Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC 4fpwt57Wfs7NWzHDJ7Kn6JP S0066-782X2026000200609 00609 10.36660/abc.20250420 Artigo Original Caracterização Genética e Clínica de uma Coorte de Pacientes com Cardiomiopatia Hipertrófica no Sul do Brasil 0000-0002-2664-6921 Beuren Thais Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 2 Scolari Fernando Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 3 Sperb-Ludwig Fernanda Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 3 0000-0001-6929-8392 Ferrari Filipe Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 0000-0002-0027-9924 Rossi Arthur Obtenção de dados 1 0000-0003-2289-5354 Zawislak Rafael Obtenção de dados 4 van Tintelen Peter Concepção e desenho da pesquisa Análise e interpretação dos dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 5 0000-0003-2357-5176 Stein Ricardo Concepção e desenho da pesquisa Análise e interpretação dos dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 3 Universidade Federal do Rio Grande do Sul Porto Alegre RS Brasil Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS - Brasil Hospital Moinhos de Vento Porto Alegre RS Brasil Hospital Moinhos de Vento, Porto Alegre, RS - Brasil Hospital de Clínicas de Porto Alegre Porto Alegre RS Brasil Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Porto Alegre, RS - Brasil Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul Porto Alegre RS Brasil Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS - Brasil University Medical Center Utrecht Utrecht University Utrecht Holanda University Medical Center Utrecht, Utrecht University, Utrecht - Holanda Ricardo SteinUniversidade Federal do Rio Grande do Sul – Rua Ramiro Barcelos, 2350. CEP 90035-903, Porto Alegre, RS - Brasil E-mail: kuqui.r@gmail.com

Natália Olivetti

Não há conflito com o presente artigo

 20 03 2026 02 2026 123 2 e20250420 18 06 2025 16 01 2026 28 01 2026 Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da licença de atribuição pelo Creative Commons Resumo Fundamento

A cardiomiopatia hipertrófica (CMH) é a doença cardíaca monogênica mais comum, caracterizada por heterogeneidade genética e fenotípica. Embora amplamente estudada em populações norte-americanas e europeias, os dados provenientes do Brasil permanecem limitados.

 Objetivos

Caracterizar os perfis genéticos e clínicos de uma coorte sul-brasileira de pacientes com CMH e seus familiares utilizando sequenciamento em paralelo em larga escala.

 Métodos

Neste estudo observacional, pacientes com CMH e seus familiares de primeiro grau foram recrutados em ambulatórios de cardiologia. Dados clínicos e de imagem foram coletados, e a análise genética utilizou um painel de 100 genes. A patogenicidade das variantes foi avaliada de acordo com os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics, e as análises estatísticas foram realizadas utilizando o software R.

 Resultados

Oitenta indivíduos foram incluídos na análise final (idade média: 49,2 ± 18,5); 60% do sexo masculino; 40 casos-índice e 40 familiares afetados). MYH7 e MYBPC3 foram os genes mais frequentemente relacionados, com variantes Patogênicas/Provavelmente Patogênicas (P/PP) identificadas em 33% e 16% dos participantes, respectivamente. Nenhuma variante patogênica em TNNT2 foi detectada. Noventa por cento dos participantes apresentaram alguma variante identificada (incluindo variante de significado incerto), sendo que 68% carregavam variantes P/PP. Portadores de MYH7 exibiram maior proporção de obstrução do trato de saída do ventrículo esquerdo, enquanto portadores de MYBPC3 apresentaram maior proporção de eventos arrítmicos e diagnóstico mais precoce; entretanto, essas diferenças não atingiram significância estatística e devem ser interpretadas como exploratórias. As comparações clínicas revelaram diferenças regionais, sugerindo o potencial impacto da diversidade genética na apresentação da CMH nesta região do Brasil.

 Conclusões

Este estudo oferece a primeira caracterização genética e clínica detalhada de uma coorte brasileira de pacientes portadores de CMH utilizando sequenciamento em paralelo em larga escala. Nossos achados ressaltam a importância do teste genético para o diagnóstico, a estratificação de risco e o manejo.

Caracterização Genética e Clínica de uma Coorte de Pacientes com Cardiomiopatia Hipertrófica no Sul do Brasil Frequências dos genes afetados identificados por sequenciamento em paralelo em larga escala.

Palavras-chave: Cardiomiopatia Hipertrófica Teste Genético Sequenciamento de Nucleotídeos em Larga Escala Brasil Fontes de financiamento: O presente estudo não teve fontes de financiamento externas. Introdução

A Cardiomiopatia Hipertrófica (CMH) é a doença cardíaca monogênica mais comum, com uma prevalência de aproximadamente 1:250 a 1:500 indivíduos.1 É causada principalmente por variantes patogênicas em genes sarcoméricos e relacionados ao sarcômero. A condição é caracterizada por hipertrofia ventricular esquerda não relacionada a condições de sobrecarga anormal e pode levar a complicações como Obstrução da Via de Saída do Ventrículo Esquerdo (OVSVE), Morte Súbita Cardíaca (MSC) e insuficiência cardíaca.2-4

A expressão da doença é altamente variável, tornando desafiadora a previsão dos desfechos clínicos, mesmo entre indivíduos genótipo-positivos.5,6 Certas variantes genéticas têm sido associadas a diferentes prognósticos: variantes do gene MYH7 estão relacionadas a piores desfechos, enquanto variantes do MYBPC3 tendem a apresentar início tardio e penetrância incompleta.7-10 Embora a predição de risco específica por genótipo permaneça controversa, o status genótipo-positivo tem sido associado a início mais precoce da doença, maior disfunção ventricular e aumento da mortalidade cardiovascular.11-15 Nesse sentido, as diretrizes mais recentes da AHA/ACC incluem o status genótipo-positivo como um fator de risco definitivo para MSC em pacientes pediátricos, com evidências crescentes também em adultos.6

Apesar da reconhecida importância da genética para o diagnóstico, avaliação de risco e aconselhamento familiar,2,16 a avaliação genética permanece subutilizada no Brasil, e os dados específicos da população são limitados. Estudos brasileiros anteriores relataram o MYH7 como o gene mutado mais prevalente, seguido por MYBPC3 e TNNT2,17-19 uma distribuição consistente, embora não idêntica, à observada em coortes norte-americanas e europeias.10,20

Este estudo tem como objetivo caracterizar os perfis genéticos e clínicos de pacientes com CMH e de seus familiares em um centro terciário no sul do Brasil, utilizando sequenciamento paralelo em larga escala.

 Métodos Declaração de ética

O protocolo do estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética Institucional por meio da Plataforma Brasil (CAAE: 554413421.4.1001.5327).

 Participantes e desenho do estudo

O estudo utilizou um desenho observacional, transversal. Os participantes foram recrutados nos ambulatórios de cardiologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA), Brasil. Os indivíduos elegíveis incluíram pacientes diagnosticados com CMH e seus familiares de primeiro grau.

Para os pacientes-índice, os critérios de inclusão exigiam diagnóstico confirmado de CMH, definido como espessura da parede ventricular esquerda ≥ 15 mm não explicada por condições anormais de sobrecarga. Para os familiares portadores de uma variante Patogênica (P) ou Provavelmente Patogênica (PP), a inclusão no estudo requeria genopositividade. Entre os familiares incluídos, uma espessura da parede ventricular esquerda ≥ 13 mm foi utilizada para classificá-los como fenótipo-positivo (CMH), enquanto portadores assintomáticos com espessura < 13 mm foram considerados fenótipo-negativo. Os participantes precisavam ter 18 anos ou mais no momento da inclusão. Os critérios de exclusão incluíram a presença de fenótipos que mimetizam a CMH, ausência de evidências clínicas e genéticas de CMH e idade inferior a 18 anos. Todos os participantes receberam informações detalhadas sobre o estudo e forneceram consentimento informado por escrito antes da inclusão. O aconselhamento genético foi oferecido a todos os participantes, tanto antes quanto após a realização dos testes.

 Base de Dados

As variáveis coletadas incluíram data de nascimento, sexo e idade ao diagnóstico de CMH. Foram obtidos dados de histórico familiar, incluindo histórico de CMH e MSC, definida como pelo menos um parente de primeiro ou segundo grau que tenha apresentado morte súbita inexplicada ou parada cardíaca súbita. Variáveis adicionais incluíram episódios de MSC abortada e a presença de arritmias ventriculares, como taquicardia ventricular sustentada e não sustentada ou fibrilação ventricular. Essas arritmias foram identificadas por meio de monitoramento Holter de 24 horas, eletrocardiograma (ECG) de repouso de 12 derivações ou teste de esforço.

Outros dados coletados incluíram tratamento farmacológico basal, comorbidades, implante de dispositivos cardíacos, presença de fibrilação atrial (detectada por Holter de 24 horas ou ECG de repouso de 12 derivações) e status de mortalidade. Medidas eletrocardiográficas também foram registradas. Os parâmetros ecocardiográficos incluíram tamanho do Átrio Esquerdo (AE), Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE), Diâmetro Diastólico Final do Ventrículo Esquerdo (DFVE) e Diâmetro Sistólico Final do Ventrículo Esquerdo (DSVE), espessura da parede ventricular esquerda, presença de OVSVE e gradiente máximo do trato de saída. Os parâmetros de ressonância magnética cardíaca incluíram FEVE, Volume Diastólico Final do Ventrículo Esquerdo (DFVE) e Volume Sistólico Final do Ventrículo Esquerdo (SFVE), volume atrial esquerdo e presença de realce tardio pelo gadolínio.

 Sequenciamento genético

O DNA genômico foi extraído de amostras de saliva, e o teste genético foi realizado utilizando um painel comercial abrangente de cardiomiopatias contendo 100 genes: ABCC9 ACADVL ACTC1 ACTN2 AGL ALMS1 ALPK3 BAG3 BRAF CACNA1C CACNA1D CALM1 CALM2 CALM3 CASQ2 CBL CDH2 CPT2 CRYAB CSRP3 DES DMD DNAJC19 DOLK DSC2 DSG2 DSP ELAC2 EMD EYA4 FHL1 FKRP FKTN FLNC, GAA, GATA4, GATA5, GJA5, GLA, HCN4, HRAS, JUP, KCNE1, KCNH2, KCNJ2, KCNQ1, KRAS, LAMP2, LMNA, LZTR1, MAP2K1, MAP2K2, MRAS, MTO1, MYBPC3, MYH6, MYH7, MYL2, MYL3, MYL4, MYLK3, NF1, NKX2-5, NRAS, PCCA, PCCB, PKP2, PLN, PPA2, PPCS, PPP1CB, PRKAG2, PTPN11, RAF1, RASA1, RBM20, RIT1, RYR2, SCN5A, SDHA, SGCD, SHOC2, SLC22A5, SOS1, SOS2, SPRED1, TAZ, TBX20, TCAP, TMEM43, TMEM70, TNNC1, TNNI3, TNNI3K, TNNT2, TPM1, TRDN, TRPM4, TTN, TTR, VCL. O sequenciamento completo dos genes foi realizado utilizando tecnologia de sequenciamento paralelo em larga escala.

 Análise estatística

Os dados do estudo foram coletados e gerenciados utilizando o REDCap (Research Electronic Data Capture), uma plataforma web segura e confidencial.21 A análise estatística foi realizada com o software R, versão 4.3.0. As variáveis categóricas foram analisadas por meio do teste do qui-quadrado. Para variáveis contínuas com distribuição normal, foram utilizados testes t independentes, enquanto variáveis sem distribuição normal foram analisadas pelo teste de postos sinalizados de Wilcoxon. Um nível de significância de 5% (p < 0,05) foi considerado para todas as análises.

 Resultados Descrição da população geral

Um total de 95 indivíduos, incluindo pacientes afetados e seus familiares, foram inicialmente triados. Após o teste genético, familiares sem diagnóstico clínico de CMH ou sem variante patogênica ou provavelmente patogênica identificada foram excluídos (n=15). Assim, 80 indivíduos foram incluídos na análise final: 40 pacientes-índice não relacionados e 40 familiares afetados ou portadores de variantes (figura 1). Desses, 60% eram homens (n=48), 50% eram pacientes-índice (n=40) e 50% eram familiares (n=40). Entre os participantes, 68% tinham diagnóstico de CMH (n=54), enquanto 32% eram portadores de variantes (n=26). A média de idade foi de 49,2 anos (DP: 18,5). Histórico familiar de CMH foi observado em 32% dos pacientes-índice (n=13).

– Fluxograma do processo de seleção. Índice: primeiro caso identificado na família; G+: genótipo positivo; G-: genótipo negativo; P+: fenótipo positivo; P-: fenótipo negativo.

A mediana da espessura do septo ventricular esquerdo foi de 18,5 mm (IIQ: 15,0 – 21,0), a espessura da parede posterior foi de 10 mm (IIQ: 9,0 – 12,0) e a FEVE foi de 67% (IIQ: 63,2 – 72,0). OVSVE esteve presente em 33% dos participantes, e arritmias ventriculares foram observadas em 15%. Um resumo das características clínicas e demográficas é apresentado na Tabela 1.

– Características basais dos pacientes
Características Total
Gênero - n, (%)
Feminino 32 (40)
Masculino 48 (60)
Idade (anos)
Mínima 18
Máxima 86
Média (DP) 49,2 ± 18,5
História familiar de CMH (pacientes índices n=40) - no, (%)
Sim 13 (32,5)
Não 27 (67,5)
História familiar de MSC - no, (%)
Sim 19 (25,6)
Não 55 (74,4)
Síncope - no, (%)
Sim 13 (17,3)
Não 62 (82,7)
Arritmia ventricular - no, (%)
Sim 12 (15)
Não 68 (85)
Comorbidades - no, (%)
Hipertensão 20 (25,9)
Diabetes 10 (12,9)
Doença renal crônica 3 (4)
Doença arterial coronariana 7 (9,3)
Cardiomiopatia dilatada 3 (4)
Implante de cardiodesfibrilador implantável 10 (13,3)
Fibrilação atrial 11 (14,6)

CMH: cardiomiopatia hipertrófica; MSC: morte súbita cardíaca.

 Perfil genético

Entre todos os genes sequenciados, variantes P, PP e VUS foram identificadas em 72 indivíduos (90%). Considerando apenas as variantes P e PP, 54 indivíduos (68%) foram classificados como tendo teste genético positivo. Para a caracterização inicial, todas as variantes identificadas estão apresentadas na Figura Central. A Figura 2 mostra a distribuição das variantes P/PP em genes fortemente ou moderadamente associados à CMH.22 Os dois genes mais frequentemente encontrados na CMH são destacados: MYH7 (33%) e MYBPC3 (16%). Além disso, 10% da amostra não apresentou variantes identificadas.

– Distribuição dos genes afetados fortemente ou moderadamente relacionados à cardiomiopatia hipertrófica.

Seis indivíduos exibiram variantes relacionadas à CMH em mais de um gene, sem que fosse identificado um padrão específico (Tabela 2).

– Indivíduos com múltiplas variantes
ID Genes Variante Patogenicidade Afetado História familiar de CMH Idade no diagnóstico Parede do VE OVSVE Arritmia ventricular esquerda
1 MYH7 c,2605C>T Patogênica Sim Pai 46 14mm No No
ALPK3 c,1621C>T Provavelmente patogênica
TRPM4 c,1934G>A VUS
2 MYH7 c,1987C>T Patogênica Sim Índice 23 17mm No No
LZTR1 c,1957C>T Provavelmente patogênica
3 MYBPC3 c,2047T>A VUS* (~LP) Sim Índice 47 17mm No Yes (NSVT)
MYBPC3 c,3107G>A VUS
RYR2 c,4273A>G VUS
4 ALPK3 c,2649 2650 delinsT Patogênica Não Pai - 10mm - No
TRPM4 c,1934G>A VUS
5 ALPK3 c,2649 2650 delinsT Patogênica Não Avô - 9mm - No
DMD c,5615C>T VUS
GPD1L c,1009G>C VUS
6 MYH7 c,2605C>T Patogênica Sim Índice 60 20mm Yes No
ALPK3 c,1621C>T Provavelmente patogênica
MYBPC3 c,292+138G>A VUS

CMH: cardiomiopatia hipertrófica; OVSVE: obstrução da via de saída do ventrículo esquerdo, MSC: morte súbita cardíaca; VUS: variante de significado incerto; * VUS com escore elevado na classificação do American College of Medical Genetics and Genomics e com potencial para reclassificação (Tavtigian et al.39).

Para ilustrar a importância de uma avaliação genética e clínica abrangente, apresentamos em detalhe um caso familiar intrigante (ver Material Suplementar). A patogenicidade das variantes foi classificada de acordo com os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG).23 A distribuição da classificação de patogenicidade das variantes foi a seguinte: 1) patogênicas (44%), 2) provavelmente patogênicas (34%) e 3) Variantes de Significado Incerto (VUS, do inglês Variant of Uncertain Significance, 22%). Todas as variantes identificadas em MYH7 e MYBPC3 foram do tipo missense, exceto uma variante intrônica em MYH7. Uma descrição detalhada de todas as variantes pode ser encontrada na Tabela 3.

– Descrição das variantes
Gene Transcrito Variante Classificação Frequência na população (GnomAD v.4.1.0)
ABCC9 NM_020297,4 c,3559G >T VUS* 1,86e-6
ALPK3 NM_020778,5 c,1621C>T PP Não identificado
ALPK3 NM_020778,5 c,2649 2650 delinsT P Não identificado
CACNA1C NM_000719,7 c,1342 G>A VUS* (~PP) 5,59e-6
DMD NM_004006,3 c,5615C>T VUS 8,28e-7
DSG2 NM_001943,4 c,2505-2506insG VUS
DSP NM_004415,4 c,1742C>T VUS Não identificado
FLNC NM_001458,5 c,3964+1G>T VUS* Não identificado
GPD1L NM_015141,4 c,1009G>C VUS 1,86e-6
KCNH2 NM_000238,4 c,1898A>C PP Não identificado
KCNH2 NM_000238,4 c,526C>T PP 3,27e-4
KCNH2 NM_000238,4 c,2863C>G VUS 5,80e-5
LAMP2 NM_001122606,1 c,1234T>C VUS Não identificado
LZTR1 NM_006767,4 c,1957C>T PP 2,48e-6
MYBPC3 NM_000256,3 c,1484G>A P 2,42e-5
MYBPC3 NM_000256,3 c,1633C>A VUS* 2,17e-5
MYBPC3 NM_000256,3 c,2047T>A VUS* Não identificado
MYBPC3 NM_000256,3 c,292+138G>A VUS
MYBPC3 NM_000256,3 c,3107G>A VUS 7,09e-5
MYBPC3 NM_000256,3 c,3065G>C VUS* 5,21e-5
MYBPC3 NM_000256,3 c,1505G>A P 6,82e-6
MYH6 NM_002471,4 c,3010G>T VUS 1,10e-3
MYH7 NM_000257,3 c,2737G>T LP
MYH7 NM_000257,3 c,4508G>A P
MYH7 NM_000257,4 c,1987C>T P 1,86e-6
MYH7 NM_000257,4 c,2572C>G P 2,48e-6
MYH7 NM_000257,4 c,2605C>T P 1,86e-6
MYH7 NM_000257,4 c,3972+63A>CA VUS
MYH7 NM_000257,4 c,4402G>A P Não identificado
MYH7 NM_000257,4 c,1063G>A P 4,34e-6
MYH7 NM_000257,4 c,2389G>A P 2,85e-5
MYH7 NM_000257,4 c,788T>C P 3,72e-6
MYL3 NM_000258,3 c,170C>G P 5,14e-5
MYL3 NM_000258,3 c,187C>T VUS 1,30e-5
PKP2 NM_001005242,3 c,2464A>G VUS 3,97e-5
RYR2 NM_001035,3 c,1249C>G VUS* 1,36e-5
RYR2 NM_001035,3 c,147G>T VUS* 8,18e-6
RYR2 NM_001035,3 c,593A>T VUS 1,86e-6
SCN5A NM_000335,5 c,3612C>A VUS Not found
SLMAP NM_001377540,1 c,2080C>T VUS 6,20e-7
TRPM4 NM_017636,4 c,1934G>A VUS 1,05e-5

PP: provavelmente patogênico; P: patogênico; VUS: variante de significado incerto; * VUS com escore elevado na classificação do American College of Medical Genetics and Genomics e potencial para reclassificação (Tavtigian et al.39).

 Caracterização clínico-genética de indivíduos fenótipo-positivos

Para compreender melhor como o histórico genético influencia o fenótipo da CMH, descrevemos e comparamos as características clínicas de pacientes com CMH portadores de diferentes genes afetados (Tabela 4). Esta análise concentrou-se exclusivamente em genes com correlação bem estabelecida com a CMH, especificamente MYH7 e MYBPC3, com base no tamanho da amostra disponível (Tabela 5). Nossa comparação entre MYBPC3 e MYH7 revelou diferenças relevantes nas frequências, embora estas não tenham alcançado significância estatística. Pacientes com variantes em MYH7 apresentaram maior frequência de obstrução do trato de saída do ventrículo esquerdo (OVSVE) em comparação com aqueles com variantes em MYBPC3 (35% vs. 18%; p = 0,3). Por outro lado, pacientes com variantes em MYBPC3 demonstraram um fenótipo mais arritmogênico, caracterizado por maior prevalência de arritmias ventriculares (33% vs. 17%; p = 0,3), maior taxa de implante de cardiodesfibrilador implantável (CDI) (27% vs. 4%; p = 0,09), maior frequência de fibrose ventricular identificada por realce tardio pelo gadolínio na ressonância magnética cardíaca (62% vs. 38%; p = 0,5) e maior frequência de histórico familiar de morte súbita (45% vs. 35%; p = 0,4). Além disso, a mediana da idade ao diagnóstico dos indivíduos afetados por variantes em MYBPC3 foi menor (37 anos versus 46 anos; p = 0,07). Outras características clínicas estão detalhadas na Tabela 5.

– Características clínicas dos indivíduos genótipo-fenótipo positivos
Característica Total (N=53) MYH7 (N=24) MYBPC3 (N=12) MYL3 (N=2) ALPK3 (N=1)
Gênero - no, (%)
Masculino 33 (66) 16 (67) 7 (58) 2 (100) 1 (100)
Feminino 18 (34) 8 (33) 5 (42) 0 (0) 0 (0)
Idade - anos
Min 18 18 35 18 50
Max 86 86 73 32 50
Média (DP) 54,9 ± 16,9 58,2 ± 17,3 51,1 ± 13,5 21,5 ± 14,8 50
Idade no diagnóstico de CMH - anos
Min 10 20 18 10 44
Max 73 73 60 29 44
Mediana (IIQ) 44 (30,5–53,0) 46,5 (43,2–60,5) 37,5 (21,0–46,0) 19,5 (14,7–24,2) 44 (44,0–44,0)
Fração de ejeção do VE - %
Min 30 30 63 75 68
Max 79 78 79 75 68
Mediana (IIQ) 67 (63,2–72,0) 68,5 (64,0–72,0) 67 (64,5–70,5) 75 (75,0–75,0) 68 (68,0–68,0)
Septo - mm
Min 7 10 10 13 14
Max 29 29 25 13 14
Mediana (IIQ) 18,5 (15,0–21,0) 17 (13,2–21,0) 19 (17,5–21,0) 13 (13,0–13,0) 14 (14,0–14,0)
Parede posterior - mm
Min 7 8 8 9 9
Max 18 15 12 9 9
Mediana (IIQ) 10 (9,0–12,0) 10 (9,0–12,0) 10 (9,0–10,5) 9 (9,0–9,0) 9 (9,0–9,0)
OVSVE - n, (%)
Não 32 (67) 13 (65) 9 (82) 1 (100) 1 (100)
Sim 16 (33) 7 (35) 2 (18) 0 (0) 0 (0)
Arritmia ventricular - no, (%)
Não 41 (77) 20 (83) 8 (67) 2 (100) 1 (100)
Sim 12 (23) 4 (17) 4 (33) 0 (0) 0 (0)
Fibrilação atrial - no, (%)
Não 40 (78) 14 (61) 9 (82) 1 (100) 1 (100)
Sim 11 (22) 9 (39) 2 (18) 0 (0) 0 (0)
Realce tardio pelo gadolínio - n, (%)
Não 21 (60) 8 (62) 3 (37,5) 0 (0) 1 (100)
Sim 14 (40) 5 (38) 5 (62,5) 1 (100) 0 (0)
Tipo de Arritmia Ventricular - n, (%)
TVNS 11 (21) 4 (17) 4 (33) 0 (0) 0 (0)
TVS 2 (4) 2 (8) 0 (0) 0 (0) 0 (0)
FV 1 (2) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0)

CMH: cardiomiopatia hipertrófica; IIQ: intervalo interquartil; FV: fibrilação ventricular TVNS: taquicardia ventricular não sustentada; TVS: taquicardia ventricular sustentada; VE: ventrículo esquerdo.

– Características Clínicas dos Indivíduos com Alterações em MYH7 e MYBPC3
Característica MYH7 (N=24) MYBPC3 (N=12) Valor p
Gênero - no, (%)
Masculino 16 (67) 7 (58) 0,6003
Feminino 8 (33) 5 (42)
Idade - anos
Min 18 35
Max 86 73
Média (DP) 58,21 ± 17,33 51,17 ± 13,54 0,1925
Idade no diagnóstico de CMH - anos
Min 20 18
Max 73 60
Mediana (IIQ) 46,5 (43,2–60,5) 37,5 (21,0–46,0) 0,0753
Fração de ejeção do VE - %
Min 30 63
Max 78 79
Mediana (IIQ) 68,5 (64,0–72,0) 67 (64,5–70,5) 1,000
Septo - mm
Min 10 10
Max 29 25
Mediana (IIQ) 17 (13,2–21,0) 19 (17,5–21,0) 0,319
Parede posterior - mm
Min 8 8
Max 15 12
Mediana (IIQ) 10 (9,0–12,0) 10 (9,0–10,5) 0,4272
OVSVE - no, (%)
Não 13 (65) 9 (82) 0,3069
Sim 7 (35) 2 (18)
Arritmia ventricular - no, (%)
Não 20 (83) 8 (67) 0,3088
Sim 4 (17) 4 (33)
Fibrilação atrial - no, (%)
Não 14 (61) 9 (82) 0,2072
Sim 9 (39) 2 (18)
Realce tardio pelo gadolínio - no, (%)
Não 8 (62) 3 (37,5) 0,5344
Sim 5 (38) 5 (62,5)
Tipo de Arritmia Ventricular - no, (%)
TVNS 4 (17) 4 (33) 0,3088
TVS 2 (8) 0 (0) 0,8878
FV 0 (0) 0 (0) NA
Dispositivos cardíacos - no, (%)
Desfibrilador Cardíaco Implantável 4 (17) 3 (27) 0,094
Marcapasso Cardíaco Artificial 4 (17) 0 (0)
DCI + MPA 2 (9) 0 (0)
Terapia de ressincronização cardíaca 0 (0) 0 (0)
TRC + ICD 0 (0) 0 (0)
Nenhum 16 (70) 8 (73)
História familiar de MSC - no, (%)
Não 3 (14) 1 (9) 0,567
Sim 8 (35) 5 (45) NA
MSC abortada - no, (%)
Não 22 (96) 12 (100) 1,000
Sim 1 (4) 0 (0)

CMH: cardiomiopatia hipertrófica; DP: desvio padrão; FB: fibrilação ventricular; IIQ: intervalo interquartil; DCI: desfibrilador cardíaco implantável; MCA: marcapasso cardíaco artificial; OVSVE: obstrução da via de saída do ventrículo esquerdo; TVNS: taquicardia ventricular não sustentada; TRC: terapia de ressincronização cardíaca; TVS: taquicardia ventricular sustentada TRC: terapia de ressincronização cardíaca,

 Genótipo-positivo versus Genótipo-negativo em indivíduos afetados

Entre os indivíduos diagnosticados com CMH, comparamos as características daqueles com variantes genéticas identificadas (fenótipo-positivo/genótipo-positivo) com os que apresentaram teste genético negativo (fenótipo-positivo/genótipo-negativo). A idade média ao diagnóstico de CMH foi de 44 anos nos indivíduos genótipo-positivo e de 50 anos nos pacientes genótipo-negativo (p = 0,86). A mediana da espessura do septo ventricular esquerdo foi de 17,5 mm nos indivíduos genótipo-positivo, em comparação com 21 mm nos indivíduos genótipo-negativo (p = 0,18). Arritmias ventriculares estiveram presentes em 25% dos indivíduos genótipo-positivo e em 12% dos genótipo-negativo (p = 0,77), fibrilação atrial em 23,3% e 12,5% (p = 0,83), e realce tardio pelo gadolínio em 48,2% e 0% (p = 0,08), respectivamente, nos grupos genótipo-positivo e genótipo-negativo. Histórico familiar de MSC foi relatado em 38% do grupo genótipo-positivo e em 25% do grupo genótipo-negativo (p = 0,76). Os detalhes estão resumidos na Tabela 6.

– Características Clínicas dos Indivíduos Genótipo + e Genótipo - Afetados
Característica Negativo (N=8) Positivo (N=45) Valor p
Sexo – n (%) 0,8605
Masculino 6 (75) 29 (64)
Feminino 2 (25) 16 (36)
Idade – anos
Mínimo 40 11
Máximo 80 86
Média (DP) 58,12 ± 15,34 54,40 ± 17,29 0,5483
Idade ao diagnóstico de CMH – anos
Mínimo 50 10
Máximo 50 73
Mediana (IIQ) 50 (50,0–50,0) 44 (29,75–53,50) 0,5631
Fração de ejeção – %
Mínimo 57 30
Máximo 71 79
Mediana (IIQ) 66 (62,5–67,5) 68 (64,0–72,0) 0,1981
Septum – mm
Mínimo 7 10
Máximo 26 29
Mediana (IIQ) 21 (18,7–22,0) 17,4 (14,2–21,0) 0,1884
Parede posterior – mm
Mínimo 7 8
Máximo 18 15
Mediana (IIQ) 11,5 (8,7–13,5) 10,4 (9,0–12,0) 0,4752
Obstrução da via de saída do VE – n (%) 0,4936
Não 4 (50) 28 (70)
Sim 4 (50) 12 (30)
Arritmia ventricular – n (%) 0,7753
Não 7 (88) 34 (75)
Sim 1 (12) 11 (25)
Fibrilação atrial – n (%) 0,8328
Não 7 (87,5) 33 (77)
Sim 1 (12,5) 10 (23)
Realce tardio por gadolínio – n (%) 0,082
Não 6 (100) 15 (52)
Sim 0 (0) 14 (48)
Tipo de arritmia ventricular – n (%)
TV não sustentada 1 (12,5) 10 (22) 0,8794
TV sustentada 0 (0) 2 (4) 1
Fibrilação ventricular 1 (12,5) 0 (0) 0,3249
Dispositivos cardíacos – n (%) 0,582
CDI 2 (25) 6 (14)
Marcapasso 0 (0) 5 (12)
CDI + marcapasso 0 (0) 3 (7)
TRC 0 (0) 0 (0)
TRC + CDI 0 (0) 0 (0)
Nenhum 6 (75) 29 (67)
História familiar de MSC – n (%) 0,7601
Não 6 (75) 26 (62)
Sim 2 (25) 16 (38)

DP: desvio padrão; FB: fibrilação ventricular; IIQ: intervalo interquartil; DCI: desfibrilador cardíaco implantável; MCA: marcapasso cardíaco artificial; OVSVE: obstrução da via de saída do ventrículo esquerdo; TVNS: taquicardia ventricular não sustentada; TRC: terapia de ressincronização cardíaca; TVS: taquicardia ventricular sustentada TRC: terapia de ressincronização cardíaca

 Discussão

Neste estudo, verificamos que MYH7 e MYBPC3 foram os genes mais prevalentes na coorte de pacientes com CMH do sul do Brasil, com variantes detectadas em 33% e 16% dos indivíduos, respectivamente. Esses achados são consistentes com estudos anteriores, nos quais MYH7 e MYBPC3 foram identificados como os genes mais frequentemente implicados na CMH, respondendo por 30%–50% dos casos.2,3,10 No entanto, nosso estudo revela uma distribuição ligeiramente diferente. De modo geral, a frequência dessas variantes está alinhada ao que tem sido observado em outras populações, embora a proporção de casos sem variantes identificadas continue representando um desafio para o diagnóstico genético da CMH.

Curiosamente, ao contrário da maioria das coortes europeias e americanas, nenhum indivíduo em nosso estudo apresentou variantes em TNNT2.24 É importante destacar que cerca de 30 genes já foram implicados na CMH, sendo que 21 deles apresentam evidência moderada de associação gene-doença. Até o momento, mais de 2.000 variantes foram documentadas.9 A maioria dessas variantes codifica proteínas sarcoméricas ou está relacionada à estrutura do sarcômero, componentes críticos da maquinaria contrátil cardíaca. Variantes genéticas menos comuns, também associadas à CMH, envolvem genes que codificam proteínas relacionadas ao sarcômero, como ACTN2, ALPK3, CSRP3, FHOD3, JPH2, KLHL24, MT-TI, PLN e TRIM63,22 que em nossa coorte corresponderam a uma proporção menor, conforme previamente descrito.

As diferenças observadas nas características clínicas entre portadores de variantes em MYH7 e MYBPC3 — como maior frequência de OVSVE em MYH7 e tendências a eventos arrítmicos e diagnóstico mais precoce em MYBPC3 — não alcançaram significância estatística. Portanto, esses achados devem ser interpretados como exploratórios e geradores de hipóteses, em vez de indicativos de relações causais. Além disso, a inclusão de múltiplos membros da mesma família pode introduzir viés, já que fatores genéticos e ambientais compartilhados podem influenciar as tendências observadas. Estudos futuros com coortes maiores são necessários para esclarecer potenciais correlações genótipo-fenótipo.

Ao contrário de muitas coortes previamente descritas, encontramos uma proporção mais elevada de variantes P/PP. Uma meta-análise de Topriceanu et al.25 relata uma taxa global de variantes P/PP de aproximadamente 30–40% entre pacientes com CMH. Nossos achados podem refletir viés de seleção devido à disponibilidade limitada de testes genéticos, com preferência por selecionar pacientes com maior probabilidade de um teste positivo (isto é, casos familiares). Além disso, indivíduos com consultas cardiológicas mais frequentes – geralmente aqueles com fenótipos mais graves – podem ter sido mais propensos a realizar testes genéticos.

Este primeiro relato de uma coorte brasileira de CMH com rastreamento genético extensivo tem como objetivo esclarecer os achados genotípicos, incluindo aqueles relacionados a genes menos estabelecidos. Entretanto, não foram identificados padrões específicos, apesar de alguns indivíduos apresentarem múltiplas variantes. A distribuição das variantes pode diferir entre gerações, e permanece incerto como a gravidade da doença é influenciada por uma única variante em comparação com múltiplas variantes. Relatos anteriores sugerem que genes modificadores ou variantes adicionais em genes sarcoméricos podem contribuir para uma expressão fenotípica mais grave da CMH.14,26-31 Em nossa coorte, observamos duas VUS em genes com evidência limitada de associação com CMH, a saber, ABCC9 e RYR2. Além disso, identificamos uma jovem jogadora de futebol que apresentou hipertrofia significativa do ventrículo esquerdo sem preencher os critérios para síndrome de Noonan. Ela carregava uma variante patogênica em MYH7 e uma variante patogênica em LZTR1 (associada à síndrome de Noonan), o que pode representar uma fenocópia. Um exemplo intrigante também é fornecido por uma família na qual quatro indivíduos carregavam variantes patogênicas em ambos os genes MYH7 e ALPK3, conforme detalhado no Material Suplementar.

É importante enfatizar o impacto do diagnóstico das doenças cardíacas genéticas, não apenas nos pacientes, mas também nos familiares em risco. O aconselhamento genético é indispensável, pois demonstrou reduzir a ansiedade, melhorar a percepção de risco, ampliar o conhecimento sobre a doença e promover apoio emocional31 Além disso, as discussões de casos em equipes multidisciplinares são inestimáveis e essenciais para o manejo eficaz desses pacientes.

A correlação do perfil genético como a expressão da doença na CMH – seja em termos de fenótipo ou de desfechos adversos – continua sendo um grande desafio. As ferramentas atuais de predição de risco para MSC baseiam-se principalmente em marcadores clínicos estabelecidos, como espessura da parede ventricular esquerda, síncope, disfunção sistólica do ventrículo esquerdo, OVSVE, taquicardia ventricular não sustentada, realce tardio pelo gadolínio e histórico familiar de MSC.32,33 Estudos anteriores relataram resultados inconsistentes quanto às correlações genótipo-fenótipo na gravidade da doença. Watkins et al.13 demonstraram redução da expectativa de vida em pacientes com variantes missense em MYH7, enquanto Jansen et al.14 observaram desfechos clínicos mais desfavoráveis associados a mutações em MYH7. Além disso, variantes em MYH7 têm sido associadas a maior risco de fibrilação atrial.15 No entanto, evidências emergentes sugerem que certas variantes em MYH7 podem estar correlacionadas a manifestações mais atenuadas da doença. Notavelmente, Marsili et al.34 identificaram recentemente início tardio da doença com progressão gradual dos sintomas, particularmente entre mulheres portadoras da variante patogênica MYH7 p.Arg1712Gln. Esses achados contrastantes ressaltam a importância de investigações mais detalhadas sobre as relações genótipo-fenótipo, levando em consideração os efeitos específicos de cada variante.

Enquanto isso, variantes patogênicas em MYBPC3 têm sido associadas a início mais tardio da doença e maiores taxas de penetrância incompleta em comparação com variantes em MYH7.14 Por outro lado, certas variantes em TNNT2 (Arg92Trp, Arg92Gln e Ile79Asn) foram associadas a risco aumentado de MSC em famílias afetadas.27 Embora as diferenças entre os indivíduos afetados em nossa coorte não tenham alcançado significância estatística, é plausível que pacientes com genótipos positivos apresentem doença mais grave. Importante destacar que, em nosso estudo, portadores de variantes em MYBPC3 mostraram maior proporção de características associadas à MSC – incluindo mais arritmias ventriculares, maiores taxas de implante de cardiodesfibrilador implantável, maior prevalência de histórico familiar de MSC e idade mais precoce ao diagnóstico de CMH.

Por outro lado, observamos maior frequência de OVSVE entre portadores de variantes em MYH7, enquanto a prevalência de insuficiência cardíaca pareceu semelhante entre os grupos. Enquanto mutações em MYH7 interrompem as interações das proteínas sarcoméricas, a patogenicidade de MYBPC3 parece ser impulsionada principalmente pela haploinsuficiência – seja por degradação do mRNA mediada por nonsense ou pela produção de proteínas defeituosas incapazes de se integrar ao sarcômero.35,36 Um estudo brasileiro de Marsiglia et al. apoia essa hipótese ao identificar maior proporção de variantes truncantes em MYBPC3.17 Em nossa análise, todas as variantes de MYBPC3 foram do tipo missense; entretanto, isso não implica necessariamente em um fenótipo mais brando.

Coletivamente, esses achados ressaltam a necessidade de investigação adicional sobre os mecanismos moleculares de patogenicidade do MYBPC3. Apesar de numerosos estudos, ainda não foram estabelecidos preditores genótipo-fenótipo definitivos. A expressão da doença provavelmente varia de acordo com variantes específicas, e não apenas pelo gene em si. Além dos fatores de risco cardiovasculares tradicionais (por exemplo, hipertensão, excesso de peso) que influenciam o desenvolvimento da CMH, variantes genéticas comuns têm demonstrado explicar uma parcela significativa da herdabilidade da doença.37,38 Assim, a caracterização detalhada de variantes específicas pode ajudar a refinar escores de risco poligênico no futuro. Esforços globais em andamento provavelmente impulsionarão avanços nessa área.

Embora a relação entre genes específicos e a gravidade da doença permaneça controversa, a presença de um genótipo positivo (independentemente do gene) tem sido consistentemente associada a piores desfechos clínicos. Ho et al.16 identificaram o teste genético positivo como o melhor preditor independente de eventos adversos em pacientes com CMH. De forma semelhante, Marsiglia et al.19 observaram que indivíduos brasileiros com genótipos positivos apresentaram diagnóstico mais precoce de CMH e maior incidência de arritmias ventriculares. Em nosso estudo, não houve diferença entre os grupos, embora tenhamos observado proporções semelhantes: maior frequência de arritmias ventriculares, fibrilação atrial e fibrose ventricular nos pacientes genótipo-positivo, juntamente com diagnóstico mais precoce e maior histórico familiar de MSC. Esses achados reforçam a importância de reconhecer a CMH como uma doença de base genética, independentemente do gene específico envolvido.

Apesar da complexidade inerente da CMH, há evidências substanciais que sustentam o papel central da genética no manejo da doença. O padrão de herança autossômica dominante, com 50% de chance de transmissão, tem importantes implicações para o cuidado médico e para as decisões de vida dos familiares em risco.1 No Brasil, assim como em muitos países em desenvolvimento, a genética é frequentemente subutilizada no manejo da CMH devido ao alto custo, ao conhecimento limitado dos médicos e à insuficiente conscientização sobre seu impacto clínico. Isso resulta em um cuidado subótimo aos pacientes. Para melhorar o manejo da CMH, é crucial promover testes genéticos mais abrangentes, utilizando técnicas genômicas avançadas em amostras populacionais maiores. Acreditamos que a defesa da integração da genética na rotina do manejo da CMH poderia, gradualmente, reduzir os custos e ampliar o acesso, melhorando, em última análise, o cuidado aos pacientes com CMH em países em desenvolvimento.

Limitações

A principal limitação do nosso estudo é o tamanho reduzido da amostra, baseada localmente. Dada a heterogeneidade da CMH, uma coorte maior que inclua indivíduos de diferentes regiões do Brasil proporcionaria uma compreensão mais abrangente das características genéticas da nossa população. Além disso, a inclusão de pacientes provenientes principalmente de um centro terciário pode ter introduzido viés de seleção, já que esses indivíduos têm maior probabilidade de representar um subconjunto mais grave ou especializado de casos de CMH. Isso pode ter influenciado tanto a frequência quanto a classificação das variantes identificadas.

Além disso, a inclusão de membros da família pode ter inflado o rendimento diagnóstico dos testes genéticos. A exclusão de parentes fenótipo-negativos sem variantes patogênicas também limita nossa capacidade de estimar a penetrância e avaliar correlações genótipo-fenótipo entre famílias. Análises formais de agregação familiar e segregação genética não foram realizadas devido ao tamanho limitado da amostra e ao desenho transversal. Além disso, este estudo não avaliou o impacto clínico dos testes genéticos, como possíveis mudanças no manejo dos pacientes ou nas práticas de rastreamento familiar, nem incluiu acompanhamento longitudinal para avaliar desfechos clínicos como morte súbita, hospitalização ou progressão para insuficiência cardíaca. A expansão da amostra para incluir pacientes de centros de atenção primária e secundária poderia ajudar a mitigar esse viés e oferecer uma representação mais precisa da população brasileira com CMH em geral.

 Conclusão

Nesta coorte de pacientes com CMH do sul do Brasil e seus familiares, MYH7 e MYBPC3 foram os genes mais frequentemente mutados, sem variantes patogênicas identificadas em TNNT2. Observamos uma frequência mais elevada de variantes P/PP em comparação com coortes internacionais. A hipótese sobre as associações não significativas das variantes em MYBPC3 com marcadores de gravidade da doença deve ser explorada em estudos futuros. Esses achados sugerem importante heterogeneidade genética e fenotípica dentro desta coorte brasileira de CMH e reforçam o valor clínico do teste genético para estratificação de risco e manejo.

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Este artigo é parte de tese de doutorado de Thais Mariel Andara Beuren pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS).

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Plataforma Brasil sob o número de protocolo CAAE: 554413421.4.1001.5327. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.

Os autores não utilizaram ferramentas de inteligência artificial no desenvolvimento deste trabalho.

Todo o conjunto de dados que dá suporte aos resultados deste estudo está disponível mediante solicitação ao autor correspondente.

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Para informação adicional, por favor, clique aqui.

 10.36660/abc.20250420i Original Article Genetic and Clinical Characterization of a South-Brazilian Hypertrophic Cardiomyopathy Cohort 0000-0002-2664-6921 Beuren Thais Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for content 1 2 Scolari Fernando Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Critical revision of the manuscript for content 1 3 Sperb-Ludwig Fernanda Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for content 1 3 0000-0001-6929-8392 Ferrari Filipe Critical revision of the manuscript for content 1 0000-0002-0027-9924 Rossi Arthur Acquisition of data 1 0000-0003-2289-5354 Zawislak Rafael Acquisition of data 4 van Tintelen Peter Conception and design of the research Analysis and interpretation of the data Critical revision of the manuscript for content 5 0000-0003-2357-5176 Stein Ricardo Conception and design of the research Analysis and interpretation of the data Critical revision of the manuscript for content 1 3 Brazil Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS – Brazil Brazil Hospital Moinhos de Vento, Porto Alegre, RS – Brazil Brazil Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Porto Alegre, RS – Brazil Brazil Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS – Brazil Netherlands University Medical Center Utrecht, Utrecht University, Utrecht – Netherlands Ricardo Stein Universidade Federal do Rio Grande do Sul – Rua Ramiro Barcelos, 2350. Postal Code 90035-903, Porto Alegre, RS - Brazil E-mail: kuqui.r@gmail.com

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Natália Olivetti

 Abstract Background

Hypertrophic cardiomyopathy (HCM) is the most common monogenic heart disease, characterized by genetic and phenotypic heterogeneity. Although extensively studied in North American and European populations, data from Brazil remain limited.

 Objectives

To characterize the genetic and clinical profiles of a Southern Brazilian cohort of HCM patients and their relatives using massive parallel sequencing.

 Methods

In this observational study, HCM patients and first-degree relatives were recruited from outpatient cardiology clinics. Clinical and imaging data were collected, and genetic analysis used a 100-gene panel. Variant pathogenicity was assessed according to American College of Medical Genetics and Genomics criteria, and statistical analyses were performed using R software.

 Results

Eighty individuals were included in the final analysis (mean age: 49.2 ±18.5); 60% male; 40 index cases and 40 affected relatives). MYH7 and MYBPC3 were the most frequently related genes, with pathogenic / likely pathogenic variants (P/LP) identified in 33% and 16% of participants, respectively. No pathogenic TNNT2 variants were detected. Ninety percent of participants carried an identified variant (including variants of uncertain significance), with 68% harboring P/LP variants. MYH7 carriers exhibited a higher proportion of left ventricular outflow tract obstruction, whereas MYBPC3 carriers had a higher proportion of arrhythmic events and earlier diagnosis; however, these differences did not reach statistical significance and should be interpreted as exploratory. Clinical comparisons revealed regional differences, suggesting the potential impact of genetic diversity on the presentation of HCM in this part of Brazil.

 Conclusions

This study offers the first detailed genetic and clinical characterization of a Brazilian HCM cohort using massive parallel sequencing. Our findings underscore the importance of genetic testing for diagnosis, risk stratification, and management.

Genetic and Clinical Characterization of a South-Brazilian Hypertrophic Cardiomyopathy Cohort Frequencies of affected genes identified by massive parallel sequencing.

Keywords: Hypertrophic Cardiomyopathy Genetic Testing High-Throughput Nucleotide Sequencing Brazil Introduction

Hypertrophic Cardiomyopathy (HCM) is the most common monogenic heart disease, with a prevalence of approximately 1:250 to 1:500 individuals.1 It is primarily caused by pathogenic variants in sarcomeric and sarcomere-related genes. The condition is characterized by left ventricular hypertrophy unrelated to abnormal loading conditions and may lead to complications such as Left Ventricular Outflow Tract Obstruction (LVOTO), Sudden Cardiac Death (SCD), and heart failure.2-4

Disease expression is highly variable, making the prediction of clinical outcomes challenging, even among genotype-positive individuals.5,6 Certain gene variants have been associated with different prognoses: MYH7 variants are linked to worse outcomes, while MYBPC3 variants tend to present with delayed onset and incomplete penetrance.7-10 Although genotype-specific risk prediction remains controversial, genotype-positive status itself has been associated with earlier disease onset, greater ventricular dysfunction, and increased cardiovascular mortality.11-15 Accordingly, the latest AHA/ACC guidelines include genotype-positive status as a definitive risk factor for SCD in pediatric patients, with growing evidence in adults.6

Despite the recognized importance of genetics for diagnosis, risk assessment, and family counseling,2,16 genetic evaluation remains underutilized in Brazil, and population-specific data are limited. Previous Brazilian studies have reported MYH7 as the most prevalent mutated gene, followed by MYBPC3 and TNNT2,17-19 a distribution consistent, though not identical to that observed in North American and European cohorts.10,20

This study aims to characterize the genetic and clinical profiles of patients with HCM and their relatives from a tertiary center in southern Brazil, using massive parallel sequencing.

 Methods Ethics statement

The study protocol was approved by the Institutional Ethics Committee through Plataforma Brasil (CAAE: 554413421.4.1001.5327).

 Participants and study design

The study employed an observational, cross-sectional design. Participants were recruited from the outpatient cardiology clinics of Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA), Brazil. Eligible individuals included patients diagnosed with HCM and their first-degree relatives.

Inclusion criteria for index patients required a confirmed diagnosis of HCM, defined as left ventricular wall thickness ≥ 15 mm not explained by abnormal loading conditions. For relatives carrying a Pathogenic (P) or Likely Pathogenic (LP) variant, inclusion in the study required genopositivity. Among enrolled relatives, a left ventricular wall thickness ≥ 13 mm was used to classify them as phenotype-positive (HCM), whereas asymptomatic carriers with wall thickness < 13 mm were considered phenotype-negative. Participants had to be 18 years or older at the time of enrollment. Exclusion criteria included the presence of HCM phenocopies, absence of clinical and genetic evidence of HCM, and age under 18 years. All participants received detailed information about the study and provided written informed consent before enrollment. Genetic counseling was offered to all participants both before and after testing.

 Database

The variables collected included date of birth, sex, and age at HCM diagnosis. Family history data were obtained, including a history of HCM and SCD, defined as at least one first- or second-degree relative who had experienced sudden, unexplained death or sudden cardiac arrest. Additional variables included episodes of aborted SCD and the presence of ventricular arrhythmias, such as sustained and non-sustained ventricular tachycardia or ventricular fibrillation. These arrhythmias were identified through 24-hour Holter monitoring, 12-lead resting Electrocardiogram (ECG), or exercise testing.

Other data collected included baseline pharmacological treatment, comorbidities, cardiac device implantation, presence of atrial fibrillation (detected via 24-hour Holter monitoring or 12-lead resting ECG) and mortality status. Electrocardiographic measures were also recorded. Echocardiographic parameters included Left Atrial (LA) size, Left Ventricular Ejection Fraction (LVEF), Left Ventricular End-Diastolic (LVED) and End-Systolic (LVES) diameters, left ventricular wall thickness, presence of Left Ventricle Outflow Tract Obstruction (LVOTO) and maximum outflow tract gradient. Cardiac magnetic resonance imaging parameters included LVEF, LVED and LVES volumes, left atrial volume and the presence of Late Gadolinium Enhancement (LGE).

 Genetic sequencing

Genomic DNA was extracted from saliva samples, and genetic testing was performed using a commercial comprehensive cardiomyopathy panel containing 100 genes: ABCC9 ACADVL ACTC1 ACTN2 AGL ALMS1 ALPK3 BAG3 BRAF CACNA1C CACNA1D CALM1 CALM2 CALM3 CASQ2 CBL CDH2 CPT2 CRYAB CSRP3 DES DMD DNAJC19 DOLK DSC2 DSG2 DSP ELAC2 EMD EYA4 FHL1 FKRP FKTN FLNC, GAA, GATA4, GATA5, GJA5, GLA, HCN4, HRAS, JUP, KCNE1, KCNH2, KCNJ2, KCNQ1, KRAS, LAMP2, LMNA, LZTR1, MAP2K1, MAP2K2, MRAS, MTO1, MYBPC3, MYH6, MYH7, MYL2, MYL3, MYL4, MYLK3, NF1, NKX2-5, NRAS, PCCA, PCCB, PKP2, PLN, PPA2, PPCS, PPP1CB, PRKAG2, PTPN11, RAF1, RASA1, RBM20, RIT1, RYR2, SCN5A, SDHA, SGCD, SHOC2, SLC22A5, SOS1, SOS2, SPRED1, TAZ, TBX20, TCAP, TMEM43, TMEM70, TNNC1, TNNI3, TNNI3K, TNNT2, TPM1, TRDN, TRPM4, TTN, TTR, VCL. Full-gene sequencing was performed using massive parallel sequencing technology.

 Statistical analysis

Study data were collected and managed using REDCap (Research Electronic Data Capture), a secure and confidential web-based platform.21Statistical analysis was performed using R software, version 4.3.0. Categorical variables were analyzed using chi-square tests. For continuous variables with normal distribution, independent t-tests were used, while variables without normal distribution were analyzed using the Wilcoxon Signed-Rank test. A significance threshold of 5% (p <0.05) was considered to all analyses.

 Results General Population Description

A total of 95 individuals, including affected patients and their relatives, were initially screened. Following genetic testing, relatives without a clinical diagnosis of HCM or an identified pathogenic or likely pathogenic variant were excluded (n=15). Consequently, 80 individuals were included in the final analysis: 40 unrelated index patients and 40 affected or variant-carrying relatives (figure 1). Of these, 60% were men (n=48), 50% were index patients (n=40), and 50% were family members (n=40). Among the participants, 68% had an HCM diagnosis (n=54), while 32% were variant carriers (n=26). The mean (SD) age was 49.2 (18.5) years. A family history of HCM was presented in 32% of index patients (n=13).

– Selection process flowchart. Index: first identified case in the family; G+: genotype positive; G-: genotype negative; P+: phenotype positive; P-: phenotype negative.

The median left ventricular septal thickness was 18.5 mm (IQR: 15.0 - 21.0), the posterior wall thickness was 10 mm (IQR: 9.0 - 12.0), and the LVEF was 67% (IQR: 63.2 - 72.0). LVOTO was present in 33% of participants, and ventricular arrhythmias were observed in 15%. A summary of the clinical and demographic characteristics is provided in Table 1.

– Baseline characteristics of the patients
Characteristic Total
Gender - no. (%)
Female 32 (40)
Male 48 (60)
Age (years)
Min 18
Max 86
Mean (SD) 49.2 ± 18.5
Family history of HCM (index pts n=40) - no. (%)
Yes 13 (32.5)
No 27 (67.5)
Family history of SCD - no. (%)
Yes 19 (25.6)
No 55 (74.4)
Syncope - no. (%)
Yes 13 (17.3)
No 62 (82.7)
Ventricular arrhythmia - no. (%)
Yes 12 (15)
No 68 (85)
Comorbidities - no. (%)
Hypertension 20 (25.9)
Diabetes 10 (12.9)
Chronic Kidney Disease 3 (4)
Coronary Artery Disease 7 (9.3)
Dilated Cardiomyopathy 3 (4)
Implantable Cardioverter Defibrillator 10 (13.3)
Atrial Fibrillation 11 (14.6)

HCM: hypertrophic cardiomyopathy; SCD: sudden cardiac death.

 Genetic profile

Among all sequenced genes, P, LP, and Variants of Uncertain Significance were identified in 72 (90%) individuals. When considering only P and LP variants, 54 (68%) individuals were classified as having a positive genetic test. For initial characterization, all variants identified are shown in the Central Illustration. Figure 2 illustrates the distribution of P/LP variants in genes strongly or moderately associated with HCM.22 The two most frequently found genes in HCM are highlighted: MYH7 (33%) and MYBPC3 (16%). Additionally, 10% of the sample had no identified variants.

– Distribution of affected genes strongly or moderately related to hypertrophic cardiomyopathy.

Six individuals exhibited HCM-related variants across more than one gene, with no specific pattern identified (Table 2).

– Individuals with multiple variants
ID Genes Variant Pathogenicity Affected Family History of HCM Age of diagnosis LV wall LVOTO LV arrhythmia
1 MYH7 c.2605C>T Pathogenic Yes Father 46 14mm No No
ALPK3 c.1621C>T Likely Pathogenic
TRPM4 c.1934G>A VUS
2 MYH7 c.1987C>T Pathogenic Yes Index 23 17mm No No
LZTR1 c.1957C>T Likely Pathogenic
3 MYBPC3 c.2047T>A VUS* (~LP) Yes Index 47 17mm No Yes (NSVT)
MYBPC3 c.3107G>A VUS
RYR2 c.4273A>G VUS
4 ALPK3 c.2649 2650 delinsT Pathogenic No Father - 10mm - No
TRPM4 c.1934G>A VUS
5 ALPK3 c.2649 2650 delinsT Pathogenic No Grandfather - 9mm - No
DMD c.5615C>T VUS
GPD1L c.1009G>C VUS
6 MYH7 c.2605C>T Pathogenic Yes Index 60 20mm Yes No
ALPK3 c.1621C>T Likely Pathogenic
MYBPC3 c.292+138G>A VUS

HCM: hypertrophic cardiomyopathy; VUS: variant of unknown significance; LV: left ventricle; LVOTO: left-ventricular outflow tract obstruction. *VUS with high score in the American College of Medical Genetics and Genomics classification and potential for reclassification (Tavtigian et al.39).

To illustrate the importance of a comprehensive genetic and clinical evaluation, we present a detailed and intriguing family case (see Supplementary Material). Variant pathogenicity was classified according to the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) criteria.23 The distribution of variant pathogenicity classification was as follows: 1) pathogenic (44%) 2) likely pathogenic (34%), and 3) Variant of Unknown Significance (VUS, 22%). All variants identified in MYH7 and MYBP3 were missense, except for one intronic variant in MYH7. A detailed description of all variants can be found in Table 3.

– Variant description
Gene Transcript Variant Classification Population Frequency (GnomAD v.4.1.0)
ABCC9 NM_020297.4 c.3559G >T VUS* 1.86e-6
ALPK3 NM_020778.5 c.1621C>T LP Not found
ALPK3 NM_020778.5 c.2649 2650 delinsT P Not found
CACNA1C NM_000719.7 c.1342 G>A VUS* (~LP) 5.59e-6
DMD NM_004006.3 c.5615C>T VUS 8.28e-7
DSG2 NM_001943.4 c.2505-2506insG VUS
DSP NM_004415.4 c.1742C>T VUS Not found
FLNC NM_001458.5 c.3964+1G>T VUS* Not found
GPD1L NM_015141.4 c.1009G>C VUS 1.86e-6
KCNH2 NM_000238.4 c.1898A>C LP Not found
KCNH2 NM_000238.4 c.526C>T LB 3.27e-4
KCNH2 NM_000238.4 c.2863C>G VUS 5.80e-5
LAMP2 NM_001122606.1 c.1234T>C VUS Not found
LZTR1 NM_006767.4 c.1957C>T LP 2.48e-6
MYBPC3 NM_000256.3 c.1484G>A P 2.42e-5
MYBPC3 NM_000256.3 c.1633C>A VUS* 2.17e-5
MYBPC3 NM_000256.3 c.2047T>A VUS* Not found
MYBPC3 NM_000256.3 c.292+138G>A VUS
MYBPC3 NM_000256.3 c.3107G>A VUS 7.09e-5
MYBPC3 NM_000256.3 c.3065G>C VUS* 5.21e-5
MYBPC3 NM_000256.3 c.1505G>A P 6.82e-6
MYH6 NM_002471.4 c.3010G>T VUS 1.10e-3
MYH7 NM_000257.3 c.2737G>T LP
MYH7 NM_000257.3 c.4508G>A P
MYH7 NM_000257.4 c.1987C>T P 1.86e-6
MYH7 NM_000257.4 c.2572C>G P 2.48e-6
MYH7 NM_000257.4 c.2605C>T P 1.86e-6
MYH7 NM_000257.4 c.3972+63A>CA VUS
MYH7 NM_000257.4 c.4402G>A P Not found
MYH7 NM_000257.4 c.1063G>A P 4.34e-6
MYH7 NM_000257.4 c.2389G>A P 2.85e-5
MYH7 NM_000257.4 c.788T>C P 3.72e-6
MYL3 NM_000258.3 c.170C>G P 5.14e-5
MYL3 NM_000258.3 c.187C>T VUS 1.30e-5
PKP2 NM_001005242.3 c.2464A>G VUS 3.97e-5
RYR2 NM_001035.3 c.1249C>G VUS* 1.36e-5
RYR2 NM_001035.3 c.147G>T VUS* 8.18e-6
RYR2 NM_001035.3 c.593A>T VUS 1.86e-6
SCN5A NM_000335.5 c.3612C>A VUS Not found
SLMAP NM_001377540.1 c.2080C>T VUS 6.20e-7
TRPM4 NM_017636.4 c.1934G>A VUS 1.05e-5

LP: likely pathogenic; P: pathogenic; VUS: variant of uncertain significance; * VUS with high score in the American College of Medical Genetics and Genomics classification and potential for reclassification (Tavtigian et al.39)

 Clinical-genetic characterization of phenotype-positive individuals

To better understand how genetic background influences the HCM phenotype, we described and compared the clinical features of HCM patients with different affected genes (Table 4). This analysis focused exclusively on genes with a well-established correlation to HCM, specifically MYH7 and MYBPC3, based on the available sample size (Table 5). Our comparison of MYBPC3 and MYH7 revealed noteworthy differences in frequencies, although these did not reach statistical significance. Patients with MYH7 variants exhibited a higher frequency of LVOTO compared to those with MYBPC3 variants (35% vs. 18%; p = 0.3). Conversely, patients with MYBPC3 variants presented a more arrhythmogenic phenotype, characterized by a higher prevalence of ventricular arrhythmias (33% vs. 17%, p = 0.3), a higher rate of ICD implantation (27% vs 4%, p = 0.09), more frequent ventricular fibrosis, as identified by LGE on cardiac magnetic resonance (62% vs. 38%, p = 0.5), and a more frequent family history of sudden death (45% vs. 35%, p = 0.4). Additionally, the median age at diagnosis of MYBPC3-affected individuals was lower (37 years versus 46 years; p = 0.07). Other clinical characteristics are detailed in Table 5.

– Clinical characteristics of Genotype-Phenotype positive individuals
Characteristic Total (N=53) MYH7 (N=24) MYBPC3 (N=12) MYL3 (N=2) ALPK3 (N=1)
Gender - no. (%)
Male 33 (66) 16 (67) 7 (58) 2 (100) 1 (100)
Female 18 (34) 8 (33) 5 (42) 0 (0) 0 (0)
Age - yr
Min 18 18 35 18 50
Max 86 86 73 32 50
Mean (SD) 54.9 ± 16.9 58.2 ± 17.3 51.1 ± 13.5 21.5 ± 14.8 50
Age at HCM diagnosis - yr
Min 10 20 18 10 44
Max 73 73 60 29 44
Median (IQR) 44 (30.5–53.0) 46.5 (43.2–60.5) 37.5 (21.0–46.0) 19.5 (14.7–24.2) 44 (44.0–44.0)
Left Ventricular Ejection Fraction - %
Min 30 30 63 75 68
Max 79 78 79 75 68
Median (IQR) 67 (63.2–72.0) 68.5 (64.0–72.0) 67 (64.5–70.5) 75 (75.0–75.0) 68 (68.0–68.0)
Septum - mm
Min 7 10 10 13 14
Max 29 29 25 13 14
Median (IQR) 18.5 (15.0–21.0) 17 (13.2–21.0) 19 (17.5–21.0) 13 (13.0–13.0) 14 (14.0–14.0)
Posterior Wall - mm
Min 7 8 8 9 9
Max 18 15 12 9 9
Median (IQR) 10 (9.0–12.0) 10 (9.0–12.0) 10 (9.0–10.5) 9 (9.0–9.0) 9 (9.0–9.0)
Left Ventricular Outflow Tract Obstruction - no. (%)
No 32 (67) 13 (65) 9 (82) 1 (100) 1 (100)
Yes 16 (33) 7 (35) 2 (18) 0 (0) 0 (0)
Ventricular Arrhythmia - no. (%)
No 41 (77) 20 (83) 8 (67) 2 (100) 1 (100)
Yes 12 (23) 4 (17) 4 (33) 0 (0) 0 (0)
Atrial Fibrillation - no. (%)
No 40 (78) 14 (61) 9 (82) 1 (100) 1 (100)
Yes 11 (22) 9 (39) 2 (18) 0 (0) 0 (0)
Late Gadolinium Enhancement - no. (%)
No 21 (60) 8 (62) 3 (37.5) 0 (0) 1 (100)
Yes 14 (40) 5 (38) 5 (62.5) 1 (100) 0 (0)
Type of Ventricular Arrhythmia - no. (%)
NSVT 11 (21) 4 (17) 4 (33) 0 (0) 0 (0)
SVT 2 (4) 2 (8) 0 (0) 0 (0) 0 (0)
VF 1 (2) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0)

SD: standard deviation; IQR: interquartile range; NA: non-applicable; LVOTO: left ventricle outflow tract obstruction; NSVT: non-sustained ventricular tachycardia; SVT: sustained ventricular tachycardia; VF: ventricular fibrillation

– Clinical Characteristics of MYH7 and MYBPC3 Affected Individuals
Characteristic MYH7 (N=24) MYBPC3 (N=12) p value
Gender - no. (%)
Male 16 (67) 7 (58) 0.6003
Female 8 (33) 5 (42)
Age - yr
Min 18 35
Max 86 73
Mean (SD) 58.21 ± 17.33 51.17 ± 13.54 0.1925
Age at HCM diagnosis - yr
Min 20 18
Max 73 60
Median (IQR) 46.5 (43.2–60.5) 37.5 (21.0–46.0) 0.0753
Left Ventricular Ejection Fraction - %
Min 30 63
Max 78 79
Median (IQR) 68.5 (64.0–72.0) 67 (64.5–70.5) 1.000
Septum - mm
Min 10 10
Max 29 25
Median (IQR) 17 (13.2–21.0) 19 (17.5–21.0) 0.319
Posterior Wall - mm
Min 8 8
Max 15 12
Median (IQR) 10 (9.0–12.0) 10 (9.0–10.5) 0.4272
LVOT Obstruction - no. (%)
No 13 (65) 9 (82) 0.3069
Yes 7 (35) 2 (18)
Ventricular Arrhythmia - no. (%)
No 20 (83) 8 (67) 0.3088
Yes 4 (17) 4 (33)
Atrial Fibrillation - no. (%)
No 14 (61) 9 (82) 0.2072
Yes 9 (39) 2 (18)
Late Gadolinium Enhancement - no. (%)
No 8 (62) 3 (37.5) 0.5344
Yes 5 (38) 5 (62.5)
Type of Ventricular Arrhythmia - no. (%)
NSVT 4 (17) 4 (33) 0.3088
SVT 2 (8) 0 (0) 0.8878
VF 0 (0) 0 (0) NA
Cardiac Devices - no. (%)
Implantable Cardioverter Defibrillator 4 (17) 3 (27) 0.094
Pacemaker 4 (17) 0 (0)
ICD + PM 2 (9) 0 (0)
CRT 0 (0) 0 (0)
CRT + ICD 0 (0) 0 (0)
None 16 (70) 8 (73)
Family history of SCD - no. (%)
No 3 (14) 1 (9) 0.567
Yes 8 (35) 5 (45) NA
Aborted SCD - no. (%)
No 22 (96) 12 (100) 1.000
Yes 1 (4) 0 (0)

SD: standard deviation; IQR: interquartile range; ICD: implantable cardioverter defibrillator; ACP: artificial cardiac pacing; CRT: cardiac resynchronization therapy; NA: non-applicable; LVOTO: left ventricle outflow tract obstruction.

 Genotype-positive versus Genotype-negative affected individuals

Among individuals diagnosed with HCM, we compared characteristics of those with identified genetic variants (phenotype-positive/genotype-positive) to those with a negative genetic test (phenotype-positive/genotype-negative). The mean age at HCM diagnosis in genotype-positive individuals was 44 years, while it was 50 years (p = 0.86) in genotype-negative HCM patients. The median left ventricle septum thickness of genotype-positive individuals was 17.5 mm, compared to 21 mm of genotype-negative individuals (p = 0.18). Ventricular arrhythmias were present in 25% of genotype-positive and 12% of genotype-negative individuals (p = 0.77), atrial fibrillation in 23.3% and 12.5% (p = 0.83) and LGE in 48.2% and 0% (p = 0.08) of the genotype-positive and genotype-negative groups, respectively. A family history of SCD was reported in 38% of the genotype-positive group and 25% of the genotype-negative group (p = 0.76). Details are summarized in Table 6.

– Clinical Characteristics of Genotype + and Genotype - Affected Individuals
Characteristic Negative (N=8) Positive (N=45) p value
Gender – no. (%) 0.8605
Male 6 (75) 29 (64)
Female 2 (25) 16 (36)
Age – yr
Min 40 11
Max 80 86
Mean (SD) 58.12 ± 15.34 54.40 ± 17.29 0.5483
Age at HCM diagnosis – yr
Min 50 10
Max 50 73
Median (IQR) 50 (50.0, 50.0) 44 (29.75, 53.50) 0.5631
Ejection Fraction – %
Min 57 30
Max 71 79
Median (IQR) 66 (62.5, 67.5) 68 (64.0, 72.0) 0.1981
Septum – mm
Min 7 10
Max 26 29
Median (IQR) 21 (18.7, 22.0) 17.4 (14.2, 21.0) 0.1884
Posterior Wall – mm
Min 7 8
Max 18 15
Median (IQR) 11.5 (8.7, 13.5) 10.4 (9.0, 12.0) 0.4752
Left Ventricle Outflow Tract Obstruction – no. (%) 0.4936
No 4 (50) 28 (70)
Yes 4 (50) 12 (30)
Ventricular Arrhythmia – no. (%) 0.7753
No 7 (88) 34 (75)
Yes 1 (12) 11 (25)
Atrial Fibrillation – no. (%) 0.8328
No 7 (87.5) 33 (77)
Yes 1 (12.5) 10 (23)
Late Gadolinium Enhancement – no. (%) 0.082
No 6 (100) 15 (52)
Yes 0 (0) 14 (48)
Type Ventricular Arrhythmia – no. (%)
Non Sustained Ventricular Tachycardia 1 (12.5) 10 (22) 0.8794
Sustained Ventricular Tachycardia 0 (0) 2 (4) 1
Ventricular Fibrillation 1 (12.5) 0 (0) 0.3249
Cardiac Devices – no. (%) 0.582
Implantable Cardioverter Defibrillator 2 (25) 6 (14)
Artificial Cardiac Pacemaker 0 (0) 5 (12)
ICD + ACP 0 (0) 3 (7)
Cardiac Resynchronization Therapy 0 (0) 0 (0)
CRT + ICD 0 (0) 0 (0)
None 6 (75) 29 (67)
Family History of SCD – no. (%) 0.7601
No 6 (75) 26 (62)
Yes 2 (25) 16 (38)

SD: standard deviation; IQR: interquartile range; ICD: implantable cardioverter defibrillator; CRT: cardiac resynchronization therapy; ACP: artificial cardiac pacing; LVOTO: left ventricle outflow tract obstruction.

 Discussion

In this study, we found that MYH7 and MYBPC3 were the most prevalent genes in the cohort of HCM patients from southern Brazil, with variants detected in 33% and 16% of the total individuals, respectively. These findings are consistent with previous studies, in which MYH7 and MYBPC3 were identified as the most common genes implicated in HCM, accounting for 30%-50% of cases.2,3,10 However, our study reveals a slightly different distribution. Overall, the frequency of these variants aligns with what has been observed in other populations, although the proportion of cases without identified variants continues to pose a challenge for genetic diagnostics in HCM.

Interestingly, unlike most European and American cohorts, no individuals in our study were found to have variants in TNNT2.24 It is important to note that around 30 genes have been implicated in HCM, with 21 of these showing moderate evidence for gene-disease association. To date, more than 2,000 variants have been documented.9 Most of these encode sarcomeric proteins or are related to the sarcomere structure, which are critical components of the cardiac contractile machinery. Less common genetic variants, also linked to HCM, involve genes encoding sarcomere-related proteins such as ACTN2, ALPK3, CSRP3, FHOD3, JPH2, KLHL24, MT-TI, PLN and TRIM63,22 which in our cohort corresponded to a smaller proportion, as previously described. Observed differences in clinical features between MYH7 and MYBPC3 carriers, such as higher LVOTO in MYH7 and trends toward arrhythmic events and earlier diagnosis in MYBPC3 carriers, did not reach statistical significance. Therefore, these findings should be interpreted as exploratory and hypothesis-generating rather than indicative of causal relationships. Additionally, inclusion of multiple family members may introduce bias, as genetic and environmental factors shared within families could influence observed trends. Future studies with larger cohorts are needed to clarify potential genotype-phenotype correlations.

Unlike many previously reported cohorts, we found a higher proportion of P/LP variants. A meta-analysis by Topriceanu et al.25 reports an overall P/LP variant rate of approximately 30-40% among HCM patients. Our findings could reflect selection bias due to the limited availability of genetic tests, with a preference for selecting patients with a higher likelihood of a positive test (i.e., familial cases). Additionally, individuals with more frequent cardiology visits – often those with more severe phenotypes – may have been more likely to undergo genetic testing.

This first report on a Brazilian HCM cohort with extensive genetic screening aims to clarify genotypic findings, including those related to less-established genes. However, no specific patterns were found, despite some individuals carrying multiple variants. The distribution of variants may differ across generations, and it remains unclear how disease severity is influenced by a single variant compared to multiple variants. Previous reports suggest that modifier genes or additional sarcomeric gene variants may contribute to a worse phenotypic expression of HCM.14,26,31 In our cohort, we observed two VUS in genes with limited evidence for association with HCM, namely ABCC9 and RYR2. Furthermore, we identified a young female football player who exhibited significant left ventricular hypertrophy without fulfilling the criteria for Noonan syndrome. She carried a pathogenic MYH7 variant and a pathogenic LZTR1 variant (associated with Noonan syndrome), which may represent a phenocopy. An intriguing example is also provided by a family in which four individuals carried pathogenic variants in both MYH7 and ALPK3, as detailed in the Supplementary Material.

It is important to emphasize the impact of diagnosing genetic heart diseases, not only on patients but also on at-risk family members. Genetic counseling is indispensable, as it has been shown to reduce anxiety, improve risk perception, enhance disease knowledge, and promote emotional support.31 Additionally, multidisciplinary case discussions are invaluable and essential for the effective management of these patients.

Linking the genetic profile to disease expression in HCM – whether in terms of phenotype or adverse outcomes – remains a major challenge. Current risk prediction tools for SCD primarily rely on established clinical markers such as left ventricular wall thickness, syncope, left ventricular systolic dysfunction, LVOTO, non-sustained ventricular tachycardia, LGE, and family history of SCD.32,33 Previous studies have reported inconsistent results regarding genotype-phenotype correlations in disease severity. Watkins et al.13 demonstrated reduced life expectancy in patients with MYH7 missense variants, while Jansen et al.14 similarly observed poorer clinical outcomes associated with MYH7 mutations. In addition, MYH7 variants have been linked to elevated atrial fibrillation risk.15 However, emerging evidence suggests certain MYH7 variants may correlate with attenuated disease manifestations. Notably, Marsili et al.34 recently identified delayed disease onset with gradual symptom progression, particularly among female carriers of the MYH7 p.Arg1712Gln pathogenic variant. These contrasting findings underscore the importance of more nuanced investigations into genotype-phenotype relationships, accounting for variant-specific effects.

Meanwhile, pathogenic MYBPC3 variants have been linked with later disease onset and higher rates of incomplete penetrance compared to MYH7 variants.14 Conversely, certain TNNT2 variants (Arg92Trp, Arg92Gln, and Ile79Asn) have been associated to increased SCD risk in affected families.27 Although differences among affected individuals in our cohort did not reach statistical significance, it is plausible that patients with positive genotypes experience more severe disease. Importantly, in our study, carriers of MYBPC3 variants showed a higher proportion of features associated with SCD – including more ventricular arrhythmias, higher rates of ICD implantation, greater prevalence of family history of SCD, and earlier age of HCM diagnosis.

On the other hand, we observed greater LVOTO frequency among MYH7 variant carriers, while the prevalence of heart failure appeared similar across groups. While MYH7 mutations disrupt sarcomeric protein interactions, MYBPC3 pathogenicity seems primarily driven by haploinsufficiency – either from nonsense-mediated mRNA decay or the production of defective proteins unable to integrate into the sarcomere.35,36 A Brazilian study by Marsiglia et al. supports this hypothesis by identifying a higher proportion of truncating MYBPC3 variants.17 In our analysis, all MYBPC3 variants were missense; however, this does not necessarily imply a milder phenotype.

Collectively, these findings highlight the need for further investigation into the molecular pathogenic mechanism of MYBPC3. Despite numerous studies, no definitive genotype-phenotype predictors have been established. Disease expression likely varies by variant, rather than by gene alone. Besides traditional cardiovascular risk factors (e.g., hypertension, overweight) influencing HCM development, common genetic variants have been shown to account for a significant portion of disease heritability.37,38 Thus, detailed characterizing specific variants may help refine polygenic risk scores in the future. Ongoing global efforts are likely to drive progress in this area.

Although the relationship between specific genes and disease severity remains controversial, the presence of a positive genotype (regardless of gene) had consistently been associated with worse clinical outcomes. Ho et al.16 identified positive genetic testing as the best independent predictor of adverse events in HCM patients. Similarly, Marsiglia et al.19 observed that Brazilian individuals with positive genotypes had earlier HCM diagnosis and higher ventricular arrhythmia incidence. In our study, there was no difference between groups, even though we observed similar proportions: a higher frequency of ventricular arrhythmias, atrial fibrillation, and left ventricle fibrosis in the genotype-positive patients, along with earlier diagnosis and more positive family histories of SCD. These findings reinforce the importance of recognizing HCM as a genetically driven disease, irrespective of the specific gene involved.

Despite the inherent complexity of HCM, there is substantial evidence supporting the central role of genetics in disease management. The autosomal dominant inheritance pattern, with a 50% chance of transmission, has major implications for the medical care and life decisions of at-risk relatives.1 In Brazil, as in many developing countries, genetics is often underutilized in HCM management due to high cost, limited physician knowledge, and insufficient awareness of its clinical impact. This results in suboptimal patients care. To improve HCM management, it is crucial to promote more comprehensive genetic testing using advanced genomic techniques in larger population samples. We believe that advocating for the integration of genetics into routine HCM management could gradually lower costs and increase access, ultimately improving care for HCM patients in developing countries.

Limitations

The major limitation of our study is the small, locally based sample size. Given the heterogeneity of HCM, a larger cohort including individuals from diverse regions of Brazil would provide a more comprehensive understanding of the genetic characteristics of our population. Moreover, the inclusion of patients primarily from a tertiary center may have introduced selection bias, as these individuals are more likely to represent a severe or specialized subset of HCM cases. This may have influenced both the frequency and classification of the variants identified.

Besides, the inclusion of family members might have inflated the diagnostic yield of genetic testing. The exclusion of phenotype-negative relatives without pathogenic variants also limits our ability to estimate penetrance and assess genotype-phenotype correlations across families. Formal analyses of familial aggregation and genetic segregation were not performed due to the limited sample size and cross-sectional design. In addition, this study did not assess the clinical impact of genetic testing, such as potential changes in patient management or family screening practice, nor did it include longitudinal follow-up to assess clinical outcomes such as sudden death, hospitalization, or progression to heart failure. Expanding the sample to include patients from primary and secondary care centers could help mitigate this bias and provide a more accurate representation of the broader Brazilian HCM population.

 Conclusion

In this cohort of southern Brazilian HCM patients and their relatives, MYH7 and MYBPC3 were the most frequently mutated genes, with no pathogenic variants identified in TNNT2. We observed a higher frequency of P/LP variants compared to international cohorts. Hypothesis on the non-significant associations of MYBPC3 variants with markers of disease severity should be explored in further studies. These findings suggest important genetic and phenotypic heterogeneity within this Brazilian HCM cohort and reinforce the clinical value of genetic testing for risk stratification and management.

 Supplemental Materials

This article is part of the thesis of doctoral submitted by Thais Mariel Andara Beuren, from Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS).

This study was approved by the Ethics Committee of the Plataforma Brasil under the protocol number CAAE: 554413421.4.1001.5327. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

The authors did not use any artificial intelligence tools in the development of this work.

All datasets supporting the results of this study are available upon request from the corresponding author.

There were no external funding sources for this study.

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