III NCT00123955 ECR paralelo, duplo-cego, fase III NCT04435626
Local e período

Irlanda

Início em abril de 2006

Estados Unidos

Início em agosto de 2006

Alemanha e Áustria (10 locais)

Início em março 2007

Estados Unidos

Início em julho de 2004

Estados Unidos, Canadá, Brasil, Argentina, Rússia e Geórgia

Início em agosto de 2006

Polônia

Início em novembro de 2011

Estados Unidos

Início em abril de 2005

Estados Unidos, Argentina, Austrália, Áustria, Brasil, Bulgária, Canadá, China, Colômbia, República Tcheca, Dinamarca, Finlândia, Alemanha, Grécia, Hong Kong, Hungria, Índia, Israel, Itália, Japão, Coréia, Letônia, Lituânia, Malásia, México, Holanda, Nova Zelândia, Polônia, Portugal, Romênia, Rússia, Eslováquia, Espanha, Taiwan, Turquia, Ucrânia, Reino Unido

Início em setembro de 2020
Participantes Indivíduos de ambos os sexos com insuficiência cardíaca; fração de ejeção ≥ 45% (n = 44) Idade (média): 80 ± 7,8 anos Comorbidades: hipertensão (91%); diabetes mellitus (28%); hiperlipidemia (29%) Indivíduos de ambos os sexos com insuficiência cardíaca; fração de ejeção ≥ 50% (n = 46) Idade (média): 70 ± 9 anos Comorbidades: hipertensão (100%); diabetes mellitus (61%); DAC (57%); fibrilação atrial (13,7%) Indivíduos de ambos os sexos com insuficiência cardíaca; fração de ejeção ≥ 50% (n = 422) Idade (média): 67 ± 8 anos Comorbidades: hipertensão (92%); hiperlipidemia (65%); DAC (40%); diabetes mellitus (17%); fibrilação atrial (5%); DPOC (3%) Indivíduos de ambos os sexos com insuficiência cardíaca; fração de ejeção ≥ 50% (n = 48) Idade (média): 71 ± 5 anos Comorbidades: hipertensão (83%); diabetes mellitus (38%); DAC (35%); fibrilação atrial (25%) Indivíduos de ambos os sexos com insuficiência cardíaca; fração de ejeção ≥ 45% (n = 3.445) Idade (mediana): 68,7 anos Comorbidades: hipertensão (91,5%); dislipidemia (60,2%); DAC (58,8%); doença renal crônica (38,7%); diabetes mellitus (32,5%); fibrilação atrial (35,3%); infarto do miocárdio (26%); DPOC (11,7%); acidente vascular cerebral (7,7%) Indivíduos de ambos os sexos com insuficiência cardíaca; fração de ejeção ≥ 50% (n = 150) Idade (média): 67 ± 8 anos Comorbidades: hipertensão (91,5%); diabetes mellitus (39,5%) Indivíduos de ambos os sexos com insuficiência cardíaca; fração de ejeção ≥ 50% (n = 80) Idade (média): 71 ± 1 anos Comorbidades: hipertensão (87,5%); diabetes mellitus (23%); edema pulmonar (19%) Indivíduos de ambos os sexos com insuficiência cardíaca; fração de ejeção ≥ 40% (n = 7.463) Idade (média): 72 ± 9,7 anos Comorbidades: hipertensão (88,8%); diabetes mellitus (40,7%); fibrilação atrial (38,2%)
Intervenção

Eplerenona 25 mg por dia por 6 meses, aumentada para 50 mg por dia de 6 a 12 meses (n = 24)

12 meses

Eplerenona 25 mg por dia por 2 semanas, aumentada para 50 mg por 22 semanas (n = 23)

6 meses

Espironolactona 25 mg por dia (n = 213)

12 meses

Espironolactona 25 mg por dia (n = 24)

6 meses

Espironolactona 15 mg 1 vez ao dia, que foi aumentado para um máximo de 45 mg ao dia durante os primeiros 4 meses (n = 1.722)

39,6 meses e 60 meses

Espironolactona 25 mg por dia (n = 75)

6 meses

Espironolactona 25 mg por dia (n = 42)

9 meses

Finerenona na dose máxima de 20 mg ou 40 mg 1 vez ao dia (n = 3.003)

32 meses
Comparador

Controle sem tratamento adicional (n = 20)

12 meses

Placebo (n = 23)

6 meses

Placebo (n = 209)

12 meses

Placebo (n = 24)

6 meses

Placebo (n = 1.723)

39,6 meses e 60 meses

Placebo (n = 75)

6 meses

Placebo (n = 38)

9 meses

Placebo (n = 2.998)

32 meses
Desfechos e time points de avaliação

Qualidade de vida, biomarcadores, função diastólica

12 meses

Capacidade funcional, qualidade de vida, biomarcadores, função diastólica, classe funcional

6,4 meses

Capacidade funcional, função diastólica, mortalidade geral, hospitalização, qualidade de vida, ansiedade, depressão, eventos adversos

12 meses

Capacidade funcional, função diastólica, biomarcadores, mortalidade geral, hospitalização por insuficiência cardíaca, hipercalemia e qualidade de vida

6 meses

Mortalidade geral, mortalidade cardiovascular, hospitalização, eventos adversos, hipercalemia e piora da função renal 39,6 meses Qualidade de vida

60 meses

Capacidade funcional, função diastólica, mortalidade geral, hospitalização, biomarcadores, eventos adversos

6 meses

Capacidade funcional, função diastólica, mortalidade, hospitalização, eventos adversos, aderência, qualidade de vida

9 meses

Mortalidade, hospitalização, piora da insuficiência cardíaca, qualidade de vida, eventos adversos, classe funcional

32 meses
Fontes de financiamento St Vincent’s University Hospital, Ireland Pfizer Pharmaceuticals German-Austrian Heart Failure Study Group e German Competence Network of Heart Failure Women’s Fund; Houston, Texas National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health (HHSN268200425207C) Wroclaw Medical University (ST-678) e Royal Hobart Hospital Foundation (13-024) National Institutes of Health (NIH, R01AG18915); Claude D. Pepper Older Americans Independence Center of Wake Forest University (P30AG21332); the Clinical and Translational Science Institute of Wake Forest School of Medicine (NIH UL1TR001420); e o Kermit G. Phillips Chair in Cardiovascular Medicine of Wake Forest School of Medicine Bayer

DAC: doença arterial coronária; DPOC: doença pulmonar obstrutiva crônica; ECR: ensaio clínico randomizado.

 Mortalidade geral

O uso de ARMs não resultou em diferença significativa no desfecho de mortalidade geral quando comparado ao grupo controle (RR: 0,93; intervalo de confiança de 95%: 0,85 a 1,02; n = 10.215; 8 ECRs; I2 = 0%; certeza de evidência moderada; Figura 1 e Tabela 2S). A certeza da evidência foi considerada moderada devido à imprecisão dos dados, com intervalo de confiança incluindo tanto uma redução de até 15% quanto um aumento de 2% no risco de mortalidade geral.

– Efeito do uso de antagonistas dos receptores de mineralocorticoides versus controle para o desfecho mortalidade geral. ARMs: antagonistas dos receptores de mineralocorticoides; IC: intervalo de confiança; RR: risco relativo. Fonte: elaboração própria.

Foi realizada uma subanálise substituindo o estudo TOPCAT (2014) pelos dados da subpopulação das Américas, conforme descrito por Pfeffer e colaboradores (TOPCAT 2015),5 devido à significativa heterogeneidade entre as regiões participantes do estudo original. A decisão baseou-se na baixa taxa de eventos observada na coorte da Rússia/Geórgia, que compromete a validade externa dos resultados globais. A subpopulação das Américas apresentou características clínicas e resposta à intervenção mais compatíveis com os demais estudos incluídos na metanálise. Com essa substituição, o uso de ARMs continuou sem diferença significativa no desfecho de mortalidade geral em comparação ao grupo controle (RR: 0,91; intervalo de confiança de 95%: 0,83 a 1,00; n = 8.537; 8 ECRs; I2 = 0%; Figura 2), mantendo a certeza da evidência como moderada.

– Subanálise do efeito do uso de antagonistas dos receptores de mineralocorticoides versus controle para o desfecho mortalidade geral. ARMs: antagonistas dos receptores de mineralocorticoides; IC: intervalo de confiança; RR: risco relativo. Fonte: elaboração própria.

Mortalidade cardiovascular

O uso de ARMs não resultou em diferença significativa no desfecho mortalidade cardiovascular quando comparado ao grupo controle (RR: 0,92; intervalo de confiança de 95%: 0,81 a 1,05; n = 9.446; 2 ECRs; I2 = 0%; certeza de evidência moderada; Figura 3 e Tabela 2S). A certeza na evidência foi considerada moderada, com intervalo de confiança amplo, englobando desde uma redução de 19% até um aumento de 5% no risco, refletindo imprecisão nos achados.

– Efeito do uso de antagonistas dos receptores de mineralocorticoides versus controle para o desfecho mortalidade cardiovascular. ARMs: antagonistas dos receptores de mineralocorticoides; IC: intervalo de confiança; RR: risco relativo. Fonte: elaboração própria.

Na subanálise substituindo o estudo TOPCAT (2014) pelos dados da subpopulação das Américas, conforme descrito por Pfeffer e colaboradores (TOPCAT 2015),5 o uso de ARMs continuou sem diferença significativa no desfecho de mortalidade cardiovascular em comparação ao grupo controle (RR: 0,85; intervalo de confiança de 95%: 0,70 a 1,05; n = 7.768; 2 ECRs; I2 = 48,1%; Figura 4), mantendo a certeza da evidência como moderada.

– Subanálise do efeito do uso de antagonistas dos receptores de mineralocorticoides versus controle para o desfecho mortalidade cardiovascular. ARMs: antagonistas dos receptores de mineralocorticoides; IC: intervalo de confiança; RR: risco relativo. Fonte: elaboração própria.

Hospitalização

O uso de ARMs resultou em diferença no desfecho hospitalização cardiovascular quando comparado ao grupo controle (RR: 0,87; intervalo de confiança de 95%: 0,79 a 0,96; n = 10.040; 6 ECRs; I2 = 18,4%; certeza de evidência moderada; Figura 5 e Tabela 2S). A certeza na evidência foi considerada moderada, com o intervalo de confiança de 95% amplo, englobando uma redução de 4% a 21% no risco.

– Efeito do uso de antagonistas dos receptores de mineralocorticoides versus controle para o desfecho hospitalização por insuficiência cardíaca. ARMs: antagonistas dos receptores de mineralocorticoides; IC: intervalo de confiança; RR: risco relativo. Fonte: elaboração própria. Os dados do FINEARTS-HF são do efeito da finerenona comparado ao placebo em eventos iniciais de piora da insuficiência cardíaca.21

O estudo STRUCTURE avaliou 64 pacientes no grupo intervenção e 67 pacientes no grupo controle. Após 6 meses de tratamento, foram registradas 3 hospitalizações por causas cardíacas no grupo tratado com ARMs (4,7%) e 4 hospitalizações no grupo controle (6,0%). No entanto, os autores não detalharam os critérios diagnósticos ou clínicos utilizados para a definição de hospitalização por causas cardíacas e por isso o estudo não foi incluído nesta metanálise.

Na subanálise substituindo o estudo TOPCAT (2014) pelos dados da subpopulação das Américas, conforme descrito por Pfeffer et al. (TOPCAT 2015),5 o uso de ARMs continuou com a mesma diferença significativa no desfecho de hospitalização cardiovascular em comparação ao grupo controle (RR: 0,87; intervalo de confiança de 95%: 0,79 a 0,96; n = 8.362; 6 ECRs; I2 = 17,4%; Figura 6), mantendo a certeza da evidência como moderada.

– Subanálise do efeito do uso de antagonistas dos receptores de mineralocorticoides versus controle para o desfecho hospitalização cardiovascular. ARMs: antagonistas dos receptores de mineralocorticoides; IC: intervalo de confiança; RR: risco relativo. Fonte: elaboração própria. Os dados do FINEARTS-HF são do efeito da finerenona comparado ao placebo em eventos iniciais de piora da insuficiência cardíaca.21

Piora da insuficiência cardíaca

O uso de ARMs resultou na redução em 18% do risco de piora da insuficiência cardíaca quando comparado ao grupo controle (RR: 0,82; intervalo de confiança de 95%: 0,77 a 0,89; n = 6.467; 3 ECRs; I2 = 0%; certeza de evidência alta; Figura 7 e Tabela 2S). Foi realizada uma análise de sensibilidade com a exclusão do estudo Aldo-DHF, devido à população com insuficiência cardíaca relativamente estável (NT-proBNP não elevado). Nessa análise, o uso de ARMs manteve a redução significativa do risco (RR: 0,82; intervalo de confiança de 95%: 0,76 a 0,88; 2 ECRs; n = 6.045), reforçando a robustez dos achados.

– Efeito do uso de antagonistas dos receptores de mineralocorticoides versus controle para o desfecho piora da insuficiência cardíaca. ARMs: antagonistas dos receptores de mineralocorticoides; IC: intervalo de confiança; RR: risco relativo. Fonte: elaboração própria.

Os estudos incluídos adotaram definições variáveis para caracterizar a piora da insuficiência cardíaca. O estudo RAAM-PEF (2011) definiu a piora como hospitalização por insuficiência cardíaca ou necessidade de intensificação do tratamento, incluindo administração de diuréticos intravenosos ou aumento da dose de diuréticos orais. O estudo Aldo-DHF (2013) considerou como critérios de piora a intensificação da dispneia, bem como o agravamento ou surgimento de edema. Já o estudo FINEARTS-HF (2024) definiu a piora da insuficiência cardíaca como a ocorrência de hospitalização não planejada, seja inicial ou recorrente, ou visita urgente devido à condição.

 Qualidade de vida

Esse desfecho foi avaliado através das ferramentas Minnesota Living With Heart Failure Questionnaire (MLHFQ), Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ), EQ5D Visual analog scale (VAS) e 36-Item Short Form Health Survey (SF-36).

Na análise dos estudos que utilizaram a ferramenta MLHFQ, o uso de ARMs não resultou em diferença significativa no desfecho de qualidade de vida em comparação ao grupo controle (DM: −1,17; intervalo de confiança de 95%: −3,10 a 0,76; n = 505; 3 ECRs; I2 = 0%; certeza da evidência moderada; Figura 8 e Tabela 2S). A certeza da evidência foi considerada moderada devido à imprecisão dos dados, com intervalo de confiança que varia desde uma possível melhora discreta (3,1 pontos) até uma piora mínima (0,76 pontos). Adicionalmente, o estudo de Upadhya de 201723 avaliou os domínios emocional e físico do MLHFQ, e também não foram observadas diferenças significativas entre o grupo que utilizou espironolactona e o grupo placebo após 6 meses de tratamento.

– Diferença de média entre o uso de antagonistas dos receptores de mineralocorticoides versus controle para o desfecho qualidade de vida avaliado pela ferramenta MLHFQ. ARMs: antagonistas dos receptores de mineralocorticoides; DM: diferença de médias; DP: desvio padrão; IC: intervalo de confiança. Fonte: elaboração própria.

Entre os estudos que utilizaram a ferramenta KCCQ Overall Summary Score, também não foi observada diferença significativa entre os grupos (DM: 3,62; intervalo de confiança de 95%: −1,85 a 9,10; n = 7.659; 3 ECRs; I2 = 92%; certeza da evidência moderada; Figura 9 e Tabela 2S). A certeza na evidência foi considerada moderada devido à imprecisão, com intervalo de confiança amplo, que inclui desde uma piora discreta (−1,85 pontos) até uma melhora modesta (9,10 pontos). Resultados semelhantes foram observados no Clinical Summary Score (DM: −3,33; intervalo de confiança de 95%: −9,59 a 2,94; 2 ECRs, n = 92; I2 = 0%; Figura 10 e Tabela 2S), porém com certeza baixa devido ao pequeno tamanho amostral e imprecisão dos resultados, onde o intervalo sugeriu desde possível piora (−9,59) até benefício (2,94) (Tabela 2S).

– Diferença de média entre o uso de antagonistas dos receptores de mineralocorticoides versus controle para o desfecho qualidade de vida avaliado pela ferramenta KCCQ Overall Summary Score. ARMs: antagonistas dos receptores de mineralocorticoides; DM: diferença de médias; DP: desvio padrão; IC: intervalo de confiança. Fonte: elaboração própria.

– Diferença de média entre o uso de antagonistas dos receptores de mineralocorticoides versus controle para o desfecho qualidade de vida avaliado pela ferramenta KCCQ Clinical Summary Score. ARMs: antagonistas dos receptores de mineralocorticoides; DM: diferença de médias; DP: desvio padrão; IC: intervalo de confiança. Fonte: elaboração própria.

O estudo TOPCAT de 2016 também avaliou a qualidade de vida por meio da ferramenta EQ5D VAS. Não foi observada diferença estatisticamente significativa na variação média do escore entre os grupos tratados com espironolactona (variação média: 9,04; erro padrão: 0,96) e placebo (variação média: 8,67; erro padrão: 0,86) ao longo de 60 meses de acompanhamento.

No estudo Aldo-DHF de 2013, o uso de espironolactona não resultou em melhora significativa no desfecho de qualidade de vida avaliados pelas escalas SF-36 Physical Functioning (diferença ajustada de 1 ponto; intervalo de confiança de 95%: −2 a 4; p = 0,62) e SF-36 Global Self-Assessment (diferença ajustada de 0,0; intervalo de confiança de 95%: −0,1 a 0,1; p = 0,79), quando comparado ao grupo placebo após 12 meses de tratamento.

 Hipercalemia

Os resultados demonstraram que o uso de ARMs aumentou o risco de hipercalemia em comparação ao grupo controle (RR: 2,16; intervalo de confiança de 95%: 1,89 a 2,47; n = 9.654; 5 ECRs; I2 = 0%; certeza de evidência alta; Figura 11 e Tabela 2S). O intervalo de confiança indicou que o tratamento com ARM aumentou o risco de hipercalemia, com uma variação estimada entre 89% e 147% de aumento.

– Efeito do uso de antagonistas dos receptores de mineralocorticoides versus controle para o desfecho de hipercalemia. ARMs: antagonistas dos receptores de mineralocorticoides; IC: intervalo de confiança; RR: risco relativo. Fonte: elaboração própria.

Na subanálise substituindo o estudo TOPCAT (2014) pelos dados da subpopulação das Américas, conforme descrito por Pfeffer e colaboradores (TOPCAT 2015),5 o uso de ARMs continuou com o aumento de risco de hipercalemia em comparação ao grupo controle (RR: 2,54; intervalo de confiança de 95%: 2,09 a 3,08; n = 7.976; 5 ECRs; I2 = 0%), mantendo a certeza da evidência como moderada (Figura 12).

– Subanálise do efeito do uso de antagonistas dos receptores de mineralocorticoides versus controle para o desfecho de hipercalemia. ARMs: antagonistas dos receptores de mineralocorticoides; IC: intervalo de confiança; RR: risco relativo. Fonte: elaboração própria.

Deterioração da função renal

A análise revelou que o uso de ARMs apresentou tendência à piora da função renal em comparação ao controle (RR: 1,53; intervalo de confiança de 95%: 0,96 a 2,45; n = 6.554; 3 ECRs; I2 = 0%; certeza de evidência moderada; Figura 13 e Tabela 2S). A certeza na evidência foi considerada moderada devido à imprecisão dos dados visto que, embora o RR sugira um aumento potencial de 53%, o intervalo de confiança amplo engloba desde uma redução marginal de 4% até um aumento expressivo de 145%.

– Efeito do uso de antagonistas dos receptores de mineralocorticoides versus controle para o desfecho deterioração da função renal. ARMs: antagonistas dos receptores de mineralocorticoides; IC: intervalo de confiança; RR: risco relativo. Fonte: elaboração própria.

Risco de viés e certeza da evidência

A avaliação do risco de viés dos ECRs foi realizada para todos os desfechos considerados. Os estudos Aldo-DHF, TOPCAT (2014) e FINEARTS-HF (2024) não apresentaram viés em nenhum dos domínios avaliados, correspondendo a 34% do total. Das 9 publicações incluídas, 4 (44%) foram classificadas como de alto risco de viés, enquanto 2 estudos (22%) apresentaram algumas preocupações quanto ao risco de viés em sua avaliação global. O material suplementar (Figura 3S) apresenta o quadro com os detalhes dos julgamentos realizados para cada domínio da ferramenta.

A certeza no conjunto final das evidências foi avaliada por meio da abordagem GRADE para todos os desfechos da comparação, sendo apenas considerado os time points mais longos de acompanhamento nos estudos e a amostra geral (Tabela 2 e Tabela 2S).

– Avaliação da certeza no conjunto final das evidências
População: Pacientes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada Intervenção: ARMs Comparação: Controle
Desfechos Efeitos absolutos potenciais (IC 95%) Efeito relativo (IC 95%) № de participantes (estudos) Certeza da evidência (GRADE) Declarações narrativas
Risco com controle Risco com ARMs

Mortalidade geral

Seguimento: variação

6 meses para 39,6 meses

 		156 por 1.000

145 por 1.000

(132 a 159)

RR 0,93

(0,85 a 1,02)

10.234

(8 ECRs)

⨁⨁⨁◯

Moderadaa,b

 		ARMs provavelmente não resultam em diferença de risco na mortalidade geral.

Mortalidade cardiovascular

Seguimento: variação

32 meses para 39,6 meses

 		85 por 1.000

78 por 1.000

(69 a 89)

RR 0,92

(0,81 a 1,05)

9.446

(2 ECRs)

⨁⨁⨁◯

Moderadab

 		ARMs provavelmente não resultam em diferença de risco na mortalidade cardiovascular.

Hospitalização por insuficiência cardíaca

Seguimento: variação

6 meses para 39,6 meses

 		156 por 1.000

135 por 1.000

(123 a 150)

RR 0,87

(0,79 a 0,96)

10.040

(6 ECRs)

⨁⨁⨁⨁

Alta

 		ARMs resultam em redução no risco de hospitalização por insuficiência cardíaca.
Piora da insuficiência cardíaca 342 por 1.000

281 por 1.000

(263 a 304)

RR 0,82

(0,77 a 0,89)

6.467

(3 ECRs)

⨁⨁⨁⨁

Alta

 		ARMs reduzem o risco da piora da insuficiência cardíaca.

Qualidade de vida

(avaliada com MLHFQ)

Seguimento: variação

9 meses para 12 meses

 		A média qualidade de vida foi 0

DM 1,17 menor

(3,10 menor a 0,76 mais alto)

 		-

505

(3 ECRs)

⨁⨁◯◯

Baixab,c

 		ARMs podem não resultar em diferença na qualidade de vida quando avaliada pelo MLHFQ.

Qualidade de vida

(avaliada com KCCQ Overall Summary Score)

Seguimento: variação

6 meses para 39,6 meses

 		-

DM 3,62 mais alto

(1,85 menor a 9,10 mais alto)

 		-

7.659

(3 ECRs)

⨁⨁◯◯

Baixab,d

 		ARMs podem não resultar em diferença na qualidade de vida quando avaliada pelo KCCQ.

Hipercalemia

Seguimento: variação

6 meses para 39,6 meses

 		59 por 1.000

127 por 1.000

(111 a 128)

RR 2,16

(1,89 a 2,47)

9.654

(5 ECRs)

⨁⨁⨁⨁

Alta

 		ARMs aumentam o risco da hipercalemia.

Deterioração da função renal

Seguimento: variação

6 meses para 32 meses

 		18 por 1.000

28 por 1.000

(17 a 44)

RR 1,53

(0,96 a 2,45)

6.554

(3 ECRs)

⨁⨁⨁◯

Moderadaa,b

 		ARMs provavelmente resultam na deterioração da função renal.

ARM: antagonista dos receptores de mineralocorticoides; ECR: ensaio clínico randomizado; IC: intervalo de confiança; RR: risco relativo. O MLHFQ (Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire) possui pontuação variando de 0 a 105, onde quanto maior a pontuação, pior a qualidade de vida. O KCCQ (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire) possui pontuação variando de 0 a 100 em cada domínio, onde quanto maior a pontuação, melhor a qualidade de vida. Explicações: a. Limitações metodológicas: Embora alguns estudos tenham apresentado risco de viés, os que mais influenciaram a análise foram classificados como de baixo risco de viés. b. Imprecisão: Intervalo de confiança amplo, o que indica uma imprecisão nos resultados. c. Limitações metodológicas: De acordo com a ferramenta RoB 2, o estudo Mak (2009)22 foi classificado com algumas preocupações, com penalizações nos domínios processo de randomização e relato seletivo dos desfechos. Já o estudo Upadhya (2017)23 foi avaliado como tendo algumas preocupações com penalizações nos domínios processo de randomização e desvios nas intervenções pretendidas. d. Limitações metodológicas: De acordo com a ferramenta RoB 2, os estudos RAAM-PEF (2011)24 e TOPCAT (2016)21 foram classificados como de alto risco de viés, com penalizações em diversos domínios, comprometendo a confiabilidade da estimativa de efeito. N pequeno. Fonte: elaboração própria.

 Discussão

Esta revisão sistemática avaliou a eficácia e segurança dos ARMs em pacientes com ICFEp e ICFElr, demonstrando benefício clínico consistente na evolução da doença. Embora o impacto sobre a mortalidade tenha sido limitado, observou-se uma redução estatisticamente significativa nas hospitalizações por insuficiência cardíaca, indicando um efeito relevante sobre a morbidade dos pacientes. Esse benefício se apresentou tanto para a espironolactona quanto para a finerenona.

Vale ressaltar que na publicação original dos resultados do estudo TOPCAT, a análise do componente do desfecho primário de hospitalizações por insuficiência cardíaca também demonstrou benefício da espironolactona, com hazard ratio: 0,83 (intervalo de confiança de 95%: 0,69 a 0,99; p = 0,04). Da mesma forma, ainda que o estudo FINEARTS-HF tenha atingido redução estatisticamente significativa na ocorrência do desfecho primário composto por morte cardiovascular ou eventos de piora de insuficiência cardíaca (primeira ou recorrente hospitalização não planejada por insuficiência cardíaca ou visita à urgência por insuficiência cardíaca), apenas o componente do desfecho primário de piora da insuficiência cardíaca mostrou redução significativa com o uso de finerenona (hazard ratio: 0,82; intervalo de confiança de 95%: 0,71 a 0,94; p = 0,006), com impacto neutro na morte cardiovascular (hazard ratio: 0,93; intervalo de confiança de 95%: 0,78 a 1,11).

Esses resultados também são semelhantes aos de outros estudos testando tratamentos em pacientes com ICFEp ou ICFElr, mostrando benefícios na redução de hospitalizações ou eventos de insuficiência cardíaca, mas sem impacto na mortalidade geral ou mortalidade cardiovascular, como foi observado nos estudos com inibidores de SGLT2.26,27 Várias análises têm sugerido que a falta de impacto nos desfechos de mortalidade na ICFEp ou ICFElr se deva às características particulares dessa população, como idade avançada e múltiplas comorbidades, fazendo com que a principal causa de morte seja não cardiovascular.28

Em relação à qualidade de vida, não foram identificadas diferenças estatisticamente significativas entre os grupos nas diversas escalas avaliadas (MLHFQ, KCCQ, EQ5D-VAS e SF-36). Tais resultados podem sugerir que os ARMs têm pouco impacto no bem-estar percebido pelos pacientes, mesmo quando há melhora em outros parâmetros clínicos. Essa ausência de efeito pode ser atribuída às variações nos períodos de acompanhamento e às diferenças nas características clínicas dos pacientes entre os estudos incluídos.

Do ponto de vista da segurança, a terapia com ARMs esteve associada a importantes eventos adversos, particularmente um aumento significativo no risco de hipercalemia (com alta certeza de evidência) e uma tendência à deterioração da função renal (com moderada certeza de evidência). Esses achados ressaltam a necessidade de uma cuidadosa avaliação individualizada da relação risco-benefício, especialmente em populações com maior predisposição a distúrbios eletrolíticos e renais (por exemplo, idosos e portadores de doença renal crônica). Por outro lado, a rigorosa monitoração dos níveis de creatinina e potássio sérico deve fazer parte do manejo clínico desses pacientes.29

A presente revisão sistemática seguiu uma metodologia rigorosa e transparente, com estratégias de busca amplas e sensíveis em múltiplas bases de dados, visando à identificação dos estudos relevantes. A seleção de textos completos e a extração dos dados foram realizadas de forma independente por revisores, reduzindo o risco de viés na condução do estudo. A avaliação da qualidade

metodológica dos ECRs foi conduzida com a ferramenta RoB 2.0, que permitiu uma análise detalhada dos possíveis riscos de viés em diferentes domínios, com avaliação por desfecho. Além disso, a certeza da evidência foi classificada de acordo com a abordagem GRADE, o que reforça a confiança nos achados e contribui para uma tomada de decisão clínica mais informada e baseada em evidências de qualidade.

Entre as limitações deste estudo, destaca-se a falta de padronização na avaliação de alguns desfechos, como qualidade de vida e eventos de piora da insuficiência cardíaca, o que dificulta a comparação direta entre os estudos. Ainda, por se tratar de uma revisão rápida, adotou-se triagem realizada por um revisor com checagem por um segundo, em vez da dupla revisão independente, o que pode aumentar o risco de vieses na seleção e extração dos dados.

 Conclusão

Os resultados desta metanálise dão apoio à recomendação de emprego dos ARMs, espironolactona ou finerenona, em pacientes com ICFEp ou ICFElr, para redução das hospitalizações ou eventos de insuficiência cardíaca (Figura Central).

 Material suplementar Agradecimentos

A Verônica Colpani, pela condução da metanálise que embasa a revisão apresentada.

 Referências 1. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, Cody R, Castaigne A, Perez A, et al. The Effect of Spironolactone on Morbidity and Mortality in Patients with Severe Heart Failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med. 1999;341(10):709-17. doi: 10.1056/NEJM199909023411001. Pitt B Zannad F Remme WJ Cody R Castaigne A Perez A et al The Effect of Spironolactone on Morbidity and Mortality in Patients with Severe Heart Failure Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators N Engl J Med 1999 341 10 709 717 10.1056/NEJM199909023411001 2. Zannad F, McMurray JJ, Krum H, van Veldhuisen DJ, Swedberg K, Shi H, et al. Eplerenone in Patients with Systolic Heart Failure and Mild Symptoms. N Engl J Med. 2011;364(1):11-21. doi: 10.1056/NEJMoa1009492. Zannad F McMurray JJ Krum H van Veldhuisen DJ Swedberg K Shi H et al Eplerenone in Patients with Systolic Heart Failure and Mild Symptoms N Engl J Med 2011 364 1 11 21 10.1056/NEJMoa1009492 3. Heidenreich PA, Bozkurt B, Aguilar D, Allen LA, Byun JJ, Colvin MM, et al. 2022 AHA/ACC/HFSA Guideline for the Management of Heart Failure: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2022;145(18):e895-e1032. doi: 10.1161/CIR.0000000000001063. Heidenreich PA Bozkurt B Aguilar D Allen LA Byun JJ Colvin MM et al 2022 AHA/ACC/HFSA Guideline for the Management of Heart Failure: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines Circulation 2022 145 18 e895 e1032 10.1161/CIR.0000000000001063 4. Pitt B, Pfeffer MA, Assmann SF, Boineau R, Anand IS, Claggett B, et al. Spironolactone for Heart Failure with Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med. 2014;370(15):1383-92. doi: 10.1056/NEJMoa1313731. Pitt B Pfeffer MA Assmann SF Boineau R Anand IS Claggett B et al Spironolactone for Heart Failure with Preserved Ejection Fraction N Engl J Med 2014 370 15 1383 1392 10.1056/NEJMoa1313731 5. Pfeffer MA, Claggett B, Assmann SF, Boineau R, Anand IS, Clausell N, et al. Regional Variation in Patients and Outcomes in the Treatment of Preserved Cardiac Function Heart Failure with an Aldosterone Antagonist (TOPCAT) Trial. Circulation. 2015;131(1):34-42. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.013255. Pfeffer MA Claggett B Assmann SF Boineau R Anand IS Clausell N et al Regional Variation in Patients and Outcomes in the Treatment of Preserved Cardiac Function Heart Failure with an Aldosterone Antagonist (TOPCAT) Trial Circulation 2015 131 1 34 42 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.013255 6. Denus S, O'Meara E, Desai AS, Claggett B, Lewis EF, Leclair G, et al. Spironolactone Metabolites in TOPCAT - New Insights into Regional Variation. N Engl J Med. 2017;376(17):1690-2. doi: 10.1056/NEJMc1612601. Denus S O'Meara E Desai AS Claggett B Lewis EF Leclair G et al Spironolactone Metabolites in TOPCAT - New Insights into Regional Variation N Engl J Med 2017 376 17 1690 1692 10.1056/NEJMc1612601 7. Marcondes-Braga FG, Moura LAZ, Issa VS, Vieira JL, Rohde LE, Simões MV, et al. Emerging Topics Update of the Brazilian Heart Failure Guideline - 2021. Arq Bras Cardiol. 2021;116(6):1174-212. doi: 10.36660/abc.20210367. Marcondes-Braga FG Moura LAZ Issa VS Vieira JL Rohde LE Simões MV et al Emerging Topics Update of the Brazilian Heart Failure Guideline - 2021 Arq Bras Cardiol 2021 116 6 1174 1212 10.36660/abc.20210367 8. Solomon SD, McMurray JJV, Vaduganathan M, Claggett B, Jhund PS, Desai AS, et al. Finerenone in Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med. 2024;391(16):1475-85. doi: 10.1056/NEJMoa2407107. Solomon SD McMurray JJV Vaduganathan M Claggett B Jhund PS Desai AS et al Finerenone in Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction N Engl J Med 2024 391 16 1475 1485 10.1056/NEJMoa2407107 9. Garritty C, Gartlehner G, Nussbaumer-Streit B, King VJ, Hamel C, Kamel C, et al. Cochrane Rapid Reviews Methods Group offers Evidence-Informed Guidance to Conduct Rapid Reviews. J Clin Epidemiol. 2021;130:13-22. doi: 10.1016/j.jclinepi.2020.10.007. Garritty C Gartlehner G Nussbaumer-Streit B King VJ Hamel C Kamel C et al Cochrane Rapid Reviews Methods Group offers Evidence-Informed Guidance to Conduct Rapid Reviews J Clin Epidemiol 2021 130 13 22 10.1016/j.jclinepi.2020.10.007 10. Page MJ, McKenzie JE, Bossuyt PM, Boutron I, Hoffmann TC, Mulrow CD, et al. The PRISMA 2020 Statement: An Updated Guideline for Reporting Systematic Reviews. BMJ. 2021;372:n71. doi: 10.1136/bmj.n71. Page MJ McKenzie JE Bossuyt PM Boutron I Hoffmann TC Mulrow CD et al The PRISMA 2020 Statement: An Updated Guideline for Reporting Systematic Reviews BMJ 2021 372 n71 10.1136/bmj.n71 11. Ouzzani M, Hammady H, Fedorowicz Z, Elmagarmid A. Rayyan-a Web and Mobile App for Systematic Reviews. Syst Rev. 2016;5(1):210. doi: 10.1186/s13643-016-0384-4. Ouzzani M Hammady H Fedorowicz Z Elmagarmid A Rayyan-a Web and Mobile App for Systematic Reviews Syst Rev 2016 5 1 210 10.1186/s13643-016-0384-4 12. Balduzzi S, Rücker G, Schwarzer G. How to Perform a Meta-Analysis with R: A Practical Tutorial. Evid Based Ment Health. 2019;22(4):153-60. doi: 10.1136/ebmental-2019-300117. Balduzzi S Rücker G Schwarzer G How to Perform a Meta-Analysis with R: A Practical Tutorial Evid Based Ment Health 2019 22 4 153 160 10.1136/ebmental-2019-300117 13. Shea BJ, Reeves BC, Wells G, Thuku M, Hamel C, Moran J, et al. AMSTAR 2: A Critical Appraisal Tool for Systematic Reviews that Include Randomised or Non-Randomised Studies of Healthcare Interventions, or Both. BMJ. 2017;358:j4008. doi: 10.1136/bmj.j4008. Shea BJ Reeves BC Wells G Thuku M Hamel C Moran J et al AMSTAR 2: A Critical Appraisal Tool for Systematic Reviews that Include Randomised or Non-Randomised Studies of Healthcare Interventions, or Both BMJ 2017 358 j4008 10.1136/bmj.j4008 14. Sterne JAC, Savovic J, Page MJ, Elbers RG, Blencowe NS, Boutron I, et al. RoB 2: A Revised Tool for Assessing Risk of Bias in Randomised Trials. BMJ. 2019;366:l4898. doi: 10.1136/bmj.l4898. Sterne JAC Savovic J Page MJ Elbers RG Blencowe NS Boutron I et al RoB 2: A Revised Tool for Assessing Risk of Bias in Randomised Trials BMJ 2019 366 l4898 10.1136/bmj.l4898 15. Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P, et al. GRADE: An Emerging Consensus on Rating Quality of Evidence and Strength of Recommendations. BMJ. 2008;336(7650):924-6. doi: 10.1136/bmj.39489.470347.AD. Guyatt GH Oxman AD Vist GE Kunz R Falck-Ytter Y Alonso-Coello P et al GRADE: An Emerging Consensus on Rating Quality of Evidence and Strength of Recommendations BMJ 2008 336 7650 924 926 10.1136/bmj.39489.470347.AD 16. Fukuta H, Goto T, Wakami K, Kamiya T, Ohte N. Effects of Mineralocorticoid Receptor Antagonists on Left Ventricular Diastolic Function, Exercise Capacity, and Quality of Life in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Heart Vessels. 2019;34(4):597-606. doi: 10.1007/s00380-018-1279-1. Fukuta H Goto T Wakami K Kamiya T Ohte N Effects of Mineralocorticoid Receptor Antagonists on Left Ventricular Diastolic Function, Exercise Capacity, and Quality of Life in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials Heart Vessels 2019 34 4 597 606 10.1007/s00380-018-1279-1 17. Berbenetz NM, Mrkobrada M. Mineralocorticoid Receptor Antagonists for Heart Failure: Systematic Review and Meta-Analysis. BMC Cardiovasc Disord. 2016;16(1):246. doi: 10.1186/s12872-016-0425-x. Berbenetz NM Mrkobrada M Mineralocorticoid Receptor Antagonists for Heart Failure: Systematic Review and Meta-Analysis BMC Cardiovasc Disord 2016 16 1 246 10.1186/s12872-016-0425-x 18. Edelmann F, Wachter R, Schmidt AG, Kraigher-Krainer E, Colantonio C, Kamke W, et al. Effect of Spironolactone on Diastolic Function and Exercise Capacity in Patients with Heart Failure with Preserved Ejection Fraction: The Aldo-DHF Randomized Controlled Trial. JAMA. 2013;309(8):781-91. doi: 10.1001/jama.2013.905. Edelmann F Wachter R Schmidt AG Kraigher-Krainer E Colantonio C Kamke W et al Effect of Spironolactone on Diastolic Function and Exercise Capacity in Patients with Heart Failure with Preserved Ejection Fraction: The Aldo-DHF Randomized Controlled Trial JAMA 2013 309 8 781 791 10.1001/jama.2013.905 19. Kosmala W, Rojek A, Przewlocka-Kosmala M, Wright L, Mysiak A, Marwick TH. Effect of Aldosterone Antagonism on Exercise Tolerance in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction. J Am Coll Cardiol. 2016;68(17):1823-34. doi: 10.1016/j.jacc.2016.07.763. Kosmala W Rojek A Przewlocka-Kosmala M Wright L Mysiak A Marwick TH Effect of Aldosterone Antagonism on Exercise Tolerance in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction J Am Coll Cardiol 2016 68 17 1823 1834 10.1016/j.jacc.2016.07.763 20. Kurrelmeyer KM, Ashton Y, Xu J, Nagueh SF, Torre-Amione G, Deswal A. Effects of Spironolactone Treatment in Elderly Women with Heart Failure and Preserved Left Ventricular Ejection Fraction. J Card Fail. 2014;20(8):560-8. doi: 10.1016/j.cardfail.2014.05.010. Kurrelmeyer KM Ashton Y Xu J Nagueh SF Torre-Amione G Deswal A Effects of Spironolactone Treatment in Elderly Women with Heart Failure and Preserved Left Ventricular Ejection Fraction J Card Fail 2014 20 8 560 568 10.1016/j.cardfail.2014.05.010 21. Lewis EF, Kim HY, Claggett B, Spertus J, Heitner JF, Assmann SF, et al. Impact of Spironolactone on Longitudinal Changes in Health-Related Quality of Life in the Treatment of Preserved Cardiac Function Heart Failure with an Aldosterone Antagonist Trial. Circ Heart Fail. 2016;9(3):e001937. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.114.001937. Lewis EF Kim HY Claggett B Spertus J Heitner JF Assmann SF et al Impact of Spironolactone on Longitudinal Changes in Health-Related Quality of Life in the Treatment of Preserved Cardiac Function Heart Failure with an Aldosterone Antagonist Trial Circ Heart Fail 2016 9 3 e001937 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.114.001937 22. Mak GJ, Ledwidge MT, Watson CJ, Phelan DM, Dawkins IR, Murphy NF, et al. Natural History of Markers of Collagen Turnover in Patients with Early Diastolic Dysfunction and Impact of Eplerenone. J Am Coll Cardiol. 2009;54(18):1674-82. doi: 10.1016/j.jacc.2009.08.021. Mak GJ Ledwidge MT Watson CJ Phelan DM Dawkins IR Murphy NF et al Natural History of Markers of Collagen Turnover in Patients with Early Diastolic Dysfunction and Impact of Eplerenone J Am Coll Cardiol 2009 54 18 1674 1682 10.1016/j.jacc.2009.08.021 23. Upadhya B, Hundley WG, Brubaker PH, Morgan TM, Stewart KP, Kitzman DW. Effect of Spironolactone on Exercise Tolerance and Arterial Function in Older Adults with Heart Failure with Preserved Ejection Fraction. J Am Geriatr Soc. 2017;65(11):2374-82. doi: 10.1111/jgs.14940. Upadhya B Hundley WG Brubaker PH Morgan TM Stewart KP Kitzman DW Effect of Spironolactone on Exercise Tolerance and Arterial Function in Older Adults with Heart Failure with Preserved Ejection Fraction J Am Geriatr Soc 2017 65 11 2374 2382 10.1111/jgs.14940 24. Deswal A, Richardson P, Bozkurt B, Mann DL. Results of the Randomized Aldosterone Antagonism in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction trial (RAAM-PEF). J Card Fail. 2011;17(8):634-42. doi: 10.1016/j.cardfail.2011.04.007. Deswal A Richardson P Bozkurt B Mann DL Results of the Randomized Aldosterone Antagonism in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction trial (RAAM-PEF) J Card Fail 2011 17 8 634 642 10.1016/j.cardfail.2011.04.007 25. Cunningham JW, Chatur S, Claggett BL, Vaduganathan M, Desai AS, Jhund PS, et al. Finerenone and Outpatient Worsening Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction: A Secondary Analysis of the FINEARTS-HF Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol. 2025;10(4):370-8. doi: 10.1001/jamacardio.2025.0016. Cunningham JW Chatur S Claggett BL Vaduganathan M Desai AS Jhund PS et al Finerenone and Outpatient Worsening Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction: A Secondary Analysis of the FINEARTS-HF Randomized Clinical Trial JAMA Cardiol 2025 10 4 370 378 10.1001/jamacardio.2025.0016 26. Peikert A, Martinez FA, Vaduganathan M, Claggett BL, Kulac IJ, Desai AS, et al. Efficacy and Safety of Dapagliflozin in Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction According to Age: The DELIVER Trial. Circ Heart Fail. 2022;15(10):e010080. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.122.010080. Peikert A Martinez FA Vaduganathan M Claggett BL Kulac IJ Desai AS et al Efficacy and Safety of Dapagliflozin in Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction According to Age: The DELIVER Trial Circ Heart Fail 2022 15 10 e010080 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.122.010080 27. Anker SD, Butler J, Filippatos G, Ferreira JP, Bocchi E, Böhm M, et al. Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med. 2021;385(16):1451-61. doi: 10.1056/NEJMoa2107038. Anker SD Butler J Filippatos G Ferreira JP Bocchi E Böhm M et al Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction N Engl J Med 2021 385 16 1451 1461 10.1056/NEJMoa2107038 28. McDowell K, Kondo T, Talebi A, Teh K, Bachus E, de Boer RA, et al. Prognostic Models for Mortality and Morbidity in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction. JAMA Cardiol. 2024;9(5):457-65. doi: 10.1001/jamacardio.2024.0284. McDowell K Kondo T Talebi A Teh K Bachus E de Boer RA et al Prognostic Models for Mortality and Morbidity in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction JAMA Cardiol 2024 9 5 457 465 10.1001/jamacardio.2024.0284 29. Rohde LEP, Montera MW, Bocchi EA, Clausell NO, Albuquerque DC, Rassi S, et al. Diretriz Brasileira de Insuficiência Cardíaca Crônica e Aguda. Arq Bras Cardiol. 2018;111(3):436-539. doi: 10.5935/abc.20180190. Rohde LEP Montera MW Bocchi EA Clausell NO Albuquerque DC Rassi S et al Diretriz Brasileira de Insuficiência Cardíaca Crônica e Aguda Arq Bras Cardiol 2018 111 3 436 539 10.5935/abc.20180190

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.

Os autores não utilizaram ferramentas de inteligência artificial no desenvolvimento deste trabalho.

Os conteúdos subjacentes ao texto da pesquisa estão contidos no manuscrito.

Para informação adicional, por favor, clique aqui.

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

 10.36660/abc.20250622i Review Article Systematic Review: Mineralocorticoid Receptor Antagonists in Heart Failure with Preserved and Mildly Reduced Ejection Fraction 0000-0001-6553-8387 Simões Marcus Vinicius Conception and design of the research and Writing of the manuscript 1 0000-0002-5774-2780 Danzmann Luiz Claudio Analysis and interpretation of the data and Critical revision of the manuscript for intellectual content 2 3 0000-0002-3093-9743 Martins Sílvia Marinho Analysis and interpretation of the data and Critical revision of the manuscript for intellectual content 4 5 0000-0003-3739-7702 Figueiredo José Albuquerque de Neto Analysis and interpretation of the data and Critical revision of the manuscript for intellectual content 6 0000-0002-2533-5638 Marcondes-Braga Fabiana G. Analysis and interpretation of the data and Critical revision of the manuscript for intellectual content 7 0000-0003-2501-302X Mourilhe-Rocha Ricardo Analysis and interpretation of the data and Critical revision of the manuscript for intellectual content 8 9 0000-0003-1883-6546 Albuquerque Denilson Campos de Analysis and interpretation of the data and Critical revision of the manuscript for intellectual content 8 0000-0001-9413-3792 Oliveira Mucio Tavares de Jr Analysis and interpretation of the data and Critical revision of the manuscript for intellectual content 7 Moura Lidia Ana Zytynski Analysis and interpretation of the data and Critical revision of the manuscript for intellectual content 10 Brasil Universidade de São Paulo Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Ribeirão Preto, SP – Brasil Brasil Universidade Luterana do Brasil, Canoas, RS – Brasil Brasil Hospital São Lucas da PUCRS, Porto Alegre, RS – Brasil Brasil Pronto Socorro Cardiológico de Pernambuco (PROCAPE), Recife, PE – Brasil Brasil Real Hospital Português de Beneficência em Pernambuco – Realcor, Recife, PE – Brasil Brasil Universidade Federal do Maranhão, São Luís, MA – Brasil Brasil Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP – Brasil Brasil Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ – Brasil Brasil Hospital Pró-Cardíaco – Américas Serviços Médicos, Rio de Janeiro, RJ – Brasil Brasil Pontifícia Universidade Católica do Paraná, Curitiba, PR – Brasil : Marcus Vinicius Simões • Universidade de São Paulo Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto – Av. Bandeirantes, 3900. Postal Code 14049-900, Ribeirão Preto, SP – Brazil E-mail: msimoes@fmrp.usp.br

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Marcio Bittencourt

 Abstract

Heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) or mildly reduced ejection fraction (HFmrEF) is a prevalent condition associated with significant morbidity and mortality, and the benefits of mineralocorticoid receptor antagonists (MRAs) remain unclear. To develop a systematic review on the use of MRAs in patients with HFpEF or HFmrEF, a systematic review and meta-analysis were conducted using a broad search strategy in the following databases: MEDLINE, Embase, and Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL). Randomized controlled trials that evaluated the use of MRAs in patients with HFpEF compared to control groups were included. The quality of evidence and the strength of the recommendation were assessed according to the Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation (GRADE) methodology. Eight studies were included. No statistically significant differences were observed for the outcomes of overall mortality and cardiovascular mortality compared to the control group for any of the MRAs. A benefit was observed with a reduced risk of hospitalization for heart failure (relative risk: 0.87; 95% confidence interval: 0.79 to 0.96; moderate certainty of evidence) and of worsening heart failure events (relative risk: 0.83; 95% confidence interval: 0.77 to 0.89; high certainty of evidence). The results of the meta-analysis indicate a significant benefit from MRAs, spironolactone or finerenone, to reduce hospitalizations and worsening heart failure events in patients with HFpEF or HFmrEF. Mineralocorticoid Receptor Antagonists; Diastolic Heart Failure; Systolic Heart Failure; Systematic Review; Meta-Analysis.

: Systematic Review: Mineralocorticoid Receptor Antagonists in Heart Failure with Preserved and Mildly Reduced Ejection Fraction

eGFR: estimated glomerular filtration rate; HFmrEF: heart failure with mildly reduced ejection fraction; HFpEF: heart failure with preserved ejection fraction; LVEF: left ventricular ejection fraction.

 Keywords: Mineralocorticoid Receptor Antagonists Diastolic Heart Failure Systolic Heart Failure Systematic Review Meta-Analysis Introduction

In patients with heart failure with reduced ejection fraction, the use of steroidal mineralocorticoid receptor antagonists (MRAs), namely spironolactone and eplerenone, has clearly demonstrated a reduction in the risk of death and hospitalization. Evidence for this effect is derived from two pivotal clinical trials, the Randomized Aldactone Evaluation Study (RALES)1 and the Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure (EMPHASIS-HF).2 Accordingly, international guidelines put forth strong and consistent recommendations for the use of these MRAs in patients with heart failure with reduced ejection fraction.3

In contrast, the efficacy of these medications for treating heart failure with mildly reduced ejection fraction (HFmrEF) or preserved ejection fraction (HFpEF) remains uncertain. Until recently, a single multicenter randomized clinical trial (RCT), Treatment of Preserved Cardiac Function Heart Failure with an Aldosterone Antagonist (TOPCAT),4 had tested the effect of spironolactone in patients with left ventricular ejection fraction (LVEF) > 45%. In this study, spironolactone did not significantly reduce the primary composite endpoint of first hospitalization for heart failure, resuscitated cardiac arrest, or cardiovascular death. However, analysis of the components of the primary outcome showed a reduction in hospitalizations for heart failure, indicating a potentially significant effect of spironolactone.4 Additionally, subsequent analyses suggested explanations for the study’s neutral result, observing that a considerable portion of the patients enrolled at sites in Russia and Georgia may not have had heart failure, given that the rate of observed events was much lower than that seen in patients enrolled in 4 countries in North and South America (United States, Canada, Brazil, and Argentina).5 Another post-hoc analysis indicated that many patients may not have taken the assigned medication, as no metabolite of the drug was detected in the urine of many patients randomized to spironolactone, indicating a possible benefit in patients who actually used it.6 As a consequence of these controversial aspects, recommendations for the use of MRAs in HFmrEF and HFpEF are weak or nonexistent.7

Recently, the Finerenone Trial to Investigate Efficacy and Safety Superior to Placebo in Patients With Heart Failure (FINEARTS-HF) evaluated the efficacy of finerenone, a non-steroidal MRA, in patients with LVEF > 40%, demonstrating a significant reduction in the risk of the primary composite outcome of worsening heart failure and cardiovascular death in patients with HFpEF and HFmrEF.8

Given the growing evidence suggesting potential benefits of MRAs in patients with heart failure with non-reduced ejection fraction, a systematic review was conducted with the objective of identifying, assessing, and summarizing the available scientific evidence regarding the efficacy and safety of these drugs in patients with HFpEF and HFmrEF.

 Methods

In order to develop this systematic review from the Brazilian Society of Cardiology (SBC), a rapid systematic review was conducted, following the Cochrane criteria.9 The review protocol was registered on the Open Science Framework platform, under number 10.17605/OSF.IO/MVB75. This study is reported in accordance with the Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) guidelines.10

The research question, structured in PICO format, sought to evaluate the efficacy and safety of the use of MRAs in patients with HFpEF and HFmrEF when compared to usual treatment or optimized medical therapy.

The inclusion criteria were as follows: (1) RCTs; (2) patients diagnosed with HFpEF (LVEF ≥ 40%); (3) symptomatic patients classified in New York Heart Association functional class II, III, or IV; (4) studies evaluating the use of MRAs as an intervention and including a control group using placebo or standard treatment for HFpEF.

The following exclusion criteria were applied: (1) patients with an estimated glomerular filtration rate < 25 mL/min/1.73 m2; (2) patients with serum potassium levels > 5.0 mmol/L; (3) studies that did not report an adequate comparator group (placebo or standard treatment); (4) narrative reviews, case reports, editorials, and preclinical studies (in animals or in vitro).

The primary efficacy outcomes included overall mortality, cardiovascular mortality, hospitalization for heart failure, worsening heart failure, and quality of life. The safety outcomes analyzed were hyperkalemia and worsening renal function.

Initially, a search for systematic reviews on the topic was conducted on February 26, 2025, in the following 3 databases: Embase, MEDLINE (via PubMed), and Cochrane Library. Details on the methodology and search strategies are available in the supplementary material (Chart 1S). However, due to the absence of methodologically high-quality systematic reviews to support the recommendations, a new search for RCTs was carried out in the same databases, including a complementary manual search, based on the systematic reviews selected in the first stage. The supplementary material (Table 2S and Figure S1) display details about the search for systematic reviews.

The search for RCTs was restricted to studies published in English or Portuguese. Details on the search strategy are described in the supplementary material (Table 3S). Study selection was carried out using the Rayyan11 reference manager and evaluated by a single reviewer. The same reviewer conducted full-text screening. Data extraction was carried out by one reviewer using a previously tested form and validated by a second reviewer.

Statistical analysis

Data were synthesized in narrative form; when possible, a meta-analysis was conducted for each outcome of interest, summarizing the results obtained in the RCTs.

Meta-analyses were performed using a random-effects model, with data from the included RCTs. For dichotomous outcomes, the relative risk (RR) was used as a measure to estimate the effect size. For continuous outcomes, the mean difference (MD) was used. A 95% confidence interval (CI) was considered. Heterogeneity was assessed using the I2 value, with values above 50% indicating significant heterogeneity. Meta-analyses were conducted using R software, version 4.4.3, with the meta package, version 8.0-2.12

Subgroup analyses were planned for the primary outcomes, provided data were available from the included studies. Sensitivity analyses for the primary outcomes were also planned, in the event that there were a sufficient number of methodologically homogeneous studies, excluding those that presented at least one domain assessed as having a high risk or some concerns of bias. However, these analyses were not necessary, given that the included studies showed low methodological and outcome heterogeneity. Publication bias assessment would have been performed through visual inspection of funnel plots if at least 10 studies had been grouped in a meta-analysis.

 Risk of bias assessment and certainty of evidence

Eligible systematic reviews were assessed for methodological quality using the AMSTAR-2 tool.13 The risk of bias of individual RCTs was assessed using the Cochrane Collaboration Risk of Bias 2.0 (RoB 2.0) tool.14 The overall certainty of evidence and the strength of recommendation were analyzed according to the approach developed by the Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation (GRADE) Working Group.15

 Results Recommendation

The results of the meta-analysis show that there was no statistically significant difference in overall and cardiovascular mortality outcomes, with moderate certainty of evidence. Regarding quality of life, the certainty of evidence was low, with no statistically significant difference. On the other hand, there was a significant increase in the incidence of hyperkalemia, with high certainty of evidence. Nonetheless, when considering the body of evidence, the panel assigned greater weight to the benefits observed in the clinical outcomes considered most relevant to patients, such as reduced hospitalizations for heart failure and clinical worsening, judging that these benefits outweigh the identified risk of hyperkalemia. However, it is worth emphasizing that patients’ values and preferences should be included in the decision-making process.

 Summary of evidence

Initially, a search for systematic reviews was conducted, resulting in the identification of 168 references in the databases. After removing 5 duplicate records, 163 references were analyzed by title and abstract, and 13 were selected for full reading. At the end of this stage, 2 references were included,16,17 as shown in Figure 1S.

The assessment of the risk of bias of these two systematic reviews, using the AMSTAR-2 tool, revealed significant methodological limitations in both studies (Table 1S). Therefore, a decision was reached to conduct a new search for RCTs that evaluated the efficacy and safety of MRAs in patients with HFpEF.

The search for RCTs identified 522 records. After excluding 22 duplicate records and 475 studies based on title and abstract, 27 references were selected for full-text reading. Finally, 8 studies reported in 11 publications were included in the systematic review and meta-analysis (Figure 2S). The lists of excluded studies and their respective justifications are detailed in the supplementary material (Chart 3S).

Of the 8 RCTs included, 5 compared spironolactone versus placebo, 2 eplerenone versus placebo, and 1 finerenone versus placebo.4,5,8,18-26 The follow-up time of the studies ranged from 6 to 60 months.

Table 1 displays the characteristics of the included studies whose results were identified.

– Characteristics of the randomized clinical trials included (n = 8 trials, 11 references)
Study (author, year) Mak, 200922 RAAM-PEF (Deswal, 2011)24 Aldo-DHF (Edelmann, 2013)18 Kurrelmeyer, 201420 TOPCAT (Pitt, 2014, Pfeffer, 2015 e Lewis, 2016)4,5,21 STRUCTURE trial (Kosmala, 2016)19 Upadhya, 201723 FINEARTS-HF (Solomon, 2024 e Cunningham, 2025)8,25
Study design and protocol registry Parallel-group, open RCT NCT00505336 Phase IV, parallel-group, double-blind RCT NCT00108251 Phase IIb, arallel-group, double-blind RCT ISRCTN94726526 Phase IV, parallel-group, double-blind RCT NCT00206232 Phase III, parallel-group, double-blind RCT NCT00094302 Phase IV, parallel-group, double-blind RCT ACTRN12614000088640 Phase III, parallel-group, double-blind RCT NCT00123955 Phase III, parallel-group, double-blind RCT NCT04435626
Location and period

Ireland

Beginning April 2006

United States

Beginning August 2006

Germany and Austria (10 sites)

Beginning March 2007

United States

Beginning July 2004

United States, Canada, Brazil, Argentina, Russia, and Georgia

Beginning August 2006

Poland

Beginning November 2011

United States

Beginning April 2005

Argentina, Australia, Austria, Brazil, Bulgaria, Canada, China, Colombia, Czech Republic, Denmark, Finland, Germany, Greece, Hong Kong, Hungary, India, Israel, Italy, Japan, Korea, Latvia, Lithuania, Malaysia, Mexico, Netherlands, New Zealand, Poland, Portugal, Romania, Russia, Slovakia, Spain, Taiwan, Turkey, Ukraine, United Kingdom, United States

Beginning September 2020
Participants Individuals of both sexes with heart failure; ejection fraction ≥ 45% (n = 44) Age (mean): 80 ± 7.8 years Comorbidities: hypertension (91%); diabetes mellitus (28%); hyperlipidemia (29%) Individuals of both sexes with heart failure; ejection fraction ≥ 50% (n = 46) Age (mean): 70 ± 9 years Comorbidities: hypertension (100%); diabetes mellitus (61%); CAD (57%); atrial fibrillation (13.7%) Individuals of both sexes with heart failure; ejection fraction ≥ 50% (n = 422) Age (mean): 67 ± 8 years Comorbidities: hypertension (92%); hyperlipidemia (65%); CAD (40%); diabetes mellitus (17%); atrial fibrillation (5%); COPD (3%) Individuals of both sexes with heart failure; ejection fraction ≥ 50% (n = 48) Age (mean): 71 ± 5 years Comorbidities: hypertension (83%); diabetes mellitus (38%); CAD (35%); atrial fibrillation (25%) Individuals of both sexes with heart failure; ejection fraction ≥ 45% (n = 3,445) Age (median): 68.7 years Comorbidities: hypertension (91.5%); dyslipidemia (60.2%); CAD (58.8%); chronic kidney disease (38.7%); diabetes mellitus (32.5%); atrial fibrillation (35.3%); myocardial infarction (26%); COPD (11.7%); stroke (7.7%) Individuals of both sexes with heart failure; ejection fraction ≥ 50% (n = 150) Age (mean): 67 ± 8 years Comorbidities: hypertension (91.5%); diabetes mellitus (39.5%) Individuals of both sexes with heart failure; ejection fraction ≥ 50% (n = 80) Age (mean): 71 ± 1 years Comorbidities: hypertension (87.5%); diabetes mellitus (23%); pulmonary edema (19%) Individuals of both sexes with heart failure; ejection fraction ≥ 40% (n = 7,463) Age (mean): 72 ± 9.7 years Comorbidities: hypertension (88.8%); diabetes mellitus (40.7%); atrial fibrillation (38.2%)
Intervention

Eplerenone 25 mg daily for 6 months, increased to 50 mg daily from 6 to 12 months (n = 24)

12 months

Eplerenone 25 mg daily for 2 weeks, increased to 50 mg for 22 weeks (n = 23)

6 months

Spironolactone

25 mg daily (n = 213)

12 months

Spironolactone 25 mg daily (n = 24)

6 months

Spironolactone 15 mg once daily, increased to a maximum of 45 mg daily during the first 4 months (n = 1,722) 39.6 months and

60 months

Spironolactone 25 mg daily (n = 75)

6 months

Spironolactone 25 mg daily (n = 42)

9 months

Finerenone at a maximum dose of 20 mg or 40 mg once daily (n = 3,003)

32 months
Comparator

Control group without additional treatment (n = 20)

12 months

Placebo (n = 23)

6 months

Placebo (n = 209)

12 months

Placebo (n = 24)

6 months

Placebo (n = 1,723) 39.6 months and

60 months

Placebo (n = 75)

6 months

Placebo (n = 38)

9 months

Placebo (n = 2,998)

32 months
Outcomes and time points assessed

Quality of life, biomarkers, diastolic function

12 months

Functional capacity, quality of life, biomarkers, diastolic function, functional class

6.4 months

Capacidade funcional, função diastólica, mortalidade geral, hospitalização, qualidade de vida, ansiedade, depressão, Events adversos

12 meses

Functional capacity, diastolic function, biomarkers, overall mortality, hospitalization for heart failure, hyperkalemia, and quality of life

6 months

Overall mortality, cardiovascular mortality, hospitalization, adverse events, hyperkalemia, and worsening renal function 39.6 months Quality of life

60 months

Functional capacity, diastolic function, overall mortality, hospitalization, biomarkers, adverse events

6 months

Functional capacity, diastolic function, mortality, hospitalization, adverse events, adherence, quality of life

9 months

Mortality, hospitalization, worsening heart failure, quality of life, adverse events, functional class

32 months
Funding sources St Vincent’s University Hospital, Ireland Pfizer Pharmaceuticals German-Austrian Heart Failure Study Group and German Competence Network of Heart Failure Women’s Fund; Houston, Texas National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health (HHSN268200425207C) Wroclaw Medical University (ST-678) e Royal Hobart Hospital Foundation (13-024) National Institutes of Health (NIH, R01AG18915); Claude D. Pepper Older Americans Independence Center of Wake Forest University (P30AG21332); the Clinical and Translational Science Institute of Wake Forest School of Medicine (NIH UL1TR001420); e o Kermit G. Phillips Chair in Cardiovascular Medicine of Wake Forest School of Medicine Bayer

CAD: coronary artery disease; COPD: chronic obstructive pulmonary disease; RCT: randomized clinical trial.

 Overall mortality

The use of MRAs did not result in a significant difference in the outcome of overall mortality when compared to the control group (RR: 0.93; 95% CI: 0.85 to 1.02; n = 10,215; 8 RCTs; I2 = 0%; moderate certainty of evidence; Figure 1 and Table 2S). The certainty of evidence was considered moderate due to imprecision of the data, with the CI including both a reduction of up to 15% and an increase of 2% in the risk of overall mortality.

– Effect of mineralocorticoid receptor antagonists versus control for the outcome of overall mortality. CI: confidence interval; MRAs: mineralocorticoid receptor antagonists; RR: relative risk. Source: the authors.

A subanalysis was performed by replacing the TOPCAT (2014) study with data from the subpopulation enrolled in the Americas, as described by Pfeffer et al. (TOPCAT 2015),5 due to the significant heterogeneity among the regions participating in the original study. The decision was based on the low event rate observed in the Russia/Georgia cohort, which compromises the external validity of the overall results. The clinical characteristics and response to intervention in the Americas subpopulation were more compatible with the other studies included in the meta-analysis. With this substitution, the use of MRAs continued to show no significant difference for the outcome of overall mortality when compared to the control group (RR: 0.91; 95% CI: 0.83 to 1.00; n = 8,537; 8 RCTs; I2 = 0%; Figure 2), maintaining moderate certainty of evidence.

– Subanalysis of the effect of mineralocorticoid receptor antagonists versus control for the outcome of overall mortality. CI: confidence interval; MRAs: mineralocorticoid receptor antagonists; RR: relative risk. Source: the authors.

Cardiovascular mortality

The use of MRAs did not result in a significant difference in the outcome of cardiovascular mortality when compared to the control group (RR: 0.92; 95% CI: 0.81 to 1.05; n = 9,446; 2 RCTs; I2 = 0%; moderate certainty of evidence; Figure 3 and Table 2S). The certainty of evidence was considered moderate, with a wide CI, encompassing a 19% reduction to a 5% increase in risk, reflecting imprecision in the findings.

– Effect of mineralocorticoid receptor antagonists versus control for the outcome of cardiovascular mortality. CI: confidence interval; MRAs: mineralocorticoid receptor antagonists; RR: relative risk. Source: the authors.

In the subanalysis replacing the TOPCAT (2014) study with data from the subpopulation enrolled in the Americas, as described by Pfeffer et al. (TOPCAT 2015),5 the use of MRAs continued to show no significant difference in the outcome of cardiovascular mortality compared to the control group (RR: 0.85; 95% CI: 0.70 to 1.05; n = 7,768; 2 RCTs; I2 = 48.1%; Figure 4), maintaining moderate certainty of evidence.

– Subanalysis of the effect of mineralocorticoid receptor antagonists versus control for the outcome of cardiovascular mortality. CI: confidence interval; MRAs: mineralocorticoid receptor antagonists; RR: relative risk. Source: the authors.

Hospitalization

The use of MRAs resulted in a difference in the outcome of cardiovascular hospitalization when compared to the control group (RR: 0.87; 95% CI: 0.79 to 0.96; n = 10,040; 6 RCTs; I2 = 18.4%; moderate certainty of evidence; Figure 5 and Table 2S). The certainty of evidence was considered moderate, with a wide 95% CI, encompassing a 4% to 21% reduction in risk.

– Effect of mineralocorticoid receptor antagonists versus control for the outcome of hospitalization for heart failure. CI: confidence interval; MRAs: mineralocorticoid receptor antagonists; RR: relative risk. Source: the authors. The data from FINEARTS-HF refer to the effect of finerenone compared to placebo for initial worsening heart failure events.21

The STRUCTURE study evaluated 64 patients in the intervention group and 67 patients in the control group. After 6 months of treatment, 3 hospitalizations for cardiac causes were recorded in the MRA-treated group (4.7%) and 4 hospitalizations in the control group (6.0%). However, the authors did not detail the diagnostic or clinical criteria used to define hospitalization for cardiac causes; therefore, the study was not included in this meta-analysis.

In the subanalysis replacing the TOPCAT (2014) study with data from the subpopulation enrolled in the Americas, as described by Pfeffer et al. (TOPCAT 2015),5 the use of MRAs continued to show the same significant difference for the outcome of cardiovascular hospitalization compared to the control group (RR: 0.87; 95% CI: 0.79 to 0.96; n = 8,362; 6 RCTs; I2 = 17.4%; Figure 6), maintaining moderate certainty of evidence.

– Subanalysis of the effect of mineralocorticoid receptor antagonists versus control for the outcome of cardiovascular hospitalization. CI: confidence interval; MRAs: mineralocorticoid receptor antagonists; RR: relative risk. Source: the authors. The data from FINEARTS-HF refer to the effect of finerenone compared to placebo for initial worsening heart failure events.21

Worsening heart failure

The use of MRAs resulted in an 18% reduction in the risk of worsening heart failure when compared to the control group (RR: 0.82; 95% CI: 0.77 to 0.89; n = 6,467; 3 RCTs; I2 = 0%; high certainty of evidence; Figure 7 and Table 2S). A sensitivity analysis was performed excluding the Aldo-DHF study, as the population had relatively stable heart failure (without elevated NT-proBNP). In this analysis, the use of MRAs maintained a significant risk reduction (RR: 0.82; 95% CI: 0.76 to 0.88; 2 RCTs; n = 6,045), reinforcing the robustness of the findings.

– Effect of mineralocorticoid receptor antagonists versus control for the outcome of worsening heart failure. CI: confidence interval; MRAs: mineralocorticoid receptor antagonists; RR: relative risk. Source: the authors.

The included studies adopted varying definitions to characterize worsening heart failure. The RAAM-PEF study (2011) defined worsening as hospitalization for heart failure or the need for intensified treatment, including aMDinistration of intravenous diuretics or an increase in the dose of oral diuretics. The Aldo-DHF study (2013) considered worsening criteria as intensifying dyspnea, as well as worsening or onset of edema. The FINEARTS-HF study (2024) defined worsening heart failure as the occurrence of unplanned hospitalization, whether initial or recurrent, or an urgent visit due to the condition.

 Quality of life

The outcome of quality of life was assessed using the Minnesota Living With Heart Failure Questionnaire (MLHFQ), Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ), EQ5D Visual Analog Scale (VAS), and 36-Item Short Form Health Survey (SF-36).

In the analysis of studies that used the MLHFQ, the use of MRAs did not result in a significant difference in outcome of quality of life compared to the control group (MD: −1.17; 95% CI: −3.10 to 0.76; n = 505; 3 RCTs; I2 = 0%; moderate certainty of evidence; Figure 8 and Table 2S). The certainty of evidence was considered moderate due to imprecision of the data, with a CI ranging from a possible mild improvement (3.1 points) to a minimal worsening (0.76 points). Additionally, the 2017 study by Upadhya et al.23 assessed the emotional and physical domains of the MLHFQ, and no significant differences were observed between the spironolactone and placebo groups after 6 months of treatment.

– Mean difference between mineralocorticoid receptor antagonists and control for the outcome of quality of life assessed by the MLHFQ. CI: confidence interval; MD: mean difference; MRAs: mineralocorticoid receptor antagonists; SD: standard deviation. Source: the authors.

Among the studies that used the KCCQ Overall Summary Score, no significant difference was observed between the groups (MD: 3.62; 95% CI: −1.85 to 9.10; n = 7,659; 3 RCTs; I2 = 92%; moderate certainty of evidence; Figure 9 and Table 2S). The certainty of the evidence was considered moderate due to imprecision, with a wide CI ranging from a slight worsening (−1.85 points) to a modest improvement (9.10 points). Similar results were observed for the Clinical Summary Score (MD: −3.33; 95% CI: −9.59 to 2.94; 2 RCTs, n = 92; I2 = 0%; Figure 10 and Table 2S), with low certainty, however, due to the small sample size and imprecision of the results, where the CI ranged from a possible worsening (−9.59) to a benefit (2.94) (Table 2S).

– Mean difference between mineralocorticoid receptor antagonists and control for the outcome of quality of life assessed by the KCCQ Overall Summary Score. CI: confidence interval; MD: mean difference; MRAs: mineralocorticoid receptor antagonists; SD: standard deviation. Source: the authors.

– Mean difference between mineralocorticoid receptor antagonists and control for the outcome of quality of life assessed by the KCCQ Clinical Summary Score. CI: confidence interval; MD: mean difference; MRAs: mineralocorticoid receptor antagonists; SD: standard deviation. Source: the authors.

The 2016 TOPCAT study also assessed quality of life using the EQ5D VAS. No statistically significant difference was observed in the mean score variation between the groups treated with spironolactone (mean variation: 9.04; standard error: 0.96) and placebo (mean variation: 8.67; standard error: 0.86) over 60 months of follow-up.

In the 2013 Aldo-DHF study, the use of spironolactone did not result in a significant improvement in the quality of life outcome assessed by the SF-36 Physical Functioning (adjusted difference of 1 point; 95% CI: −2 to 4; p = 0.62) and SF-36 Global Self-Assessment (adjusted difference of 0.0; 95% CI: −0.1 to 0.1; p = 0.79) when compared to the placebo group after 12 months of treatment.

 Hyperkalemia

The results demonstrated that the use of MRAs increased the risk of hyperkalemia compared to the control group (RR: 2.16; 95% CI: 1.89 to 2.47; n = 9,654; 5 RCTs; I2 = 0%; high certainty of evidence; Figure 11 and Table 2S). The CI indicated that MRA treatment increased the risk of hyperkalemia, with an estimated increase ranging from 89% to 147%.

– Effect of mineralocorticoid receptor antagonists versus control for the outcome of hyperkalemia. CI: confidence interval; MRAs: mineralocorticoid receptor antagonists; RR: relative risk. Source: the authors.

In the subanalysis replacing the TOPCAT (2014) study with data from the subpopulation enrolled in the Americas, as described by Pfeffer et al. (TOPCAT 2015),5 the use of MRAs continued to show an increased risk of hyperkalemia compared to the control group (RR: 2.54; 95% CI: 2.09 to 3.08; n = 7,976; 5 RCTs; I2 = 0%), maintaining moderate certainty of evidence (Figure 12).

– Subanalysis of the effect of mineralocorticoid receptor antagonists versus control for the outcome of hyperkalemia. CI: confidence interval; MRAs: mineralocorticoid receptor antagonists; RR: relative risk. Source: the authors.

Worsening renal function

Analysis revealed that the use of MRAs showed a trend towards worsening renal function compared to the control (RR: 1.53; 95% CI: 0.96 to 2.45; n = 6,554; 3 RCTs; I2 = 0%; moderate certainty of evidence; Figure 13 and Table 2S). The certainty of evidence was considered moderate due to imprecision of the data; although the RR suggests a potential increase of 53%, the wide CI encompasses a marginal reduction of 4% to a significant increase of 145%.

– Effect of mineralocorticoid receptor antagonists versus control for the outcome of worsening renal function. CI: confidence interval; MRAs: mineralocorticoid receptor antagonists; RR: relative risk. Source: the authors.

Risk of bias and certainty of evidence

The risk of bias of the RCTs was assessed across all outcomes. The Aldo-DHF, TOPCAT (2014), and FINEARTS-HF (2024) studies did not show bias in any of the domains assessed, corresponding to 34% of the included studies. Of the 9 publications included, 4 (44%) were classified as having a high risk of bias, whereas 2 studies (22%) had some concerns regarding the risk of bias in their overall assessment. Figure 3S displays a chart with the details of the judgments made for each domain.

The certainty in the final body of evidence was assessed using the GRADE approach for all outcomes of comparison, considering only the longest follow-up time points and the overall sample (Table 2 and Table 2S).

– Assessment of the certainty of the body of evidence
Population: Patients with heart failure with preserved ejection fraction Intervention: MRAs Comparator: Control
Outcomes Potential absolute effects (95% CI) Relative effect (95% CI) Number of participants (studies) Certainty of evidence (GRADE) Narrative statements
Risk with control Risk with MRAs

Overall mortality

Follow-up: varying from

6 months to 39.6 months

 		156 per 1,000

145 per 1,000

(132 to 159)

RR 0.93

(0.85 to 1.02)

10,234

(8 RCTs)

⨁⨁⨁◯

Moderatea,b

 		MRAs probably do not result in a difference in the risk of overall mortality.

Cardiovascular mortality

Follow-up: varying from

32 months to 39.6 months

 		85 per 1,000

78 per 1,000

(69 to 89)

RR 0.92

(0.81 to 1.05)

9,446

(2 RCTs)

⨁⨁⨁◯

Moderateb

 		MRAs probably do not result in a difference in the risk of cardiovascular mortality.

Hospitalization for heart failure

Follow-up: varying from

6 months to 39.6 months

 		156 per 1,000

135 per 1,000

(123 to 150)

RR 0.87

(0.79 to 0.96)

10,040

(6 RCTs)

⨁⨁⨁⨁

High

 		MRAs result in reduced risk of hospitalization for heart failure.
Worsening heart failure 342 per 1,000

281 per 1,000

(263 to 304)

RR 0.82

(0.77 to 0.89)

6,467

(3 RCTs)

⨁⨁⨁⨁

High

 		MRAs reduce the risk of worsening heart failure.

Quality of life

(assessed with MLHFQ)

Follow-up: varying from

9 months to 12 months

 		Mean quality of life was 0

MD 1.17 lower

(3.10 lower to

0.76 higher)

 		-

505

(3 RCTs)

⨁⨁◯◯

Lowb,c

 		MRAs may not result in a difference in quality of life assessed by the MLHFQ.

Quality of life

(assessed with KCCQ Overall Summary Score)

Follow-up: varying from

6 months to 39.6 months

 		-

MD 3.62 higher

(1.85 lower to

9.10 higher)

 		-

7,659

(3 RCTs)

⨁⨁◯◯

Lowb,d

 		MRAs may not result in a difference in quality of life assessed by the KCCQ.

Hyperkalemia

Follow-up: varying from

6 months to 39.6 months

 		59 per 1,000

127 per 1,000

(111 to 128)

RR 2.16

(1.89 to 2.47)

9,654

(5 RCTs)

⨁⨁⨁⨁

High

 		MRAs increase the risk of hyperkalemia.

Worsening renal function

Follow-up: varying from

6 months to 32 months

 		18 per 1,000

28 per 1,000

(17 to 44)

RR 1.53

(0.96 to 2.45)

6,554

(3 RCTs)

⨁⨁⨁◯

Moderatea,b

 		MRAs probably result in worsening renal function.

CI: confidence interval; MRAs: mineralocorticoid receptor antagonists; RCTs: randomized clinical trials; RR: relative risk. The MLHFQ (Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire) score ranges from 0 to 105, and higher scores indicate worse quality of life. The KCCQ (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire) score ranges from 0 to 100 in each domain, and higher scores indicate better quality of life. Explanations: a. Methodological limitations: Although some studies showed risk of bias, those contributing most to the analysis were classified as having low risk of bias. b. Imprecision: Wide confidence interval, indicating imprecision in the results. c. Methodological limitations: The RoB 2 tool classified the 2009 study by Mak et al.22 as having some concerns, with issues in the domains of randomization process and selective outcome reporting. The 2017 study by Upadhya et al.23 was also judged as having some concerns, with issues in the randomization process and deviations from intended interventions. d. Methodological limitations: The RoB 2 tool classified the 2011 RAAM-PEF24 and 2016 TOPCAT21 studies as having high risk of bias, with issues across multiple domains, compromising the reliability of the effect estimate. Source: the authors.

 Discussion

This systematic review evaluated the efficacy and safety of MRAs in patients with HFpEF and HFmrEF, demonstrating a consistent clinical benefit in terms of disease progression. Although the impact on mortality was limited, a statistically significant reduction in hospitalizations for heart failure was observed, indicating a relevant effect on patient morbidity. This benefit was present for both spironolactone and finerenone.

It is worth underscoring that, in the original publication of the TOPCAT study results, the analysis of the primary outcome component of hospitalizations for heart failure also demonstrated a benefit for spironolactone, with a hazard ratio of 0.83 (95% CI: 0.69 to 0.99; p = 0.04). Similarly, although the FINEARTS-HF study achieved a statistically significant reduction in the occurrence of the primary composite outcome of cardiovascular death or worsening heart failure events (first or recurrent unplanned hospitalization for heart failure or emergency room visit for heart failure), only the worsening heart failure component of the primary outcome showed a significant reduction with the use of finerenone (hazard ratio: 0.82; 95% CI: 0.71 to 0.94; p = 0.006), with a neutral impact on cardiovascular death (hazard ratio: 0.93; 95% CI: 0.78 to 1.11).

These results are similar to those of other studies testing treatments in patients with HFpEF or HFmrEF, showing benefits in reducing heart failure hospitalizations and events, yet without impact on overall or cardiovascular mortality, as observed in studies with SGLT2 inhibitors.26,27 Several analyses have suggested that the lack of impact on mortality outcomes in HFpEF or HFmrEF is due to the particular characteristics of this population, for example, advanced age and multiple comorbidities; as a result, the main cause of death is non-cardiovascular.28

In relation to quality of life, no statistically significant differences were identified between groups across the different scales assessed (MLHFQ, KCCQ, EQ5D-VAS, and SF-36). These results may suggest that MRAs have little impact on patients’ perceived well-being, even when other clinical parameters improve. This lack of effect may be attributed to variations in follow-up periods and differences in patients’ clinical characteristics among the included studies.

From a safety standpoint, therapy with MRAs has been associated with important adverse events, particularly a significant increase in the risk of hyperkalemia (with high certainty of evidence) and a trend toward worsening renal function (with moderate certainty of evidence). These findings highlight the need for careful individualized assessment of the risk-benefit ratio, especially in populations with a greater predisposition to electrolyte and renal disorders (for example, elderly patients and patients with chronic kidney disease). Likewise, the clinical management of these patients should include rigorous monitoring of serum creatinine and potassium levels.29

This systematic review followed a rigorous and transparent methodology, with broad and sensitive search strategies across multiple databases to identify relevant studies. Reviewers independently performed full-text selection and data extraction, reducing the risk of bias. The methodological quality of the RCTs was assessed using the RoB 2.0 tool, which allowed for detailed analysis of potential risks of bias in different domains, with outcome-based evaluation. Furthermore, the certainty of the evidence was classified according to the GRADE approach, reinforcing confidence in the findings and contributing to more informed clinical decision-making based on high-quality evidence.

The limitations of this study include a lack of standardization in the assessment of some outcomes, such as quality of life and worsening heart failure events, making direct comparison between studies difficult. Furthermore, as it is a rapid review, screening was performed by one reviewer and checked by a second reviewer, instead of independent double review, which may increase the risk of bias in the selection and extraction of data.

 Conclusion

The results of this meta-analysis support the recommendation to use MRAs, spironolactone or finerenone, in patients with HFpEF or HFmrEF to reduce hospitalizations and heart failure events (Central Illustration).

 Supplemental Materials Acknowledgements

The authors would like to thank Verônica Colpani for conducting the meta-analysis that supports the review presented.

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.

The underlying content of the research text is contained within the manuscript.

For additional information, please click here.

There were no external funding sources for this study.