Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC Zq8VTFMHpCQrzDQzXv8qRCm S0066-782X2026000300601 00601 10.36660/abc.20250127 Artigo Original Um Estudo de Randomização Mendeliana de Duas Amostras sobre Poluição do Ar/Tabagismo e Parada Cardíaca A Two-sample Mendelian Randomization Study of Air Pollution/Smoking and Cardiac Arrest Tian Xuelin Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 0009-0001-9894-7141 Wang Yu Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 2 Tan Qingzhao Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística Redação do manuscrito 1 Liu Liying Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística 1 Zhongshan Hospital Xiamen University Xiamen China Zhongshan Hospital Xiamen University, Xiamen – China Xiamen University Department of Emergency Xiamen China Xiamen University - Department of Emergency, Xiamen – China : Yu Wang • Zhongshan Hospital Xiamen University, Xiamen, 361004 - China. E-mail: shrs13579@163.com

Natália Olivetti

Não há conflito com o presente artigo

 08 05 2026 03 2026 123 3 20250127 23 03 2025 09 09 2025 13 01 2026 Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da licença de atribuição pelo Creative Commons Resumo Fundamento

Estudos observacionais sugeriram uma ligação entre poluição do ar/tabagismo e parada cardíaca (PC); no entanto, o papel causal da poluição do ar/tabagismo na PC permanece incerto.

 Objetivos

Este estudo teve como objetivo elucidar a associação causal entre poluição do ar/tabagismo e PC usando uma abordagem de randomização mendeliana (RM) de duas amostras.

 Métodos

Este estudo utilizou dados resumidos de estudos de associação genômica ampla (GWAS). A análise primária empregou o método de ponderação pela variância inversa (IVW), complementado pelos métodos MR-Egger, mediana ponderada e moda ponderada. Para a análise de sensibilidade, os métodos MR-Egger e MR-PRESSO foram utilizados para lidar com a pleiotropia horizontal. O teste Q de Cochran foi usado para avaliar a heterogeneidade, e a análise de leave-one-out foi aplicada para identificar a influência de outliers. Um valor de p bicaudal < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo para as estimativas causais.

 Resultados

O método IVW mostrou uma associação significativa entre o status de tabagismo e a PC (OR = 2,182, IC de 95%:1,137– 4.188, p = 0,019). Não foram encontradas associações causais significativas para nenhuma das métricas de poluição do ar ou outras características relacionadas ao tabagismo. Os resultados dos métodos MR Egger e mediana ponderada revelaram uma associação causal insignificante entre poluição do ar/tabagismo e PC. Pleiotropia horizontal ou outliers não foram detectados pelos testes de sensibilidade.

 Conclusões

Os resultados deste estudo de randomização mendeliana indicam que o tabagismo tem um efeito causal na incidência do desenvolvimento de PC. No entanto, os resultados nulos para a poluição do ar devem ser interpretados com cautela, visto que o poder estatístico para detectar efeitos modestos foi limitado. Mais estudos são necessários para verificar os resultados deste estudo.

Um Estudo de Randomização Mendeliana de Duas Amostras sobre Poluição do Ar/Tabagismo e Parada Cardíaca. Descrição do desenho do estudo. Um fluxograma ilustra como a análise de Randomização Mendeliana foi conduzida neste estudo. PC: parada cardíaca.

Palavras-chave: Poluição do Ar Tabagismo Parada Cardíaca Análise da Randomização Mendeliana Fontes de financiamento O presente estudo não teve fontes de financiamento externas. Introdução

A parada cardíaca (PC) significa a falência da atividade mecânica cardíaca, associada à ausência de evidências clínicas observáveis de circulação sistêmica.1 Globalmente, a PC é responsável por cerca de 15% de todas as fatalidades e representa metade, ou 50%, de todas as mortes relacionadas a problemas cardíacos.2 As diferenças fisiopatológicas subjacente e nos sistemas de atendimento exigem o exame da epidemiologia por meio de duas categorias distintas: parada cardiorrespiratória intra-hospitalar e parada cardiorrespiratória extra-hospitalar (PCREH).1 A PCREH, definida como a cessação da atividade mecânica cardíaca que ocorre fora do ambiente hospitalar, é a condição mais comum e crítica, caracterizada por uma baixa taxa de sobrevida. Fatores de estilo de vida, como tabagismo, níveis de atividade física e dieta, também têm sido associados à PC.3 Além disso, a crescente preocupação levou ao reconhecimento de que os fatores ambientais desempenham um papel crucial no início das PCREHs; consequentemente, a associação entre a exposição aguda a poluentes atmosféricos e a incidência de PCREHs se tornou um ponto central das pesquisas recentes.

Em um estudo prospectivo que examinou a associação entre o tabagismo e a cessação do tabagismo no risco de morte súbita cardíaca (MSC) em 101.018 mulheres, em comparação com as não fumantes, as fumantes atuais apresentaram um risco 2,44 vezes maior de PC (intervalo de confiança de 95% IC: 1,80 - 3,31), após ajustes para fatores de risco coronariano. Em análises multifatoriais, tanto a quantidade diária de cigarros fumados (P para tendência <0,0001) quanto a duração do tabagismo (P para tendência <0,0001) demonstraram correlações lineares com o aumento do risco de PC entre as fumantes atuais, correspondendo a um aumento de 8% no risco de PC (razão de risco (RR) = 1,08; IC 95% = 1,05–1,12; P < 0,0001).4 Um estudo anterior documentou que a cessação do tabagismo pode levar a uma diminuição substancial do risco de PC.5 Em um estudo multicêntrico de caso-controle realizado em 17 hospitais na Coreia, os resultados mostraram que o tabagismo atual estava associado à incidência de PC (razão de chances ajustada (OR) = 1,39, IC 95%: 1,08–1,79).6 Além disso, pesquisas epidemiológicas têm revelado consistentemente um risco elevado de doenças cardiovasculares e mortalidade associado à presença de material particulado (MP) na poluição do ar ambiente.7,8 Em particular, estudos anteriores investigaram a correlação entre os níveis de poluição do ar e a incidência de PCREH. O risco de PCREH foi correlacionado com elevações de curto prazo na exposição a MP, especificamente partículas finas com diâmetro aerodinâmico inferior a 2,5 micrômetros (MP2,5) ou MP ultrafinas, e, por vezes, partículas mais grossas com diâmetros inferiores a 10 micrômetros (MP10), juntamente com poluentes gasosos como o ozônio (O3), que podem ter origem em diversas fontes, incluindo atividades industriais e emissões veiculares.9

No entanto, os resultados de estudos observacionais são suscetíveis à influência de fatores de confusão, principalmente relacionados às características basais e ao desenho do estudo. A Randomização Mendeliana (RM) é uma estratégia sofisticada de variável instrumental (VI) que utiliza polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) como VIs naturais inerentes, facilitando a análise das relações causais entre características fenotípicas.10 Esta metodologia mitiga inerentemente os vieses decorrentes de variáveis de confusão e contorna a questão da causalidade reversa, aumentando assim a credibilidade das relações causais inferidas. Este estudo teve como objetivo investigar a relação causal entre a poluição do ar/tabagismo e o risco de PC. Os resultados deste estudo podem auxiliar na elucidação dos mecanismos genéticos e das vias biológicas implicadas na PC.

 Métodos Desenho do estudo

O presente estudo de RM foi conduzido sob três pressupostos fundamentais: (1) Relevância: A variante genética está significativamente associada à exposição em investigação; (2) Independência: A variante genética é independente de quaisquer fatores de confusão que possam influenciar a relação entre a exposição e o desfecho; e (3) Restrição de Exclusão: A variante genética impacta o desfecho unicamente por meio de sua associação com a exposição, não exercendo nenhum efeito independente direto.11 Este estudo empregou uma análise RM de duas amostras para avaliar a associação causal entre poluição do ar/tabagismo e o risco de PC (Figura Central).

 Fonte de dados

Neste estudo, a PC foi considerada o desfecho, e a poluição do ar e o tabagismo foram considerados a exposição. Os dados resumidos sobre PC foram obtidos do conjunto de dados FinnGen. O tamanho da amostra foi de 118.055. Os dados sobre tabagismo foram obtidos do projeto IEU Open GWAS (https://gwas.mrcieu.ac.uk/) e os dados sobre poluição do ar foram obtidos da Medical Research Council-Integrative Epidemiology Unit (MRC-IEU).12 O modelo de regressão de uso do solo (LUR) do projeto ESCAPE foi utilizado para estimar as concentrações de poluentes atmosféricos nas proximidades das residências, que foram então integradas aos dados genômicos do sequenciamento sanguíneo disponível no conjunto de dados da coorte do UK Biobank (UKB).13,14 Informações detalhadas são fornecidas na Tabela S1. Todos os dados são de domínio público, e a aprovação ética e o consentimento informado foram obtidos nos estudos originais.

 Seleção de variáveis instrumentais (VIs)

Para atender às premissas mencionadas, o banco de dados GWAS foi consultado para a seleção de SNPs. Posteriormente, um limiar de significância de P < 5 × 10-6 foi utilizado para selecionar SNPs como potenciais variáveis instrumentais (VIs). Esse limiar ligeiramente menos rigoroso, em comparação com o nível de significância genômica estrito (P < 5 × 10-8), é uma estratégia comumente empregada em estudos de RM para aumentar o número de instrumentos disponíveis, aprimorando assim o poder estatístico da análise, especialmente para exposições com um número limitado de resultados significativos em todo o genoma.15 O critério de inclusão para a frequência do alelo minoritário (MAF) das variantes em investigação foi definido em 0,01.10 Todos os SNPs identificados foram submetidos a agrupamento para evitar problemas de desequilíbrio de ligação, utilizando um parâmetro de janela de agrupamento rigoroso definido com um limite de R2 de 0,001 e um kb de 10.000.9 Quando as variáveis instrumentais estavam ausentes no conjunto de dados de resultados, foram buscadas e utilizadas substitutas com alto desequilíbrio de ligação (DL), com um R2 superior a 0,8.16 Para avaliar a força do instrumento e lidar com o potencial viés de instrumento fraco, a estatística F foi calculada para cada SNP dentro do conjunto de variáveis instrumentais. Esse cálculo seguiu a fórmula: F=[R2∗( N−2)] / (1 - R2), em que R2 representa a proporção da variância na exposição explicada pelo SNP e N representa o tamanho da amostra.17 Para garantir a robustez do instrumento e evitar viés de instrumento fraco, apenas os SNPs que apresentaram um valor F > 10 foram mantidos.17

 Randomização Mendeliana

A análise RM de duas amostras foi conduzida utilizando o software R, versão 4.3.3, empregando os pacotes TwoSampleMR e MR-PRESSO. A análise primária de RM foi executada utilizando o método da ponderação pela variância inversa (IVW), partindo do pressuposto de que não há efeitos pleiotrópicos médios. O método IVW é considerado a abordagem mais eficaz para estimar a relação causal entre poluição do ar/tabagismo e PC, utilizando razões de chances (ORs) juntamente com seus respectivos IC de 95% para quantificar a associação. Para avaliar a robustez dos nossos achados, métodos analíticos adicionais, incluindo regressão MR-Egger, mediana ponderada e moda ponderada, foram empregados como análises complementares. A abordagem MR-Egger incorpora um termo de intercepto, permitindo a obtenção de estimativas não viesadas dos efeitos causais mesmo na presença de pleiotropia horizontal.18 A abordagem da mediana ponderada se baseia na premissa de que pelo menos metade das variáveis instrumentais estima com precisão a relação causal entre a exposição e o desfecho.19 A estratégia de modo ponderado identifica o efeito causal concentrando-se em um subconjunto de SNPs que exibem a maior densidade de efeitos, o que é conseguido agrupando os SNPs de acordo com a similaridade nos impactos causais inferidos.20 Foram realizados ajustes para testes múltiplos utilizando o procedimento de taxa de descoberta falsa (FDR) de Benjamini-Hochberg, levando em consideração o número efetivo de características independentes.21 Um gráfico de dispersão foi usado para representar a associação entre poluição do ar/tabagismo e PC. Um gráfico de floresta foi empregado para mostrar a análise de MR e o IC de 95% para cada SNP.

 Análise de sensibilidade

Foram realizadas análises de sensibilidade para verificar a confiabilidade das estimativas de MR. Na análise IVW, o teste I2 e o teste Q de Cochran foram empregados para avaliar a heterogeneidade entre os efeitos dos SNPs associados aos desfechos de PC, com um valor de p superior a 0,05 indicando ausência de heterogeneidade estatisticamente significativa.22 A regressão MR-Egger é empregada para detectar pleiotropia potencial e avaliar seu impacto na estimativa de risco, sendo o teste de intercepto fundamental. Um valor p > 0,05 sugere ausência de pleiotropia significativa.23 Um gráfico de funil foi utilizado para inspecionar visualmente e ilustrar a presença de pleiotropia horizontal. Além disso, o método MR-PRESSO (MR Pleiotropy Residual Sum and Outlier) foi empregado para avaliar sistematicamente a pleiotropia horizontal e identificar e, posteriormente, remover quaisquer SNPs discrepantes que pudessem distorcer a inferência causal.24 Além disso, após a exclusão de variáveis instrumentais (VIs) discrepantes, examinamos se havia uma diferença estatisticamente significativa nos resultados em comparação com os resultados anteriores à sua remoção. Uma análise de validação cruzada leave-one-out (LOO) foi realizada para determinar a influência de cada SNP na relação causal geral, garantindo assim a robustez de nossas descobertas.

 Poder estatístico

O poder estatístico da nossa análise de MR foi avaliado usando a ferramenta online “mRnd” (https://shiny.cnsgenomics.com/mRnd/), que é especificamente projetada para cálculos de poder em análises de variáveis instrumentais. Essas calculadoras estimam o poder para detectar um efeito de determinada magnitude para um desfecho contínuo, com base em vários parâmetros-chave: (1) a proporção da variância na exposição explicada pela VI (R2), (2) o verdadeiro tamanho do efeito causal, (3) o tamanho da amostra do GWAS do desfecho, (4) o número de instrumentos genéticos utilizados e (5) o nível de significância pré-especificado (α).25

 Resultados Seleção de VIs

Este estudo identificou 1138 variáveis instrumentais (VIs) associadas à poluição do ar e ao tabagismo. Ao calcular as estatísticas F para essas VIs, a estatística F média foi de 29,26. É importante ressaltar que a estatística F mínima para qualquer SNP incluído foi de 20,34, valor substancialmente superior ao limiar convencional de 10, indicando que nossas análises provavelmente não foram afetadas por viés de instrumento fraco (Tabela S2). Na análise RM com PC como desfecho, 56 SNPs não foram pareados nos dados resumidos e 19 SNPs não tinham SNPs substitutos apropriados (Tabela S3).

 Randomização Mendeliana

Os resultados do IVW mostraram uma associação significativa entre o status de tabagismo e a PC (OR = 2,182, IC de 95%:1,137– 4.188, p = 0,019). As Figuras 1 e 2 apresentam os diagramas de dispersão e os diagramas de floresta do efeito do status de tabagismo na PC. Além disso, os resultados do IVW não mostraram evidências de uma relação causal entre várias métricas de poluição do ar (incluindo MP2,5, absorbância de MP2,5, MP10 e dióxido de nitrogênio) ou outras características relacionadas ao tabagismo (tabagismo prévio, idade de início do tabagismo e nunca ter fumado) e o risco de PC. Os resultados detalhados dessas análises são apresentados na Tabela 1. O gráfico de dispersão para os resultados negativos é mostrado nas Figuras S1-S2, e o gráfico de floresta para os resultados negativos é mostrado nas Figuras S3-S4.

– Gráficos de dispersão da associação entre o status de tabagismo e a parada cardíaca. As inclinações representam as associações causais, com cada linha representando uma metodologia diferente.

Gráficos de floresta da associação entre o status de tabagismo e a parada cardíaca. A estimativa de RM derivada dos métodos MR-Egger e IVW foi apresentada para comparação.

Resultados da relação causal entre poluição do ar/tabagismo e parada cardíaca
Exposição Resultado Significado do SNP N. SNPs Métodos OR (IC 95%) p
Status de tabagismo Parada cardíaca 5*10-6 317 MR Egger 0,374 ( 0,031, 4,501 ) 0,439
Status de tabagismo Parada cardíaca 317 Mediana ponderada 1,793 ( 0,669, 4,804 ) 0,245
Status de tabagismo Parada cardíaca 317 Ponderação pela variância inversa 2,182 ( 1,137, 4,188 ) 0,019
Status de tabagismo Parada cardíaca 317 Modo ponderado 0,673 ( 0,039, 11,63 ) 0,786
Idade de iniciação ao tabagismo Parada cardíaca 50 MR Egger 2,091 ( 0,243, 17,968) 0,505
Idade de iniciação ao tabagismo Parada cardíaca 50 Mediana ponderada 1,424 ( 0,439, 4,622 ) 0,556
Idade de iniciação ao tabagismo Parada cardíaca 50 Ponderação pela variância inversa 1,208 ( 0,517, 2,823 ) 0,663
Idade de iniciação ao tabagismo Parada cardíaca 50 Modo ponderado 4,125 ( 0,355, 47,936 ) 0,263
Poluição atmosférica por partículas finas (MP2,5) Parada cardíaca 55 MR Egger 0,383 ( 0,081, 1,81 ) 0,231
Poluição atmosférica por partículas finas (MP2,5) Parada cardíaca 55 Mediana ponderada 0,386 ( 0,078, 1,909 ) 0,243
Poluição atmosférica por partículas finas (MP2,5) Parada cardíaca 55 Ponderação pela variância inversa 0,683 ( 0,269, 1,736 ) 0,424
Poluição atmosférica por partículas finas (MP2,5) Parada cardíaca 55 Moda ponderada 0,435 ( 0,092, 2,051 ) 0,298
Absorbância da poluição atmosférica por partículas finas (MP2,5) Parada cardíaca 56 MR Egger 0,717 ( 0,193, 2,658 ) 0,621
Absorbância da poluição atmosférica por partículas finas (MP2,5) Parada cardíaca 56 Mediana ponderada 0,819 ( 0,2, 3,358 ) 0,781
Absorbância da poluição atmosférica por partículas finas (MP2,5) Parada cardíaca 56 Ponderação pela variância inversa 0,658 ( 0,275, 1,577 ) 0,348
Absorbância da poluição atmosférica por partículas finas (MP2,5) Parada cardíaca 56 Moda ponderada 0,547 ( 0,157, 1,906 ) 0,348
Poluição atmosférica por partículas finas (MP10) Parada cardíaca 28 MR Egger 0,228 ( 0,004, 11,78 ) 0,469
Poluição atmosférica por partículas finas (MP10) Parada cardíaca 28 Mediana ponderada 0,73 ( 0,071, 7,477 ) 0,791
Poluição atmosférica por partículas finas (MP10) Parada cardíaca 28 Ponderação pela variância inversa 1,234 ( 0,187, 8,123 ) 0,827
Poluição atmosférica por partículas finas (MP10) Parada cardíaca 28 Moda ponderada 0,53 ( 0,012, 24,257 ) 0,747
Histórico de tabagismo Parada cardíaca 241 MR Egger 0,967 ( 0,214, 4,373 ) 0,965
Histórico de tabagismo Parada cardíaca 241 Mediana ponderada 0,747 ( 0,414, 1,348 ) 0,333
Histórico de tabagismo Parada cardíaca 241 Ponderação pela variância inversa 1,007 ( 0,681, 1,489 ) 0,972
Histórico de tabagismo Parada cardíaca 241 Moda ponderada 0,508 ( 0,116, 2,221 ) 0,369
Poluição atmosférica por dióxido de nitrogênio Parada cardíaca 98 MR Egger 0,877 ( 0,286, 2,694 ) 0,819
Poluição atmosférica por dióxido de nitrogênio Parada cardíaca 98 Mediana ponderada 0,996 ( 0,302, 3,289 ) 0,995
Poluição atmosférica por dióxido de nitrogênio Parada cardíaca 98 Ponderação pela variância inversa 0,582 ( 0,281, 1,202 ) 0,143
Poluição atmosférica por dióxido de nitrogênio Parada cardíaca 98 Moda ponderada 1,473 ( 0,458, 4,741 ) 0,518
Tabagismo: Nunca fumou Parada cardíaca 226 MR Egger 6,496 (0,221, 191,07) 0,279
Tabagismo: Nunca fumou Parada cardíaca 226 Mediana ponderada 1,433 ( 0,39, 5,267 ) 0,588
Tabagismo: Nunca fumou Parada cardíaca 226 Ponderação pela variância inversa 1,075 ( 0,435, 2,654 ) 0,876
Tabagismo: Nunca fumou Parada cardíaca 226 Moda ponderada 1,996 (0,054, 73,131) 0,707
Poluição atmosférica por partículas de 2,5 a 10 μm Parada cardíaca 6 MR Egger 0,798 ( 0,356, 1,79 ) 0,614
Poluição atmosférica por partículas de 2,5 a 10 μm Parada cardíaca 6 Mediana ponderada 1,198 ( 0,698, 2,057 ) 0,513
Poluição atmosférica por partículas de 2,5 a 10 μm Parada cardíaca 6 Ponderação pela variância inversa 1,162 ( 0,766, 1,764 ) 0,481
Poluição atmosférica por partículas de 2,5 a 10 μm Parada cardíaca 6 Moda ponderada 1,222 ( 0,647, 2,306 ) 0,564

Análises de sensibilidade

A análise de regressão MR-Egger indicou ausência de viés devido à pleiotropia horizontal (Tabela S4). Foi detectada heterogeneidade na análise que relaciona a poluição atmosférica por partículas (MP2,5) à PC, enquanto nenhuma heterogeneidade foi observada nas demais análises (Tabela S4). As Figuras 3 e 4 apresentam os gráficos de funil e os gráficos leave-one-out do efeito do status de tabagismo na PC. As Figuras S5-S6 representam os gráficos de funil dos resultados negativos, e as Figuras S7-S8 mostram os gráficos leave-one-out dos resultados negativos. De acordo com a análise MR-PRESSO, um SNP discrepante (rs1537371) foi identificado na associação entre MP2,5 e PC; no entanto, mesmo após a exclusão deste SNP, nenhuma associação estatisticamente significativa persistiu. Nenhum outro valor discrepante foi detectado nas demais análises. (Tabela S5).

– Gráficos de funil da associação entre o status de tabagismo e a PC. Cada ponto representa uma variante genética, plotada de acordo com o tamanho do efeito estimado e o erro padrão. O gráfico ajuda a identificar assimetrias, que podem indicar potenciais vieses, como pleiotropia ou viés de publicação.

– Gráficos de <italic>leave-one-out</italic> da associação entre o tabagismo e a PC. Cada ponto indica o tamanho do efeito estimado quando uma variante genética é removida da análise. As linhas horizontais representam os intervalos de confiança de 95%, enquanto a linha vertical mostra a estimativa do efeito agrupado geral.

Poder estatístico

Os cálculos de poder estatístico para nossas análises de RM são apresentados na Tabela S6. Os resultados indicam um poder estatístico geralmente baixo (<80%) para detectar efeitos causais na maioria das associações exposição-desfecho investigadas.

 Discussão

Até onde sabemos, esta é a primeira análise RM a examinar se a poluição do ar/tabagismo tem um papel causal no desenvolvimento de PC. Os resultados deste estudo revelaram uma conexão causal entre uma predisposição genética ao tabagismo e a PC. Além disso, nosso estudo identificou que a poluição do ar não está causalmente relacionada à PC.

Diversas investigações avaliaram a associação entre o risco de MSC e a adesão a práticas de estilo de vida saudáveis. Dentre esses fatores, o tabagismo se destaca como o atributo de estilo de vida mais frequentemente examinado em relação à MSC.5,26 Em um estudo de coorte prospectivo com mulheres sem doença arterial coronariana no começo, foi descoberta uma forte relação dose-resposta entre o tabagismo e o risco de doença arterial coronariana. Além disso, se demonstrou que a cessação do tabagismo levou a uma redução substancial e, por fim, à eliminação do risco elevado de doença arterial coronariana.4 Embora os resultados estivessem de acordo com o presente estudo, a população incluída foi limitada a mulheres. Em um estudo caso-controle realizado por Park et al., o não tabagismo demonstrou ser um fator de proteção contra o risco de PC (OR = 0,36, IC 95%: 0,27–0,47) após ajuste para idade, sexo, área de residência, comorbidades cardiovasculares e hábitos de vida saudáveis.27 Além disso, em uma metanálise recente que incluiu 12 estudos prospectivos, o risco relativo (RR) agrupado foi estimado em 3,06 (IC 95%: 2,46 – 3,82) para indivíduos que fumam atualmente, em comparação com aqueles que nunca fumaram.28 Aproximadamente 80% das PCs podem ser atribuídas a taquiarritmias ventriculares, e uma maior vulnerabilidade tanto a episódios iniciais quanto a recorrências dessas arritmias, bem como à fibrilação ventricular entre fumantes, pode ser atribuída a distúrbios nos índices de dispersão do tempo de repolarização ventricular.29-31 A nicotina, um componente chave dos cigarros, demonstrou em estudos com animais provocar um espectro de distúrbios do ritmo cardíaco, incluindo pausas sinusais transitórias, bradicardia, taquicardia sinusal, fibrilação atrial, bloqueio sinoatrial, bloqueio atrioventricular e taquiarritmias ventriculares, o que reforça seu papel na fisiopatologia do risco arritmogênico relacionado ao tabagismo.32 Os resultados deste estudo reforçaram a importância de políticas e estratégias populacionais para o abandono do tabagismo na redução da incidência de mortes súbitas cardíacas.

Em estudos observacionais anteriores, as concentrações de poluentes atmosféricos, incluindo MP2,5, MP10, NO2 e O3, foram identificadas como fatores de risco para PC.26 Kang et al. realizaram uma análise para avaliar os efeitos da exposição elevada a MP10 e MP2,5 na ocorrência de PCREH em um contexto populacional. Seus resultados revelaram uma correlação significativa entre níveis mais altos de exposição a MP2,5 e um risco aumentado de PCREH.33 Um estudo realizado em Estocolmo, na Suécia, revelou uma notável relação dose-resposta, associando um maior risco de PCREH a níveis elevados de O3, enquanto nenhuma associação semelhante foi observada para MP2,5 ou NO2.34 Por outro lado, um estudo separado sobre PCREH realizado na Lombardia, Itália, empregando metodologias distintas, demonstrou que as concentrações de todos os poluentes estudados estavam significativamente elevadas em dias com alta incidência de PCREH, com exceção do O3.35

Uma recente revisão sistemática e metanálise abrangendo 15 estudos que investigaram a relação entre PCREH e a exposição a diversos poluentes atmosféricos, com foco principal nas concentrações de MP10, MP2,5, NO2 e O3, revelou uma ligação significativa entre o aumento do risco de PC e níveis elevados de MP2,5, MP10 e O3 no ambiente.36 Da mesma forma, outro estudo de Sielski et al. também relatou a influência de MP2,5 e MP10 nos parâmetros de PCREH.37 A disparidade em alguns dos resultados dos estudos mencionados pode ser atribuída às diferentes metodologias de estudo, características dos participantes, métodos de medição dos poluentes, misturas de exposições e graus de suscetibilidade individual. É importante notar que os resultados de nossas análises de RM revelaram uma relação causal insignificante entre poluentes atmosféricos, incluindo MP10, MP2,5, NO2 e MP de 2,5 a 10 μm. Uma consideração primordial na interpretação dessas associações nulas é o poder estatístico de nossa análise. Como elucidam nossos cálculos de poder (Tabela S6), o estudo, em geral, não teve poder suficiente para detectar efeitos causais de pequena a moderada intensidade para as métricas de poluição do ar. Portanto, a ausência de uma associação estatisticamente significativa não deve ser interpretada como evidência definitiva de ausência de efeito causal, mas sim como um reflexo das limitações do presente estudo em detectar tal relação. Os mecanismos subjacentes aos achados insignificantes em relação à relação causal entre poluição do ar e PC podem ser variações na magnitude ou no caráter da resposta inflamatória, decorrentes de diferenças na composição química das partículas e na duração ou intensidade das exposições. Algumas pessoas provavelmente são mais vulneráveis, com evidências sugerindo que aquelas com riscos cardiovasculares subjacentes e síndrome metabólica podem apresentar associações mais fortes.38 Por outro lado, medicamentos anti-inflamatórios, como as estatinas, podem neutralizar os efeitos das partículas ambientais.30 A magnitude e a consistência dessas alterações variam entre os diferentes biomarcadores e populações de pacientes estudados.8 É importante notar que a RM estima o efeito causal de níveis de exposição ao longo da vida, geneticamente previstos. Em contraste, muitos estudos observacionais associaram a PC a picos agudos e de curto prazo na poluição do ar. É plausível que a exposição crônica a níveis mais baixos (representada pela genética) não tenha um efeito causal detectável, enquanto a exposição aguda a níveis elevados atue como um gatilho para eventos cardíacos em indivíduos suscetíveis. Nosso estudo não foi projetado para capturar tais efeitos de curto prazo. Além disso, a relação entre poluição do ar e PC pode ser não linear, com o risco aumentando significativamente apenas acima de um determinado limiar de exposição não capturado pelos instrumentos genéticos. Embora a RM seja robusta contra muitos fatores de confusão, não podemos descartar completamente mediadores não mensurados ou vias de pleiotropia horizontal. Por exemplo, o status socioeconômico é um fator de confusão complexo associado tanto aos níveis de poluição do ar residencial quanto à saúde cardiovascular, e seus efeitos podem não ser totalmente capturados.

Nosso estudo apresenta vários pontos fortes. Ele contribui com informações valiosas para a compreensão da relação causal entre poluição do ar/tabagismo e PC, oferecendo uma base empírica para pesquisas futuras nessa área. Além disso, ao questionar a noção de que o tabagismo possa ser um fator de risco confiável para PC, nossas descobertas trazem implicações importantes. No entanto, reconhecemos algumas limitações deste estudo. Primeiramente, nossa análise se restringiu a coortes de ascendência europeia, o que limita a generalização de nossos resultados. A arquitetura genética, como frequências alélicas e padrões de desequilíbrio de ligação, pode diferir entre populações. Além disso, as interações gene-ambiente podem variar; por exemplo, o impacto da predisposição genética ao tabagismo pode ser modificado por diferentes normas sociais ou níveis de exposição a outros fatores de risco em populações não europeias. Portanto, futuros estudos de RM em diversos grupos ancestrais, como aqueles de ascendência africana ou asiática, são cruciais para validar nossas descobertas e avaliar suas implicações para a saúde pública global. Em segundo lugar, embora não possamos excluir definitivamente a sobreposição de participantes entre os conjuntos de dados para exposição e desfecho, quantificar essa sobreposição com precisão representa um desafio metodológico. Apesar disso, a elevada robustez de nossas variáveis instrumentais, evidenciada por estatísticas F > 10, atenua significativamente o potencial viés decorrente de qualquer sobreposição, estando em consonância com os critérios estabelecidos.17 Em terceiro lugar, uma limitação significativa é o poder estatístico insuficiente para várias de nossas análises, particularmente para as exposições à poluição do ar. Isso limita nossa capacidade de tirar conclusões firmes a partir dos resultados nulos e destaca que a ausência de evidência não é evidência de ausência. Essa questão ressalta a necessidade de estudos futuros utilizando conjuntos de dados resumidos de GWAS maiores, o que proporcionaria maior poder para detectar potenciais efeitos causais de pequena ou moderada intensidade. Dadas essas limitações, a interpretação cautelosa dos resultados deste estudo é justificada, ressaltando a necessidade de estudos futuros que abordem essas limitações e expandam o escopo da investigação para populações mais amplas e com um conjunto mais abrangente de SNPs para aumentar a precisão e a generalização dos resultados.

 Conclusões

Os resultados desta análise RM de duas amostras fornecem evidências de uma ligação causal geneticamente inferida entre o tabagismo e parada cardíaca. Estratégias específicas para a cessação do tabagismo são necessárias para reduzir a ocorrência de parada cardíaca. Para consolidar os resultados do presente estudo, análises futuras devem empregar conjuntos de dados resumidos de estudos de associação genômica ampla (GWAS) maiores, baseados em múltiplas populações e um repertório expandido de instrumentos genéticos.

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Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Os autores não utilizaram ferramentas de inteligência artificial no desenvolvimento deste trabalho.

Todo o conjunto de dados que dá suporte aos resultados deste estudo está disponível mediante solicitação ao autor correspondente

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O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

 10.36660/abc.20250127i Original Article A Two-sample Mendelian Randomization Study of Air Pollution/Smoking and Cardiac Arrest Tan Xuelin Conception and design of the research Acquisition of data and Analysis, interpretation of the data and Statistical analysis Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for content 1 0009-0001-9894-7141 Wang Yu Conception and design of the research Acquisition of data and Analysis interpretation of the data and Statistical analysis Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for content 2 Tan Qingzhao Acquisition of data and Analysis interpretation of the data and Statistical analysis Writing of the manuscript 1 Liu Liying Conception and design of the research Acquisition of data and Analysis, interpretation of the data and Statistical analysis 1 Zhongshan Hospital Xiamen University Xiamen China Zhongshan Hospital Xiamen University, Xiamen – China Xiamen University Department of Emergency Xiamen China Xiamen University - Department of Emergency, Xiamen – China Yu Wang • Zhongshan Hospital Xiamen University, Xiamen, 361004 - China. E-mail: shrs13579@163.com

Natália Olivetti

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 Abstract Background

Observational studies have suggested a connection between air pollution/smoking and cardiac arrest (CA); nevertheless, the causal role of air pollution/smoking in CA remains uncertain.

 Objectives

This study aimed to elucidate the causal association between air pollution/smoking and CA using a two-sample Mendelian randomization (MR) approach.

 Methods

This study utilized summary data from genome-wide association studies (GWAS). The primary analysis employed the inverse-variance weighted (IVW) method, supplemented by MR-Egger, weighted median, and weighted mode methods. For sensitivity analysis, MR-Egger and MR-PRESSO were employed to address horizontal pleiotropy. Cochran’s Q test was used to assess heterogeneity, and leave-one-out analysis was applied to identify the influence of outliers. A two-sided p-value < 0.05 was considered statistically significant for the causal estimates.

 Results

IVW method showed a significant association between smoking status and CA (OR = 2.182, 95% CI: 1.137 – 4.188, p = 0.019). No significant causal associations were found for any of the air pollution metrics or other smoking-related traits. Results of MR Egger and weighted median methods revealed an insignificant causal association between air pollution/smoking and CA. Horizontal pleiotropy or outliers were not detected by sensitivity tests.

 Conclusions

Findings of this MR study indicate that smoking has a causal effect on the incidence of developing CA. However, the null findings for air pollution should be interpreted with caution, as the statistical power to detect modest effects was limited. More studies are warranted to verify the outcomes of this study.

A Two-sample Mendelian Randomization Study of Air Pollution/Smoking and Cardiac Arrest. Description of the study design. A flow chart depicts how the MR analysis was conducted in this study.

Keywords: Air Pollution Tobacco Use Disorder Heart Arrest Mendelian Randomization Analysis Introduction

Cardiac arrest (CA) signifies the failure of mechanical cardiac activity, coupled with the lack of observable clinical evidence of systemic circulation.1 Globally, CA is responsible for an estimated 15% of all fatalities and comprises half, or 50%, of all cardiac-related deaths.2 Differences in underlying pathophysiology and systems of care necessitate the examination of epidemiology through two distinct categories: in-hospital cardiac arrest and out-of-hospital cardiac arrest (OHCA).1 OHCA, defined as the cessation of cardiac mechanical activity occurring outside a hospital setting, is the most common and critical condition marked by a low survival rate. Lifestyle factors, such as smoking, levels of physical activity, and diet, have also been found to be associated with CA.3 In addition, growing concerns have led to the recognition of environmental factors as playing a crucial role in the initiation of OHCAs; consequently, the association between acute exposure to air pollutants and OHCA incidence has risen to prominence as a focal point of recent research.

In a prospective study examining the association between cigarette smoking and smoking cessation on the risk of SCD among 101,018 women, compared to never smokers, current smokers exhibited a 2.44-fold elevated risk of CA (95% confidence interval CI: 1.80 - 3.31), with adjustments made for coronary risk factors, In multifactorial analyses, both the daily quantity of cigarettes smoked (P for trend <0.0001) and the duration of smoking (P for trend <0.0001) demonstrated linear correlations with augmented CA risk among current smokers compared to an 8% rise in CA risk (hazard ratio (HR)=1.08; 95% CI=1.05–1.12; p < 0.0001).4 A prior study has documented that smoking cessation can lead to a substantial decrease in the risk of CA.5 In a multicenter case-control study at 17 hospitals in Korea, results showed that current smoking was associated with CA incidence (adjusted odds ratio (OR) = 1.39, 95% CI: 1.08–1.79).6 In addition, epidemiological researches have consistently revealed an elevated risk of cardiovascular diseases and mortality linked to the presence of particulate matter (PM) in ambient air pollution.7,8 Especially, previous studies have investigated the correlation between air pollution levels and the incidence of OHCA. The risk of OHCA has been correlated with short-term elevations in exposure to PM, specifically fine particles with an aerodynamic diameter less than 2.5 micrometers (PM2.5) or ultrafine PM, and at times, coarser particles with diameters less than 10 micrometers (PM10), along with gaseous pollutants such as ozone (O3), which can originate from various sources including industrial activities and vehicular emissions.9

Nonetheless, the findings from observational studies are susceptible to being influenced by confounding factors, notably from baseline characteristics and study design. Mendelian Randomization (MR) is a sophisticated instrumental variable (IV) strategy that employs single-nucleotide polymorphisms (SNPs) as inherent natural IVs, facilitating the dissection of causal relationships between phenotypic traits.10 This methodology inherently mitigates biases arising from confounding variables and sidesteps the issue of reverse causality, thereby enhancing the credibility of inferred causal links. This study aimed to investigate the causal relationship between air pollution/smoking and the risk of CA. Findings of this study may assist in illuminating the genetic underpinnings and biological pathways implicated in CA.

 Methods Study design

The present MR study was conducted under three fundamental assumptions: (1) Relevance: The genetic variant is significantly associated with the exposure under investigation; (2) Independence: The genetic variant is independent of any confounding factors that might influence the relationship between the exposure and outcome; and (3) Exclusion Restriction: The genetic variant impacts the outcome solely through its connection with the exposure, exerting no direct independent effect.11 This study employed a two-sample MR analysis to evaluate the causal association between air pollution/smoking and the risk of CA (Central Illustration).

 Data source

In this study, CA was regarded as the outcome, and air pollution and smoking were regarded as exposure. The summary-level data on CA were obtained from the FinnGen dataset. The sample size was 118055. Data on smoking were obtained from the IEU Open GWAS project (https://gwas.mrcieu.ac.uk/), and data on air pollution were obtained from the Medical Research Council- Integrative Epidemiology Unit (MRC-IEU).12 Land use regression (LUR) model from the ESCAPE project was utilized to estimate concentrations of air pollutants in the vicinity of households, which were then integrated with genomic data from blood sequencing available in the UK Biobank (UKB) cohort dataset.13,14 Detailed information is provided in Table S1. All data are publicly available, and ethical approval and informed consent have been obtained in the original studies.

 Instrumental variables (IVs) selection

To adhere to the aforementioned assumptions, the GWAS database was queried for SNP selection. Subsequently, a significance threshold of P < 5 × 106 was used to select SNPs as potential instrumental variables (IVs), this slightly relaxed threshold, compared to the strict genome-wide significance level (P < 5 × 108), is a commonly employed strategy in MR studies to increase the number of available instruments, thereby enhancing the statistical power of the analysis, especially for exposures with a limited number of genome-wide significant hits.15 The inclusion criterion for the minor allele frequency (MAF) of the variants under investigation was set at 0.01.10 All identified SNPs were subjected to clumping to preclude linkage disequilibrium issues, employing a stringent clump window parameter set at an R2 threshold of 0.001 and a kb of 10,000.9 When instrumental variables were absent in the outcome dataset, high-linkage disequilibrium (LD) proxies, with an R2 exceeding 0.8, were sought out and utilized as replacements.16 For assessing instrument strength and to address potential weak instrument bias, the F-statistic was calculated for every SNP within the IV set. This computation adhered to the formula: F=[R2∗(N−2)]/(1−R2), wherein R2 signifies the proportion of variance in exposure explained by the SNP, and N represents the sample size.17 To ensure robust instrument potency and avoid weak instrument bias, only SNPs yielding an F-statistic > 10 were retained.17

 Mendelian Randomization

The two-sample MR analysis was conducted utilizing the R software, version 4.3.3, employing the TwoSampleMR package and the MR-PRESSO package. The primary MR analysis was executed employing the Inverse-Variance Weighted (IVW) method, premised on the assumption that no average pleiotropic effects are present. The IVW method is considered the most effective approach for estimating the causal link between air pollution/smoking and CA, utilizing ORs alongside their respective 95% CIs to quantify the association. To assess the robustness of our findings, additional analytical methods, including MR-Egger regression, weighted median, and weighted mode approaches, were employed as complementary analyses. The MR-Egger approach incorporates an intercept term, allowing for the provision of unbiased estimates of causal effects even when horizontal pleiotropy is present.18 The weighted median approach is predicated on the assumption that at least half of the instrumental variables accurately estimate the causal relationship between the exposure and the outcome.19 The weighted mode strategy identifies the causal effect by focusing on a subset of SNPs that exhibit the highest density of effects, accomplished by clustering SNPs into groups according to their similarity in inferred causal impacts.20 Multiple testing adjustments were carried out employing the Benjamini-Hochberg false discovery rate (FDR) procedure, taking into account the effective number of independent traits.21 A scatter plot was used to depict the association between air pollution/smoking and CA. A forest plot was employed to show the MR analysis and 95% CI for each SNP.

 Sensitivity analysis

Sensitivity analyses were conducted to verify the reliability of MR estimates. In the IVW analysis, the I2 statistic and Cochran’s Q test were employed to assess heterogeneity among the effects of SNPs associated with CA outcomes, with a p-value greater than 0.05 indicating no statistically significant heterogeneity.22 The MR-Egger regression is employed to detect potential pleiotropy and assess its impact on risk estimation, with the intercept test being pivotal. A p-value > 0.05 suggests an absence of significant pleiotropy.23 A funnel plot was utilized to visually inspect and illustrate the presence of horizontal pleiotropy. Moreover, the MR Pleiotropy Residual Sum and Outlier (MR-PRESSO) method was employed to systematically assess horizontal pleiotropy and to identify and subsequently remove any outlier SNPs that could distort the causal inference.24 Furthermore, after excluding outlier instrumental variables (IVs), we examined whether there was a statistically significant difference in the results compared to before their removal. A leave-one-out (LOO) analysis was conducted to ascertain the influence of each SNP on the overall causal relationship, thus ensuring the robustness of our findings.

 Statistical power

The statistical power of our MR analysis was assessed using the online tool “mRnd” (https://shiny.cnsgenomics.com/mRnd/), which is specifically designed for power calculations in IV analyses. These calculators estimate the power to detect an effect of a given magnitude for a continuous outcome, based on several key parameters: (1) the proportion of variance in the exposure explained by the IV (R2), (2) the true causal effect size, (3) the sample size of the outcome GWAS, (4) the number of genetic instruments used, and (5) the pre-specified significance level (α).25

 Results IVs selection

This study identified 1138 IVs associated with air pollution and smoking. Upon calculating the F-statistics for these IVs, the mean F-statistic was 29.26. Importantly, the minimum F-statistic for any included SNP was 20.34, which is substantially higher than the conventional threshold of 10, indicating that our analyses are unlikely to be affected by weak instrument bias (Table S2). In the MR analysis with CA as the endpoint, 56 SNPs were unmatched in the summary data, and 19 SNPs lacked appropriate proxy SNPs (Table S3).

 Mendelian Randomization

Results of IVW showed a significant association between smoking status and CA (OR = 2.182, 95% CI: 1.137 – 4.188, p = 0.019). Figures 1 and 2 depict the scatter plots and forest plots for the effect of smoking status on CA. In addition, the IVW results showed no evidence of a causal relationship between various air pollution metrics (including PM2.5, PM2.5 absorbance, PM10, and nitrogen dioxide) or other smoking-related traits (past tobacco smoking, age of initiation, and never smoking status) and the risk of CA. The detailed results for these analyses are presented in Table 1. The scatter plot for the negative results is shown in Figures S1 -S2, and the forest plot for the negative results is shown in Figures S3 –S4.

Scatter plots of the association between Smoking status and CA. The slopes depicted the causal associations, with each line representing a different methodology.

Forest plots of the association between Smoking status and CA. The MR estimate derived from the MR-Egger and IVW methods was shown for comparison.

Results of the causal relationship between air pollution/smoking and CA
Exposure Outcome Significance of SNP N. SNPs Methods OR (95% CI) P
Smoking status Cardiac arrest 5*10-6 317 MR Egger 0.374 ( 0.031, 4.501 ) 0.439
Smoking status Cardiac arrest 317 Weighted median 1.793 ( 0.669, 4.804 ) 0.245
Smoking status Cardiac arrest 317 Inverse variance weighted 2.182 ( 1.137, 4.188 ) 0.019
Smoking status Cardiac arrest 317 Weighted mode 0.673 ( 0.039, 11.63 ) 0.786
Age Of Smoking Initiation Cardiac arrest 50 MR Egger 2.091 (0.243, 17.968 ) 0.505
Age Of Smoking Initiation Cardiac arrest 50 Weighted median 1.424 ( 0.439, 4.622 ) 0.556
Age Of Smoking Initiation Cardiac arrest 50 Inverse variance weighted 1.208 ( 0.517, 2.823 ) 0.663
Age Of Smoking Initiation Cardiac arrest 50 Weighted mode 4.125 ( 0.355, 47.936 ) 0.263
Particulate matter air pollution (PM2.5) Cardiac arrest 55 MR Egger 0.383 ( 0.081, 1.81 ) 0.231
Particulate matter air pollution (PM2.5) Cardiac arrest 55 Weighted median 0.386 ( 0.078, 1.909 ) 0.243
Particulate matter air pollution (PM2.5) Cardiac arrest 55 Inverse variance weighted 0.683 ( 0.269, 1.736 ) 0.424
Particulate matter air pollution (PM2.5) Cardiac arrest 55 Weighted mode 0.435 ( 0.092, 2.051 ) 0.298
Particulate matter air pollution (PM2.5) absorbance Cardiac arrest 56 MR Egger 0.717 ( 0.193, 2.658 ) 0.621
Particulate matter air pollution (PM2.5) absorbance Cardiac arrest 56 Weighted median 0.819 ( 0.2, 3.358 ) 0.781
Particulate matter air pollution (PM2.5) absorbance Cardiac arrest 56 Inverse variance weighted 0.658 ( 0.275, 1.577 ) 0.348
Particulate matter air pollution (PM2.5) absorbance Cardiac arrest 56 Weighted mode 0.547 ( 0.157, 1.906 ) 0.348
Particulate matter air pollution (PM10) Cardiac arrest 28 MR Egger 0.228 ( 0.004, 11.78 ) 0.469
Particulate matter air pollution (PM10) Cardiac arrest 28 Weighted median 0.73 ( 0.071, 7.477 ) 0.791
Particulate matter air pollution (PM10) Cardiac arrest 28 Inverse variance weighted 1.234 ( 0.187, 8.123 ) 0.827
Particulate matter air pollution (PM10) Cardiac arrest 28 Weighted mode 0.53 ( 0.012, 24.257 ) 0.747
Past tobacco smoking Cardiac arrest 241 MR Egger 0.967 ( 0.214, 4.373 ) 0.965
Past tobacco smoking Cardiac arrest 241 Weighted median 0.747 ( 0.414, 1.348 ) 0.333
Past tobacco smoking Cardiac arrest 241 Inverse variance weighted 1.007 ( 0.681, 1.489 ) 0.972
Past tobacco smoking Cardiac arrest 241 Weighted mode 0.508 ( 0.116, 2.221 ) 0.369
Nitrogen dioxide air pollution Cardiac arrest 98 MR Egger 0.877 ( 0.286, 2.694 ) 0.819
Nitrogen dioxide air pollution Cardiac arrest 98 Weighted median 0.996 ( 0.302, 3.289 ) 0.995
Nitrogen dioxide air pollution Cardiac arrest 98 Inverse variance weighted 0.582 ( 0.281, 1.202 ) 0.143
Nitrogen dioxide air pollution Cardiac arrest 98 Weighted mode 1.473 ( 0.458, 4.741 ) 0.518
Smoking status: Never Cardiac arrest 226 MR Egger 6.496 (0.221, 191.07 ) 0.279
Smoking status: Never Cardiac arrest 226 Weighted median 1.433 ( 0.39, 5.267 ) 0.588
Smoking status: Never Cardiac arrest 226 Inverse variance weighted 1.075 ( 0.435, 2.654 ) 0.876
Smoking status: Never Cardiac arrest 226 Weighted mode 1.996 (0.054, 73.131 ) 0.707
Particulate matter air pollution 2.5.-10um Cardiac arrest 6 MR Egger 0.798 ( 0.356, 1.79 ) 0.614
Particulate matter air pollution 2.5.-10um Cardiac arrest 6 Weighted median 1.198 ( 0.698, 2.057 ) 0.513
Particulate matter air pollution 2.5.-10um Cardiac arrest 6 Inverse variance weighted 1.162 ( 0.766, 1.764 ) 0.481
Particulate matter air pollution 2.5.-10um Cardiac arrest 6 Weighted mode 1.222 ( 0.647, 2.306 ) 0.564

Sensitivity analyses

The MR-Egger regression analysis indicated an absence of bias due to horizontal pleiotropy (Table S4). Heterogeneity was detected in the analysis linking particulate matter air pollution (PM2.5) to CA, whereas no heterogeneity was observed in the remaining analyses (Table S4). Figures 3 and 4 depict the Funnel plots and Leave-one-out plots of the effect of smoking status on CA. Figures S5-S6 depict the Funnel plots of the negative results, and Figures S7-S8 depict the Leave-one-out plots of the negative results. According to the MR-PRESSO analysis, one outlier SNP (rs1537371) was identified in the PM2.5-CA association; however, even upon exclusion of this SNP, no statistically significant association persisted. No other outliers were detected in the rest of the analyses (Table S5).

Funnel plots of the association between Smoking status and CA. Each point represents a genetic variant, plotted according to the estimated effect size and standard error. The plot helps identify asymmetry, which could indicate potential biases such as pleiotropy or publication bias.

Leave-one-out plots of the association between Smoking status and CA. Each point indicates the estimated effect size when one genetic variant is removed from the analysis. The horizontal lines represent the 95% confidence intervals, while the vertical line shows the overall pooled effect estimate.

Statistical power

The statistical power calculations for our MR analyses are presented in Table S6. The results indicate a generally low statistical power (< 80%) to detect causal effects for the majority of the exposure-outcome associations investigated.

 Discussion

To the best of our knowledge, this is the first MR analysis examining whether air pollution/smoking has a causal role in the development of CA. Findings of this study uncovered a causal connection between a genetic predisposition to smoking and CA. Additionally, our study has identified that air pollution was not causally related to CA.

Numerous investigations have assessed the association between SCA risk and adherence to healthy lifestyle practices. Chief among these factors, smoking stands out as the most recurrently examined lifestyle attribute in relation to CA.5,26 In a prospective cohort study comprising women who were free of coronary heart disease at baseline, a robust dose-response relationship was uncovered between cigarette smoking and the risk of CA. Moreover, it was demonstrated that smoking cessation led to a substantial reduction and ultimately eradicated the elevated risk of CA.4 Although the results were in line with the current study, the enrolled population was limited to women. In a case-control study by Park et al., non-smoking was proven to be a protective factor for CA risk (OR = 0.36, 95% CI: 0.27–0.47) when age, sex, residential area, cardiovascular comorbidities, and healthy lifestyle habits were adjusted.27 Moreover, in a recent meta-analysis including 12 prospective studies, the pooled relative risk (RR) was estimated at 3.06 (95% CI: 2.46 – 3.82) for individuals who currently smoke, in comparison to those who have never smoked.28 Approximately 80% of CA can be attributed to ventricular tachyarrhythmias, and a heightened vulnerability to both initial and recurrent incidents of these arrhythmias, as well as ventricular fibrillation among smokers, may be attributed to disturbances in ventricular repolarization time dispersion indices.29-31 Nicotine, a key component of cigarettes, has been demonstrated in animal studies to provoke a spectrum of cardiac rhythm disorders, encompassing transient sinus pauses, bradycardia, sinus tachycardia, atrial fibrillation, sinoatrial block, atrioventricular block, and ventricular tachyarrhythmias, further implicating its role in the pathophysiology of smoking-related arrhythmogenic risk.32 Findings of this study reinforced the importance of population-wide policies and strategies for smoking cessation in the reduction of the incidence of sudden cardiac deaths.

In previous observational studies, concentrations of air pollutants including PM2.5, PM10, NO2, and O3 have been manifested as risk factors for CA.26 Kang et al. conducted an analysis to assess the effects of elevated exposure to PM10 and PM2.5 on the occurrence of OHCA in a population setting. Their findings revealed a significant correlation between higher levels of PM2.5 exposure and an augmented risk of OHCA.33 A study conducted in Stockholm, Sweden, revealed a notable exposure-response relationship, associating higher OHCA risk with increased O3 levels, whereas no such association was observed for PM2.5 or NO2.34 Conversely, a separate OHCA study undertaken in Lombardy, Italy, employing distinct methodologies, demonstrated that concentrations of all studied pollutants were significantly elevated on days with a high incidence of OHCA, except for O3.35 A recent systematic review and meta-analysis encompassing 15 studies that investigated the relationship between OHCA and exposure to various atmospheric pollutants, with a primary focus on the pollutant concentrations of PM10, PM2.5, NO2, and O3, their analysis revealed a significant linkage between heightened OHCA risk and elevated levels of PM2.5, PM10, and O3 in the ambient air.36 Similarly, another study by Sielski et al. also reported on the influence of PM2.5 and PM10 on the parameters of out-of-hospital CA.37 Disparity in some of the results from the aforementioned studies may be attributed to the different study designs, characteristics of participants, methodology of pollutant measurement, mixtures of exposures, and degrees of individual susceptibility. Of note, results of our MR analyses revealed an insignificant causal relation between air pollutants including PM10, PM2.5, NO2, and Particulate matter air pollution 2.5-10 um.

A primary consideration when interpreting these null associations is the statistical power of our analysis. As our power calculations indicate (Table S6), the study was generally underpowered to detect small to moderate causal effects for air pollution metrics. Therefore, the absence of a statistically significant association should not be interpreted as definitive evidence of no causal effect, but rather may reflect the limitations of the current study to detect such a relationship. The underlying mechanisms for the insignificant findings with regard to the causal relationship between air pollution and CA could be that variations in the magnitude or character of the inflammatory response may emerge due to differences in particulate chemistry and the duration or intensity of exposures. Some individuals are likely more vulnerable, with evidence suggesting that those with underlying cardiovascular risks and metabolic syndrome may demonstrate stronger associations.37 Conversely, anti-inflammatory medications, like statins, might counteract the effects of ambient particles.30 The magnitude and consistency of these changes vary across a range of biomarkers and patient populations studied.8 It is important to note that MR estimates the causal effect of lifelong, genetically predicted exposure levels. In contrast, many observational studies have linked CA to acute, short-term spikes in air pollution. It is plausible that chronic, lower-level exposure (as proxied by genetics) does not have a detectable causal effect, whereas acute high-level exposure acts as a trigger for cardiac events in susceptible individuals. Our study was not designed to capture such short-term effects. Furthermore, the relationship between air pollution and CA might be non-linear, with risk increasing significantly only above a certain exposure threshold not captured by the genetic instruments. While MR is robust against many confounding factors, we cannot completely rule out unmeasured mediators or pathways of horizontal pleiotropy. For example, socioeconomic status is a complex confounder linked to both residential air pollution levels and cardiovascular health, and its effects may not be fully captured.

Our study boasts several strengths. It contributes valuable insights to the understanding of the causal relationship between air pollution/smoking and CA, offering empirical grounding for further research in this domain. Additionally, by challenging the notion that cigarette smoking could be a dependable risk factor for CA, our findings carry important implications. However, we acknowledge several limitations of this study. Primarily, our analysis was confined to cohorts of European descent, which limits the generalizability of our findings. Genetic architecture, such as allele frequencies and linkage disequilibrium patterns, can differ across populations. Moreover, gene-environment interactions may vary; for instance, the impact of genetic predisposition to smoking could be modified by different social norms or exposure levels to other risk factors in non-European populations. Therefore, future MR studies in diverse ancestral groups, such as those of African or Asian descent, are crucial to validate our findings and assess their global public health implications. Secondly, though we cannot definitively exclude participant overlap between datasets for exposure and outcome, quantifying this overlap accurately poses a methodological challenge. Despite this, the high robustness of our IVs, as evidenced by F statistics > 10, significantly mitigates potential bias arising from any such overlap, aligning with established criteria.17 Thirdly, a significant limitation is the insufficient statistical power for several of our analyses, particularly for air pollution exposures. This limits our ability to draw firm conclusions from the null findings and highlights that the absence of evidence is not evidence of absence. This issue underscores the need for future studies using larger GWAS summary datasets, which would provide greater power to detect potential small to moderate causal effects. Given these limitations, cautious interpretation of the outcomes of this study is warranted, underscoring the need for future studies that address these constraints and expand the scope of investigation to broader populations and with a more comprehensive set of SNPs to enhance the precision and generalizability of findings.

 Conclusions

The results from this two-sample MR analysis provide evidence for a genetically inferred causal link between cigarette smoking and CA. Specific strategies for smoking cessation are needed to reduce the occurrence of CA. To solidify outcomes of the current study, future analyses should employ larger GWAS summary datasets based on multiple populations and an expanded repertoire of genetic instruments.

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This study is not associated with any thesis or dissertation work.

The authors did not use any artificial intelligence tools in the development of this work.

This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.

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