A doença de Danon (DD) é uma doença dominante ligada ao cromossomo X, causada por variantes germinativas no gene da proteína 2 da membrana associada ao lisossomo (LAMP2). Clinicamente, caracteriza-se por cardiomiopatia hipertrófica (CMH), miopatia, deficiência intelectual (DI) e retinopatia.

A condição foi descrita pela primeira vez por Danon et al. em 1981, em um relato de dois meninos com cardiomiopatia, miopatia e DI.¹ Em 2000, foram relatados casos adicionais, incluindo 10 pacientes não relacionados com miopatia vacuolar e CMH, todos apresentando deficiência na proteína LAMP2 e variantes no gene LAMP2.^2,3

A DD apresenta um espectro de sintomas e, devido à sua herança dominante ligada ao cromossomo X, tanto homens hemizigotos quanto mulheres heterozigotas podem ser afetados.⁴ Os homens tipicamente desenvolvem hipertrofia ventricular esquerda concêntrica progressiva, frequentemente necessitando de transplante cardíaco.⁵ Anormalidades na condução cardíaca também são comuns. A fraqueza muscular esquelética pode levar a atraso na aquisição de marcos motores, dificuldades de aprendizagem ou DI. Nas mulheres, a doença tende a se manifestar mais tarde e progredir mais lentamente, com fenótipos mais variáveis.^4,6,7

A DD é um desafio diagnóstico, o que enfatiza a importância de uma abordagem multidisciplinar para um diagnóstico preciso, incluindo aconselhamento genético sensível e estratégias terapêuticas personalizadas. À medida que nossa compreensão da fisiopatologia da DD se aprofunda, há esperança de novos tratamentos e melhores resultados. Compartilhar conhecimento sobre doenças raras como a DD é essencial para ajudar os médicos a suspeitar e diagnosticar corretamente pacientes potencialmente afetados, mitigando assim as complicações.

A elevação das enzimas hepáticas é comum em pacientes com DD, particularmente em homens, com níveis médios de AST e ALT frequentemente superiores a três vezes o limite normal.^4,39 A causa dessas elevações permanece incerta; possivelmente devido a lesão hepática pela ausência de LAMP2 ou secundária ao aumento das pressões de enchimento do lado direito do coração. Além disso, níveis elevados de AST também podem refletir lesão muscular esquelética.³⁹ Em casos avançados de insuficiência cardíaca, os pacientes também podem apresentar hepatopatia congestiva e hepatomegalia.

A deficiência visual é frequentemente relatada, sendo a retinopatia pigmentar e a miopia as alterações oculares mais comuns, embora a gravidade seja geralmente leve. Exames de imagem e testes funcionais revelam um fenótipo variável, com retinopatia pigmentar geralmente presente e potencialmente associada a depósitos retinianos e perda generalizada da função dos cones e bastonetes.⁴⁰

O mecanismo por trás da retinopatia pigmentar está ligado ao acúmulo de remanescentes do segmento externo, mitocôndrias defeituosas e lipofuscina não degradável nas células do EPR.⁴¹ Estudos experimentais em camundongos knockout para LAMP2 demonstram autofagia e fagocitose interrompidas nas células do EPR, levando ao acúmulo de lipídios e depósitos na lâmina basal, que resultam na perda de células do EPR e fotorreceptores.^42,43

A DD é herdada em um padrão dominante ligado ao cromossomo X.³⁴ O diagnóstico é estabelecido em um homem com achados sugestivos pela identificação de uma PV) ou LPV hemizigótica em LAMP2 por meio de teste genético, ou em uma mulher com uma PV ou LPV heterozigótica em LAMP.²⁷ A identificação de uma variante hemizigótica ou heterozigótica de significado incerto em LAMP2 não confirma nem descarta o diagnóstico.

O gene LAMP2 apresenta aproximadamente 681 variantes germinativas descritas, incluindo 140 PV, 254 variantes de significado incerto (VUS) e 287 benignas. Entre as 140 PV, 89% (n=125/140) são de perda de função, 6 são mutações missense ou indels em fase e 9 são não codificantes. Entre as VUS, a grande maioria, 80% (n=204/254), são mutações missense ou indels em fase. Por fim, entre as variantes benignas descritas, 44% são não codificantes e 35,5% são sinônimas. Concluímos, em consonância com a literatura, que a perda de função é um mecanismo conhecido e descrito de doença na DI. Ao considerar as variantes relatadas em homens e mulheres, o mais importante a ter em mente é o fato de que os homens geralmente são mais gravemente afetados do que as mulheres, devido ao fato de possuírem apenas um cromossomo X, enquanto as mulheres possuem dois. Quando nos deparamos com mulheres sendo afetadas igualmente ou até mais gravemente do que os homens, isso deve levar a equipe médica a considerar (1) lionização, (2) mosaicismo somático ou mesmo (3) uma translocação entre o cromossomo X e um cromossomo autossômico.^6,28,44

Finalmente, ao considerarmos uma doença de armazenamento lisossômico (DAL), falamos de perda de função em diferentes genes que levam à doença. É importante notar que, mesmo que a DD seja causada por variantes de perda de função, não há deficiência enzimática como em outras DALs, mas sim uma deficiência em uma glicoproteína transmembrana. Já em outras condições, especialmente as RASopatias, que frequentemente se apresentam com CMH e, às vezes, DI, falamos de variantes de ganho de função, sendo a neurofibromatose tipo 1 a exceção.^6,28,44

A heterogeneidade clínica em pacientes do sexo feminino pode ser atribuída à extensão dos padrões de inativação do cromossomo X (XCI), que ocorrem em células femininas. Quando ocorre XCI aleatória, a sobreposição de domínios nucleares pode resgatar a expressão de LAMP2 em fibras musculares esqueléticas, mas não em cardiomiócitos (que não se regeneram), explicando assim por que a maioria das pacientes do sexo feminino desenvolve cardiomiopatia, mas não miopatia esquelética. Um padrão de XCI aleatória foi encontrado em vários tecidos de diferentes pacientes.^4,43

Se a mãe do probando tiver uma PV no gene LAMP2, a chance de transmiti-la em cada gravidez é de 50%. Homens com uma PV no gene LAMP2 transmitirão a PV para todas as suas filhas e nenhum de seus filhos. Homens que herdarem a PV serão afetados; mulheres que herdarem a PV serão heterozigotas e poderão apresentar características de DI, geralmente não tão graves quanto as dos homens.

O teste genético deve ser realizado para diagnosticar o paciente e pode ser feito de forma direcionada a genes específicos, como testes de gene único ou painéis multigênicos, ou por meio de testes genômicos abrangentes, incluindo sequenciamento de exoma completo e sequenciamento de genoma completo. Enquanto o teste direcionado a genes exige que o médico determine quais genes provavelmente estão envolvidos, o teste genômico não exige isso.

Uma vez identificada a PV ou a LPV do gene LAMP2 em um membro afetado da família, podem ser realizados testes pré-natais para gravidez de alto risco e testes genéticos pré-implantacionais. Essas possibilidades devem ser discutidas com o paciente e a família.^45,46

Quando uma VUS é encontrada, devemos considerar que tal variante não constitui um diagnóstico de DD. As VUS devem ser reclassificadas de acordo com novos dados disponíveis na literatura, bancos de dados populacionais etc., à medida que o tempo passa. Às vezes, pode ser informativo segregar a variante e avaliar o fenótipo de outros membros da família possivelmente afetados para classificar ou reclassificar a variante adequadamente.

Ao avaliar um paciente com suspeita de DD, outros diagnósticos devem ser considerados. Ao considerar condições genéticas, todos os sistemas devem ser avaliados, incluindo dismorfismos faciais, DI, hipotonia, ataxia e baixa estatura, entre outros. É importante verificar o histórico familiar, considerando etnia, outros membros da família e distribuição por sexo. Na Tabela 1, apresentamos uma lista dos principais diagnósticos diferenciais de DD.

A DD não está bem representada em coortes ou ensaios históricos de CMH, o que significa que as diretrizes existentes para CMH podem não abordar completamente seus aspectos únicos. Atualmente, não existem diretrizes de prática clínica específicas para DD, e o manejo depende muito da opinião de especialistas e da extrapolação de diretrizes gerais para cardiomiopatia.⁴⁷

Um recente documento de posicionamento da Sociedade Italiana de Cardiologia (SIC) e da Sociedade Italiana de Cardiologia Pediátrica (SICP) sugere a redução do limiar para o implante de cardioversor-desfibrilador implantável (CDI) em pacientes com disfunção diastólica. Os CDIs devem ser considerados para pacientes com hipertrofia ventricular esquerda grave, taquicardia ventricular não sustentada ou síncope inexplicada.

Devido à sua natureza multissistêmica, a DD deve ser tratada em centros de referência especializados por uma equipe multidisciplinar.^33,47

Os indivíduos do sexo masculino geralmente apresentam sintomas cerca de 15 anos antes das mulheres (Figura 1), com diagnóstico frequentemente na infância ou adolescência, manifestando-se com CMH grave que progride para insuficiência cardíaca terminal na segunda ou terceira década de vida, com progressão para insuficiência cardíaca terminal ocorrendo uma década ou mais tarde do que nos homens.⁴ Além disso, as mulheres tendem a apresentar menor incidência de manifestações extracardíacas.^4,48–50 O fenótipo em mulheres é mais variável, com penetrância e expressividade heterogêneas, provavelmente devido à inativação do cromossomo X enviesada e ao mosaicismo funcional da expressão de LAMP2. Embora raro, algumas mulheres exibem um fenótipo fulminante, provavelmente resultante da inativação do cromossomo X enviesada favorecendo a variante PV de LAMP2.⁵⁰

Os CDI são geralmente indicados para homens na segunda década de vida e mulheres na terceira (Figura 1). À medida que a doença progride, o tratamento farmacológico da insuficiência cardíaca pode não resultar em melhora clínica, evoluindo para indicação de transplante, geralmente na segunda ou terceira década de vida.⁶ Em uma coorte de 38 pacientes com DD submetidos a transplante, a mediana de idade no momento do transplante foi de 20,2 anos. Apesar da progressão mais lenta da doença em mulheres, não foi encontrada diferença significativa de idade entre os sexos. A taxa de sobrevida em 5 anos após o transplante foi de 87,1%, semelhante à de outras cardiomiopatias.³³

Embora não existam recomendações específicas para a imunossupressão pós-transplante, os inibidores de mTOR, como o sirolimus, representam um risco teórico de exacerbar a fraqueza muscular devido ao aumento da autofagia celular, embora esse efeito não tenha sido observado em dados recentes.³³

Os resultados pós-transplante são geralmente favoráveis, apesar dos desafios decorrentes do envolvimento extracardíaco, como a doença muscular esquelética, que pode afetar a reabilitação. A DD não recorre no enxerto vascular do órgão, a miopatia esquelética progride muito lentamente após o transplante e a retinose pigmentar permanece a principal preocupação relacionada às manifestações sistêmicas da doença.^10,50 Dada a raridade da DD, os estudos disponíveis são predominantemente observacionais e inerentemente propensos a viés de seleção, especialmente em relação aos resultados prognósticos.

Nosso objetivo é aumentar o reconhecimento precoce da DD para que a prevenção de possíveis complicações, como transplante cardíaco ou mesmo morte súbita, se torne viável, levando, em última análise, a resultados mais favoráveis para os pacientes. Também destacamos a importância do aconselhamento genético, considerando o padrão de herança e como outros indivíduos de ambos os sexos podem ser afetados. O aconselhamento genético deve ser oferecido sempre que necessário.

Pesquisas futuras devem se concentrar no desenvolvimento de terapias direcionadas, como terapia gênica e tratamentos farmacológicos, com o objetivo de reduzir o acúmulo de autofagossomos ou melhorar a função da proteína LAMP2.

A terapia gênica tem o potencial de oferecer uma solução a longo prazo e até mesmo permanente para pacientes com DD, mas precisamos considerar os desafios, como o alto custo, a acessibilidade ao tratamento e a variabilidade na resposta entre os pacientes. O custo deve ser levado em conta, especialmente em países com muitas pessoas que dependem do sistema de saúde.

Um ensaio clínico inédito em humanos, ainda em andamento, demonstra que uma baixa dose da terapia gênica RP-A501 para DD foi geralmente bem tolerada, conferiu expressão do gene LAMP2B cardíaco e está associada a evidências preliminares de benefícios cardíacos e clínicos.⁴⁹ O ensaio ainda apresenta limitações, como o pequeno número de indivíduos que receberam o tratamento e o foco apenas em homens com a doença.⁵⁰

Em resumo, a DD é uma doença rara que afeta principalmente o coração e os músculos esqueléticos, e geralmente apresenta um fenótipo mais grave em homens. O histórico familiar pode revelar indivíduos potencialmente afetados, e o teste genético é crucial.

Nosso principal objetivo é facilitar a disseminação do conhecimento sobre a DD para possibilitar o diagnóstico precoce e o apoio aos indivíduos afetados. Ainda há necessidade de pesquisas futuras sobre os mecanismos subjacentes das isoformas de LAMP2 para aprimorar o leque de estratégias diagnósticas e terapêuticas.