Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC b6FbyRZJq6y3wKwYFqK4FwP S0066-782X2026000400607 00607 10.36660/abc.20250611 Artigo Original Investigando o Papel Causal das Citocinas Inflamatórias no Desenvolvimento de Doenças Cardiovasculares, Renais e Metabólicas 0000-0003-0473-6077 Hu Mengjin Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística e Redação do manuscrito Os autores contribuíram igualmente para o trabalho 1 Gong Zhaoting Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística e Redação do manuscrito Os autores contribuíram igualmente para o trabalho 2 Li Xiaosong Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística e Redação do manuscrito Os autores contribuíram igualmente para o trabalho 2 Yin Chunlin Obtenção de financiamento e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante Os autores contribuíram igualmente para o trabalho 1 Xuanwu Hospital Capital Medical University Beijing China Xuanwu Hospital, Capital Medical University, Beijing – China Beijing Anzhen Hospital Capital Medical University Beijing China Beijing Anzhen Hospital, Capital Medical University, Beijing – China : Chunlin Yin • Xuanwu Hospital, Capital Medical University, Beijing 100053 – China E-mail: yinclmail@163.com

Marina Okoshi

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 06 07 2026 04 2026 123 4 e20250611 07 09 2025 13 12 2025 25 02 2026 Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da licença de atribuição pelo Creative Commons Resumo Fundamento

Estudos observacionais têm relacionado citocinas inflamatórias a distúrbios cardiometabólicos; no entanto, ainda não está claro se essas associações refletem efeitos causais em sistemas orgânicos interconectados.

 Objetivos

Este estudo de randomização mendeliana (RM) investiga a causalidade entre 91 citocinas inflamatórias e disfunção multiorgânica nos sistemas cardiovascular, renal e metabólico na era da síndrome cardiovascular-renal-metabólica (CKM).

 Métodos

Foram obtidos instrumentos genéticos associados a 91 citocinas inflamatórias do painel Olink Target Inflammation em 11 grupos de ascendência europeia.A método da foi considerado a principal análise, complementadas por análises de sensibilidade, incluindo os métodos MR-Egger e da mediana ponderada.

 Resultados

Os níveis de citocinas inflamatórias previstos geneticamente mostraram amplas associações causais em diversas características relacionadas à matriz extracelular (CKM). Especificamente, 31 citocinas foram associadas a desfechos cardiovasculares, 26 a características renais, 10 a características relacionadas à obesidade e 21 a características relacionadas ao diabetes, totalizando 60 citocinas com pelo menos uma associação significativa. Notavelmente, FGF5 e IL6 emergiram como reguladores paradoxais, exercendo efeitos opostos em diferentes sistemas orgânicos, enquanto o MCSF foi consistentemente identificado como um amplificador de risco pan-vascular para doenças cardiovasculares.

 Conclusões

Esta análise abrangente de RM revela uma heterogeneidade causal substancial nos efeitos das citocinas inflamatórias nos sistemas cardiovascular, renal e metabólico. Esses achados destacam a importância clínica da modulação inflamatória específica para cada tecido e contexto, apoiando o desenvolvimento de estratégias terapêuticas de precisão para a síndrome de CKM.

: Investigando o Papel Causal das Citocinas Inflamatórias no Desenvolvimento de Doenças Cardiovasculares, Renais e Metabólicas

Palavras-chave: Citocinas Inflamação Doenças Cardiovasculares Insuficiência Renal Crônica Análise da Randomização Mendeliana Interleucina-6 National Key R&D Program of China 2023YFC3605000 Programa de Pesquisa e Desenvolvimento da Comissão Municipal de Educação de Pequim KM202410025015 Capital Medical University Xuanwu Hospital 2023 Annual Departmental Research Project QNPY202323 Xuanwu Hospital Elite Cultivation Program YC20250114 Fontes de Financiamento: O presente estudo foi parcialmente financiado por National Key R&D Program of China(2023YFC3605000), Capital Medical University Xuanwu Hospital 2023 Annual Departmental Research Project (QNPY202323), and Xuanwu Hospital Elite Cultivation Program (YC20250114). Introdução

Obesidade, diabetes e doença renal crônica (DRC) constituem uma tríade de condições epidemiologicamente interconectadas que, coletivamente, amplificam a morbidade e a mortalidade por doenças cardiovasculares (DCV) por meio de fisiopatologia sinérgica.1 Reconhecendo essas interações complexas, a American Heart Association estabeleceu recentemente a síndrome cardiovascular-renal-metabólica (CKM) como uma nova entidade diagnóstica – uma desordem multissistêmica caracterizada pela interação dinâmica entre desregulação metabólica, comprometimento cardiovascular e disfunção renal.2 É importante ressaltar que a síndrome CKM não é definida como uma única entidade patológica, mas sim como um espectro clínico que engloba obesidade, diabetes mellitus, DRC e suas sequelas cardiovasculares, incluindo insuficiência cardíaca (IC), fibrilação atrial (FA), doença arterial coronariana (DAC), acidente vascular cerebral (AVC) e doença arterial periférica (DAP).2 Essa conceitualização destaca as vias biológicas compartilhadas e a natureza progressiva da disfunção cardiometabólica e renal em todos os sistemas orgânicos. Em consonância com sua ampla relevância clínica, análises dos dados do National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) de 2011 a 2018 indicam que fatores de risco ou manifestações subclínicas (estágios 1 a 3) da CKM estão presentes em 80,94% dos adultos jovens (20 a 44 anos), 85,95% dos indivíduos de meia-idade (45 a 64 anos) e 72,03% da população idosa (≥65 anos).3

Do ponto de vista da pesquisa, no entanto, a síndrome CKM atualmente carece de um fenótipo genético unificado e validado, adequado para análises de inferência causal. Consequentemente, buscamos operacionalizar a CKM examinando individualmente características representativas dos sistemas cardiovascular, renal e metabólico, interpretando-as dentro de uma estrutura multissistêmica integrada. Essa abordagem baseada em características permite a avaliação sistemática de mecanismos compartilhados e divergentes entre os sistemas orgânicos e está alinhada com a compreensão contemporânea da CKM como um continuum em nível sistêmico, em vez de uma entidade nosológica singular.

Esclarecer os mecanismos fisiopatológicos subjacentes a essas doenças interconectadas é crucial para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas direcionadas e para a melhoria dos resultados para os pacientes. Pesquisas recentes têm se concentrado cada vez mais nos mecanismos inflamatórios subjacentes que ligam essas doenças.4,5 No entanto, estabelecer relações causais definitivas continua sendo um desafio em pesquisas observacionais devido a limitações metodológicas persistentes, incluindo variáveis de confusão não previstas e causalidade reversa.

Avanços metodológicos recentes estabeleceram a Randomização Mendeliana (RM) como um paradigma analítico robusto para inferência causal em pesquisas epidemiológicas.6-8 Essa abordagem utiliza a segregação quase aleatória de variantes genéticas durante a gametogênese como mecanismo de randomização da natureza, permitindo estimativas causais que se aproximam de ensaios clínicos randomizados. Ao usar variantes genéticas como variáveis instrumentais, a RM9 pode mitigar efetivamente o viés de confusão e a causalidade reversa que frequentemente afetam estudos observacionais.10 A RM tem sido amplamente utilizada para investigar fatores de risco de doenças cardiovasculares e para avaliar os efeitos causais de intervenções terapêuticas.9,11 Neste estudo, extraímos inicialmente variantes genéticas válidas dos dados resumidos de estudos de associação genômica ampla (GWAS) publicados de 91 citocinas inflamatórias para investigar suas correlações comdoenças cardiovasculares, renais e metabólicas.

 Métodos

Nossa investigação de RM seguiu as diretrizes de relato STROBE-MR,12 atendendo a três pressupostos epidemiológicos fundamentais necessários para inferência causal válida: A) relevância do instrumento: variantes genéticas demonstram associações significativas em todo o genoma com a exposição; B) independência de fatores de confusão: variantes genéticas não estão relacionadas a nenhum fator de confusão na associação entre fator de risco e desfecho; C) restrição de exclusão: variantes genéticas não estão conectadas ao desfecho por meio de nenhuma via além do fator de risco de interesse. A visão geral do desenho do estudo é apresentada na Figura Suplementar 1.

Fontes de dados

Os dados de GWAS de 91 citocinas inflamatórias foram quantificados usando o painel Olink Target Inflammation em 11 coortes de ascendência europeia (N=14.824).13 As análises de DCV incluíram IC (47.309 casos e 930.014 controles),14 FA (60.620 casos e 970.216 controles),15 DAC (CARDIoGRAMplusC4D Consortium, 60.801 casos e 123.504 controles),16 AVC (UK Biobank, 6.925 casos e 477.673 controles)17 e DAP (7.114 casos e 475.964 controles).18 As características de DRC incluíram DRC (coorte FinnGen, 3.902 casos e 212.841 controles), taxa de filtração glomerular estimada (TFGe, CKDGen Consortium e UK Biobank, 1.159.871 participantes),19 creatinina sérica (FinnGen e UK Biobank, 344.104 participantes),18 microalbuminúria (CKDGen Consortium, 54.116 participantes).20 Características de obesidade incluíram obesidade (UK Biobank, 4.688 casos e 458.322 controles), índice de massa corporal (IMC, 532.396 participantes),21 circunferência da cintura (CC, UK Biobank, 407.661 participantes).22 Características de diabetes incluíram diabetes tipo 2 (DM2, 61.714 casos e 1.178 controles),23 glicemia de jejum (200.622 participantes),24 e hemoglobina glicada A1c (HbA1c, UK Biobank, 389.889 participantes).22 Todas as análises utilizaram estatísticas sumárias disponíveis publicamente, com aprovação ética prévia e consentimento dos participantes obtidos em estudos originais por meio de comitês de revisão institucional, isentando Este estudo está sujeito a requisitos adicionais de revisão ética.

 Seleção de variáveis instrumentais

Inicialmente, o limiar de significância genômica (P<5×10-8) foi empregado para identificar associações fortespolimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) com citocinas inflamatórias. Devido à disponibilidade limitada de instrumentos nesse limiar rigoroso, implementamos um critério de significância mais flexível (P<1×10-5).-5) mantendo um rigoroso controle de qualidade.25 Para garantir a independência genética, os procedimentos de agrupamento foram realizados com parâmetros definidos em um tamanho de janela de 10.000 kb e r2<0,001. A força do instrumento foi quantificada por meio de cálculos da estatística F, com variantes que demonstraram F>10 retidas para mitigar o viés de instrumentos fracos. A estatística F foi calculada usando a fórmula padrão F=(β/se)2 para cada instrumento genético. Finalmente, SNPs palindrômicos foram sistematicamente excluídos para manter a orientação consistente dos alelos em todos os conjuntos de dados de exposição-desfecho, evitando assim artefatos de desalinhamento de fita.

 Análise estatística

Os métodos de ponderação pela variância inversa (IVW), MR-Egger e mediana ponderada foram utilizados para inferir causalidade. O método IVW, que assume que todas as variantes genéticas são variáveis instrumentais válidas, foi considerado a análise principal. Na ausência de pleiotropia horizontal, o IVW pode fornecer uma estimativa causal não viesada.26 O método MR-Egger pode detectar e ajustar a pleiotropia direcional sob a suposição INSIDE, mas frequentemente com poder estatístico reduzido.27 A regressão MR-Egger foi utilizada para avaliar a pleiotropia horizontal. O intercepto diferente de zero da regressão MR-Egger sugeriu pleiotropia direcional.27 O método da mediana ponderada tem maior tolerância a variáveis instrumentais inválidas e ainda pode produzir estimativas confiáveis, desde que mais da metade do peso total provenha de variáveis instrumentais válidas.28 O teste Q de Cochran foi utilizado para avaliar a heterogeneidade entre as variáveis instrumentais. Um valor de p bicaudal < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo para as análises primárias. Além disso, um limiar corrigido de Bonferroni de p < 0,003 (α = 0,05/15 desfechos) foi aplicado para levar em consideração as múltiplas comparações. Todas as análises de RM foram realizadas no software R (versão 4.4.1), utilizando o pacote “TwoSampleMR” (versão 0.6.8).

 Resultados Influência de 91 citocinas inflamatórias em características de DCV

A Figura 1 descreve o mapa de calor anular que representa 91 citocinas em doenças cardiovasculares, com análises IVW revelando arquiteturas de risco distintas. Níveis geneticamente elevados de CCL28, CD5, CXCL10, HGF e IL18R1 (aumento de um desvio padrão) foram associados a um risco aumentado de IC (Figura 1A), enquanto CCL19, LIFR, SULT1A1 e TRANCE demonstraram efeitos protetores. Para FA (Figura 1B), o FGF5 exibiu amplificação de risco, contrastando com as associações protetoras para CCL25, CD274, CD40L, FLT3LG, IL6, SULT1A1, TNFSF12 e uPA. As análises de DAC identificaram CX3CL1, IL10, IL6, LIFR, NRTN, OPG, SCF e SULT1A1 como mediadores protetores, enquanto CCL11, CCL20, EIF4EBP1, FGF5, FLT3LG e MCSF emergiram como potentes fatores aterogênicos (Figura 1C). O risco de AVC foi amplificado por FGF21 e MCSF (Figura 1D), enquanto a DAP exibiu regulação divergente, com IL6 conferindo proteção apesar dos efeitos persistentes de MCSF no risco (Figura 1E). As análises de sensibilidade entre os métodos MR-Egger e de mediana ponderada validaram essas associações (Figura Suplementar 2), destacandoO MCSF como um amplificador de risco pan-vascular para DCV. Entre as numerosas associações significativas identificadas, várias permaneceram significativas apósBonferroniCorreção. FGF5 (odd ratio [OR] = 1,065, intervalo de confiança [IC] de 95%: 1,036–1,096; P < 0,001) foi associado a um risco aumentado de FA, CCL11 (OR = 1,085; IC de 95%: 1,028–1,144; P = 0,003) e FLT3LG (OR = 1,087; IC de 95%: 1,029–1,150; P = 0,003) foram associados a um risco aumentado de DAC, enquanto LIFR (OR = 0,889; IC de 95%: 0,832–0,951; P = 0,001) foi associado a um risco diminuído de DAC. IL6 (OR=0,834; IC 95%: 0,740–0,939; P=0,003) e LIFR (OR=0,876; IC 95%: 0,809–0,949; P=0,001) foram associados a um risco reduzido de DAP.

– Resultados do mapa de calor anular das 91 citocinas inflamatórias sobre características de DCV (Doenças Cardiovasculares). FA: fibrilação atrial; DAC: doença arterial coronariana; DCV: doença cardiovascular; IC: insuficiência cardíaca; DAP: doença arterial periférica.

Influência de 91 citocinas inflamatórias nas características da DRC (Doença Renal Crônica)

A Figura 2 apresenta as associações entre citocinas e características da DRC por meio de visualização em mapa de calor anular. Para a DRC (Figura 2A), CCL8 e CD6 emergiram como mediadores de risco, contrastando com os efeitos protetores de CCL3, EIF4EBP1, FGF21, FGF5 e IL7. As análises de TFGe delinearam mecanismos regulatórios opostos (Figura 2B): CCL2, CD274, CX3CL1, CXCL10, DNER, IL12B, NRTN, OSM, STAMBP, SULT1A1 e TGFA diminuíram os níveis de TFGe, enquanto FGF5, IL18R1, IL20RA e TRAIL melhoraram a função renal. As análises de creatinina sérica revelaram que CCL20, FGF5, IL18R1, IL1A e TRAIL reduziram o acúmulo de creatinina, enquanto CCL2, CD274, CXCL10, NRTN e TGFA exacerbaram a retenção (Figura 2C). O risco de microalbuminúria foi atenuado por ADA, FGF5, FGF19 e MCSF, mas amplificado por CCL11, CXCL1 e FGF21 (Figura 2D). As análises de mediana ponderada e de sensibilidade MR-Egger corroboraram esses achados (Figura Suplementar 3), identificando os efeitos renoprotetores pleiotrópicos do FGF5 em todos os desfechos renais.Depois da correção de Bonferroni, DNER (OR=0,995; IC 95%: 0,993–0,998; p=0,001) e NRTN (OR=0,995; IC 95%: 0,992–0,998; p=0,002) diminuíram o nível de eGFR, enquanto FGF5 (OR=1,004; IC 95%: 1,002–1,006; p<0,001) e IL18R1 (OR=1,002; IC 95%: 1,001–1,003; p=0,001) aumentaram o nível de eGFR. CD274 (OR=1,030; IC 95%: 1,010–1,051; p=0,003) e CXCL10 (OR=1,024; IC 95%: 1,009–1,040; p=0,002) aumentaram o nível de screatinina sérica, enquanto FGF5 (OR=0,975; IC 95%: 0,964–0,987; p<0,001) e IL18R1 (OR=0,989; IC 95%: 0,983–0,996; p=0,002) diminuiu o nível de screatinina sérica. FGF21 (OR=1,448; IC 95%: 1,151–1,821; p=0,002) foi associada a um risco aumentado de microalbuminúria.

– Resultados do mapa de calor anular das 91 citocinas inflamatórias sobre as características da DRC (Doença Renal Crônica). DRC: doença renal crônica; TFGe: taxa de filtração glomerular estimada.

Influência de 91 citocinas inflamatórias em características da obesidade

A Figura 3 ilustra as associações entre citocinas e obesidade por meio de análise de mapa de calor anular. As análises de obesidade identificaram CCL4 como o principal mediador de risco para obesidade, com CXCL5 e LIFR demonstrando efeitos protetores (Figura 3A). As análises de IMC revelaram IL6, IL33 e MMP1 como reguladores positivos, contrastando com o papel limitador da adiposidade de CCL13 (Figura 3B). As análises de CC revelaram que IL17C promoveu adiposidade central, enquanto CCL13, IL1A e SIRT2 conferiram proteção metabólica (Figura 3C). Análises de sensibilidade por meio dos métodos de mediana ponderada e MR-Egger confirmaram a robustez em todas as métricas de obesidade (Figura Suplementar 4), destacando os efeitos protetores duplos de CCL13 tanto no IMC quanto na CC.Depois da correção de Bonferroni: nenhuma associação permaneceu significativa.

– Resultados do mapa de calor anular das 91 citocinas inflamatórias sobre características da obesidade. IMC: índice de massa corporal; CC: circunferência da cintura.

Influência de 91 citocinas inflamatórias nas características do diabetes

A Figura 4 descreve as interações entre citocinas e diabetes por meio de análise de mapa de calor anular. As análises de diabetes identificaram ARTN, CD5, CXCL9 e FLT3LG como mediadores patogênicos para o risco de diabetes, em contraste com os efeitos protetores de FGF21 e IL5 (Figura 4A). A regulação da glicemia em jejum envolveu CCL25, CCL7, HGF, IL10RB, IL18R1 e LIFR, demonstrando controle glicêmico (Figura 4B). As análises de HbA1c revelaram regulação bidirecional: FGF19, IL7 e TGFB1 elevaram os níveis de glicação, enquanto Caspase8, CD5, FGF21, FGF5, IL6, LIFR, SIRT2, SLAM e TNF exibiram benefícios glicêmicos (Figura 4C). As análises de mediana ponderada e de sensibilidade MR-Egger validaram essas associações (Figura Suplementar 5), identificando o FGF21 como tendo potencial terapêutico duplo por meio da redução do risco de diabetes e da diminuição da HbA1c.DepoisBonferroniA correção, FGF19 (OR=1,024; IC 95%: 1,008–1,041; p=0,003) foi associada a maiornível de HbA1c, enquanto FGF21(OR=0,951; IC 95%: 0,921–0,981; p=0,001)e LIFR(OR=0,933; IC 95%: 0,898–0,969; p<0,001) foram associados a menornível de HbA1c.

– Resultados do mapa de calor anular das 91 citocinas inflamatórias sobre características do diabetes. Hb A1c: hemoglobina glicada A1c; DM2: diabetes tipo 2.

O desenho geral do estudo pode ser encontrado na Figura Central.

 Discussão

Nossa investigação multidimensional por ressonância magnética resultou em quatro avanços cruciais para a compreensão da regulação inflamatória da síndrome de CKM: 1) delineamento sistemático de 60 citocinas associadas à doença, estabelecendo alvos terapêuticos específicos para cada contexto; 2) identificação de FGF5 e IL6 como reguladores paradoxais com efeitos opostos em diferentes sistemas orgânicos; e 3) validação do MCSF como um amplificador de risco pan-vascular. Essas descobertas desafiam dicotomias simplistas pró/anti-inflamatórias, revelando, em vez disso, uma interação complexa de pleiotropia de citocinas, moldada pela biologia de receptores específicos de cada tecido e pela dinâmica temporal.

Nossos resultados exigem uma reconceitualização fundamental da biologia inflamatória, transcendendo o dogma antiquado de “pró-inflamatório = patogênico”, ao demonstrar que as citocinas operam como biossensores sensíveis ao contexto, cujas respostas funcionais são ditadas pela topografia do receptor específico do tecido e pela dinâmica de exposição temporal. O paradoxo do FGF5 exemplifica esse paradigma, onde FGF5 foi identificado como um fator de risco para doenças cardiovasculares, incluindo FA e doença coronariana, um fator protetor para doença renal crônica (DRC, TFGe, creatinina sérica e microalbuminúria) e para o controle da HbA1c.A proteína FGF5 é um membro da família do fator de crescimento de fibroblastos que estimula o crescimento e a proliferação celular em múltiplos tipos de células, incluindo miócitos cardíacos, e tem sido associada à hipertrofia e angiogênese no miocárdio hibernante.29Essa aparente contradição em nosso estudo reflete evidências recentes de RM que mostram a modulação tecido-específica do FGF5. Análises de RM e de colocalização indicaram que níveis geneticamente determinados de FGF5 estavam associados a um risco aumentado de DAC (OR=1,08; IC 95%: 1,05-1,11).30 Da mesma forma, o SNP cis-pQTL usado como instrumento genético para FGF5 também foi associado à DAC.31 No entanto, utilizando pQTLs de 3032 proteínas provenientes de 3 grandes estudos de GWAS e os respectivos eQTLs específicos para sangue e tecido, a expressão gênica de FGF5 apresentou associação negativa com a DRC em amostras do córtex renal.32,33 Enquanto isso, uma maior concentração de FGF5 geneticamente prevista foi associada a uma TFGe mais elevada.33 Esses achados alertam contra a modulação sistêmica da via do FGF, defendendo, em vez disso, sistemas de administração direcionados a tecidos, atualmente em desenvolvimento.34 A associação protetora da IL-6 com a DAC parece inicialmente discordante com estudos observacionais que relacionam a IL-6 elevada ao risco cardiovascular.35 Embora picos agudos de IL-6 promovam a instabilidade da placa, a elevação moderada ao longo da vida (como modelada pela RM) pode induzir a remodelação vascular adaptativa. A hormese, definida como uma resposta adaptativa de células e organismos a um estresse moderado, pode ativar mecanismos cardioprotetores.36 Nossos achados também são consistentes com o crescente reconhecimento dos efeitos diferenciais das espécies reativas de oxigênio “boas” e “ruins” nos benefícios para a saúde.37

Nosso estudo destaca o MCSF (codificado por CSF1) como um amplificador crucial e consistente do risco vascular em importantes doenças ateroscleróticas, incluindo doença coronariana, AVC e DAP. Em consonância com nosso estudo, o valor prognóstico do MCSF foi independente e complementar ao da proteína C-reativa (PCR) em 100 pacientes com doença coronariana crônica.38 Macrófagos ativados por MCSF migram para a capa fibrosa de uma placa aterosclerótica, produzem metaloproteinases e, assim, podem causar a desestabilização da placa.39 O MCSF também promove a ativação plaquetária,40 a expressão do fator tecidual41 e a liberação da citocina pró-coagulante.42 Por meio dessas ações, o MCSF pode promover a trombose e, assim, contribuir para o desenvolvimento de síndromes coronárias agudas e AVC isquêmico em pacientes com aterosclerose. O direcionamento do MCSF pode representar uma nova estratégia terapêutica para reduzir o risco vascular global. Estudos pré-clínicos demonstraram que a deleção genética ou a inibição farmacológica do MCSF atenua a aterosclerose em modelos animais, reduzindo a carga de placa e a inflamação.43-45 A transposição desses achados para a prática clínica requer cautela e validação adicional.

Para fornecer informações mecanísticas, as citocinas atuam por meio de vias de sinalização específicas de tecido e contexto que moldam a progressão da CKM. A IL-6 sinaliza por meio de modos clássico e trans, com a sinalização clássica mediando efeitos homeostáticos, enquanto a sinalização trans promove a ativação endotelial, o recrutamento de monócitos e a inflamação crônica, ativando as vias JAK/STAT3, PI3K/AKT e MAPK.46,47 O FGF5 modula a proliferação celular e a remodelação vascular de maneira tecido-dependente, explicando seus efeitos pleiotrópicos. O MCSF impulsiona o recrutamento e a ativação de macrófagos, além da desestabilização da placa, contribuindo para o risco vascular.48 Essas descobertas destacam que as citocinas funcionam como reguladores dinâmicos e sensíveis ao contexto, onde a exposição temporal e a expressão de receptores tecido-específicos determinam papéis patogênicos versus protetores, corroborando a classificação da CKM como uma síndrome sistêmica, e não como uma doença isolada de um órgão.

Embora nossos resultados resistam a análises de sensibilidade rigorosas, algumas considerações metodológicas merecem ser reconhecidas. Primeiro, as relações dose-resposta não lineares das citocinas permanecem não caracterizadas devido às limitações inerentes às abordagens de RM em nível de resumo, o que impede a avaliação de efeitos de limiar ou associações em forma de U. Segundo, nossas estimativas refletem a predisposição genética ao longo da vida para a modulação de citocinas, que pode não espelhar diretamente os efeitos terapêuticos da modulação farmacológica aguda de citocinas. Terceiro, os efeitos dimórficos sexuais não puderam ser determinados devido às fontes de GWAS predominantemente mistas em relação aos sexos. Quarto, os instrumentos genéticos para citocinas inflamatórias foram derivados exclusivamente de coortes de ascendência europeia, limitando, portanto, a generalização de nossos resultados para outros grupos ancestrais.11 Quinto, cálculos formais de poder estatístico da RM não foram realizados, o que pode limitar a capacidade de detectar associações modestas. Estudos futuros com amostras maiores são necessários para validar esses resultados exploratórios. Finalmente, dado o grande número de testes realizados, alguns resultados podem estar sujeitos a viés de falso-positivo. Embora tenha sido realizada uma correção de Bonferroni, o número reduzido de associações significativas após o ajuste destaca a necessidade de uma interpretação cautelosa e de replicação independente.

 Conclusões

Este atlas de RM redefine as redes inflamatórias em doenças cardiovasculares, renais e metabólicas, revelando o FGF5 e a IL6 como reguladores paradoxais que requerem modulação específica ao contexto, e o MCSF como um amplificador unificador do risco vascular. Nossos resultados desafiam as dicotomias simplistas pró/anti-inflamatórias, revelando, em vez disso, uma interação complexa de pleiotropia de citocinas moldada pela biologia de receptores específicos de tecido e pela dinâmica temporal na era CKM.

 Material suplementar Agradecimentos

Este trabalho foi financiado pelo Programa Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento da China (2023YFC3605000), pelo Programa de Pesquisa e Desenvolvimento da Comissão Municipal de Educação de Pequim (KM202410025015) e pelo Projeto Anual de Pesquisa Departamental de 2023 do Hospital Xuanwu da Universidade Médica da Capital (QNPY202323).

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Scheller J Garbers C Rose-John S Interleukin-6: From Basic Biology to Selective Blockade of Pro-Inflammatory Activities Semin Immunol 2014 26 1 2 12 10.1016/j.smim.2013.11.002 47. Scheller J, Chalaris A, Schmidt-Arras D, Rose-John S. The Pro- and Anti-Inflammatory Properties of the Cytokine Interleukin-6. Biochim Biophys Acta. 2011;1813(5):878-88. doi: 10.1016/j.bbamcr.2011.01.034. Scheller J Chalaris A Schmidt-Arras D Rose-John S The Pro- and Anti-Inflammatory Properties of the Cytokine Interleukin-6 Biochim Biophys Acta 2011 1813 5 878 888 10.1016/j.bbamcr.2011.01.034 48. Elmore MR, Najafi AR, Koike MA, Dagher NN, Spangenberg EE, Rice RA, et al. Colony-Stimulating Factor 1 Receptor Signaling is Necessary for Microglia Viability, Unmasking a Microglia Progenitor Cell in the Adult Brain. Neuron. 2014;82(2):380-97. doi: 10.1016/j.neuron.2014.02.040. Elmore MR Najafi AR Koike MA Dagher NN Spangenberg EE Rice RA et al Colony-Stimulating Factor 1 Receptor Signaling is Necessary for Microglia Viability, Unmasking a Microglia Progenitor Cell in the Adult Brain Neuron 2014 82 2 380 397 10.1016/j.neuron.2014.02.040

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.

Os autores não utilizaram ferramentas de inteligência artificial no desenvolvimento deste trabalho.

Todo o conjunto de dados que dá suporte aos resultados deste estudo está disponível mediante solicitação ao autor correspondente

Para informação adicional, por favor, clique aqui.

O presente estudo foi parcialmente financiado por National Key R&D Program of China(2023YFC3605000), Capital Medical University Xuanwu Hospital 2023 Annual Departmental Research Project (QNPY202323), and Xuanwu Hospital Elite Cultivation Program (YC20250114).

 10.36660/abc.20250611i Original Article Investigating the Causal Role of Inflammatory Cytokines in the Development of Cardiovascular, Kidney, and Metabolic Diseases 0000-0003-0473-6077 Hu Mengjin Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Statistical analysis and Writing of the manuscript The authors contributed equally to the work 1 Gong Zhaoting Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Statistical analysis and Writing of the manuscript The authors contributed equally to the work 2 Li Xiaosong Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Statistical analysis and Writing of the manuscript The authors contributed equally to the work 2 Yin Chunlin Obtaining financing and Critical revision of the manuscript for intellectual content The authors contributed equally to the work 1 China Xuanwu Hospital, Capital Medical University, Beijing – China China Beijing Anzhen Hospital, Capital Medical University, Beijing – China : Chunlin Yin • Xuanwu Hospital, Capital Medical University, Beijing 100053 – China E-mail: yinclmail@163.com

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Marina Okoshi

 Abstract Background

Observational studies have linked inflammatory cytokines to cardiometabolic disorders; however, whether these associations reflect causal effects across interconnected organ systems remains unclear.

 Objectives

This Mendelian randomization (MR) study investigates causality between 91 inflammatory cytokines and multiorgan dysfunction across cardiovascular, kidney, and metabolic systems in the cardiovascular-kidney-metabolic (CKM) syndrome era.

 Methods

Genetic instruments associated with 91 inflammatory cytokines were obtained from the Olink Target Inflammation panel across 11 European-ancestry cohorts. The inverse variance weighting (IVW) method was considered as the main analysis, complemented by sensitivity analyses including MR-Egger and weighted median methods.

 Results

Genetically predicted levels of inflammatory cytokines showed widespread causal associations across CKM-related traits. Specifically, 31 cytokines were associated with cardiovascular outcomes, 26 with kidney traits, 10 with obesity-related traits, and 21 with diabetes-related traits, yielding a total of 60 cytokines with at least one significant association. Notably, FGF5 and IL6 emerged as paradoxical regulators, exerting opposing effects across different organ systems, while MCSF was consistently identified as a pan-vascular risk amplifier for cardiovascular diseases.

 Conclusions

This comprehensive MR analysis reveals substantial causal heterogeneity in inflammatory cytokine effects across cardiovascular, kidney, and metabolic systems. These findings highlight the clinical importance of tissue- and context-specific inflammatory modulation, supporting the development of precision therapeutic strategies for CKM syndrome.

: Investigating the Causal Role of Inflammatory Cytokines in the Development of Cardiovascular, Kidney, and Metabolic Diseases

Keywords: Cytokines Inflammation Cardiovascular Diseases Chronic Renal Insufficiency Mendelian Randomization Analysis Interleukin-6 Introduction

Obesity, diabetes, and chronic kidney disease (CKD) constitute a triad of epidemiologically interconnected conditions that collectively amplify cardiovascular disease (CVD) morbidity and mortality through synergistic pathophysiology.1 In recognition of these complex interactions, the American Heart Association has recently established cardiovascular-kidney-metabolic (CKM) syndrome as a novel diagnostic entity – a multisystem disorder characterized by the dynamic interplay of metabolic dysregulation, cardiovascular compromise, and renal dysfunction.2 Importantly, CKM syndrome is not defined as a single disease entity but rather as a clinical continuum encompassing obesity, diabetes mellitus, CKD, and their downstream cardiovascular sequelae, including heart failure (HF), atrial fibrillation (AF), coronary heart disease (CHD), stroke, and peripheral artery disease (PAD).2 This conceptualization underscores the shared biological pathways and progressive nature of cardiometabolic and renal dysfunction across organ systems. Consistent with its broad clinical relevance, analyses of National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 2011-2018 data indicate that CKM risk factors or subclinical manifestations (stages 1–3) are present in 80.94% of young adults (20-44 years), 85.95% of middle-aged individuals (45-64 years), and 72.03% of elderly populations (≥65 years).3

From a research perspective, however, CKM syndrome currently lacks a unified and validated genetic phenotype suitable for causal inference analyses. Consequently, we attempted to operationalize CKM by examining representative cardiovascular, kidney, and metabolic traits individually, while interpreting them within an integrated multisystem framework. This trait-based approach enables systematic evaluation of shared and divergent mechanisms across organ systems and aligns with the contemporary understanding of CKM as a systems-level continuum rather than a singular nosological entity.

Elucidating the pathophysiological mechanisms underlying these interconnected disorders is crucial for developing targeted therapeutic strategies and improving patient outcomes. Recent research has increasingly focused on the underlying inflammatory mechanisms that link these diseases.4,5 Nevertheless, establishing definitive causal relationships remains challenging in observational research due to persistent methodological constraints, including unanticipated confounding variables and reverse causation.

Recent methodological advancements have established Mendelian randomization (MR) as a robust analytical paradigm for causal inference in epidemiological research.6-8 This approach utilizes the quasi-random segregation of genetic variants during gametogenesis as nature’s randomization mechanism, enabling causal estimations that approximate randomized controlled trials. By using genetic variants as instrumental variables, MR9 can effectively mitigate confounding bias and reverse causation that often plagues observational studies.10 MR has been extensively utilized to investigate CVD risk factors and to assess the causal effects of therapeutic interventions.9,11 In this study, we first extracted valid genetic variants from the published genome-wide association study (GWAS) summary data of 91 inflammatory cytokines to investigate their correlations with cardiovascular, kidney, and metabolic diseases.

 Methods

Our MR investigation adhered to the STROBE-MR reporting guidelines,12 fulfilling three fundamental epidemiological assumptions required for valid causal inference: A) instrument relevance: genetic variants demonstrate genome-wide significant associations with exposure; B) confounder independence: genetic variants are not related to any confounders in the risk factor–outcome association; C) exclusion restriction: genetic variants are not connected with the outcome via any pathways other than the risk factor of interest. The overview of the study design is shown in Supplementary Figure 1.

Data sources

GWAS data of 91 inflammatory cytokines were quantified using the Olink Target Inflammation panel across 11 European-ancestry cohorts (N=14,824).13 CVD analyses incorporated HF (47,309 cases and 930,014 controls),14 AF (60,620 cases and 970,216 controls),15 CHD (CARDIoGRAMplusC4D Consortium, 60,801 cases and 123,504 controls),16 stroke (UK Biobank, 6,925 cases and 477,673 controls),17 and PAD (7,114 cases and 475,964 controls).18 CKD traits included CKD (FinnGen cohort, 3,902 cases and 212,841 controls), estimated glomerular filtration rate (eGFR, CKDGen Consortium and UK Biobank, 1,159,871 participants),19 serum creatinine (FinnGen and UK Biobank, 344,104 participants),18 microalbuminuria (CKDGen Consortium, 54,116 participants).20 Obesity traits included obesity (UK Biobank, 4,688 cases and 458,322 controls), body mass index (BMI, 532,396 participants),21 waist circumference (WC, UK Biobank, 407,661 participants).22 Diabetes traits included type 2 diabetes (T2D, 61,714 cases and 1,178 controls),23 fasting glucose (200,622 participants),24 and glycated hemoglobin A1c (Hb A1c, UK Biobank, 389,889 participants).22 All analyses utilized publicly available summary statistics with prior ethical approval and participant consent obtained in original studies through institutional review boards, exempting this study from additional ethical review requirements.

 Instrumental variable selection

Initially, genome-wide significance thresholding (P<5×10-8) was employed to identify strongly associated single-nucleotide polymorphisms (SNPs) with inflammatory cytokines. Given limited instrument availability at this stringent threshold, we implemented a liberalized significance criterion (P<1×10-5) while maintaining rigorous quality control.25 To ensure genetic independence, clumping procedures were performed with parameters set at 10,000 kb window size and r2<0.001. Instrument strength was quantified through F-statistic calculations, with variants demonstrating F>10 retained to mitigate weak instrument bias. The F-statistic was calculated using the standard formula F=(β/se)2 for each genetic instrument. Finally, palindromic SNPs were systematically excluded to maintain consistent allele orientation across exposure-outcome datasets, thereby preventing strand misalignment artifacts.

 Statistical analysis

The inverse variance-weighted (IVW), MR-Egger, and weighted median methods were used to infer causality. The IVW method, which assumes that all genetic variants are valid instrumental variables, was considered the main analysis. In the absence of horizontal pleiotropy, IVW can provide an unbiased causal estimate.26 The MR-Egger method can detect and adjust for directional pleiotropy under the INSIDE assumption, but often with reduced statistical power.27 The MR-Egger regression was used to assess horizontal pleiotropy. The non-zero intercept of the MR-Egger regression suggested directional pleiotropy.27 The weighted median method has a greater tolerance for invalid instrumental variables and can still produce reliable estimates as long as more than half of the total weight comes from valid instrumental variable.28 Cochran’s Q test was used to assess the heterogeneity among the instrumental variables. Two-sided p< 0.05 was considered statistically significant for primary analyses. In addition, a Bonferroni-corrected threshold of p < 0.003 (α = 0.05/15 outcomes) was applied to account for multiple comparisons. All MR analyses were performed in R (version 4.4.1) software, using the “TwoSampleMR” package (version 0.6.8).

 Results Influence of 91 inflammatory cytokines on CVD-traits

Figure 1 delineates the annular heatmap profiling 91 cytokines across CVD, with IVW analyses revealing distinct risk architectures. Genetically elevated levels of CCL28, CD5, CXCL10, HGF, and IL18R1 (one standard deviation increase) were associated with increased HF risk (Figure 1A), whereas CCL19, LIFR, SULT1A1, and TRANCE demonstrated protective effects. For AF (Figure 1B), FGF5 exhibited risk amplification, contrasting with protective associations for CCL25, CD274, CD40L, FLT3LG, IL6, SULT1A1, TNFSF12, and uPA. CHD analyses identified CX3CL1, IL10, IL6, LIFR, NRTN, OPG, SCF, and SULT1A1 as protective mediators, while CCL11, CCL20, EIF4EBP1, FGF5, FLT3LG, and MCSF emerged as potent atherogenic drivers (Figure 1C). Stroke risk was amplified by FGF21 and MCSF (Figure 1D), whereas PAD exhibited divergent regulation with IL6 conferring protection despite MCSF’s persistent risk effects (Figure 1E). Sensitivity analyses across the MR-Egger and weighted median methods validated these associations (Supplementary Figure 2), highlighting MCSF as a pan-vascular risk amplifier for CVD. Among the numerous significant associations identified, several remained significant after Bonferroni correction. FGF5 (odds ratio [OR]=1.065, 95% confidence interval [CI]: 1.036–1.096; p<0.001) was associated with an increased risk of AF, CCL11 (OR=1.085; 95% CI: 1.028–1.144; p=0.003) and FLT3LG (OR=1.087; 95% CI: 1.029–1.150; p=0.003) were associated with an increased risk of CHD, while LIFR (OR=0.889; 95% CI: 0.832–0.951; P=0.001) was associated with a decreased risk of CDH. IL6 (OR=0.834; 95% CI: 0.740–0.939; p=0.003) and LIFR (OR=0.876; 95% CI: 0.809–0.949; p=0.001) were associated with a decreased risk of PAD.

– The annular heat map results of the 91 inflammatory cytokines on CVD traits. AF: atrial fibrillation; CHD: coronary heart disease; CVD: cardiovascular disease; HF: heart failure; PAD: peripheral artery disease.

Influence of 91 inflammatory cytokines on CKD-traits

Figure 2 presents cytokine-CKD trait associations through annular heatmap visualization. For CKD (Figure 2A), CCL8 and CD6 emerged as risk mediators, contrasting with the protective effects of CCL3, EIF4EBP1, FGF21, FGF5, and IL7. eGFR analyses delineated opposing regulatory mechanisms (Figure 2B): CCL2, CD274, CX3CL1, CXCL10, DNER, IL12B, NRTN, OSM, STAMBP, SULT1A1, and TGFA decreased eGFR levels, while FGF5, IL18R1, IL20RA, and TRAIL enhanced renal function. Serum creatinine analyses revealed that CCL20, FGF5, IL18R1, IL1A, and TRAIL reduced creatinine accumulation, whereas CCL2, CD274, CXCL10, NRTN, and TGFA exacerbated retention (Figure 2C). Microalbuminuria risk was attenuated by ADA, FGF5, FGF19, and MCSF, yet amplified by CCL11, CXCL1, and FGF21 (Figure 2D). Weighted median and MR-Egger sensitivity analyses corroborated these findings (Supplementary Figure 3), identifying FGF5’s pleiotropic renoprotective effects across all renal endpoints. After Bonferroni correction, DNER (OR=0.995; 95% CI: 0.993–0.998; p=0.001) and NRTN (OR=0.995; 95% CI: 0.992–0.998; p=0.002) decreased the level of eGFR, whereas FGF5 (OR=1.004; 95% CI: 1.002–1.006; p<0.001) and IL18R1 (OR=1.002; 95% CI: 1.001–1.003; p=0.001) increased the level of eGFR. CD274 (OR=1.030; 95% CI: 1.010–1.051; p=0.003) and CXCL10 (OR=1.024; 95% CI: 1.009–1.040; p=0.002) increased the level of serum creatinine, whereas FGF5 (OR=0.975; 95% CI: 0.964–0.987; p<0.001) and IL18R1 (OR=0.989; 95% CI: 0.983–0.996; p=0.002) decreased the level of serum creatinine. FGF21 (OR=1.448; 95% CI: 1.151–1.821; p=0.002) was associated with an increased risk of microalbuminuria.

– The annular heat map results of the 91 inflammatory cytokines on CKD traits. CKD: chronic kidney disease; eGFR: estimated glomerular filtration rate.

Influence of 91 inflammatory cytokines on obesity-traits

Figure 3 delineates cytokine-obesity associations through annular heatmap analysis. Obesity analyses identified CCL4 as a principal obesity risk mediator, with CXCL5 and LIFR demonstrating protective effects (Figure 3A). BMI analyses revealed IL6, IL33, and MMP1 as positive regulators, contrasting with CCL13’s adiposity-limiting role (Figure 3B). WC analyses revealed that IL17C promoted central adiposity, while CCL13, IL1A, and SIRT2 conferred metabolic protection (Figure 3C). Sensitivity analyses via weighted median and MR-Egger methods confirmed robustness across obesity metrics (Supplementary Figure 4), highlighting CCL13’s dual protective effects on both BMI and WC. After Bonferroni correction, no associations remained significant.

– The annular heat map results of the 91 inflammatory cytokines on obesity traits. BMI: body mass index; WC: waist circumstance

Influence of 91 inflammatory cytokines on diabetes traits

Figure 4 delineates cytokine-diabetes interactions through annular heatmap analysis. Diabetes analyses identified ARTN, CD5, CXCL9, and FLT3LG as pathogenic mediators for diabetes risk, contrasted by FGF21 and IL5’s protective effects (Figure 4A). Fasting glucose regulation involved CCL25, CCL7, HGF, IL10RB, IL18R1, and LIFR, demonstrating glycemic control (Figure 4B). HbA1c analyses revealed bidirectional regulation: FGF19, IL7, and TGFB1 elevated glycation levels, while Caspase8, CD5, FGF21, FGF5, IL6, LIFR, SIRT2, SLAM, and TNF exhibited glycemic benefits (Figure 4C). Weighted median and MR-Egger sensitivity analyses validated these associations (Supplementary Figure 5), identifying FGF21 as dual therapeutic potential through diabetes risk reduction and HbA1c lowering. After Bonferroni correction, FGF19 (OR=1.024; 95% CI: 1.008–1.041; p=0.003) was associated with higher HbA1c level, whereas FGF21 (OR=0.951; 95% CI: 0.921–0.981; p=0.001) and LIFR (OR=0.933; 95% CI: 0.898–0.969; p<0.001) were associated with lower HbA1c level.

– The annular heat map results of the 91 inflammatory cytokines on diabetes traits. Hb A1c: glycated hemoglobin A1c; T2D: type 2 diabetes.

The overall study design can be found in the Central Figure.

 Discussion

Our multidimensional MR investigation yielded four pivotal advancements in understanding inflammatory regulation of CKM syndrome: 1) systematic delineation of 60 disease-associated cytokines established context-specific therapeutic targets, 2) identification of FGF5 and IL6 as paradoxical regulators with opposing effects across organ systems, and 3) validation of MCSF as a pan-vascular risk amplifier. These findings challenge simplistic pro-/anti-inflammatory dichotomies, revealing instead a complex interplay of cytokine pleiotropy shaped by tissue-specific receptor biology and temporal dynamics.

Our findings necessitate a fundamental reconceptualization of inflammatory biology, transcending the antiquated “pro-inflammatory = pathogenic” dogma by demonstrating that cytokines operate as context-aware biosensors whose functional outputs are dictated by tissue-specific receptor topography and temporal exposure dynamics. The FGF5 paradox exemplifies this paradigm, where FGF5 was identified as a risk factor for CVD, including AF and CHD, a protective factor for CKD (CKD, eGFR, serum creatinine, and microalbuminuria), and HbA1c control. The FGF5 protein is a member of the fibroblast growth factor family that stimulates cell growth and proliferation in multiple cell types, including cardiac myocytes, and has been associated with hypertrophy and angiogenesis in hibernating myocardium.29 This apparent contradiction of our study mirrors recent MR evidence showing FGF5’s tissue-specific modulation. MR and colocalization analyses indicated that genetically determined levels of FGF5 were associated with increased risk of CHD (OR=1.08; 95% CI: 1.05-1.11).30 Similarly, the cis-pQTL SNP used as a genetic instrument for FGF5 has been linked to CHD as well.31 However, leveraging pQTLs of 3032 proteins from 3 large-scale GWAS and corresponding blood- and tissue-specific eQTLs, the gene expression of FGF5 was negatively associated with CKD in kidney cortex samples.32,33 Meanwhile, a higher genetically predicted FGF5 concentration was associated with higher eGFR.33 These findings caution against systemic FGF pathway modulation, advocating instead for tissue-targeted delivery systems currently under development.34 The protective association of IL6 with CHD initially appears discordant with observational studies linking elevated IL6 to cardiovascular risk.35 While acute IL6 spikes promote plaque instability, lifelong moderate elevation (as modeled by MR) may induce adaptive vascular remodeling. Hormesis, which is defined as an adaptive response of cells and organisms to a moderate stress, can activate cardioprotective mechanisms.36 Our findings are also consistent with the growing appreciation for the differential effects of “good” and “bad” reactive oxygen species in health benefits.37

Our study highlights MCSF (encoded by CSF1) as a pivotal and consistent amplifier of vascular risk across major atherosclerotic diseases, including CHD, stroke, and PAD. Concordant with our study, the prognostic value of MCSF was independent and complementary to that of C-reactive protein (CRP) in 100 patients with chronic CHD.38 MCSF-activated macrophages migrate to the fibrous cap of an atherosclerotic plaque, produce metalloproteinases, and, thus, may cause plaque destabilization.39 MCSF also promotes platelet activation,40 tissue factor expression,41 and the release of the procoagulant cytokine.42 Through these actions, MCSF may promote thrombosis and, thus, contribute to the development of acute coronary syndromes and ischemic stroke in patients with atherosclerosis. Targeting MCSF could represent a novel therapeutic strategy for reducing global vascular risk. Preclinical studies have shown that genetic deletion or pharmacological inhibition of MCSF attenuates atherosclerosis in animal models, reducing plaque burden and inflammation.43-45 Translating these findings to clinical practice requires caution and further validation.

To provide mechanistic insights, cytokines operate through tissue- and context-specific signaling pathways that shape CKM progression. IL6 signals via classic and trans modes, with classical signaling mediating homeostatic effects, while trans-signaling promotes endothelial activation, monocyte recruitment, and chronic inflammation, activating JAK/STAT3, PI3K/AKT, and MAPK pathways.46,47 FGF5 modulates cell proliferation and vascular remodeling in a tissue-dependent manner, explaining its pleiotropic effects. MCSF drives macrophage recruitment, activation, and plaque destabilization, contributing to vascular risk.48 These findings highlight that cytokines function as dynamic, context-aware regulators, where temporal exposure and tissue-specific receptor expression determine pathogenic versus protective roles, supporting CKM as a systemic syndrome rather than isolated organ disease.

Although our findings withstand rigorous sensitivity analyses, several methodological considerations warrant acknowledgment. First, the nonlinear dose-response relationships of cytokines remain uncharacterized due to inherent limitations in summary-level MR approaches, precluding assessment of threshold effects or U-shaped associations. Second, our estimates reflect lifelong genetic predisposition to cytokine modulation, which may not directly mirror the therapeutic effects of acute pharmacological cytokine modulation. Third, sex-dimorphic effects could not be ascertained given the predominantly mixed-sex GWAS sources. Fourth, the genetic instruments for inflammatory cytokines were derived exclusively from cohorts of European ancestry, thereby limiting the generalizability of our findings to other ancestral groups.11 Fifth, formal MR power calculations were not performed, which may limit the ability to detect modest associations. Future studies with larger sample sizes are needed to validate these exploratory findings. Finally, given the large number of tests performed, some findings may be subject to false-positive bias. While a Bonferroni correction was conducted, the reduced number of significant associations after adjustment highlights the need for cautious interpretation and independent replication.

 Conclusions

This MR atlas redefines inflammatory networks in cardiovascular, kidney, and metabolic diseases, revealing FGF5 and IL6 as paradoxical regulators requiring context-specific modulation, MCSF as a unifying vascular risk amplifier. Our findings challenge simplistic pro-/anti-inflammatory dichotomies, revealing instead a complex interplay of cytokine pleiotropy shaped by tissue-specific receptor biology and temporal dynamics in the CKM era.

 Supplemental Materials Acknowledgement

This work was supported by the National Key R&D Program of China (2023YFC3605000), R&D Program of Beijing Municipal Education Commission (KM202410025015), and Capital Medical University Xuanwu Hospital 2023 Annual Departmental Research Project (QNPY202323).

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.

The authors did not use any artificial intelligence tools in the development of this work.

All datasets supporting the results of this study are available upon request from the corresponding author.

For additional information, please click here.

This study was funded by National Key R&D Program of China(2023YFC3605000), Capital Medical University Xuanwu Hospital 2023 Annual Departmental Research Project (QNPY202323), and Xuanwu Hospital Elite Cultivation Program (YC20250114).