Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC CSRpnXW8Hhcq7cMY7yX3Hpy S0066-782X2026000300602 00602 10.36660/abc.20250440 Artigo Original Eficácia de um Substituto do Sal na Incidência de Hipertensão: Uma Revisão Sistemática com Metanálise Kelly Francinny Alves Concepção e desenho da pesquisa e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo Redação do manuscrito 1 0009-0001-9661-8539 Dantas Clara Rocha Concepção e desenho da pesquisa e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito 2 Sobreira Luis Eduardo Rodrigues Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística Redação do manuscrito 3 Almeida Artur Menegaz de Análise estatística Redação do manuscrito 4 0009-0007-2587-4176 Bezerra Fernando Baía Obtenção de dados Redação do manuscrito 5 Sousa Márcio Gonçalves de Redação do manuscrito 6 Consolim Fernanda Redação do manuscrito 7 0000-0001-6634-4138 Laurinavicius Antonio Gabriele Redação do manuscrito 6 Cardiovascular Division Beth Israel Deaconess Medical Center Boston Massachusetts EUA Cardiovascular Division, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, Massachusetts – EUA Universidad de Buenos Aires Buenos Aires Argentina Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires – Argentina Universidade Federal do Pará Altamira PA Brasil Universidade Federal do Pará (UFPA), Altamira, PA – Brasil Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Campo Grande MS Brasil Universidade Federal de Mato Grosso do Sul, Campo Grande, MS – Brasil Universidade Anhembi Morumbi São José dos Campos SP Brasil Universidade Anhembi Morumbi (UAM), São José dos Campos, SP – Brasil Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia São Paulo SP Brasil Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP – Brasil Instituto do Coração do Hospital das Clínicas Faculdade de Medicina Universidade de São Paulo São Paulo SP Brasil Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP – Brasil Clara Rocha Dantas Universidad de Buenos Aires – Paraguay, 2155, Buenos Aires – Argentina E-mail: claradantasbaires@gmail.com

Paulo B. Veiga Jardim

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 01 05 2026 03 2026 123 3 e20250440 16 07 2025 22 12 2025 21 01 2026 Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da licença de atribuição pelo Creative Commons Resumo Fundamento

Um substituto do sal enriquecido com potássio, no qual parte do cloreto de sódio é substituída por cloreto de potássio, tem demonstrado considerável potencial como estratégia em nível populacional para reduzir a ingestão de sódio e prevenir doenças cardiovasculares. Nos últimos anos, as pesquisas têm se concentrado principalmente em indivíduos com hipertensão, demonstrando que os substitutos do sal podem influenciar a pressão arterial (PA).

 Objetivo

Realizar uma metanálise para quantificar a magnitude da redução da PA em pacientes com hipertensão que utilizam sal comum em comparação com aqueles que utilizam um substituto do sal.

 Métodos

PubMed, Scopus e Web of Science foram pesquisados em busca de ensaios clínicos randomizados (ECRs) que compararam sal comum com um substituto do sal. Diferenças médias (DM) com intervalos de confiança (ICs) de 95% foram calculadas utilizando um modelo de efeitos aleatórios. A heterogeneidade foi avaliada por meio da estatística I2. Um valor de p < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

 Resultados

Quatro ECRs envolvendo 1.430 participantes foram incluídos, dos quais 725 (49,57%) receberam o substituto do sal. O uso do substituto do sal foi associado a uma redução significativa da PA sistólica (PAS) (DM, −5,75 mmHg; IC 95%, −6,98 a −2,39 mmHg; I2 = 37%; p < 0,01) e a uma redução significativa da PA diastólica (PAD) (DM, −1,62 mmHg; IC 95%, −2,34 a −0,91 mmHg; I2 = 0%; p < 0,001).

 Conclusão

Em pacientes com hipertensão, o uso de um substituto do sal está associado a uma redução significativa tanto da PAS quanto da PAD em comparação com o sal comum.

Eficácia de um Substituto do Sal na Incidência de Hipertensão: Uma Revisão Sistemática com Metanálise DM: diferença média; PAS: pressão arterial sistólica.

Palavras-chave: Doenças Cardiovasculares Pressão Arterial Pressão Arterial Sistólica Hipertensão Fontes de Financiamento: O presente estudo não teve fontes de financiamento externas. Introdução

As doenças cardiovasculares (DCV) são as condições cardíacas não transmissíveis mais comuns em todo o mundo, sendo responsáveis por aproximadamente um terço de todas as mortes globais.1 Nos Estados Unidos, estima-se que 62 milhões de pessoas tenham diagnóstico de DCV. Nos últimos anos, o estudo Global Burden of Disease (GBD) relatou que a cardiopatia hipertensiva ocupou a vigésima segunda posição entre as principais causas de morte em indivíduos com idade entre 50 e 74 anos.2 Em nível mundial, cerca de 62% dos casos de doença cerebrovascular e 49% dos casos de doença cardíaca isquêmica podem ser atribuídos ao aumento da pressão arterial (PA).3 A ingestão excessiva de sódio é um fator de risco causal para hipertensão, e a redução do sódio proveniente do sal alimentar é recomendada como tratamento de primeira linha para hipertensão.4-6 Isso levou a um debate contínuo sobre se os níveis atuais de consumo de sal são excessivamente elevados do ponto de vista da saúde e se podem desempenhar um papel importante na elevação da PA.

A Organização Mundial da Saúde propôs que uma redução de 30% na ingestão de sal pode diminuir o risco de hipertensão.7 Além disso, o Centers for Disease Control and Prevention recomenda uma ingestão diária de sódio não superior a 2.300 mg.8 No entanto, o consumo de sódio nos Estados Unidos permanece elevado, com média de 3.330 mg/dia. Recentemente, um número crescente de países adotou estratégias nacionais de redução do sal, incluindo a substituição do sal comum por substitutos do sal, geralmente compostos por 65% de cloreto de sódio, 25% de cloreto de potássio e 10% de sulfato de magnésio.9,10 Essa formulação constitui uma alternativa com baixo teor de sódio, comercializada para reduzir a ingestão de sal e auxiliar na prevenção e no controle da PA elevada, por meio da redução da PA sistólica (PAS) e da PA diastólica (PAD) sem alterar o sabor.10-13 Ainda assim, persiste controvérsia significativa sobre se o consumo atual de sal é excessivamente alto do ponto de vista da saúde.

Uma metanálise anterior envolvendo indivíduos normotensos indicou que a suplementação oral de potássio pode reduzir significativamente a PA, seja a PAS ou a PAD.14 No entanto, estudos mais recentes focados exclusivamente em pacientes hipertensos também demonstraram o efeito dos substitutos do sal na redução da PAS e da PAD. Dessa forma, esta metanálise tem como objetivo avaliar a redução da PA em pacientes com hipertensão e analisar a eficácia de um substituto do sal em comparação com o sal comum.

 Métodos Protocolo e registro

Esta metanálise foi conduzida de acordo com as diretrizes Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses.15 A revisão foi registrada no Prospective International Registry of Systematic Reviews sob o código de registro CRD42024568555.

 Critérios de elegibilidade

Para esta revisão sistemática, estudos originais foram selecionados com base em critérios de elegibilidade previamente definidos. Apenas estudos publicados em periódicos revisados por pares que incluíram pacientes adultos (≥ 18 anos) com hipertensão confirmada foram incluídos. Os estudos elegíveis deveriam comparar o sal comum com um substituto do sal e relatar alterações na PA como desfecho primário. Apenas artigos completos publicados em inglês foram considerados.

Os critérios de exclusão foram populações sobrepostas, ausência de grupo controle ou placebo, ensaios clínicos não randomizados (ECRs), relatos de caso, revisões, artigos de opinião, relatórios técnicos, diretrizes, estudos em animais e experimentos in vitro. Apenas artigos publicados em inglês foram incluídos, sem restrições quanto ao ano de publicação.

A questão central que norteou esta revisão sistemática foi: “Em pacientes com hipertensão, como o uso de um substituto do sal impacta a PA em comparação com o sal comum?”. Essa questão foi estruturada utilizando o modelo PICOT, no qual a população (P) consistiu em pacientes com hipertensão; a exposição (E) foi definida como o uso de sal comum; o grupo de comparação (C) incluiu pacientes que utilizaram um substituto do sal; o desfecho (O) foi a mudança na PAS e na PAD; e o delineamento do estudo (T) foi limitado a ECRs.

 Estratégia de Busca

Uma busca sistemática da literatura foi realizada nas bases PubMed, Web of Science e Cochrane Central desde a criação das bases até a data da busca final. A estratégia foi elaborada para identificar estudos que avaliassem os efeitos de substitutos do sal ou sais com teor reduzido de sódio na incidência de hipertensão. A busca combinou vocabulário controlado (Medical Subject Headings [MeSH]) e termos livres relacionados a substitutos do sal (por exemplo, “salt substitutes”, “low-sodium salt”, “reduced sodium salt”, “potassium-enriched salt”, “dietary sodium”) e hipertensão (por exemplo, “hypertension”, “high blood pressure”, “incidence”, “new-onset hypertension”, “development of hypertension”), utilizando operadores booleanos (OR, AND), conforme segue:

(“Salt Substitutes”[MeSH] OR “Dietary Sodium”[MeSH] OR “Potassium, Dietary”[MeSH] OR salt substitute OR low sodium salt OR reduced sodium salt OR potassium-enriched salt)* AND (“Hypertension”[MeSH] OR hypertension OR high blood pressure) AND (“Incidence”[MeSH] OR incidence OR new-onset hypertension OR development of hypertension).

Estratégias de busca equivalentes foram adaptadas para Web of Science e Cochrane Central, utilizando a sintaxe e o vocabulário controlado específicos de cada base. Resumos, textos completos e anais de congressos científicos foram avaliados. As listas de referências dos estudos incluídos e de revisões sistemáticas relevantes foram revisadas manualmente para identificar estudos adicionais elegíveis.

A triagem inicial foi baseada em títulos e resumos, sem restrições quanto à data de publicação. Todos os registros recuperados foram importados para a plataforma Rayyan® para facilitar o processo de seleção.16 Nessa etapa, estudos não relacionados à pergunta de pesquisa foram excluídos e duplicatas foram removidas. Três autores (C.R.D, L.E.R.S e F.B.B) realizaram a triagem de forma independente, e divergências foram resolvidas por meio de discussão com um terceiro autor (F.A.K). Alertas automáticos também foram configurados nas bases de dados para notificar a equipe sobre novos estudos publicados durante o período de análise.

 Extração de dados

Para sintetizar os principais achados, três autores revisores (F.A.K, L.E.R.S e F.B.B) extraíram de forma independente os dados dos quatro artigos incluídos. As informações coletadas incluíram sobrenome do primeiro autor, ano de publicação, delineamento do estudo, período de seguimento, características dos pacientes (idade, sexo e comorbidades), métodos de avaliação e conclusões quanto às mudanças na PAS e na PAD. Divergências foram resolvidas por consenso, e um terceiro autor revisor (C.R.D) tomou a decisão final quando necessário.

 Desfechos e Definições

O desfecho primário de interesse foi a mudança na PAS e na PAD.

 Avaliação do Risco de Viés

A ferramenta Revised Cochrane Risk-of-Bias Tool for Randomized Trials17 foi utilizada para avaliar a qualidade metodológica dos ECRs incluídos. Dois autores (C.R.D e L.E.R.S) avaliaram todos os estudos de forma independente, e divergências foram resolvidas por consenso. Cada ensaio foi classificado como tendo risco de viés alto, baixo ou incerto em cinco domínios: processo de randomização, desvios das intervenções pretendidas, dados de desfecho ausentes, mensuração dos desfechos e seleção dos resultados relatados.

O potencial viés de publicação e efeitos de estudos pequenos foram avaliados por meio da análise de gráfico de funil, a fim de determinar se a distribuição dos ensaios era simétrica.

 Análise Estatística

Os efeitos do tratamento para desfechos contínuos foram agrupados e expressos como diferenças médias (DM) com intervalos de confiança (ICs) de 95%. A heterogeneidade foi avaliada pela amplitude dos tamanhos de efeito e pelas estatísticas I2 e τ2. Um modelo de efeito fixo foi utilizado para desfechos com I2 < 25%, enquanto o modelo de efeitos aleatórios de DerSimonian e Laird foi aplicado aos desfechos combinados com maior heterogeneidade, considerando tanto o I2 quanto o τ2 (variância entre estudos). Um valor de p < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

As análises estatísticas foram realizadas utilizando o RStudio versão 4.2.3, com o pacote “metafor” (R Foundation for Statistical Computing). Uma análise de sensibilidade foi conduzida para avaliar o impacto de estudos individuais, removendo sequencialmente cada ECR e reanalisando os dados restantes (análise leave-one-out). A dominância do estudo foi definida quando a remoção de um estudo alterava a significância estatística dos valores de p do tamanho de efeito combinado, seja de significativo para não significativo ou vice-versa.

 Resultados Seleção de estudos e características basais

Conforme detalhado na Figura 1, a busca inicial identificou 221 registros. Após a remoção de duplicatas e a triagem dos estudos com base em título e resumo, cinco estudos permaneceram para revisão do texto completo, de acordo com os critérios pré-estabelecidos. Destes, quatro estudos foram incluídos, totalizando 1.430 pacientes, dos quais 725 (50,6%) receberam o substituto do sal. A estratégia de busca está resumida na Figura 1. A Figura Central apresenta os principais achados deste estudo.

– Diagrama de fluxo do Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses resumindo o processo de identificação, triagem, elegibilidade e inclusão dos estudos.

Entre os quatro estudos incluídos, foram analisados 1.430 pacientes, com 725 (50,6%) recebendo o substituto do sal e 705 (49,3%) recebendo sal comum. O tempo de seguimento variou de 2 semanas a 2 anos. A população do estudo incluiu 777 (54,3%) homens e 653 (45,6%) mulheres; 292 (20,4%) tinham histórico de tabagismo e 303 (21,1%) relataram consumo de álcool. A idade média variou de 61,5 a 71,8 anos, o índice de massa corporal (IMC) variou de 23,1 a 31 kg/m2, a pressão arterial sistólica (PAS) variou de 121,9 a 177,6 mmHg e a pressão arterial diastólica (PAD) variou de 74,4 a 105,8 mmHg. As características basais de cada estudo incluído são apresentadas na Tabela 1.

– Características demográficas, clínicas e de tratamento basais dos estudos incluídos, apresentadas por estudo
Característica Barros et al.18 Zhao et al.19 Yu et al.20 Zhang et al.21
Número de pacientes

GI: 19;

CG: 16

GI: 141;

CG: 141

GI: 252;

CG: 250

GI: 313;

GC: 298
Idade, anos (DP) —

GI: 62,8 (11,1);

CG: 63,5 (11,3)

GI: 61,5 (11,1);

CG: 61,7 (12,9)

GI: 71 (9,7);

GC: 71,8 (10,3)
Seguimento 4 semanas 3 meses 3 meses 2 anos
Sexo masculino, n (%) —

GI: 56 (39,7%);

CG: 60 (42,6%)

GI: 105 (41,7%);

CG: 102 (40,8%)

GI: 231 (73,8%);

GC: 223 (74,8%)
IMC, kg/m2 (DP)

GI: 29,38 (5,55);

CG: 31 (5,97)

GI: 23,7 (3,1);

CG: 23,6 (3,4)

GI: 23,1 (4,7);

CG: 23,6 (4,2)

 		—
Histórico de tabagismo, n (%) —

GI: 6 (8,2%);

CG: 7 (9,7%)

GI: 37 (14%);

CG: 34 (13,6%)

GI: 110 (35,1%);

GC: 98 (32,9%)
Histórico de etilismo, n (%) —

GI: 8 (11%);

CG: 9 (12,5%)

GI: 115 (45,6%);

CG: 110 (44%)

GI: 33 (10,5%);

GC: 28 (9,4%)
PAS, mmHg (DP)

GI: 142,95 (14,86);

CG: 143,44 (13,99)

GI: 176,1 (22,4);

CG: 177,6 (23,3)

GI: 132,8 (20,3);

CG: 132,1 (22,5)

GI: 122 (12);

GC: 121,9 (11,1)
PAS, mmHg (DP)

GI: 89,79 (9,10);

CG: 91,19 (9,10)

GI: 103,2 (12);

CG: 105,8 (13,1)

GI: 83,7 (12);

CG: 82,9 (13,1)

GI: 74,4 (8,5);

GC: 74,5 (7,7)
Uso de anti-hipertensivos, n (%) —

GI: 61 (47%);

CG: 71 (50,7%)

Diuretic = GI: 0; CG: 1 (0,4%)

CCB = GI: 6 (2,4%); CG: 9 (3,6%)

ACEi or ARB = GI: 70 (27,8%); CG: 80 (32%)

β-blocker = GI: 63 (25%); CG: 50 (20%)

α-blocker = GI: 107 (42,5%); CG: 97 (39%)

 		—
Composição do substituto do sal

GI: NaCl 27,3% + KCl 72,6%;

CG: NaCl 100%

GI: NaCl 70% + KCl 30% + MgSO4 10%;

CG: NaCl 100%

GI: NaCl 70% + KCl 30%;

CG: NaCl 100%

GI: NaCl 62,5% + KCl 25% + 12,5% de aromatizantes;

CG: NaCl 100%
Histórico de DCV, n (%) — —

GI: 3 (1,2%);

CG: 4 (1,6%)

GI: 56 (17,9%);

CG: 67 (22,5%)
Histórico de diabetes, n (%) — —

GI: 59 (23,4%);

CG: 51 (20,5%)

 		—

Todos os estudos incluídos adotaram nível de significância estatística de 5% (α = 0,05). BRA: bloqueador do receptor de angiotensina II; DCV: doença cardiovascular; DP: desvio padrão; GC: grupo controle; GI: grupo intervenção; iECA: inibidor da enzima conversora de angiotensina; PA: pressão arterial.

 Mudanças na pressão arterial sistólica

A PAS foi significativamente reduzida no grupo que utilizou o substituto do sal em comparação com o grupo que utilizou sal comum (DM, −5,75 mmHg; IC 95%, −6,98 a −2,39 mmHg; I2 = 37%; τ2 = 1,31; p < 0,01) (Figura 2A).

– Forest plots da DM nas mudanças da PA comparando substituto do sal versus sal comum. A) Mudança na PAS; B) Mudança na PAD. DM: diferença média; IC: intervalo de confiança; PA: pressão arterial; PAD: PA diastólica; PAS: PA sistólica.

A substituição do sal resultou em uma redução aproximada de 5 mmHg na PAS entre os estudos incluídos. Reduções dessa magnitude têm sido associadas a uma diminuição de 10%-15% no risco de eventos cardiovasculares maiores, incluindo acidente vascular cerebral e infarto do miocárdio, sugerindo um potencial impacto populacional sobre o risco cardiovascular.

 Mudanças na pressão arterial diastólica

A PAD foi significativamente reduzida no grupo que utilizou o substituto do sal em comparação com o grupo que utilizou sal comum (DM, −1,62 mmHg; IC 95%, −2,34 a −0,91 mmHg; I2 = 0%; τ2 = 0; p < 0,001) (Figura 2B).

Embora a redução na PAD tenha sido menor, mesmo diminuições modestas na PAD têm sido associadas a menor risco de eventos cardiovasculares, especialmente em adultos mais velhos. Isso sugere que os substitutos do sal podem contribuir para a redução global do risco cardiovascular, complementando os benefícios observados para a PAS.

Os efeitos específicos por subgrupos não puderam ser avaliados, pois nenhum dos estudos incluídos relatou os desfechos separadamente para populações de alto risco, como indivíduos com doença renal crônica ou DCV estabelecida. Embora as reduções observadas na PAS (−5,75 mmHg) e na PAD (−1,62 mmHg) sejam clinicamente relevantes em nível individual, as implicações subsequentes para a prevenção cardiovascular em larga escala permanecem incertas. Estudos de modelagem em grande escala demonstraram que até mesmo pequenas reduções médias na PA podem levar a reduções significativas na morbidade e mortalidade cardiovascular; no entanto, esta metanálise não dispôs de dados suficientes para estimar diretamente esses benefícios. São necessários ECRs adicionais, com análises estratificadas e seguimento mais prolongado, para esclarecer o real impacto em saúde pública das intervenções com substitutos do sal.

 Avaliação do risco de viés

A Figura Suplementar Online 1 e a Figura Suplementar Online 2 resumem o risco de viés de cada estudo incluído. Todos os quatro estudos foram classificados como apresentando baixo risco de viés, resultando em um risco global de viés considerado baixo para a análise.

Os gráficos de funil para os desfechos mostraram uma distribuição assimétrica dos estudos incluídos (Figura 5; Figura Suplementar Online 3).

– Funnel plot para avaliação de viés de publicação na análise.

Análise de Sensibilidade

Nenhum estudo foi excluído devido à heterogeneidade metodológica; análises de sensibilidade do tipo leave-one-out e gráficos de Baujat foram realizadas para todos os desfechos contínuos.

Na análise leave-one-out para PAS, a exclusão de Barros et al.18 e Zhao et al.19 aumentou a heterogeneidade para 56% e 53%, respectivamente. Em contraste, a exclusão de Yu et al.20 e Zhang et al.21 reduziu a heterogeneidade para 0% em ambas as análises (Figura 3A). Para PAD, não houve mudança significativa na heterogeneidade com a remoção individual dos estudos; no entanto, quando Zhang et al.21 foi excluído, a heterogeneidade aumentou para 13% (Figura 3B).

– Forest plots da análise de sensibilidade leave-one-out para a DM da PA comparando substituto do sal versus sal comum. A) Mudança na PAS; B) Mudança na PAD. DM: diferença média; IC: intervalo de confiança; PA: pressão arterial; PAD: PA diastólica; PAS: PA sistólica.

A análise por gráfico de Baujat indicou que Yu et al.20 exerceu a maior influência sobre os resultados globais tanto para PAS quanto para PAD. Além disso, Zhang et al.21 foi o que mais contribuiu para a heterogeneidade geral em ambas as análises (Figura 4; Figura Suplementar 4).

– Gráfico de Baujat para pressão arterial sistólica.

Análise de metarregressão

Foi realizada uma metarregressão para investigar se a idade média e o IMC médio poderiam explicar a heterogeneidade entre os estudos nos desfechos relacionados à PA. Para a PAS, a idade apresentou associação limítrofe com o efeito do tratamento, sugerindo uma tendência a maior redução da PA em estudos que incluíram participantes mais idosos (coeficiente: −0,26; p = 0,0557; I2 = 0%). Em contraste, o IMC não se associou significativamente à resposta sistólica à intervenção (coeficiente: −0,84; p = 0,4535; I2 = 0%).

Para a PAD, nem a idade (coeficiente: −0,04; p = 0,7387; I2 = 29,9%) nem o IMC (coeficiente: −0,67; p = 0,3388; I2 = 19,3%) foram moderadores significativos do efeito do tratamento. Esses achados sugerem que os efeitos redutores da PA dos substitutos do sal parecem consistentes independentemente da idade ou do IMC dos participantes dentro das faixas relatadas nos ensaios incluídos (Figura Suplementar Online 5; Figura Suplementar Online 6; Figura Suplementar Online 7; Figura Suplementar Online 8).

 Discussão

Nesta revisão sistemática com metanálise de quatro ECRs incluindo 1.430 participantes, os substitutos do sal, geralmente formulados por meio da substituição parcial do cloreto de sódio por cloreto de potássio e/ou cálcio, foram associados a reduções significativas da PA em comparação com o sal comum. A hipertensão é o principal fator de risco global e contribui para a perda de 174 milhões de anos de vida ajustados por incapacidade anualmente,22 e seu manejo permanece subótimo em países de baixa e média renda. Como o sal adicionado durante o preparo dos alimentos responde pela maior parte da ingestão de sódio nesses contextos, os substitutos do sal podem representar uma intervenção viável e de grande impacto.23,24

A redução combinada na PAS foi de −5,8 mmHg (IC 95%, −7 a −4,6 mmHg), enquanto a PAD diminuiu −1,6 mmHg (IC 95%, −2,3 a −0,9 mmHg). Esses achados demonstram um efeito consistente de redução da PA, comparável em magnitude ao de intervenções anti-hipertensivas estabelecidas, e sustentam a substituição do sal como uma estratégia promissora para o controle populacional da PA.

Nossos achados integram e ampliam pesquisas anteriores que avaliaram os efeitos dos substitutos do sal sobre a PA. Investigações iniciais conduzidas antes de 2010 forneceram evidências limitadas de reduções clinicamente relevantes da PA.21,25-29 Uma exceção importante foi o ECR por conglomerados realizado na China por Mu et al.,24 que demonstrou uma redução de 4,2/1,9 mmHg na PAS e na PAD ao longo de 12 semanas. A redução da PAS observada em nossa análise combinada (−5,8 mmHg) é amplamente consistente com esse sinal inicial e reforça que o efeito hipotensor dos substitutos do sal persiste entre diferentes faixas etárias e contextos culturais.

Ensaios clínicos mais recentes em adultos relataram reduções na PAS de aproximadamente 3-6 mmHg, valores muito próximos da magnitude estimada neste estudo. Barros et al.18 observaram uma redução adicional de 5,6 mmHg na PAS com uma preparação contendo 50% de NaCl/50% de KCl ao longo de 3 meses, enquanto Zhao et al.19 relataram uma diminuição de 4,8/1,7 mmHg após 6 meses. De forma semelhante, Yu et al.20 e Zhang et al.21 documentaram reduções da PAS de 3-5 mmHg. A consistência entre nossos achados e esses ensaios reforça a robustez do tamanho de efeito e destaca sua reprodutibilidade em diferentes regiões geográficas, perfis de risco basal e formulações de sal enriquecido com potássio.

Além disso, a magnitude da redução da PAS observada nesta metanálise está alinhada com modelos epidemiológicos em grande escala derivados do estudo INTERnational study of SALT and blood pressure e de estudos do GBD,30-33 que associam reduções populacionais de aproximadamente 5 mmHg na PAS a diminuições significativas do risco cardiovascular. Embora essas estimativas forneçam contexto para possíveis benefícios em saúde pública, elas permanecem extrapolações teóricas, e não desfechos diretamente mensurados nos ensaios incluídos.

Nossos achados reforçam o potencial dos substitutos do sal como uma estratégia eficaz, baseada no ambiente familiar, para a prevenção primária da hipertensão.34,35 A substituição do cloreto de sódio por cloreto de potássio reduz o volume extracelular ao mesmo tempo em que aumenta a natriurese e a vasodilatação.36-39 Do ponto de vista da saúde pública, os substitutos do sal são particularmente adequados para países de baixa e média renda, onde o consumo de sal adicionado durante o preparo dos alimentos representa mais de 70% da ingestão total e a reformulação industrial permanece limitada.39-43 A combinação da substituição do sal com estratégias educativas voltadas à redução do consumo total para ≤ 3 g/dia pode ampliar ainda mais o benefício.43-45 Nesta metanálise, os substitutos do sal enriquecidos com potássio reduziram a PAS com uma DM combinada de −5,8 mmHg (IC 95%, −7 a −4,6 mmHg) e a PAD em −1,6 mmHg (IC 95%, −2,3 a −0,9 mmHg) em comparação com o sal comum. Essas reduções são comparáveis às alcanadas com medicamentos anti-hipertensivos de primeira linha.

Apesar desses achados encorajadores, diversas limitações metodológicas dos estudos incluídos devem ser reconhecidas. Primeiro, a heterogeneidade entre os estudos, particularmente para a PAS, foi moderada, refletindo diferenças nas populações de pacientes, na duração do seguimento e nas composições das intervenções. Segundo, alguns ensaios apresentaram períodos de intervenção curtos, limitando a avaliação da manutenção da redução da PA e da segurança em longo prazo. Terceiro, o viés de publicação não pode ser completamente excluído devido ao pequeno número de ECRs e aos critérios de inclusão relativamente restritos. Quarto, embora todos os estudos incluídos tenham sido randomizados, os procedimentos de cegamento e o relato de adesão variaram, podendo introduzir viés de desempenho ou de detecção. Por fim, o monitoramento do potássio sérico foi relatado de forma inconsistente, o que gera incerteza quanto à segurança em longo prazo dos sais enriquecidos com potássio, especialmente em relação ao risco de hipercalemia em pacientes com função renal comprometida ou em uso de fármacos bloqueadores do sistema renina-angiotensina-aldosterona.

 Conclusão

Esta metanálise demonstra que o uso de substitutos do sal enriquecidos com potássio é significativamente mais eficaz do que o sal comum na redução tanto da PAS quanto da PAD em pacientes com hipertensão. Esses achados reforçam o papel dos substitutos do sal como uma estratégia prática e de baixo custo para a prevenção e o manejo da hipertensão, com potencial para reduzir substancialmente eventos cardiovasculares em nível populacional.

Entretanto, questões importantes permanecem em aberto, particularmente em relação à segurança em longo prazo dessas intervenções e aos seus efeitos hipotensores em indivíduos normotensos, que frequentemente foram excluídos dos ECRs. Estudos clínicos futuros, em larga escala, devem incluir essas populações, incorporar monitoramento sistemático do potássio e explorar os mecanismos subjacentes aos efeitos redutores da PA promovidos pelos substitutos do sal. Tais investigações serão essenciais para caracterizar plenamente seu potencial preventivo e para orientar estratégias de precisão no cuidado cardiovascular.

De modo geral, esta metanálise sustenta o papel dos substitutos do sal como uma ferramenta acessível e custo-efetiva para reduzir a PA e potencialmente prevenir eventos cardiovasculares. Ainda assim, para garantir uma implementação segura, são necessários ECRs futuros com seguimento mais prolongado e monitoramento padronizado do potássio, a fim de confirmar a durabilidade dos efeitos, otimizar as proporções de composição e avaliar desfechos em longo prazo, incluindo hipercalemia e mortalidade cardiovascular.

 Material suplementar Referências 1. Joseph P, Leong D, McKee M, Anand SS, Schwalm JD, Teo K, et al. Reducing the Global Burden of Cardiovascular Disease, Part 1: The Epidemiology and Risk Factors. Circ Res. 2017;121(6):677-94. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.117.308903. Joseph P Leong D McKee M Anand SS Schwalm JD Teo K et al Reducing the Global Burden of Cardiovascular Disease, Part 1: The Epidemiology and Risk Factors Circ Res 2017 121 6 677 694 10.1161/CIRCRESAHA.117.308903 2. GBD 2019 Diseases and Injuries Collaborators. Global Burden of 369 Diseases and Injuries in 204 Countries and Territories, 1990-2019: A Systematic Analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet. 2020;396(10258):1204-22. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30925-9. GBD 2019 Diseases and Injuries Collaborators Global Burden of 369 Diseases and Injuries in 204 Countries and Territories, 1990-2019: A Systematic Analysis for the Global Burden of Disease Study 2019 Lancet 2020 396 10258 1204 1222 10.1016/S0140-6736(20)30925-9 3. Ha SK. Dietary Salt Intake and Hypertension. Electrolyte Blood Press. 2014;12(1):7-18. doi: 10.5049/EBP.2014.12.1.7. Ha SK Dietary Salt Intake and Hypertension Electrolyte Blood Press 2014 12 1 7 18 10.5049/EBP.2014.12.1.7 4. Nerenberg KA, Zarnke KB, Leung AA, Dasgupta K, Butalia S, McBrien K, et al. Hypertension Canada's 2018 Guidelines for Diagnosis, Risk Assessment, Prevention, and Treatment of Hypertension in Adults and Children. Can J Cardiol. 2018;34(5):506-25. doi: 10.1016/j.cjca.2018.02.022. Nerenberg KA Zarnke KB Leung AA Dasgupta K Butalia S McBrien K et al Hypertension Canada's 2018 Guidelines for Diagnosis, Risk Assessment, Prevention, and Treatment of Hypertension in Adults and Children Can J Cardiol 2018 34 5 506 525 10.1016/j.cjca.2018.02.022 5. Umemura S, Arima H, Arima S, Asayama K, Dohi Y, Hirooka Y, et al. The Japanese Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension (JSH 2019). Hypertens Res. 2019;42(9):1235-481. doi: 10.1038/s41440-019-0284-9. Umemura S Arima H Arima S Asayama K Dohi Y Hirooka Y et al The Japanese Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension (JSH 2019) Hypertens Res 2019 42 9 1235 1481 10.1038/s41440-019-0284-9 6. Joint Committee for Guideline Revision. 2018 Chinese Guidelines for Prevention and Treatment of Hypertension-A report of the Revision Committee of Chinese Guidelines for Prevention and Treatment of Hypertension. J Geriatr Cardiol. 2019;16(3):182-241. doi: 10.11909/j.issn.1671-5411.2019.03.014. Joint Committee for Guideline Revision 2018 Chinese Guidelines for Prevention and Treatment of Hypertension-A report of the Revision Committee of Chinese Guidelines for Prevention and Treatment of Hypertension J Geriatr Cardiol 2019 16 3 182 241 10.11909/j.issn.1671-5411.2019.03.014 7. Gupta N, Mocumbi A, Arwal SH, Jain Y, Haileamlak AM, Memirie ST, et al. Prioritizing Health-Sector Interventions for Noncommunicable Diseases and Injuries in Low- and Lower-Middle Income Countries: National NCDI Poverty Commissions. Glob Health Sci Pract. 2021;9(3):626-39. doi: 10.9745/GHSP-D-21-00035. Gupta N Mocumbi A Arwal SH Jain Y Haileamlak AM Memirie ST et al Prioritizing Health-Sector Interventions for Noncommunicable Diseases and Injuries in Low- and Lower-Middle Income Countries: National NCDI Poverty Commissions Glob Health Sci Pract 2021 9 3 626 639 10.9745/GHSP-D-21-00035 8. Agarwal S, Fulgoni VL 3rd, Spence L, Samuel P. Sodium Intake Status in United States and Potential Reduction Modeling: An NHANES 2007-2010 Analysis. Food Sci Nutr. 2015;3(6):577-85. doi: 10.1002/fsn3.248. Agarwal S Fulgoni VL 3rd Spence L Samuel P Sodium Intake Status in United States and Potential Reduction Modeling: An NHANES 2007-2010 Analysis Food Sci Nutr 2015 3 6 577 585 10.1002/fsn3.248 9. Trieu K, Neal B, Hawkes C, Dunford E, Campbell N, Rodriguez-Fernandez R, et al. Salt Reduction Initiatives Around the World - A Systematic Review of Progress Towards the Global Target. PLoS One. 2015;10(7):e0130247. doi: 10.1371/journal.pone.0130247. Trieu K Neal B Hawkes C Dunford E Campbell N Rodriguez-Fernandez R et al Salt Reduction Initiatives Around the World - A Systematic Review of Progress Towards the Global Target PLoS One 2015 10 7 e0130247 10.1371/journal.pone.0130247 10. Farrand C, MacGregor G, Campbell NRC, Webster J. Potential Use of Salt Substitutes to Reduce Blood Pressure. J Clin Hypertens. 2019;21(3):350-54. doi: 10.1111/jch.13482. Farrand C MacGregor G Campbell NRC Webster J Potential Use of Salt Substitutes to Reduce Blood Pressure J Clin Hypertens 2019 21 3 350 354 10.1111/jch.13482 11. Geleijnse JM, Witteman JC, Bak AA, den Breeijen JH, Grobbee DE. Reduction in Blood Pressure with a Low Sodium, High Potassium, High Magnesium Salt in Older Subjects with Mild to Moderate Hypertension. BMJ. 1994;309(6952):436-40. doi: 10.1136/bmj.309.6952.436. Geleijnse JM Witteman JC Bak AA den Breeijen JH Grobbee DE Reduction in Blood Pressure with a Low Sodium, High Potassium, High Magnesium Salt in Older Subjects with Mild to Moderate Hypertension BMJ 1994 309 6952 436 440 10.1136/bmj.309.6952.436 12. Zhou B, Wang HL, Wang WL, Wu XM, Fu LY, Shi JP. Long-Term Effects of Salt Substitution on Blood Pressure in a Rural North Chinese Population. J Hum Hypertens. 2013;27(7):427-33. doi: 10.1038/jhh.2012.63. Zhou B Wang HL Wang WL Wu XM Fu LY Shi JP Long-Term Effects of Salt Substitution on Blood Pressure in a Rural North Chinese Population J Hum Hypertens 2013 27 7 427 433 10.1038/jhh.2012.63 13. China Salt Substitute Study Collaborative Group. Salt Substitution: A Low-Cost Strategy for Blood Pressure Control among Rural Chinese. A Randomized, Controlled Trial. J Hypertens. 2007;25(10):2011-8. doi: 10.1097/HJH.0b013e3282b9714b. China Salt Substitute Study Collaborative Group Salt Substitution: A Low-Cost Strategy for Blood Pressure Control among Rural Chinese. A Randomized, Controlled Trial J Hypertens 2007 25 10 2011 2018 10.1097/HJH.0b013e3282b9714b 14. Peng YG, Li W, Wen XX, Li Y, Hu JH, Zhao LC. Effects of Salt Substitutes on Blood Pressure: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Am J Clin Nutr. 2014;100(6):1448-54. doi: 10.3945/ajcn.114.089235. Peng YG Li W Wen XX Li Y Hu JH Zhao LC Effects of Salt Substitutes on Blood Pressure: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials Am J Clin Nutr 2014 100 6 1448 1454 10.3945/ajcn.114.089235 15. Page MJ, McKenzie JE, Bossuyt PM, Boutron I, Hoffmann TC, Mulrow CD, et al. The PRISMA 2020 Statement: An Updated Guideline for Reporting Systematic Reviews. BMJ. 2021;372:n71. doi: 10.1136/bmj.n71. Page MJ McKenzie JE Bossuyt PM Boutron I Hoffmann TC Mulrow CD et al The PRISMA 2020 Statement: An Updated Guideline for Reporting Systematic Reviews BMJ 2021 372 n71 10.1136/bmj.n71 16. Ouzzani M, Hammady H, Fedorowicz Z, Elmagarmid A. Rayyan-a Web and Mobile App for Systematic Reviews. Syst Rev. 2016;5(1):210. doi: 10.1186/s13643-016-0384-4. Ouzzani M Hammady H Fedorowicz Z Elmagarmid A Rayyan-a Web and Mobile App for Systematic Reviews Syst Rev 2016 5 1 210 10.1186/s13643-016-0384-4 17. Sterne JAC, Savovic J, Page MJ, Elbers RG, Blencowe NS, Boutron I, et al. RoB 2: A Revised Tool for Assessing Risk of Bias in Randomised Trials. BMJ. 2019;366:l4898. doi: 10.1136/bmj.l4898. Sterne JAC Savovic J Page MJ Elbers RG Blencowe NS Boutron I et al RoB 2: A Revised Tool for Assessing Risk of Bias in Randomised Trials BMJ 2019 366 l4898 10.1136/bmj.l4898 18. Barros CL, Sousa AL, Chinem BM, Rodrigues RB, Jardim TS, Carneiro SB, et al. Impact of Light Salt Substitution for Regular Salt on Blood Pressure of Hypertensive Patients. Arq Bras Cardiol. 2015;104(2):128-35. doi: 10.5935/abc.20140174. Barros CL Sousa AL Chinem BM Rodrigues RB Jardim TS Carneiro SB et al Impact of Light Salt Substitution for Regular Salt on Blood Pressure of Hypertensive Patients Arq Bras Cardiol 2015 104 2 128 135 10.5935/abc.20140174 19. Zhao X, Yin X, Li X, Yan LL, Lam CT, Li S, et al. Using a Low-Sodium, High-Potassium Salt Substitute to Reduce Blood Pressure Among Tibetans with High Blood Pressure: A Patient-Blinded Randomized Controlled Trial. PLoS One. 2014;9(10):e110131. doi: 10.1371/journal.pone.0110131. Zhao X Yin X Li X Yan LL Lam CT Li S et al Using a Low-Sodium, High-Potassium Salt Substitute to Reduce Blood Pressure Among Tibetans with High Blood Pressure: A Patient-Blinded Randomized Controlled Trial PLoS One 2014 9 10 e110131 10.1371/journal.pone.0110131 20. Yu J, Thout SR, Li Q, Tian M, Marklund M, Arnott C, et al. Effects of a Reduced-Sodium Added-Potassium Salt Substitute on Blood Pressure in Rural Indian Hypertensive Patients: A Randomized, Double-Blind, Controlled Trial. Am J Clin Nutr. 2021;114(1):185-93. doi: 10.1093/ajcn/nqab054. Yu J Thout SR Li Q Tian M Marklund M Arnott C et al Effects of a Reduced-Sodium Added-Potassium Salt Substitute on Blood Pressure in Rural Indian Hypertensive Patients: A Randomized, Double-Blind, Controlled Trial Am J Clin Nutr 2021 114 1 185 193 10.1093/ajcn/nqab054 21. Zhang X, Yuan Y, Li C, Feng X, Wang H, Qiao Q, et al. Effect of a Salt Substitute on Incidence of Hypertension and Hypotension Among Normotensive Adults. J Am Coll Cardiol. 2024;83(7):711-22. doi: 10.1016/j.jacc.2023.12.013. Zhang X Yuan Y Li C Feng X Wang H Qiao Q et al Effect of a Salt Substitute on Incidence of Hypertension and Hypotension Among Normotensive Adults J Am Coll Cardiol 2024 83 7 711 722 10.1016/j.jacc.2023.12.013 22. Murray CJ, Lopez AD. Measuring the Global Burden of Disease. N Engl J Med. 2013;369(5):448-57. doi: 10.1056/NEJMra1201534. Murray CJ Lopez AD Measuring the Global Burden of Disease N Engl J Med 2013 369 5 448 457 10.1056/NEJMra1201534 23. Mills KT, Bundy JD, Kelly TN, Reed JE, Kearney PM, Reynolds K, et al. Global Disparities of Hypertension Prevalence and Control: A Systematic Analysis of Population-Based Studies From 90 Countries. Circulation. 2016;134(6):441-50. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.018912. Mills KT Bundy JD Kelly TN Reed JE Kearney PM Reynolds K et al Global Disparities of Hypertension Prevalence and Control: A Systematic Analysis of Population-Based Studies From 90 Countries Circulation 2016 134 6 441 450 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.018912 24. Mu J, Liu Z, Liu F, Xu X, Liang Y, Zhu D. Family-Based Randomized Trial to Detect Effects on Blood Pressure of a Salt Substitute Containing Potassium and Calcium in Hypertensive Adolescents. Am J Hypertens. 2009;22(9):943-7. doi: 10.1038/ajh.2009.136. Mu J Liu Z Liu F Xu X Liang Y Zhu D Family-Based Randomized Trial to Detect Effects on Blood Pressure of a Salt Substitute Containing Potassium and Calcium in Hypertensive Adolescents Am J Hypertens 2009 22 9 943 947 10.1038/ajh.2009.136 25. Chang ET, Powell R, Reese T. Can These Salt Substitutes Prevent Complications of Hypertension? J Fam Pract. 2023;72(8):342-44. doi: 10.12788/jfp.0667. Chang ET Powell R Reese T Can These Salt Substitutes Prevent Complications of Hypertension? J Fam Pract 2023 72 8 342 344 10.12788/jfp.0667 26. Greer RC, Marklund M, Anderson CAM, Cobb LK, Dalcin AT, Henry M, et al. Potassium-Enriched Salt Substitutes as a Means to Lower Blood Pressure: Benefits and Risks. Hypertension. 2020;75(2):266-74. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.119.13241. Greer RC Marklund M Anderson CAM Cobb LK Dalcin AT Henry M et al Potassium-Enriched Salt Substitutes as a Means to Lower Blood Pressure: Benefits and Risks Hypertension 2020 75 2 266 274 10.1161/HYPERTENSIONAHA.119.13241 27. Jafarnejad S, Mirzaei H, Clark CCT, Taghizadeh M, Ebrahimzadeh A. The Hypotensive Effect of Salt Substitutes in Stage 2 Hypertension: A Systematic Review and Meta-Analysis. BMC Cardiovasc Disord. 2020;20(1):98. doi: 10.1186/s12872-020-01347-x. Jafarnejad S Mirzaei H Clark CCT Taghizadeh M Ebrahimzadeh A The Hypotensive Effect of Salt Substitutes in Stage 2 Hypertension: A Systematic Review and Meta-Analysis BMC Cardiovasc Disord 2020 20 1 98 10.1186/s12872-020-01347-x 28. Newberry SJ, Chung M, Anderson CAM. Sodium and Potassium Intake: Effects on Chronic Disease Outcomes and Risks [Internet]. Rockville: Agency for Healthcare Research and Quality (US); 2018. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK519330/. Newberry SJ Chung M Anderson CAM Sodium and Potassium Intake: Effects on Chronic Disease Outcomes and Risks Internet Rockville Agency for Healthcare Research and Quality (US) 2018 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK519330/ 29. Wu H, Ouyang W, Deng J, He Y, Yin L, Cao X, et al. Effects of Salt Substitute on Urinary Electrolytes and Blood Pressure in a Real-World Setting-Cohort Study in Hunan, China. Front Nutr. 2024;11:1504152. doi: 10.3389/fnut.2024.1504152. Wu H Ouyang W Deng J He Y Yin L Cao X et al Effects of Salt Substitute on Urinary Electrolytes and Blood Pressure in a Real-World Setting-Cohort Study in Hunan, China Front Nutr 2024 11 1504152 10.3389/fnut.2024.1504152 30. Moser M. Historical Perspectives on the Management of Hypertension. J Clin Hypertens. 2006;8(8 Suppl 2):15-20. doi: 10.1111/j.1524-6175.2006.05836.x. Moser M Historical Perspectives on the Management of Hypertension J Clin Hypertens 2006 8 8 Suppl 2 15 20 10.1111/j.1524-6175.2006.05836.x 31. Hu J, Zhao L, Thompson B, Zhang Y, Wu Y. Effects of Salt Substitute on Home Blood Pressure Differs According to Age and Degree of Blood Pressure in Hypertensive Patients and their Families. Clin Exp Hypertens. 2018;40(7):664-72. doi: 10.1080/10641963.2018.1425415. Hu J Zhao L Thompson B Zhang Y Wu Y Effects of Salt Substitute on Home Blood Pressure Differs According to Age and Degree of Blood Pressure in Hypertensive Patients and their Families Clin Exp Hypertens 2018 40 7 664 672 10.1080/10641963.2018.1425415 32. Little R, Ellison DH. Modifying Dietary Sodium and Potassium Intake: An End to the 'Salt Wars'? Hypertension. 2024;81(3):415-25. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.123.19487. Little R Ellison DH Modifying Dietary Sodium and Potassium Intake: An End to the 'Salt Wars'? Hypertension 2024 81 3 415 425 10.1161/HYPERTENSIONAHA.123.19487 33. MacGregor GA. Sodium and Potassium Intake and Blood Pressure. Hypertension. 1983;5(5 Pt 2):79-84. doi: 10.1161/01.hyp.5.5_pt_2.iii79. MacGregor GA Sodium and Potassium Intake and Blood Pressure Hypertension 1983 5 5 Pt 2 79 84 10.1161/01.hyp.5.5_pt_2.iii79 34. Smith SR, Klotman PE, Svetkey LP. Potassium Chloride Lowers Blood Pressure and Causes Natriuresis in Older Patients with Hypertension. J Am Soc Nephrol. 1992;2(8):1302-9. doi: 10.1681/ASN.V281302. Smith SR Klotman PE Svetkey LP Potassium Chloride Lowers Blood Pressure and Causes Natriuresis in Older Patients with Hypertension J Am Soc Nephrol 1992 2 8 1302 1309 10.1681/ASN.V281302 35. Wu A, Wolley MJ, Wu Q, Cowley D, Palmfeldt J, Welling PA, et al. Acute Intravenous NaCl and Volume Expansion Reduces Sodium-Chloride Cotransporter Abundance and Phosphorylation in Urinary Extracellular Vesicles. Kidney360. 2022;3(5):910-921. doi: 10.34067/KID.0000362022. Wu A Wolley MJ Wu Q Cowley D Palmfeldt J Welling PA et al Acute Intravenous NaCl and Volume Expansion Reduces Sodium-Chloride Cotransporter Abundance and Phosphorylation in Urinary Extracellular Vesicles Kidney360 2022 3 5 910 921 10.34067/KID.0000362022 36. Egan BM, Lackland DT, Sutherland SE, Rakotz MK, Williams J, Commodore-Mensah Y, et al. PERSPECTIVE - The Growing Global Benefits of Limiting Salt Intake: An Urgent Call from the World Hypertension League for More Effective Policy and Public Health Initiatives. J Hum Hypertens. 2025;39(4):241-45. doi: 10.1038/s41371-025-00990-1. Egan BM Lackland DT Sutherland SE Rakotz MK Williams J Commodore-Mensah Y et al PERSPECTIVE - The Growing Global Benefits of Limiting Salt Intake: An Urgent Call from the World Hypertension League for More Effective Policy and Public Health Initiatives J Hum Hypertens 2025 39 4 241 245 10.1038/s41371-025-00990-1 37. Use of Lower-Sodium Salt Substitutes: WHO Guideline. Geneva: World Health Organization; 2025. Use of Lower-Sodium Salt Substitutes: WHO Guideline Geneva World Health Organization 2025 38. Menyanu E, Russell J, Charlton K. Dietary Sources of Salt in Low- and Middle-Income Countries: A Systematic Literature Review. Int J Environ Res Public Health. 2019;16(12):2082. doi: 10.3390/ijerph16122082. Menyanu E Russell J Charlton K Dietary Sources of Salt in Low- and Middle-Income Countries: A Systematic Literature Review Int J Environ Res Public Health 2019 16 12 2082 10.3390/ijerph16122082 39. Miranda JJ. WHO's Salt Substitution Guidelines for Population-Wide Impact: Act on Strong Evidence, Monitor for the Long Term. Glob Heart. 2025;20(1):32. doi: 10.5334/gh.1419. Miranda JJ WHO's Salt Substitution Guidelines for Population-Wide Impact: Act on Strong Evidence, Monitor for the Long Term Glob Heart 2025 20 1 32 10.5334/gh.1419 40. Ide N, Ajenikoko A, Steele L, Cohn J, Curtis CJ, Frieden TR, et al. Priority Actions to Advance Population Sodium Reduction. Nutrients. 2020;12(9):2543. doi: 10.3390/nu12092543. Ide N Ajenikoko A Steele L Cohn J Curtis CJ Frieden TR et al Priority Actions to Advance Population Sodium Reduction Nutrients 2020 12 9 2543 10.3390/nu12092543 41. Gritter M, Rotmans JI, Hoorn EJ. Role of Dietary K+ in Natriuresis, Blood Pressure Reduction, Cardiovascular Protection, and Renoprotection. Hypertension. 2019;73(1):15-23. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.118.11209. Gritter M Rotmans JI Hoorn EJ Role of Dietary K+ in Natriuresis, Blood Pressure Reduction, Cardiovascular Protection, and Renoprotection Hypertension 2019 73 1 15 23 10.1161/HYPERTENSIONAHA.118.11209 42. Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, Peto R, Collins R; Prospective Studies Collaboration. Age-Specific Relevance of Usual Blood Pressure to Vascular Mortality: A Meta-Analysis of Individual Data for One Million Adults in 61 Prospective Studies. Lancet. 2002;360(9349):1903-13. doi: 10.1016/s0140-6736(02)11911-8. Lewington S Clarke R Qizilbash N Peto R Collins R Prospective Studies Collaboration Age-Specific Relevance of Usual Blood Pressure to Vascular Mortality: A Meta-Analysis of Individual Data for One Million Adults in 61 Prospective Studies Lancet 2002 360 9349 1903 1913 10.1016/s0140-6736(02)11911-8 43. Law MR, Morris JK, Wald NJ. Use of Blood Pressure Lowering Drugs in the Prevention of Cardiovascular Disease: Meta-Analysis of 147 Randomised Trials in the Context of Expectations from Prospective Epidemiological Studies. BMJ. 2009;338:b1665. doi: 10.1136/bmj.b1665. Law MR Morris JK Wald NJ Use of Blood Pressure Lowering Drugs in the Prevention of Cardiovascular Disease: Meta-Analysis of 147 Randomised Trials in the Context of Expectations from Prospective Epidemiological Studies BMJ 2009 338 b1665 10.1136/bmj.b1665 44. GBD 2019 Risk Factors Collaborators. Global Burden of 87 Risk Factors in 204 Countries and Territories, 1990-2019: A Systematic Analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet. 2020;396(10258):1223-49. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30752-2. GBD 2019 Risk Factors Collaborators Global Burden of 87 Risk Factors in 204 Countries and Territories, 1990-2019: A Systematic Analysis for the Global Burden of Disease Study 2019 Lancet 2020 396 10258 1223 1249 10.1016/S0140-6736(20)30752-2 45. Stamler J, Rose G, Elliott P, Dyer A, Marmot M, Kesteloot H, et al. Findings of the International Cooperative INTERSALT Study. Hypertension. 1991;17(1 Suppl):I9-15. doi: 10.1161/01.hyp.17.1_suppl.i9. Stamler J Rose G Elliott P Dyer A Marmot M Kesteloot H et al Findings of the International Cooperative INTERSALT Study Hypertension 1991 17 1 Suppl I9 15 10.1161/01.hyp.17.1_suppl.i9

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.

Os autores não utilizaram ferramentas de inteligência artificial no desenvolvimento deste trabalho.

Os conteúdos subjacentes ao texto da pesquisa estão contidos no manuscrito.

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

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 10.36660/abc.20250440i Original Article Efficacy of a Salt Substitute on the Incidence of Hypertension: A Systematic Review with Meta-Analysis Kelly Francinny Alves Conception and design of the research and Critical revision of the manuscript for content Writing of the manuscript 1 0009-0001-9661-8539 Dantas Clara Rocha Conception and design of the research and Critical revision of the manuscript for content Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript 2 Sobreira Luis Eduardo Rodrigues Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Writing of the manuscript 3 Almeida Artur Menegaz de Statistical analysis Writing of the manuscript 4 0009-0007-2587-4176 Bezerra Fernando Baía Acquisition of data Writing of the manuscript 5 Sousa Márcio Gonçalves de Writing of the manuscript 6 Consolim Fernanda Writing of the manuscript 7 0000-0001-6634-4138 Laurinavicius Antonio Gabriele Writing of the manuscript 6 USA Cardiovascular Division, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, Massachusetts – USA Argentina Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires – Argentina Brazil Universidade Federal do Pará (UFPA), Altamira, PA – Brazil Brazil Universidade Federal de Mato Grosso do Sul, Campo Grande, MS – Brazil Brazil Universidade Anhembi Morumbi (UAM), São José dos Campos, SP – Brazil Brazil Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP – Brazil Brazil Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP – Brazil Clara Rocha Dantas Universidad de Buenos Aires – Paraguay, 2155, Buenos Aires – Argentina E-mail: claradantasbaires@gmail.com

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Paulo B. Veiga Jardim

 Abstract Background

A potassium-enriched salt substitute, in which part of sodium chloride is replaced with potassium chloride, has shown considerable potential as a population-level strategy to reduce sodium intake and prevent cardiovascular disease. In recent years, research has focused primarily on individuals with hypertension, demonstrating that salt substitutes can influence blood pressure (BP).

 Objective

To perform a meta-analysis quantifying the magnitude of BP reduction in patients with hypertension using regular salt compared with those using a salt substitute.

 Methods

PubMed, Scopus, and Web of Science were searched for randomized controlled trials (RCTs) comparing regular salt with a salt substitute. Mean differences (MD) with 95% CIs were calculated using a random-effects model. Heterogeneity was assessed using the I2 statistic. A p-value < 0.05 was considered statistically significant.

 Results

Four RCTs involving 1,430 participants were included, of whom 725 (49.57%) received the salt substitute. The use of a salt substitute was associated with a significant reduction in systolic BP (SBP) (MD, −5.75 mmHg; 95% CI, −6.98 to −2.39 mmHg; I2 = 37%; p < 0.01) and a significant reduction in diastolic BP (DBP) (MD, −1.62 mmHg; 95% CI, −2.34 to −0.91 mmHg; I2 = 0%; p < 0.001).

 Conclusion

In patients with hypertension, the use of a salt substitute is associated with a significant reduction in both SBP and DBP compared with regular salt.

Efficacy of a Salt Substitute on the Incidence of Hypertension: A Systematic Review with Meta-Analysis MD: mean difference; SBP: systolic blood pressure

Keywords: Cardiovascular Diseases Arterial Pressure Hypertension Introduction

Cardiovascular diseases (CVD) are the most common noncommunicable cardiac conditions worldwide, accounting for approximately one-third of all deaths globally.1 In the United States, an estimated 62 million people are diagnosed with CVD. In recent years, the Global Burden of Disease (GBD) study reported that hypertensive heart disease ranked as the twenty-second leading cause of death among individuals aged 50-74 years.2 Worldwide, around 62% of cerebrovascular disease and 49% of ischemic heart disease cases can be attributed to increased blood pressure (BP).3 Excess sodium intake is a causal risk factor for hypertension, and reducing sodium from dietary salt is recommended as a first-line treatment for hypertension.4-6 This has led to ongoing debate about whether current levels of salt intake are excessively high from a health perspective and may play a major role in the high BP burden.

The World Health Organization has proposed that a 30% reduction in salt intake may reduce the risk of hypertension.7 Furthermore, the Centers for Disease Control and Prevention recommends a daily sodium intake of no more than 2,300 mg.8 However, sodium consumption in the United States remains high, averaging 3,330 mg/day. Recently, an increasing number of countries have adopted national salt-reduction strategies, including replacing common salt with salt substitutes, typically composed of 65% sodium chloride, 25% potassium chloride, and 10% magnesium sulfate.9,10 This formulation is a low-sodium salt alternative marketed to reduce salt intake and help prevent and manage high BP by lowering systolic BP (SBP) and diastolic BP (DBP) without affecting taste.10-13 Nevertheless, significant controversy persists regarding whether current salt consumption is excessively high from a health perspective.

A previous meta-analysis involving normotensive subjects indicated that oral potassium supplementation can significantly reduce BP, including both SBP and DBP.14 However, more recent studies focusing exclusively on hypertensive patients have also demonstrated the effect of salt substitutes in lowering SBP and DBP. Therefore, this meta-analysis aims to evaluate BP decrease in patients with hypertension and to assess the efficacy of a salt substitute compared with regular salt.

 Methods Protocol and Registration

This meta-analysis was conducted in accordance with the Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses guidelines.15 The review was registered in the Prospective International Registry of Systematic Reviews under the registry code CRD42024568555.

 Eligibility criteria

For this systematic review, original studies were selected based on predefined eligibility criteria. Only studies published in peer-reviewed journals that enrolled adult patients (≥ 18 years) with confirmed hypertension were included. Eligible studies were required to compare regular salt with a salt substitute and to report changes in BP as a primary endpoint. Only full-text articles published in English were considered.

Exclusion criteria were overlapping populations, absence of a control or placebo group, non-randomized clinical trials (RCTs), case reports, reviews, opinion articles, technical reports, guidelines, animal studies, and in vitro experiments. Only articles published in English were included, with no restrictions on year of publication.

The central question guiding this systematic review was: “In patients with hypertension, how does the use of a salt substitute impact BP compared with regular salt?” This question was structured using the PICOT framework, in which the population (P) consisted of patients with hypertension; the exposure (E) was defined as the use of regular salt; the comparison (C) group included patients using a salt substitute; the outcome (O) was the change in SBP and DBP; and the study design (T) was limited to RCTs.

 Search Strategy

A systematic literature search was conducted in PubMed, Web of Science, and Cochrane Central from database inception to the date of the final search. The strategy was designed to identify studies evaluating the effects of salt substitutes or reduced-sodium salts on hypertension incidence. The search combined controlled vocabulary (Medical Subject Headings [MeSH]) and free-text terms related to salt substitutes (e.g., “salt substitutes,” “low-sodium salt,” “reduced sodium salt,” “potassium-enriched salt,” “dietary sodium”) and hypertension (e.g., “hypertension,” “high blood pressure,” “incidence,” “new-onset hypertension,” “development of hypertension”) using Boolean operators (OR, AND), as follows:

(“Salt Substitutes”[MeSH] OR “Dietary Sodium”[MeSH] OR “Potassium, Dietary”[MeSH] OR salt substitute OR low sodium salt OR reduced sodium salt OR potassium-enriched salt)* AND (“Hypertension”[MeSH] OR hypertension OR high blood pressure) AND (“Incidence”[MeSH] OR incidence OR new-onset hypertension OR development of hypertension).

Equivalent search strategies were adapted for Web of Science and Cochrane Central using the syntax and controlled vocabulary specific to each database. Abstracts, full-text articles, and scientific conference proceedings were screened. Reference lists of included studies and relevant systematic reviews were manually reviewed to identify additional eligible studies.

Initial screening was based on titles and abstracts, with no restrictions on publication date. All retrieved records were imported into the Rayyan® platform to facilitate the screening process.16 During this stage, studies unrelated to the research question were excluded, and duplicate entries were removed. Three review authors (C.R.D, L.E.R.S, and F.B.B) conducted the screening independently, and disagreements were resolved through discussion with a third review author (F.A.K). Automated alerts were also configured in the databases to notify the review team of newly published studies during the analysis period.

 Data extraction

To summarize the main findings, three review authors (F.A.K, L.E.R.S, and F.B.B) independently extracted data from the four included articles. Data included first author’s surname, year of publication, study design, follow-up period, patient characteristics (age, sex, and comorbidities), assessment methods, and conclusions regarding changes in SBP and DBP. Disagreements were resolved by consensus, and a third review author (C.R.D) made the final decision when necessary.

 Endpoints and definitions

The primary outcome of interest was the change in SBP and DBP.

 Assessment of risk of bias

The Revised Cochrane Risk-of-Bias Tool for Randomized Trials17 was used to evaluate the methodological quality of the included RCTs. Two authors (C.R.D and L.E.R.S) independently assessed all studies, and disagreements were resolved by consensus. Each trial was classified as having a high, low, or unclear risk of bias across five domains: randomization process, deviations from intended interventions, missing outcome data, measurement of outcomes, and selection of reported results.

Potential publication bias and minor study effects were assessed using funnel plot analysis to determine whether the distribution of trials was symmetrical.

 Statistical Analysis

Treatment effects for continuous outcomes were pooled and expressed as mean differences (MD) with 95% CIs. Heterogeneity was assessed using the width of effect sizes and the I2 and τ2 statistics. A fixed-effect model was used for endpoints with I2 < 25%, whereas the DerSimonian and Laird random-effects model was applied for pooled outcomes with higher heterogeneity, considering both I2 and τ2 (between-study variance). A p-value < 0.05 was considered statistically significant.

Statistical analyses were performed using RStudio version 4.2.3, with the “metafor” package (R Foundation for Statistical Computing). A sensitivity analysis was conducted to evaluate the impact of individual studies by sequentially removing each RCT and reanalyzing the remaining data (leave-one-out analysis). Study dominance was defined when the removal of a study changed the statistical significance of the pooled effect size p-values, either from significant to nonsignificant or vice versa.

 Results Selection of studies and baseline characteristics

As detailed in Figure 1, the initial search yielded 221 records. After removing duplicates and screening studies based on title and abstract, five studies remained for full-text review according to the prespecified criteria. Of these, four studies were included, comprising 1,430 patients, of whom 725 (50.6%) received the salt substitute. The search strategy is summarized in Figure 1. Central Illustration presents the main findings of this study.

– Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses flow diagram of study identification, screening, eligibility, and inclusion.

Across the four included studies, 1,430 patients were analyzed, with 725 (50.6%) receiving the salt substitute and 705 (49.3%) receiving regular salt. Follow-up duration ranged from 2 weeks to 2 years. The study population included 777 (54.3%) men and 653 (45.6%) women; 292 (20.4%) had a history of smoking, and 303 (21.1%) reported alcohol consumption. Mean age ranged from 61.5 to 71.8 years, body mass index (BMI) ranged from 23.1 to 31 kg/m2, SBP ranged from 121.9 to 177.6 mmHg, and DBP ranged from 74.4 to 105.8 mmHg. Baseline characteristics of each included study are presented in Table 1.

– Baseline demographic, clinical, and treatment characteristics of the included studies, presented by study
Characteristic Barros et al.18 Zhao et al.19 Yu et al.20 Zhang et al.21
Number of patients

IG: 19;

CG: 16

IG: 141;

CG: 141

IG: 252;

CG: 250

IG: 313;

GC: 298
Age, years (SD) —

IG: 62.8 (11.1);

CG: 63.5 (11.3)

IG: 61.5 (11.1);

CG: 61.7 (12.9)

IG: 71 (9.7);

GC: 71.8 (10.3)
Follow-up 4 weeks 3 months 3 months 2 years
Male, n (%) —

IG: 56 (39.7%);

CG: 60 (42.6%)

IG: 105 (41.7%);

CG: 102 (40.8%)

IG: 231 (73.8%);

GC: 223 (74.8%)
BMI, kg/m2 (SD)

IG: 29.38 (5.55);

CG: 31 (5.97)

IG: 23.7 (3.1);

CG: 23.6 (3.4)

IG: 23.1 (4.7);

CG: 23.6 (4.2)

 		—
Smoking history, n (%) —

IG: 6 (8.2%);

CG: 7 (9.7%)

IG: 37 (14%);

CG: 34 (13.6%)

IG: 110 (35.1%);

GC: 98 (32.9%)
Alcohol consumption history, n (%) —

IG: 8 (11%);

CG: 9 (12.5%)

IG: 115 (45.6%);

CG: 110 (44%)

IG: 33 (10.5%);

GC: 28 (9.4%)
SBP, mmHg (SD)

IG: 142.95 (14.86);

CG: 143.44 (13.99)

IG: 176.1 (22.4);

CG: 177.6 (23.3)

IG: 132.8 (20.3);

CG: 132.1 (22.5)

IG: 122 (12);

GC: 121.9 (11.1)
DBP, mmHg (SD)

IG: 89.79 (9.10);

CG: 91.19 (9.10)

IG: 103.2 (12);

CG: 105.8 (13.1)

IG: 83.7 (12);

CG: 82.9 (13.1)

IG: 74.4 (8.5);

GC: 74.5 (7.7)
Use of antihypertensive drugs, n (%) —

IG: 61 (47%);

CG: 71 (50.7%)

Diuretic = IG: 0;

CG: 1 (0.4%)

CCB = IG: 6 (2.4%);

CG: 9 (3.6%)

ACEi or ARB = IG: 70 (27.8%); CG: 80 (32%)

β-blocker = IG: 63 (25%); CG: 50 (20%)

α-blocker = IG: 107 (42.5%); CG: 97 (39%)

 		—
Salt substitute composition

IG: NaCl 27.3% + KCl 72.6%;

CG: NaCl 100%

IG: NaCl 70% + KCl 30% + MgSO4 10%;

CG: NaCl 100%

IG: NaCl 70% + KCl 30%;

CG: NaCl 100%

IG: NaCl 62.5% + KCl 25% + 12.5% of flavorings;

CG: NaCl 100%
History of CVD, n (%) — —

IG: 3 (1.2%);

CG: 4 (1.6%)

IG: 56 (17.9%);

CG: 67 (22.5%)
History of diabetes, n (%) — —

IG: 59 (23.4%);

CG: 51 (20.5%)

 		—

All included studies adopted a statistical significance level of 5% (α = 0.05). ACEi: angiotensin-converting enzyme inhibitor; ARB: angiotensin II receptor blocker; BP: blood pressure; CCB: calcium channel blocker; CG: control group; CVD: cardiovascular disease; IG: intervention group; SD: standard deviation.

 Changes in systolic blood pressure

SBP was significantly reduced in the salt substitute group compared with the regular salt group (MD, −5.75 mmHg; 95% CI, −6.98 to −2.39 mmHg; I2 = 37%; τ2 = 1.31; p < 0.01) (Figure 2A).

– Forest plots of MD in changes in BP comparing salt substitute versus regular salt. A) Change in SBP; B) change in DBP. BP: blood pressure; DBP: diastolic BP; MD: mean difference; SBP: systolic BP.

Salt substitution resulted in an approximate 5 mmHg reduction in SBP across the included studies. Reductions of this magnitude have been associated with a 10%-15% decrease in the risk of major cardiovascular events, including stroke and myocardial infarction, which suggests a potential population-level impact on cardiovascular risk.

 Changes in diastolic blood pressure

DBP was significantly reduced in the salt substitute group compared with the regular salt group (MD, −1.62 mmHg; 95% CI, −2.34 to −0.91 mmHg; I2 = 0%; τ2 = 0; p < 0.001) (Figure 2B).

Although the reduction in DBP was smaller, even modest decreases in DBP have been associated with a lower risk of cardiovascular events, particularly in older adults. This suggests that salt substitutes may contribute to overall cardiovascular risk reduction, complementing the benefits observed for SBP.

Subgroup-specific effects could not be evaluated, as none of the included studies reported outcomes separately for high-risk populations such as individuals with chronic kidney disease or established CVD. Although the observed reductions in SBP (−5.75 mmHg) and DBP (−1.62 mmHg) are clinically relevant at the individual level, the downstream implications for population-wide cardiovascular prevention remain uncertain. Large-scale modeling studies have shown that even small average decreases in BP can lead to meaningful reductions in cardiovascular morbidity and mortality; however, this meta-analysis lacked sufficient data to directly estimate those benefits. Further RCTs with stratified analyses and longer follow-up are required to clarify the true public health impact of salt substitute interventions.

 Assessment of risk of bias

Online Resource Figure 1 and Online Resource Figure 2 summarize the risk of bias for each included study. All four studies were classified as having a low risk of bias, resulting in an overall low risk of bias across the analysis.

The funnel plots for the outcomes showed an asymmetrical distribution of the included studies (Figure 5; Online Supplementary Figure 3).

– Funnel plot assessing publication bias in the analysis.

Sensitivity analysis

No study was excluded due to methodological heterogeneity; leave-one-out and Baujat plot sensitivity analyses were performed for all continuous outcomes.

In the leave-one-out analysis for SBP, omitting Barros et al.18 and Zhao et al.19 increased heterogeneity to 56% and 53%, respectively. In contrast, omitting Yu et al.20 and Zhang et al.21 reduced heterogeneity to 0% in both analyses (Figure 3A). For DBP, there was no meaningful change in heterogeneity when individual studies were removed; however, when Zhang et al.21 was excluded, heterogeneity increased to 13% (Figure 3B).

– Forest plots of leave-one-out sensitivity analysis for MD in BP comparing salt substitute versus regular salt. A) Change in SBP; B) change in DBP. BP: blood pressure; DBP: diastolic BP; MD: mean difference; SBP: systolic BP.

Baujat plot analysis indicated that Yu et al.20 had the greatest influence on the overall results for both SBP and DBP analyses. Additionally, Zhang et al.21 contributed most to overall heterogeneity in both analyses (Figure 4; Online Supplementary Figure 4).

– Baujat plot for systolic blood pressure.

Meta-regression analysis

A meta-regression analysis was performed to investigate whether mean age and mean BMI could explain between-study heterogeneity in BP outcomes. For SBP, age showed a borderline association with treatment effect, suggesting a trend toward greater BP reduction in studies including older participants (coefficient: −0.26; p = 0.0557; I2 = 0%). In contrast, BMI was not significantly associated with the systolic response to the intervention (coefficient: −0.84; p = 0.4535; I2 = 0%).

For DBP, neither age (coefficient: −0.04; p = 0.7387; I2 = 29.9%) nor BMI (coefficient: −0.67; p = 0.3388; I2 = 19.3%) were significant moderators of treatment effect. These findings suggest that the BP-lowering effects of salt substitutes appear consistent regardless of participants’ age or BMI within the ranges reported in the included trials (Online Supplementary Figure 5; Online Supplementary Figure 6; Online Supplementary Figure 7; Online Supplementary Figure 8).

 Discussion

In this systematic review with meta-analysis of four RCTs including 1,430 participants, salt substitutes, typically formulated by partially replacing sodium chloride with potassium chloride and/or calcium, were associated with significant reductions in BP compared with regular salt. Hypertension is the leading global risk factor and contributes to the loss of 174 million disability-adjusted life years annually,22 and its management remains suboptimal in low- and middle-income countries. Because discretionary salt added during cooking accounts for most sodium intake in these settings, salt substitutes may represent a feasible and impactful intervention.23,24

The pooled reduction in SBP was −5.8 mmHg (95% CI, −7 to −4.6 mmHg), while DBP decreased by −1.6 mmHg (95% CI, −2.3 to −0.9 mmHg). These findings demonstrate a consistent BP-lowering effect, comparable in magnitude to established antihypertensive interventions, and support salt substitution as a promising strategy for population-level BP control.

Our findings integrate and extend previous research evaluating the effects of salt substitutes on BP. Early investigations conducted before 2010 provided limited evidence of clinically meaningful BP reductions.21,25-29 One notable exception was the Chinese cluster RCT by Mu et al.,24 which demonstrated a 4.2/1.9 mmHg decrease in SBP and DBP over 12 weeks. The SBP reduction observed in our pooled analysis (−5.8 mmHg) is broadly consistent with this early signal and underscores that the hypotensive effect of salt substitutes persists across age groups and cultural contexts.

More recent clinical trials in adults have reported reductions in SBP of approximately 3-6 mmHg, closely matching the magnitude of our overall estimate. Barros et al.18 observed a 5.6 mmHg greater reduction in SBP with a 50% NaCl/50% KCl preparation over 3 months, while Zhao et al.19 reported a 4.8/1.7 mmHg decrease after 6 months. Similarly, Yu et al.20 and Zhang et al.21 documented SBP reductions of 3-5 mmHg. The consistency between our findings and these trials reinforces the robustness of the effect size and highlights its reproducibility across geographical regions, baseline risk profiles, and formulations of potassium-enriched salt.

Furthermore, the magnitude of SBP reduction observed in this meta-analysis aligns with large-scale epidemiological modeling from the INTERnational study of SALT and blood pressure and GBD studies,30-33 which associate population-level reductions of approximately 5 mmHg in SBP with meaningful decreases in cardiovascular risk. While these estimates provide context for potential public health benefits, they remain theoretical extrapolations rather than direct outcomes measured in the included trials.

Our findings reinforce the potential of salt substitutes as an effective, family-based strategy for the primary prevention of hypertension.34,35 Replacing sodium chloride with potassium chloride lowers extracellular volume while enhancing natriuresis and vasodilation.36-39 From a public health perspective, salt substitutes are particularly suited for low- and middle-income countries, where discretionary salt intake accounts for more than 70% of total intake and industrial reformulation remains limited.39-43 Combining salt substitution with educational strategies aimed at reducing total salt intake to ≤ 3 g/day may further amplify the benefit.43-45 In this meta-analysis, potassium-enriched salt substitutes reduced SBP by a pooled MD of −5.8 mmHg (95% CI, −7 to −4.6 mmHg) and DBP by −1.6 mmHg (95% CI, −2.3 to −0.9 mmHg) compared with regular salt. These reductions are comparable to those achieved with first-line antihypertensive medications.

Despite these encouraging findings, several methodological limitations of the included studies must be acknowledged. First, heterogeneity across studies, particularly for SBP, was moderate, which reflects differences in patient populations, follow-up durations, and intervention compositions. Second, some trials had short intervention periods, limiting the assessment of sustained BP reduction and long-term safety. Third, publication bias cannot be fully excluded because of the small number of RCTs and the relatively narrow inclusion criteria. Fourth, although all included studies were randomized, blinding procedures and compliance reporting varied, potentially introducing performance bias or detection bias. Finally, serum potassium monitoring was inconsistently reported, leaving uncertainty regarding the long-term safety of potassium-enriched salts, particularly the risk of hyperkalemia in patients with impaired renal function or those receiving renin-angiotensin-aldosterone system-blocking drugs.

 Conclusion

This meta-analysis demonstrates that using potassium-enriched salt substitutes is significantly more effective than regular salt in lowering both SBP and DBP among patients with hypertension. These findings reinforce the role of salt substitutes as a practical and low-cost strategy for the prevention and management of hypertension, with the potential to substantially reduce cardiovascular events at the population level.

However, important questions remain unanswered, particularly regarding the long-term safety of these interventions and their hypotensive effects in normotensive individuals, who have often been excluded from RCTs. Future large-scale clinical studies should include these populations, incorporate systematic potassium monitoring, and explore the mechanisms underlying the BP-lowering effects of salt substitutes. Such investigations will be essential to fully characterize their preventive potential and to inform precision strategies in cardiovascular care.

Overall, this meta-analysis supports the role of salt substitutes as a cost-effective, accessible tool to reduce BP and potentially prevent cardiovascular events. Nevertheless, to ensure safe implementation, future RCTs with longer follow-up and standardized potassium monitoring are needed to confirm durability, optimize dosing ratios, and evaluate long-term outcomes, including hyperkalemia and cardiovascular mortality.

 Supplemental Materials

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.

The authors did not use any artificial intelligence tools in the development of this work.

The underlying content of the research text is contained within the manuscript.

There were no external funding sources for this study.

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