Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC W5ZmgQHrxQTb5BKyPc4BW3L S0066-782X2026000100606 10.36660/abc.20250439 00606 Artigo Original Inibidores do Cotransportador de Sódio-Glicose 2 em Pacientes com Insuficiência Cardíaca e Amiloidose por Transtirretina ou de Cadeias Leves: Análise do Mundo Real 0000-0001-5360-2986 Nunes Rafael Amorim Belo Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 0000-0002-4148-190X Costa Leandro Menezes Alves da Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 0000-0001-5685-3633 Scudeler Thiago Luis Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 Neves Precil Diego Miranda Menezes Obtenção de dados Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 2 Sato Victor Augusto Hamamoto Obtenção de dados Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 2 Avezum Álvaro Análise e interpretação dos dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 Hospital Alemão Oswaldo Cruz Departamento de Cardiologia São Paulo SP Brasil Departamento de Cardiologia - Hospital Alemão Oswaldo Cruz, São Paulo, SP – Brasil Hospital Alemão Oswaldo Cruz Departamento de Nefrologia São Paulo SP Brasil Departamento de Nefrologia - Hospital Alemão Oswaldo Cruz, São Paulo, SP – Brasil Rafael Amorim Belo Nunes • Hospital Alemão Oswaldo Cruz - Rua Treze de Maio 1815, 1° subsolo, Bloco B. CEP 01323-020, Bela Vista, São Paulo, SP – Brasil Email: ra.nunes16@gmail.com

Gláucia Maria Moraes de Oliveira

Não há conflito com o presente artigo

 02 03 2026 2026 123 1 e20250439 04 08 2025 17 09 2025 23 10 2025 This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License Resumo Fundamento:

As evidências sobre a eficácia dos inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2 (iSGLT2) na insuficiência cardíaca (IC) associada à amiloidose permanecem limitadas.

 Objetivo:

Avaliar o impacto dos iSGLT2 em pacientes com amiloidose por transtirretina amiloide (ATTR) ou por cadeias leves amiloides (AL) e IC.

 Métodos:

Utilizando dados globais de prontuários eletrônicos, identificamos pacientes com idade ≥ 18 anos com amiloidose por ATTR ou AL e IC. Após o pareamento, os desfechos foram comparados entre pacientes tratados com iSGLT2 e controles pareados, incluindo 2.036 pacientes com amiloidose por ATTR e 692 pacientes com amiloidose por AL. Os desfechos incluíram mortalidade por todas as causas em 12 meses, hospitalização e desfechos renais. A significância estatística foi definida como p bilateral < 0,05.

 Resultados:

Entre os pacientes com amiloidose por ATTR, ocorreram 96 (9,43%) óbitos no grupo iSGLT2, em comparação com 196 (19,2%) no grupo controle (hazard ratio [HR], 0,52; intervalo de confiança 95% [IC 95%], 0,41-0,66). Hospitalizações ocorreram em 387 (38,0%) pacientes em uso de iSGLT2 e em 505 (49,6%) controles (HR, 0,74; IC 95%, 0,65-0,84). Desfechos renais foram observados em 204 (20,0%) pacientes no grupo iSGLT2 e em 298 (28,5%) no grupo controle (HR, 0,72; IC 95%, 0,60-0,86). Entre os pacientes com amiloidose por AL, ocorreram 39 (11,2%) óbitos no grupo iSGLT2 e 80 (23,1%) no grupo controle (HR, 0,51; IC 95%, 0,34-0,74). Hospitalizações ocorreram em 161 (46,5%) pacientes tratados com iSGLT2 e em 204 (58,96%) controles (HR, 0,71; IC 95%, 0,58-0,88). Desfechos renais ocorreram em 86 (24,8%) pacientes no grupo iSGLT2 e em 137 (39,6%) no grupo controle (HR, 0,60; IC 95%, 0,46-0,78).

 Conclusão:

Em pacientes com IC decorrente de amiloidose por ATTR ou AL, o uso de iSGLT2 esteve associado a menor mortalidade por todas as causas, menor taxa de hospitalização e menor ocorrência de desfechos renais.

AL: cadeias leves amiloides; ATTR: transtirretina amiloide; IC: insuficiência cardíaca; IC 95%: intervalo de confiança de 95%; iSGLT2: inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2; HR: hazard ratio; PEP: pareamento por escore de propensão.

Palavras-chave: Amiloidose Insuficiência Cardíaca Inibidores do Transportador 2 de Sódio-Glicose Mortalidade Fontes de financiamento O presente estudo não teve fontes de financiamento externas. Introdução

A amiloidose é uma doença heterogênea caracterizada pela deposição extracelular de fibrilas amiloides em diversos tecidos. Até o momento, pelo menos 36 proteínas humanas distintas foram identificadas como precursoras de fibrilas amiloides. Entre elas, as cadeias leves de imunoglobulinas monoclonais, resultantes da proliferação clonal anormal de plasmócitos, e a transtirretina, proteína sintetizada no fígado, constituem os precursores mais frequentemente associados à amiloidose.1 O acometimento cardíaco é comum tanto na amiloidose por cadeias leves amiloides (AL) quanto na amiloidose por transtirretina amiloide (ATTR) e, em geral, leva ao desenvolvimento de cardiomiopatia restritiva e, consequentemente, insuficiência cardíaca (IC).2

A deposição de fibrilas amiloides no coração pode envolver o miocárdio, o pericárdio, o endocárdio e a vasculatura, estando associada a prognóstico desfavorável e redução acentuada da sobrevida global. Na amiloidose por AL não tratada, o acometimento cardíaco associa-se a uma sobrevida média inferior a 6 meses.3 Entre pacientes com amiloidose por ATTR do tipo selvagem, a sobrevida média de 3,6-4,7 anos,4,5 enquanto, na amiloidose por ATTR hereditária relacionada à variante genética Val122Ile, a sobrevida média estimada é de aproximadamente 2,5 anos.2,5 Avanços recentes modificaram a história natural da amiloidose, incluindo esquemas terapêuticos baseados em daratumumabe e bortezomibe, bem como o transplante autólogo de células-tronco para a amiloidose por AL, além do estabilizador de transtirretina tafamidis para a amiloidose por ATTR.6,7 Apesar desses avanços, a IC secundária à amiloidose cardíaca permanece uma condição desafiadora, sendo caracterizada por elevada mortalidade, baixa tolerabilidade aos tratamentos e resposta subótima às terapias convencionais para IC, incluindo inibidores da enzima conversora da angiotensina, inibidores do receptor de angiotensina–neprilisina e betabloqueadores.8

Os inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2 (iSGLT2) demonstraram reduzir o risco combinado de morte cardiovascular e hospitalização em pacientes com IC ao longo de todo o espectro da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE), incluindo FEVE reduzida, levemente reduzida e preservada.9,10 Tais achados sugerem que os iSGLT2 podem representar uma opção terapêutica potencial para pacientes com IC associada à amiloidose. Na prática clínica, os iSGLT2 têm sido utilizados de forma off label nessa população, uma vez que pacientes com amiloidose foram excluídos dos ensaios clínicos pivotais com essa classe farmacológica. Consequentemente, as evidências científicas robustas sobre seu impacto nesse contexto específico permanecem limitadas. Diante desse cenário, o presente estudo teve como objetivo avaliar o impacto em mundo real do uso de iSGLT2 sobre mortalidade e hospitalização em pacientes com amiloidose e IC, utilizando dados de uma ampla plataforma multinacional colaborativa.

 Métodos Fontes de dados

Os dados foram obtidos da rede TriNetX (TriNetX, Inc., Cambridge, MA), uma plataforma global e colaborativa de pesquisa clínica que agrega, em tempo real, prontuários eletrônicos, incluindo informações demográficas, diagnósticos, procedimentos, medicamentos, resultados laboratoriais e status vital. A rede é composta por organizações de saúde em todo o mundo e inclui dados de aproximadamente 142 milhões de indivíduos. A TriNetX disponibiliza acesso apenas a contagens agregadas e resumos estatísticos de dados não identificados; assim, nenhuma informação de saúde protegida ou identificador pessoal está disponível aos usuários. Os dados foram extraídos e analisados a partir da Global Collaborative Network da plataforma TriNetX em 15 de março de 2024.

 População do estudo

A plataforma TriNetX foi consultada para identificar pacientes de ambos os sexos, com idade ≥ 18 anos, diagnosticados com amiloidose por ATTR familiar ou do tipo selvagem, ou com amiloidose por AL, bem como com diagnóstico de IC ou alguma cardiomiopatia. Os diagnósticos foram identificados por meio de códigos da Classificação Internacional de Doenças, 10ª Revisão (CID-10), e de códigos específicos da TriNetX, registrados entre 14 de março de 2014 e 13 de março de 2023. Foram identificados pacientes que receberam tratamento com iSGLT2 (p.ex., empagliflozina, dapagliflozina ou canagliflozina) após o diagnóstico de amiloidose, bem como pacientes controles pareados que não utilizaram iSGLT2. No total, foram identificados 6.784 pacientes com amiloidose por ATTR e 2.839 pacientes com amiloidose por AL não tratados com iSGLT2, constituindo o grupo controle, enquanto 1.099 pacientes com amiloidose por ATTR e 405 pacientes com amiloidose por AL estavam em uso de iSGLT2. Após o pareamento por escore de propensão (PEP) para variáveis demográficas e clínicas, foram incluídos nas análises comparativas 2.036 pacientes com amiloidose por ATTR (1.018 em cada grupo) e 692 pacientes com amiloidose por AL (346 em cada grupo).

 Desenho do estudo

Trata-se de um estudo de coorte retrospectivo, utilizando dados de organizações de saúde participantes da rede TriNetX. O impacto do tratamento com iSGLT2 foi comparado ao de controles pareados em pacientes com amiloidose e IC. O desfecho primário foi a mortalidade por todas as causas. Os desfechos secundários incluíram hospitalização por todas as causas e um desfecho renal composto, definido como ocorrência de lesão renal aguda (LRA) ou necessidade de terapia de substituição renal (TSR) durante um período de seguimento de 12 meses. O fluxograma do estudo é apresentado na Figura 1.

Fluxograma do estudo para seleção dos pacientes, pareamento por escore de propensão e desfechos clínicos. AL: cadeias leves amiloides; ATTR: transtirretina amiloide; IC: insuficiência cardíaca; iSGLT2: inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2; LRA: lesão renal aguda; TSR: terapia de substituição renal. Covariáveis basais

Informações sobre características demográficas, comorbidades e uso de medicamentos foram extraídas dos prontuários eletrônicos para o pareamento por escore de propensão (PEP). As covariáveis demográficas e clínicas incluíram idade; sexo e raça (branca, preta ou afro-americana e outras raças); sobrepeso ou obesidade; hipertensão arterial; doença renal crônica (DRC); dislipidemia; diabetes melito; doença arterial coronariana (DAC); e tabagismo. Os dados de medicação incluíram terapias cardiovasculares, como diuréticos, betabloqueadores, inibidores do sistema renina-angiotensina, inibidores da agregação plaquetária e agentes hipolipemiantes, bem como tratamentos específicos para amiloidose por AL (daratumumabe e bortezomibe) e para amiloidose por ATTR (tafamidis).

 Análise estatística

As variáveis contínuas foram avaliadas quanto à normalidade por meio do teste de Shapiro-Wilk e são apresentadas como média ± desvio-padrão. As variáveis categóricas são descritas como números absolutos e porcentagens. As comparações entre variáveis contínuas foram realizadas utilizando o teste t de Student não pareado quando apresentaram distribuição normal, enquanto as variáveis categóricas foram comparadas por meio do teste do qui-quadrado ou do teste exato de Fisher, conforme apropriado. O PEP foi utilizado para equilibrar as covariáveis basais entre os grupos. Os escores de propensão foram estimados por regressão logística, implementada com a função LogisticRegression do pacote scikit-learn em Python, versão 3.7. As análises de Kaplan–Meier foram conduzidas para estimar as probabilidades dos desfechos desde 1 dia até 12 meses após a data índice, e as comparações entre grupos foram realizadas pelo teste de log-rank. Modelos de riscos proporcionais de Cox dependentes do tempo foram utilizados para calcular as hazard ratios (HRs) e seus respectivos intervalos de confiança de 95% (IC 95%), com avaliação da suposição de riscos proporcionais baseada nos resíduos de Schoenfeld escalonados, utilizando o pacote survival do R (versão 3.2-3). O tratamento com iSGLT2 foi modelado como uma exposição variável no tempo, de modo que indivíduos não tratados no momento do diagnóstico de amiloidose foram classificados como não expostos desde o tempo zero até o dia anterior ao início do tratamento e como expostos a partir desse momento. Pacientes que utilizavam iSGLT2 no início do seguimento permaneceram classificados como expostos durante todo o período de acompanhamento, mesmo em caso de descontinuação da terapia. Os resultados foram validados por comparação com as saídas geradas pelo software SAS, versão 9.4. Todas as análises estatísticas foram realizadas dentro da plataforma TriNetX. A significância estatística foi definida como p bilateral < 0,05.

 Considerações éticas

Estudos derivados de dados da TriNetX, utilizando informações desidentificadas, foram aprovados pelo Comitê de Ética em Pesquisa institucional do hospital participante.

 Resultados

A Figura Central resume o desenho do estudo e os principais achados.

Características da população do estudo

As Tabelas 1 e 2 apresentam as características basais dos pacientes com amiloidose por ATTR e AL antes e após o PEP, respectivamente. De modo geral, os pacientes com amiloidose por ATTR e AL eram adultos mais velhos e apresentavam elevada carga de comorbidades.

Características basais de pacientes com amiloidose por ATTR familiar ou do tipo selvagem antes e após o PEP
Variáveis iSGLT2 Controles Valor p Valor p
Antes do PEP (n = 1.099) Após o PEP (n = 1.018) Antes do PEP (n = 6.784) Após o PEP (n = 1.018) Antes do PEP Após o PEP
Demográficas
Idade, anos (DP) 74,3 (10,3) 74,0 (10,8) 72,7 (11,8) 73,9 (11,7) < 0,0001 0,83
Masculino 744 (68%) 684 (67%) 4.231 (62%) 697 (68%) 0,0001 0,62
Feminino 265 (24%) 244 (24%) 1.897 (28%) 241 (24%) 0,002 0,89
Branca 574 (52%) 541 (53%) 3.744 (55%) 544 (53%) 0,051 0,92
Preta ou afro-americana 261 (24%) 232 (23%) 1.202 (18%) 236 (23%) < 0,0001 0,78
Asiática 24 (2%) 19 (2%) 101 (1%) 22 (2,1%) 0,024 0,73
Raça desconhecida 197 (18%) 195 (19%) 1.535 (23%) 175 (17%) 0,0002 0,29
Comorbidades
Hipertensão arterial 917 (83%) 855 (84%) 4.102 (60%) 843 (83%) < 0,0001 0,62
Dislipidemia 777 (71%) 729 (72%) 3.348 (49%) 742 (73%) < 0,0001 0,67
DAC 702 (64%) 661 (65%) 2.694 (40%) 662 (65%) < 0,0001 0,92
FA 670 (61%) 601 (59%) 2.645 (39%) 611 (60%) < 0,0001 0,65
Diabetes melito 489 (44%) 423 (41%) 1.461 (22%) 424 (42%) < 0,0001 0,75
DRC 545 (50%) 424 (42%) 2.200 (32%) 417 (41%) < 0,0001 0,63
Sobrepeso ou obesidade 359 (33%) 315 (31%) 1.073 (16%) 295 (29%) < 0,0001 0,34
Tabagismo 256 (23%) 241 (23%) 1.052 (16%) 247 (24%) < 0,0001 0,67
Medicamentos
Diuréticos de alça 933 (85%) 850 (83%) 3.603 (53%) 852 (83%) < 0,0001 0,92
ARM 567 (52%) 494 (48%) 1.285 (19%) 497 (49%) < 0,0001 0,74
Betabloqueadores 828 (75%) 760 (75%) 3.432 (51%) 770 (76%) < 0,0001 0,71
Inibidores da agregação plaquetária 670 (61%) 600 (59%) 2.781 (41%) 601 (59%) < 0,0001 0,99
Agentes hipolipemiantes 797 (73%) 731 (72%) 3.253 (48%) 751 (74%) < 0,0001 0,33
Inibidores do sistema renina-angiotensina 489 (44%) 441 (43%) 1.413 (21%) 446 (44%) < 0,0001 0,64
Tafamidis 428 (39%) 336 (33%) 558 (8%) 330 (32%) < 0,0001 0,92

ARM: antagonista do receptor mineralocorticoide; ATTR: transtirretina amiloide; DAC: doença arterial coronariana; DP: desvio-padrão; DRC: doença renal crônica; FA: fibrilação atrial; iSGLT2: inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2; PEP: pareamento por escore de propensão.

 Características basais de pacientes com amiloidose por AL antes e após o PEP
Variáveis iSGLT2 Controles Valor p Valor p
Antes do PEP (n = 405) Após o PEP (n = 346) Antes do PEP (n = 2.839) Após o PEP (n = 346) Antes do PEP Após o PEP
Demográficas
Idade, anos (DP) 68,2 (10,1) 68,7 (10,6) 68,2 (10,8) 69,0 (11,0) 1,00 0,67
Masculino 237 (60%) 213 (62%) 2.011 (58%) 226 (65%) — —
Feminino 145 (37%) 125 (36%) 1.368 (39%) 112 (32%) 0,37 0,36
Branca 236 (60%) 211 (61%) 2.319 (66%) 210 (61%) 0,37 0,26
Preta ou afro-americana 80 (20%) 72 (21%) 531 (15%) 68 (19%) — —
Asiática 14 (4%) 16 (5%) 78 (2%) 21 (6%) 0,007 1,00
Raça desconhecida 39 (10%) 30 (9%) 409 (12%) 28 (8%) 0,002 0,53
Comorbidades
Hipertensão arterial 318 (81%) 281 (81%) 1.910 (55%) 282 (81%) < 0,0001 0,75
Dislipidemia 267 (68%) 243 (70%) 1.594 (46%) 249 (71%) < 0,0001 0,75
DAC 234 (59%) 198 (57%) 1.099 (31%) 194 (56%) < 0,0001 0,75
FA 190 (47%) 147 (42%) 645 (27%) 159 (46%) < 0,0001 0,32
Diabetes melito 172 (44%) 140 (41%) 638 (18%) 146 (42%) < 0,0001 0,65
DRC 212 (54%) 179 (52%) 1.274 (36%) 182 (53%) < 0,0001 0,75
Sobrepeso ou obesidade 148 (38%) 122 (35%) 589 (17%) 118 (34%) < 0,0001 0,75
Tabagismo 89 (23%) 88 (25%) 538 (15%) 88 (25%) < 0,0001 1,00
Medicamentos
Diuréticos de alça 359 (91%) 314 (90%) 1.892 (54%) 312 (90%) 0,0001 1,00
ARM 231 (59%) 192 (55%) 594 (17%) 192 (55%) < 0,0001 1,00
Betabloqueadores 271 (69%) 235 (69%) 1.534 (44%) 223 (64%) < 0,0001 0,26
Inibidores da agregação plaquetária 239 (59%) 192 (55%) 956 (40%) 187 (54%) < 0,0001 0,75
Agentes hipolipemiantes 275 (70%) 248 (71%) 1.588 (49%) 251 (72%) < 0,0001 0,75
Inibidores do sistema renina-angiotensina 159 (40%) 135 (39%) 602 (17%) 123 (35%) < 0,0001 0,32
Bortezomibe 142 (36%) 100 (29%) 459 (13%) 99 (28%) < 0,001 0,92
Ciclofosfamida 127 (32%) 92 (26%) 415 (12%) 91 (26%) < 0,001 0,92
Daratumumabe 117 (30%) 78 (22%) 195 (6%) 72 (21%) < 0,001 0,75

AL: cadeias leves amiloides; ARM: antagonista do receptor mineralocorticoide; DAC: doença arterial coronariana; DP: desvio-padrão; DRC: doença renal crônica; FA: fibrilação atrial; iSGLT2: inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2; PEP: pareamento por escore de propensão.

Antes do PEP, os pacientes com amiloidose por ATTR no grupo iSGLT2 eram mais velhos e apresentavam maior proporção de homens em comparação ao grupo controle. Além disso, apresentavam maior prevalência de hipertensão arterial, DAC, diabetes melito, sobrepeso ou obesidade, dislipidemia, DRC, histórico de tabagismo e fibrilação atrial (FA).

Entre os pacientes com amiloidose por AL, aqueles no grupo iSGLT2 apresentaram distribuição etária e proporção de homens semelhantes às do grupo controle, porém incluíam menor proporção de pacientes brancos. Ainda assim, o grupo iSGLT2 apresentou maior prevalência de hipertensão arterial, DAC, diabetes melito, sobrepeso ou obesidade, dislipidemia, DRC, histórico de tabagismo e FA.

 Desfechos em pacientes com amiloidose por transtirretina após o pareamento por escore de propensão

Após o PEP, foram incluídos 1.018 pacientes com amiloidose por ATTR em cada grupo. Durante o seguimento de 12 meses, 96 pacientes (9,4%) no grupo iSGLT2 evoluíram para óbito, em comparação com 196 pacientes (19,2%) no grupo controle (HR, 0,52; IC 95%, 0,41-0,66). Hospitalizações ocorreram em 387 pacientes (38,0%) no grupo iSGLT2 e em 505 pacientes (49,6%) no grupo controle (HR, 0,74; IC 95%, 0,65-0,84). Os desfechos renais, definidos como ocorrência de LRA ou necessidade de TSR, foram observados em 204 pacientes (20,0%) no grupo iSGLT2 e em 298 pacientes (28,5%) no grupo controle (HR, 0,72; IC 95%, 0,60-0,86). As curvas de Kaplan-Meier para os desfechos primário e secundários ao longo de 12 meses em pacientes com amiloidose por ATTR são apresentadas na Figura 2.

Curvas de sobrevida de Kaplan-Meier em 12 meses em pacientes com amiloidose por ATTR após o pareamento por escore de propensão. ATTR: transtirretina amiloide; HR: <italic>hazard ratio</italic>; iSGLT2: inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2; LRA: lesão renal aguda; TSR: terapia de substituição renal. Desfechos em pacientes com amiloidose por cadeias leves após o pareamento por escore de propensão

Após o PEP, 346 pacientes com amiloidose por AL foram incluídos em cada grupo. Durante o seguimento, ocorreram 39 óbitos (11,3%) no grupo iSGLT2 e 80 óbitos (23,1%) no grupo controle (HR, 0,51; IC 95%, 0,34-0,74). Hospitalizações foram observadas em 161 pacientes (46,5%) no grupo iSGLT2 e em 204 pacientes (58,9%) no grupo controle (HR, 0,71; IC 95%, 0,58-0,88). Os desfechos renais ocorreram em 86 pacientes (24,8%) no grupo iSGLT2 e em 137 pacientes (39,5%) no grupo controle (HR, 0,60; IC 95%, 0,46-0,78). As curvas de Kaplan-Meier para os desfechos primário e secundários em pacientes com amiloidose por AL ao longo do seguimento de 12 meses são apresentadas na Figura 3.

Curvas de sobrevida de Kaplan-Meier em 12 meses em pacientes com amiloidose por AL após o pareamento por escore de propensão. AL: cadeias leves amiloides; HR: <italic>hazard ratio</italic>; iSGLT2: inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2; LRA: lesão renal aguda; TSR: terapia de substituição renal. Discussão

Neste estudo de coorte retrospectivo, o uso de iSGLT2 esteve associado a menor risco de mortalidade por todas as causas em 12 meses, hospitalização e desfechos renais em pacientes com amiloidose de diferentes etiologias e IC.

Os efeitos protetores dos iSGLT2 em pacientes com amiloidose e IC podem estar relacionados às suas ações miocárdicas, incluindo redução do estresse oxidativo e da inflamação, melhora da homeostase iônica cardíaca e otimização do metabolismo energético do miocárdio.11 Além disso, mecanismos extracardíacos podem contribuir para os benefícios observados nos desfechos renais, particularmente no contexto do acometimento renal pela amiloidose. Esses mecanismos incluem redução da pressão intraglomerular, alterações metabólicas renais e diminuição do estresse oxidativo decorrente da menor carga de glicose no túbulo-interstício, fatores que podem desempenhar papel relevante na atenuação dos desfechos adversos observados neste estudo.12

Diversos estudos avaliaram os efeitos dos iSGLT2 em pacientes com amiloidose, especialmente na cardiomiopatia amiloide por ATTR (CM-ATTR). Em um estudo pré-clínico utilizando modelos murinos humanizados RBP4/TTRVal50Met e RBP4/TTR, o tratamento com dapagliflozina por 4 semanas não se associou a melhora em biomarcadores, incluindo níveis plasmáticos do peptídeo natriurético tipo B (BNP), inflamação cardíaca ou alterações patológicas.13 Em contraste, um pequeno estudo retrospectivo com pacientes com amiloidose por ATTR e IC em uso de tafamidis demonstrou que o início da dapagliflozina foi bem tolerado, associado a poucos eventos adversos e resultou em redução dos níveis de BNP N-terminal (NT-proBNP) em 13 de 17 pacientes.14 Outro estudo observacional envolvendo 15 pacientes com amiloidose por ATTR e diabetes melito relatou boa tolerabilidade e segurança, embora desfechos clínicos duros não tenham sido avaliados.15

Mais recentemente, estudos observacionais e metanálises ampliaram a investigação sobre os efeitos dos iSGLT2 em pacientes com CM-ATTR. Em um estudo de coorte multicêntrico que comparou terapia com iSGLT2 ao tratamento padrão, 220 pacientes foram incluídos em cada grupo após pareamento por escore de propensão para variáveis clínicas e laboratoriais, como idade e níveis de NT-proBNP. Durante um seguimento de 28 meses, os pacientes tratados com iSGLT2 apresentaram menor mortalidade por todas as causas, mortalidade cardiovascular e hospitalização por IC.16 Apesar das diferenças nas características populacionais, covariáveis e desfechos avaliados, esses achados são consistentes com os resultados do presente estudo. Utilizando a mesma plataforma TriNetX, Jaiswal et al.17 avaliaram desfechos em 1 mês, 1 ano e 3 anos em pacientes com CM-ATTR tratados com iSGLT2 em comparação aos controles. O uso de iSGLT2 associou-se a reduções significativas na mortalidade por todas as causas, eventos cardiovasculares adversos maiores e acidente vascular cerebral isquêmico. Embora ambos os estudos tenham demonstrado redução da mortalidade por todas as causas, a presente análise amplia esses achados ao incluir pacientes com cardiomiopatia por AL, restringir a população a indivíduos com IC manifesta e avaliar desfechos adicionais, como hospitalização e desfechos renais.17

As metanálises também corroboram essas observações. Em uma metanálise de cinco estudos observacionais envolvendo 5.101 pacientes com CM-ATTR (2.528 tratados com iSGLT2 e 2.573 controles), o uso de iSGLT2 associou-se a menores taxas de mortalidade por todas as causas e cardiovascular, hospitalização e redução dos níveis de NT-proBNP.18 Outra metanálise, incluindo cinco estudos observacionais e 9.766 pacientes com CM-ATTR, demonstrou que os iSGLT2 estiveram associados a menor risco de morte por todas as causas e cardiovascular, hospitalização por IC e arritmias.19 De forma consistente, todas as publicações recentes destacam a necessidade de ensaios clínicos randomizados para confirmar esses achados em pacientes com amiloidose.

Ensaios clínicos randomizados de grande porte com iSGLT2, como o EMPEROR-Preserved (Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction)9 e o DELIVER (Dapagliflozin in Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction),10 demonstraram redução do desfecho composto de morte cardiovascular e hospitalização por IC em pacientes com FEVE preservada, com os efeitos sendo predominantemente impulsionados pela redução das hospitalizações. Entretanto, pacientes com cardiomiopatias infiltrativas, incluindo amiloidose cardíaca, foram excluídos desses ensaios, limitando a aplicabilidade de seus resultados a essa população. Nesse contexto, os achados do presente estudo sugerem que pacientes com amiloidose e IC podem obter benefícios semelhantes em termos de mortalidade, hospitalização e desfechos renais.

Os efeitos nefroprotetores dos iSGLT2 em pacientes com DRC, com ou sem diabetes melito tipo 2, estão bem estabelecidos e foram demonstrados em ensaios como EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes) e DECLARE–TIMI 58 (Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes).20,21 Esses efeitos são atribuídos a mecanismos que incluem redução da hiperfiltração e da lesão glomerular, diminuição do consumo energético renal e atenuação de vias inflamatórias, fibróticas e pró-apoptóticas.22 O acometimento renal na amiloidose decorre da deposição de fibrilas amiloides nos glomérulos, vasos e interstício, resultando em proteinúria significativa e progressão para insuficiência renal.23 A atenuação desses processos patológicos pode explicar a melhora dos desfechos renais observada em pacientes com amiloidose tratados com iSGLT2 neste estudo.

Este estudo apresenta pontos fortes e limitações inerentes ao seu desenho retrospectivo e ao uso de dados da plataforma TriNetX. Entre os pontos fortes, destacam-se a grande coorte multinacional de pacientes com CM-ATTR e cardiomiopatia por AL e IC, bem como o ajuste para variáveis demográficas relevantes, comorbidades e terapias modificadoras da doença, como tafamidis, daratumumabe e bortezomibe. As limitações incluem a dependência de dados de prontuários eletrônicos e de codificação por CID-10, sem adjudicação formal de diagnósticos ou desfechos. A elevada prevalência de condições cardiovasculares concomitantes, como hipertensão arterial e DAC, dificulta a avaliação de suas contribuições individuais para a IC no contexto da amiloidose. Ainda assim, pacientes com amiloidose são tipicamente mais idosos e apresentam alta carga de comorbidades, o que reforça a relevância de avaliar terapias para amiloidose nesse cenário clínico. Outras limitações incluem informações incompletas sobre descontinuação do tratamento durante o seguimento e a ausência de dados de FEVE em parcela substancial dos pacientes, o que impediu a estratificação por fenótipo de FEVE. Como se trata de uma análise retrospectiva, os achados devem ser interpretados como geradores de hipóteses, e não como conclusivos. No entanto, diante da consistência das associações observadas, os resultados reforçam a necessidade de ensaios clínicos randomizados prospectivos que avaliem o uso de iSGLT2 em pacientes com amiloidose cardíaca.

 Conclusão

Neste estudo de coorte retrospectivo com pacientes com IC decorrente de amiloidose por ATTR e AL, o uso de iSGLT2 esteve associado a menor mortalidade por todas as causas, menor taxa de hospitalização e menor ocorrência de desfechos renais. Evidências adicionais provenientes de ensaios clínicos randomizados são necessárias para confirmar a eficácia dos iSGLT2 em pacientes com amiloidose.

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.

Os autores não utilizaram ferramentas de inteligência artificial no desenvolvimento deste trabalho.

 Disponibilidade de Dados

Todo o conjunto de dados que dá suporte aos resultados deste estudo está disponível mediante solicitação ao autor correspondente.

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Postal Code 01323-020, Bela Vista, São Paulo, SP – Brazil Email: ra.nunes16@gmail.com

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Gláucia Maria Moraes de Oliveira

 Abstract Background:

Evidence regarding the efficacy of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors (SGLT2i) in amyloidosis-related heart failure (HF) remains limited.

 Objective:

To evaluate the impact of SGLT2i in patients with amyloid transthyretin (ATTR) or amyloid light-chain (AL) amyloidosis and HF.

 Methods:

By using global electronic medical record data, we identified patients aged ≥ 18 years with ATTR or AL amyloidosis and HF. After matching, outcomes were compared between patients treated with SGLT2i and matched controls, including 2,036 patients with ATTR amyloidosis and 692 patients with AL amyloidosis. Endpoints included 12-month all-cause mortality, hospitalization, and kidney outcomes. Statistical significance was defined as a two-sided p < 0.05.

 Results:

A total of 96 (9.43%) deaths occurred among patients with ATTR amyloidosis in the SGLT2i group, compared to 196 (19.2%) in the control group (hazard ratio [HR], 0.52; 95% CI, 0.41-0.66). Hospitalization occurred in 387 (38.0%) patients receiving SGLT2i and in 505 (49.6%) controls (HR, 0.74; 95% CI, 0.65-0.84). Kidney outcomes were observed in 204 (20.0%) patients in the SGLT2i group and 298 (28.5%) in the control group (HR, 0.72; 95% CI, 0.60-0.86). Among patients with AL amyloidosis, 39 (11.2%) deaths occurred in the SGLT2i group and 80 (23.1%) in the control group (HR, 0.51; 95% CI, 0.34-0.74). Hospitalization occurred in 161 (46.5%) patients treated with SGLT2i and in 204 (58.96%) controls (HR, 0.71; 95% CI, 0.58-0.88). Kidney outcomes occurred in 86 (24.8%) patients in the SGLT2i group and 137 (39.6%) in the control group (HR, 0.60; 95% CI, 0.46-0.78).

 Conclusion:

In patients with HF due to ATTR or AL amyloidosis, the use of SGLT2i was associated with lower all-cause mortality, hospitalization, and kidney outcomes.

AL: amyloid light-chain; ATTR: amyloid transthyretin; HF: heart failure; HR: hazard ratio; PSM: propensity score matching; SGLT2i: sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors

Keywords: Amyloidosis Heart Failure Sodium-Glucose Transporter 2 Inhibitors Mortality Sources of funding There were no external funding sources for this study. Introduction

Amyloidosis is a heterogeneous disease characterized by the extracellular deposition of amyloid fibrils in multiple tissues. To date, at least 36 distinct human proteins have been identified as precursors of amyloid fibrils. Among these, misfolded monoclonal immunoglobulin light chains resulting from abnormal clonal plasma cell proliferation and transthyretin, a protein synthesized in the liver, are the precursors most commonly associated with amyloidosis.1 Heart involvement is frequent in both amyloid light-chain (AL) and amyloid transthyretin (ATTR) amyloidosis and typically leads to restrictive cardiomyopathy and, consequently, heart failure (HF).2

Amyloid fibril deposition in the heart may involve the myocardium, pericardium, endocardium, and vasculature and is associated with poor prognosis and a marked reduction in overall survival. In untreated AL amyloidosis, heart involvement is associated with an average survival of fewer than 6 months.3 Among patients with wild-type ATTR amyloidosis, mean survival ranges of 3.6-4.7 years,4,5 whereas in hereditary ATTR amyloidosis related to the Val122Ile genetic variant, mean survival is estimated at 2.5 years.2,5 Recent advances have modified the natural history of amyloidosis, including daratumumab-bortezomib-based regimens and autologous stem cell transplantation for AL amyloidosis, as well as the transthyretin stabilizer tafamidis for ATTR amyloidosis.6,7 Despite these advances, HF secondary to cardiac amyloidosis remains a challenging condition, characterized by high mortality, poor treatment tolerance, and suboptimal response to conventional HF therapies, including angiotensin-converting enzyme inhibitors, angiotensin receptor-neprilysin inhibitors, and beta-blockers.8

Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors (SGLT2i) have been shown to reduce the combined risk of cardiovascular death and hospitalization in patients with HF across the spectrum of left ventricular ejection fraction (LVEF), including reduced, mildly reduced, and preserved LVEF.9,10 These findings suggest that SGLT2i may represent a potential therapeutic option for patients with amyloidosis-related HF. In clinical practice, SGLT2i have been used off label in this population, as patients with amyloidosis were excluded from pivotal SGLT2i trials. Consequently, robust scientific evidence regarding their impact in this specific setting remains limited. To address this gap, the present study aimed to evaluate the real-world impact of SGLT2i on mortality and hospitalization in patients with amyloidosis and HF, using data from a large, collaborative, multinational platform.

 Methods Data source

Data were obtained from the TriNetX network (TriNetX, Inc., Cambridge, MA), a global, collaborative clinical research platform that aggregates real-time electronic medical records, including demographics, diagnoses, procedures, medications, laboratory results, and vital status. The network comprises health care organizations worldwide and includes data from approximately 142 million individuals. TriNetX provides access to aggregated counts and statistical summaries of deidentified data; therefore, no protected health information or personal identifiers are available to users. Data were extracted and analyzed from the Global Collaborative Network on the TriNetX platform on March 15, 2024.

 Study population

TriNetX was queried to identify patients of both sexes aged ≥ 18 years with familial or wild-type ATTR amyloidosis or AL amyloidosis as well as a diagnosis of HF or cardiomyopathy. Diagnoses were identified using International Classification of Diseases, 10th Revision (ICD-10) codes and TriNetX-specific codes recorded between March 14, 2014, and March 13, 2023. Patients receiving SGLT2i (e.g., empagliflozin, dapagliflozin, or canagliflozin) after the diagnosis of amyloidosis were identified, along with matched control patients not treated with SGLT2i. In total, 6,784 patients with ATTR amyloidosis and 2,839 patients with AL amyloidosis who were not treated with SGLT2i were identified as controls, whereas 1,099 patients with ATTR amyloidosis and 405 patients with AL amyloidosis were receiving SGLT2i therapy. After propensity score matching for demographic and clinical variables, 2,036 patients with ATTR amyloidosis (1,018 in each group) and 692 patients with AL amyloidosis (346 in each group) were included in the comparative analyses.

 Study design

This was a retrospective cohort study using data from health care organizations participating in the TriNetX network. The impact of SGLT2i therapy was compared with that of matched controls in patients with amyloidosis and HF. The primary endpoint was all-cause mortality. Secondary outcomes included all-cause hospitalization and a composite kidney outcome defined as acute kidney injury (AKI) or the need for kidney replacement therapy (KRT) during a 12-month follow-up period. The study flowchart is presented in Figure 1.

Study flowchart of patient selection, propensity score matching, and clinical endpoints. AKI: acute kidney injury; AL: amyloid light-chain; ATTR: amyloid transthyretin; HF: heart failure; KRT: kidney replacement therapy; SGLT2i: sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors. Baseline covariates

Information regarding demographic characteristics, comorbidities, and medication use was extracted from electronic medical records for propensity score matching (PSM). Demographic and clinical covariates included i) age; ii) sex and race (White, Black or African American, and other races); iii) overweight or obesity; iv) hypertension; v) chronic kidney disease (CKD); vi) dyslipidemia; vii) diabetes mellitus; viii) ischemic heart disease (IHD); ix) smoking status. Medication data included cardiovascular therapies such as diuretics, beta-blockers, angiotensin inhibitors, platelet aggregation inhibitors, and antilipemic agents as well as disease-specific treatments for AL amyloidosis (daratumumab and bortezomib) and ATTR amyloidosis (tafamidis).

 Statistical analysis

Continuous variables were assessed for normality using the Shapiro-Wilk test and are presented as mean ± standard deviation. Categorical variables are reported as absolute numbers and percentages. Comparisons of continuous variables were performed using the unpaired Student's t-test when normally distributed, whereas categorical variables were compared using the chi-square test or Fisher's exact test, as appropriate. Propensity score matching was used to balance baseline covariates between groups. Propensity scores were estimated using logistic regression implemented with the LogisticRegression function from the "scikit-learn" package in Python version 3.7. Kaplan-Meier analyses were conducted to estimate outcome probabilities from 1 day up to 12 months after the index date, and between-group comparisons were performed using the log-rank test. Time-dependent Cox proportional hazards models were used to calculate hazard ratios (HRs) and corresponding 95% CIs, with assessment of the proportional hazards assumption based on scaled Schoenfeld residuals, using the "survival" package for R (version 3.2-3). SGLT2i therapy was modeled as a time-varying exposure, whereby individuals not receiving SGLT2i at the time of amyloidosis diagnosis were classified as not exposed from time zero until the day before treatment initiation and as under treatment thereafter. Patients receiving SGLT2i at baseline remained classified as under treatment throughout follow-up, even if therapy was discontinued. Results were validated by comparison with outputs generated using SAS software, version 9.4. All statistical analyses were conducted within the TriNetX platform. Statistical significance was defined as a two-sided p < 0.05.

 Ethical considerations

Studies derived from TriNetX data using deidentified information were approved by the Institutional Review Board of the participating hospital.

 Results

Central Illustration summarizes the study design and the main findings.

Characteristics of the study population

Tables 1 and 2 present the baseline characteristics of patients with ATTR and AL amyloidosis before and after propensity score matching, respectively. Overall, patients with ATTR and AL amyloidosis were older adults with a high burden of comorbidities.

Baseline characteristics of patients with familial amyloidosis or wild-type ATTR amyloidosis before and after PSM
Variables SGLT2i Controls p-value p-value
Before PSM (n = 1,099) After PSM (n = 1,018) Before PSM (n = 6,784) After PSM (n = 1,018) Before PSM After PSM
Demographics
Age, years (SD) 74.3 (10.3) 74.0 (10.8) 72.7 (11.8) 73.9 (11.7) < 0.0001 0.83
Male 744 (68%) 684 (67%) 4.231 (62%) 697 (68%) 0.0001 0.62
Female 265 (24%) 244 (24%) 1.897 (28%) 241 (24%) 0.002 0.89
White 574 (52%) 541 (53%) 3.744 (55%) 544 (53%) 0.051 0.92
Black or African American 261 (24%) 232 (23%) 1.202 (18%) 236 (23%) < 0.0001 0.78
Asian 24 (2%) 19 (2%) 101 (1%) 22 (2.1%) 0.024 0.73
Unknown race 197 (18%) 195 (19%) 1.535 (23%) 175 (17%) 0.0002 0.29
Comorbidities
Hypertension 917 (83%) 855 (84%) 4.102 (60%) 843 (83%) < 0.0001 0.62
Dyslipidemia 777 (71%) 729 (72%) 3.348 (49%) 742 (73%) < 0.0001 0.67
IHD 702 (64%) 661 (65%) 2.694 (40%) 662 (65%) < 0.0001 0.92
AF 670 (61%) 601 (59%) 2.645 (39%) 611 (60%) < 0.0001 0.65
Diabetes mellitus 489 (44%) 423 (41%) 1.461 (22%) 424 (42%) < 0.0001 0.75
CKD 545 (50%) 424 (42%) 2.200 (32%) 417 (41%) < 0.0001 0.63
Overweight or obesity 359 (33%) 315 (31%) 1.073 (16%) 295 (29%) < 0.0001 0.34
Smoking 256 (23%) 241 (23%) 1.052 (16%) 247 (24%) < 0.0001 0.67
Drugs
Loop diuretics 933 (85%) 850 (83%) 3.603 (53%) 852 (83%) < 0.0001 0.92
MRA 567 (52%) 494 (48%) 1.285 (19%) 497 (49%) < 0.0001 0.74
Beta-blockers 828 (75%) 760 (75%) 3.432 (51%) 770 (76%) < 0.0001 0.71
Platelet aggregation inhibitors 670 (61%) 600 (59%) 2.781 (41%) 601 (59%) < 0.0001 0.99
Antilipemic agents 797 (73%) 731 (72%) 3.253 (48%) 751 (74%) < 0.0001 0.33
Angiotensin inhibitors 489 (44%) 441 (43%) 1.413 (21%) 446 (44%) < 0.0001 0.64
Tafamidis 428 (39%) 336 (33%) 558 (8%) 330 (32%) < 0.0001 0.92

AF: atrial fibrillation; ATTR: amyloid transthyretin; CKD: chronic kidney disease; IHD: ischemic heart disease; MRA: mineralocorticoid receptor antagonist; PSM: propensity score matching; SD: standard deviation; SGLT2i: sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors.

 Baseline characteristics of patients with AL amyloidosis before and after PSM
Variables SGLT2i Controls p-value p-value
Before PSM (n = 405) After PSM (n = 346) Before PSM (n = 2,839) After PSM (n = 346) Before PSM After PSM
Demographics
Age, years (SD) 68.2 (10.1) 68.7 (10.6) 68.2 (10.8) 69.0 (11.0) 1.00 0.67
Male 237 (60%) 213 (62%) 2.011 (58%) 226 (65%) — —
Female 145 (37%) 125 (36%) 1.368 (39%) 112 (32%) 0.37 0.36
White 236 (60%) 211 (61%) 2.319 (66%) 210 (61%) 0.37 0.26
Black or African American 80 (20%) 72 (21%) 531 (15%) 68 (19%) — —
Asian 14 (4%) 16 (5%) 78 (2%) 21 (6%) 0.007 1.00
Unknown race 39 (10%) 30 (9%) 409 (12%) 28 (8%) 0.002 0.53
Comorbidities
Hypertension 318 (81%) 281 (81%) 1.910 (55%) 282 (81%) < 0.0001 0.75
Dyslipidemia 267 (68%) 243 (70%) 1.594 (46%) 249 (71%) < 0.0001 0.75
IHD 234 (59%) 198 (57%) 1.099 (31%) 194 (56%) < 0.0001 0.75
AF 190 (47%) 147 (42%) 645 (27%) 159 (46%) < 0.0001 0.32
Diabetes mellitus 172 (44%) 140 (41%) 638 (18%) 146 (42%) < 0.0001 0.65
CKD 212 (54%) 179 (52%) 1.274 (36%) 182 (53%) < 0.0001 0.75
Overweight or obesity 148 (38%) 122 (35%) 589 (17%) 118 (34%) < 0.0001 0.75
Smoking 89 (23%) 88 (25%) 538 (15%) 88 (25%) < 0.0001 1.00
Drugs
Loop diuretics 359 (91%) 314 (90%) 1.892 (54%) 312 (90%) 0.0001 1.00
MRA 231 (59%) 192 (55%) 594 (17%) 192 (55%) < 0.0001 1.00
Beta-blockers 271 (69%) 235 (69%) 1.534 (44%) 223 (64%) < 0.0001 0.26
Platelet aggregation inhibitors 239 (59%) 192 (55%) 956 (40%) 187 (54%) < 0.0001 0.75
Antilipemic agents 275 (70%) 248 (71%) 1.588 (49%) 251 (72%) < 0.0001 0.75
Angiotensin inhibitors 159 (40%) 135 (39%) 602 (17%) 123 (35%) < 0.0001 0.32
Bortezomib 142 (36%) 100 (29%) 459 (13%) 99 (28%) < 0.001 0.92
Cyclophosphamide 127 (32%) 92 (26%) 415 (12%) 91 (26%) < 0.001 0.92
Daratumumab 117 (30%) 78 (22%) 195 (6%) 72 (21%) < 0.001 0.75

AF: atrial fibrillation; AL: amyloid light-chain; CKD: chronic kidney disease; IHD: ischemic heart disease; MRA: mineralocorticoid receptor antagonist; PSM: propensity score matching; SD: standard deviation; SGLT2i: sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors.

Before PSM, patients with ATTR amyloidosis in the SGLT2i group were older and more frequently male than those in the control group. They also had a higher prevalence of hypertension, IHD, diabetes mellitus, overweight or obesity, dyslipidemia, CKD, smoking history, and atrial fibrillation (AF).

Among patients with AL amyloidosis, those in the SGLT2i group had a similar age distribution and proportion of male patients compared with controls but included a lower proportion of White patients. Nevertheless, the SGLT2i group showed a higher prevalence of hypertension, IHD, diabetes mellitus, overweight or obesity, dyslipidemia, CKD, smoking history, and AF.

 Endpoints in patients with transthyretin amyloidosis after propensity score matching

After PSM, 1,018 patients with ATTR amyloidosis were included in each group. During the 12-month follow-up, 96 patients (9.4%) in the SGLT2i group died, compared with 196 patients (19.2%) in the control group (HR, 0.52; 95% CI, 0.41-0.66). Hospitalization occurred in 387 patients (38.0%) in the SGLT2i group and in 505 patients (49.6%) in the control group (HR, 0.74; 95% CI, 0.65-0.84). Kidney outcomes, here defined as AKI or the need for KRT, occurred in 204 patients (20.0%) in the SGLT2i group and in 298 patients (28.5%) in the control group (HR, 0.72; 95% CI, 0.60-0.86). Kaplan-Meier curves for the primary and secondary endpoints over 12 months in patients with ATTR amyloidosis are shown in Figure 2.

12-month Kaplan-Meier survival curves in patients with ATTR amyloidosis after propensity score matching. ATTR: amyloid transthyretin; AKI: acute kidney injury; HR: hazard ratio; KRT: kidney replacement therapy; SGLT2i: sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors. Endpoints in patients with light-chain amyloidosis after propensity score matching

After PSM, 346 patients with AL amyloidosis were included in each group. During follow-up, 39 deaths (11.3%) occurred in the SGLT2i group and 80 deaths (23.1%) in the control group (HR, 0.51; 95% CI, 0.34-0.74). Hospitalization was observed in 161 patients (46.5%) in the SGLT2i group and in 204 patients (58.9%) in the control group (HR, 0.71; 95% CI, 0.58-0.88). Kidney outcomes occurred in 86 patients (24.8%) in the SGLT2i group and in 137 patients (39.5%) in the control group (HR, 0.60; 95% CI, 0.46-0.78). Kaplan-Meier curves for the primary and secondary endpoints in patients with AL amyloidosis over the 12-month follow-up are presented in Figure 3.

12-month Kaplan-Meier survival curves in patients with AL amyloidosis after propensity score matching. AKI: acute kidney injury; AL: amyloid light chain; HR: hazard ratio; KRT: kidney replacement therapy; SGLT2i: sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors. Discussion

In this retrospective cohort study, SGLT2i were associated with a lower risk of 12-month all-cause mortality, hospitalization, and kidney outcomes in patients with amyloidosis of different etiologies and HF.

The protective effects of SGLT2i in patients with amyloidosis and HF may be related to their myocardial actions, including reductions in oxidative stress and inflammation, improvements in heart ionic homeostasis, and enhanced myocardial energetics.11 In addition, noncardiac mechanisms may contribute to the observed benefits on kidney outcomes, particularly in the context of amyloid kidney involvement. These mechanisms include reductions in intraglomerular pressure, kidney metabolic changes, and decreased oxidative stress resulting from lower tubulointerstitial glucose levels, all of which may play a role in mitigating the adverse outcomes observed in this study.12

Several studies have evaluated the effects of SGLT2i in patients with amyloidosis, particularly those with ATTR amyloid cardiomyopathy (ATTR-CM). In a preclinical study using humanized RBP4/TTRVal50Met and RBP4/TTR mouse models, dapagliflozin treatment for 4 weeks was not associated with improvements in biomarker measurements, including plasma B-type natriuretic peptide (BNP) levels, heart inflammation, or pathological changes.13 In contrast, a small retrospective study of patients with ATTR amyloidosis and HF receiving tafamidis reported that initiation of dapagliflozin was well tolerated, associated with few adverse events, and led to reductions in N-terminal pro-BNP (NT-proBNP) levels in 13 of 17 patients.14 Another observational study involving 15 patients with ATTR amyloidosis and diabetes mellitus reported good tolerability and safety, although hard clinical endpoints were not assessed.15

More recently, observational studies and meta-analyses have further explored the effects of SGLT2i in patients with ATTR-CM. In a multicenter cohort study evaluating SGLT2i therapy versus standard care, 220 patients were included in each group after propensity score matching for clinical and laboratory variables, such as age and NT-proBNP levels. During a 28-month follow-up, patients treated with SGLT2i exhibited lower all-cause mortality, cardiovascular mortality, and HF hospitalization.16 Despite differences in population characteristics, covariates, and endpoints, these findings are consistent with the results of the present study. Using the same TriNetX platform, Jaiswal et al.17 evaluated outcomes at 1 month, 1 year, and 3 years in patients with ATTR-CM treated with SGLT2i compared with controls. The use of SGLT2i was associated with significant reductions in all-cause mortality, major adverse cardiovascular events, and ischemic stroke. While both studies demonstrated reductions in all-cause mortality, the present analysis extends these findings by including patients with AL cardiomyopathy, restricting the population to individuals with overt HF, and evaluating additional endpoints, including hospitalization and kidney outcomes.17

Meta-analyses have also supported these observations. In a meta-analysis of five observational studies involving 5,101 patients with ATTR-CM (2,528 treated with SGLT2i and 2,573 controls), using SGLT2i was associated with lower rates of all-cause and cardiovascular mortality, hospitalization, and decreased NT-proBNP levels.18 Another meta-analysis including five observational studies and 9,766 patients with ATTR-CM reported that SGLT2i were associated with a lower risk of all-cause and cardiovascular death, HF hospitalization, and arrhythmias.19 Notably, all recent publications emphasize the need for randomized clinical trials to confirm these findings in patients with amyloidosis.

Large, randomized trials of SGLT2i, including the EMPEROR-Preserved (Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction) trial9 and the DELIVER (Dapagliflozin in Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction) trial,10 demonstrated reductions in the composite outcome of cardiovascular death and HF hospitalization in patients with preserved LVEF, with reductions in hospitalization largely driving these effects. However, patients with infiltrative cardiomyopathies, including cardiac amyloidosis, were excluded from these trials, limiting the applicability of their results to this population. In this context, the present findings suggest that patients with amyloidosis and HF may derive similar benefits in terms of mortality, hospitalization, and kidney outcomes.

The kidney-protective effects of SGLT2i in patients with CKD, with or without type 2 diabetes, are well established and have been demonstrated in trials such as EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes) and DECLARE–TIMI 58 (Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes).20,21 These effects are attributed to mechanisms including reductions in glomerular hyperfiltration and injury, decreased kidney energy consumption, and attenuation of inflammatory, fibrotic, and proapoptotic pathways.22 Kidney involvement in amyloidosis results from amyloid fibril deposition in glomeruli, vessels, and interstitium, leading to significant proteinuria and progression to kidney failure.23 Attenuation of these pathological processes may explain the improved kidney outcomes observed in patients with amyloidosis treated with SGLT2i in the present study.

This study has strengths and limitations inherent to its retrospective design and reliance on data from the TriNetX platform. Strengths include the large, multinational cohort of patients with ATTR-CM and AL cardiomyopathy and HF and adjustment for key demographic variables, comorbidities, and disease-modifying therapies, such as tafamidis, daratumumab, and bortezomib. Limitations include reliance on electronic medical record data and ICD-10 coding, without formal adjudication of diagnoses or outcomes. The high prevalence of concomitant cardiovascular conditions, such as hypertension and IHD, complicates the assessment of their individual contributions to HF in the setting of amyloidosis. Nevertheless, patients with amyloidosis are typically older and have a high burden of comorbidities, underscoring the importance of evaluating amyloidosis therapies within this clinical context. Additional limitations include incomplete information regarding treatment discontinuation during follow-up and the lack of data on LVEF in a substantial proportion of patients, precluding stratification by LVEF phenotype. As a retrospective analysis, these findings should be considered hypothesis-generating rather than definitive. However, because of the consistency of the observed associations, the results reinforce the need for prospective randomized controlled trials evaluating SGLT2i in patients with cardiac amyloidosis.

 Conclusion

In this retrospective cohort study of patients with HF due to ATTR and AL amyloidosis, SGLT2i were associated with lower all-cause mortality, hospitalization, and kidney outcomes. Further evidence from randomized controlled trials is needed to confirm the efficacy of SGLT2i in patients with amyloidosis.

There were no external funding sources for this study.

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.

The authors did not use any artificial intelligence tools in the development of this work.

 Data Availability Statement

All datasets supporting the results of this study are available upon request from the corresponding author.