Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC MVf4TkhZhKcCzd36bJZcSkk S0066-782X2026000100602 00602 10.36660/abc.20250356 Artigo Original Associação do Escore CHA2DS2-VASc com o Fenômeno de Não-Refluxo após Intervenção Coronária Percutânea: Uma Revisão Sistemática e Metanálise 0000-0003-2760-1028 Ozbay Mustafa Bilal Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 Gullu Aysenur Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 2 Degirmen Serhat Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística Redação do manuscrito 3 Nriagu Bede Nnaemeka Concepção e desenho da pesquisa Análise e interpretação dos dados Análise estatística 3 Ozen Yasin Concepção e desenho da pesquisa Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 4 0000-0002-5302-4052 Yayla Cagri Concepção e desenho da pesquisa Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 5 Department of Medicine Penn Medicine Princeton Medical Center Plainsboro NJ EUA Department of Medicine, Penn Medicine Princeton Medical Center, Plainsboro, NJ – EUA Department of Medicine North Alabama Medical Center Florence AL EUA Department of Medicine, North Alabama Medical Center, Florence, AL – EUA Department of Medicine Metropolitan Hospital Center New York NY EUA Department of Medicine, Metropolitan Hospital Center, New York, NY – EUA Department of Cardiology Selcuk University Faculty of Medicine Konya Turquia Department of Cardiology, Selcuk University, Faculty of Medicine, Konya – Turquia Department of Cardiology Ankara City Hospital University of Health Sciences Ankara Turquia Department of Cardiology, Ankara City Hospital, University of Health Sciences, Ankara – Turquia Mustafa Bilal Ozbay Department of Medicine, Penn Medicine Princeton Medical Center, 1 Plainsboro Road, Plainsboro Township, New Jersey, 08536-1913 – Estados Unidos E-mail: mbozbaymd@gmail.com

Henrique Ribeiro

Não há conflito com o presente artigo.

 02 03 2026 01 2026 123 1 e20250356 20 05 2025 15 07 2026 04 09 2025 Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da licença de atribuição pelo Creative Commons Resumo Fundamento

O fenômeno de não-refluxo (NR) é uma complicação grave da intervenção coronária percutânea (ICP), associada a desfechos clínicos desfavoráveis. O escore CHA2DS2-VASc, originalmente desenvolvido para avaliar o risco tromboembólico na fibrilação atrial, demonstrou potencial para estar associado a eventos cardiovasculares adversos, mas seu valor preditivo para NR permanece incerto.

 Objetivo

Avaliar a associação entre o escore CHA2DS2-VASc e a ocorrência de NR em pacientes submetidos a ICP por meio de uma revisão sistemática e metanálise.

 Métodos

Foi realizada uma revisão sistemática da literatura nas bases de dados Cochrane, EMBASE e PubMed para identificar estudos que examinassem a relação entre o escore CHA2DS2-VASc e a ocorrência de NR após ICP. Uma metanálise de efeitos aleatórios foi conduzida, utilizando razões de chances (ORs) e intervalos de confiança (ICs) de 95% como medidas do tamanho do efeito. A heterogeneidade foi calculada utilizando o teste Q de Cochran e a estatística I2 de Higgins.

 Resultados

Um total de 10 estudos, incluindo 6.557 pacientes (1.068 casos de NR e 5.489 casos sem NR), foram analisados. Um escore CHA2DS2-VASc elevado foi fortemente associado a um maior risco de ocorrência de NR após ICP (OR, 1,86; IC 95%, 1,51–2,29; p < 0,00001; I2 = 85%).

 Conclusão

Esta metanálise corrobora a hipótese de que o escore CHA2DS2-VASc pode ser uma ferramenta útil para identificar pacientes com risco aumentado de NR durante ICP. Estudos prospectivos adicionais são necessários para validar esses achados e otimizar as abordagens de estratificação de risco.

Associação do escore CHA2DS2-VASc com o Fenômeno de Não-Refluxo após Intervenção Coronária Percutânea: Uma Revisão Sistemática e Metanálise Ícones por Health Icons e Freepik.

Palavras-chave: Intervenção Coronária Percutânea Metanálise O presente estudo não teve fontes de financiamento externas. Introdução

Após intervenção coronária percutânea (ICP), pode ocorrer um problema crítico conhecido como fenômeno de não-refluxo (NR), que pode resultar em complicações graves, como aumento do tempo de internação hospitalar, infarto do miocárdio e morte.1Seus mecanismos multifatoriais incluem embolização distal, disfunção microvascular e lesão de reperfusão, o que destaca a necessidade de preditores confiáveis.2

O escore CHA2DS2-VASc, originalmente desenvolvido para avaliar a probabilidade de eventos tromboembólicos em indivíduos com fibrilação atrial (FA), tem sido explorado por seu valor preditivo cardiovascular mais amplo.3Considerando seus componentes, hipertensão (HA), diabetes e doença vascular, sua potencial associação com o NR em pacientes submetidos à ICP está ganhando atenção.4

Estudos sobre essa associação têm apresentado resultados inconsistentes. Esta metanálise sintetiza os dados disponíveis para determinar se o escore CHA2DS2-VASc está associado de forma confiável à NR, auxiliando potencialmente na estratificação de risco e na tomada de decisões clínicas.

 Métodos Estratégia de busca

Esta metanálise foi conduzida em conformidade com a lista de verificação PRISMA 2020 para revisões sistemáticas e metanálises, bem como com as diretrizes MOOSE para metanálises de estudos observacionais.5,6Registramos nosso protocolo no Registro Internacional Prospectivo de Revisões Sistemáticas (PROSPERO) sob o ID de registro “CRD42025640659”. Uma revisão sistemática da literatura foi realizada por meio da triagem das bases de dados Cochrane, EMBASE e PubMed (Figura Central). As listas de referências dos estudos elegíveis e das revisões sistemáticas foram revisadas para identificar outras pesquisas relevantes. As estratégias de busca detalhadas para cada base de dados são fornecidas no Material Suplementar. A busca nas bases de dados foi realizada até 15 de fevereiro de 2025.

 Critérios de elegibilidade, extração de dados e desfecho de interesse

Para esta metanálise, foram incluídos apenas estudos que atenderam aos seguintes critérios de elegibilidade: (1) estudos observacionais, prospectivos ou retrospectivos, que (2) compararam pacientes com fenômeno de NR após ICP com aqueles que não desenvolveram NR e (3) realizaram análises de regressão multivariada para determinar se o escore CHA2DS2-VASc está associado ao NR. Foram excluídos estudos com populações de pacientes sobrepostas, resumos de congressos, relatos de caso ou séries de casos, e estudos não publicados em inglês.

Três investigadores realizaram, de forma independente, a busca de dados, selecionaram os estudos e extraíram os dados relevantes dos estudos incluídos. Os conflitos foram resolvidos por consenso entre os autores, após revisão do artigo completo e dos critérios de elegibilidade, em consulta com o autor principal.

 Avaliação de qualidade

A ferramenta ROBINS-I (Risk of Bias in Non-Randomized Studies of Interventions) foi utilizada para avaliar potenciais vieses em estudos observacionais.7Dois investigadores independentes realizaram a avaliação do risco de viés para os estudos incluídos. Os conflitos foram resolvidos em consulta com o autor principal.

 Análise de dados

Realizamos a análise dos dados seguindo as recomendações da Cochrane.8Analisamos os desfechos binários utilizando o teste de Mantel-Haenszel com um modelo de efeitos aleatórios, relatando a razão de chances (OR) e o intervalo de confiança (IC) de 95% como medidas do tamanho do efeito. Todos os estudos analisaram o escore CHA2DS2-VASc como uma variável contínua na análise multivariada, e as ORs foram extraídas para refletir a mudança nos desfechos por aumento de 1 unidade no escore CHA2DS2-VASc (Figura Central). A heterogeneidade foi calculada utilizando a estatística Q de Cochrane e a estatística I2 de Higgins e Thompson. Valores de p abaixo de 0,10 e valores de I2 acima de 25% foram considerados indicativos de heterogeneidade substancial. Realizamos análises de sensibilidade utilizando a abordagem “leave-one-out”. Avaliamos o viés de publicação utilizando a análise do gráfico de funil. As análises estatísticas foram realizadas utilizando o software R versão 4.2.2 (R Foundation for Statistical Computing, Viena, Áustria) e o Review Manager 5.4 (The Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration, Dinamarca).

 Resultados

Conforme ilustrado na Figura 1, nossa busca inicial identificou 43 registros. Após a remoção de relatórios duplicados, 29 estudos foram revisados na íntegra. Dez estudos atenderam aos nossos critérios de inclusão,9-18 compreendendo 6.557 pacientes, dos quais 1.068 (16,3%) estavam no grupo NR e 5.489 (83,7%) no grupo não-NR, conforme resumido na Figura Central. Todos os estudos foram realizados nos últimos dez anos. Sete estudos incluíram pacientes com infarto agudo do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST (IAMCSST).9,11-16Um estudo incluiu pacientes com infarto do miocárdio sem elevação do segmento ST (IAMSSST),17 e dois estudos se concentraram em pacientes submetidos a ICP em enxerto de veia safena (EVS).10,18Kanal et al. examinaram casos de ICP eletiva para EVS,18 enquanto Gürbak et al. investigaram pacientes com IAMSSST submetidos a ICP para EVS.10Detalhes adicionais sobre os estudos incluídos são fornecidos na Tabela 1.

– Diagrama de fluxo PRISMA da triagem e seleção de estudos.

– Características basais dos estudos incluídos
Estudo População Número de pacientes, NR/não NR Feminino, % NR/sem NR Idade, anos NR/sem NR DM, % NR/sem NR HA, % NR/sem NR IAM prévio, % NR/sem NR CABG, % NR/sem NR IC, % NR/sem NR Comprimentoa do stent em mm NR/sem NR Diâmetroa do stent, mm NR/sem NR
Ashoori et al. 201911 IAMCSST agudo 295/1036 57,3/9,4 71,1/56,1 N/D N/D N/D 3,7/1,2 N/D 28,1/27,5 2,8/3,0
Mirbolouk et al. 201812 IAMCSST agudo 102/294 37,2/22,4 63/57 51/18 72/31,3 43,1/8,8 2,3/1,7 22,5/1,3 26/27 2,95/3,0
Ipek et al. 20169 IAMCSST agudo 111/1670 27,9/18,4 62/57 43,2/32,3 47,7/34,7 15,3/12,0 6,3/2,0 25,2/8,4 24/20 2,75/3,0
Gürbak et al. 202010 EVS ICPb 78/190 25,6/15,8 66,2/62,6 53,8/38,4 84,6/76,3 61,5/45,3 100/100 55,1/17,9 26,6/23,5 3,44/3,2
Eldessouki et al 202213 IAMCSST agudo 30/78 13,3/7,7 66,4/52,6 86,7/20,5 80/28,2 N/D N/D 20/2,6 33,0/33,4 3,35/3,31
Avci et al. 201814 IAMCSST agudo 194/303 34/27 63,6/61,6 27/28 45/36 0/0 0/0 N/D N/D N/D
Zorlu et al. 202015 IAMCSST agudo 75/1138 28/18,3 65/60 42,6/32 41,3/34,2 16,1/12,8 6,5/2,3 N/D 26/22 2,75/3,0
Zhang et al. 202016 IAMCSST agudo 80/374 22,5/26,2 63,2/59,1 31,3/23,4 55,0/42,0 N/D N/D 1,3/0,8 43,7/39,6 3,20/3,23
Barman et al. 202017 IAMSSST 84/307 30/27 56,7/55,5 36/22 54/38 N/D N/D 20/10 23,8/22,6 2,96/2,96
Kanal et al. 202318 EVS ICPb 19/99 15,7/27,2 56,7/55,5 36/22 68,4/65,6 N/D 100/100 31,5/21,2 24,0/20,0 3,5/3,0

a média ou mediana; b pacientes com IAMSSST; c casos eletivos. CABG: by-pass da artéria coronária; DM: diabetes mellitus; IC: insuficiência cardíaca; HA: hipertensão arterial; IAM: infarto agudo do miocárdio; N/D: não disponível; NR: não-refluxo; IAMSSST: infarto agudo do miocárdio sem supradesnivelamento do segmento ST; ICP: intervenção coronária percutânea; IAMCSST: infarto agudo do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST; EVS: enxerto de veia safena.

Uma análise conjunta de 1.068 pacientes com NR e 5.489 sem NR mostrou uma associação significativamente maior entre NR e escore CHA2DS2-VASc mais elevado em pacientes submetidos a ICP (OR, 1,86; IC 95%, 1,51 a 2,29; p < 0,00001; I2 = 85%; Figura 2) (Figura Central). Realizamos uma análise de subgrupo para pacientes com IAMCSST agudo, que também demonstrou uma associação significativamente maior entre NR e escore CHA2DS2-VASc mais elevado em pacientes submetidos a ICP (OR, 1,82; IC 95%, 1,40 a 2,36; p < 0,00001; I2 = 89%; Figura 3). Três estudos apresentaram um tamanho de efeito consideravelmente maior em comparação aos demais, com ORs de 6,52, 6,32 e 3,06.12,13,17 A análise de subgrupos, após a remoção desses estudos, também mostrou uma associação significativamente maior entre a NR e um escore CHA2DS2-VASc mais elevado (OR, 1,50; IC 95%, 1,34 a 1,67; p < 0,00001; I2 = 43%; Figura 4). Uma análise de subgrupos foi realizada após a exclusão de estudos envolvendo pacientes submetidos a ICP em EVS.10,18 Essa análise continuou a demonstrar uma associação significativa entre um escore CHA2DS2-VASc mais elevado e a ocorrência do fenômeno NR (OR, 2,02; IC 95%, 1,57 a 2,61; p < 0,00001; I2 = 65%; Figura 5).

– Um escore CHA2DS2-VASc mais elevado apresentou uma associação significativamente maior com a ocorrência de não-refluxo em pacientes submetidos à intervenção coronária percutânea.

– A análise de subgrupos de pacientes com IAMCSST agudo demonstrou uma taxa significativamente maior de associação de NR com escore CHA2DS2-VASc mais elevado em pacientes submetidos a intervenção coronária percutânea. a: mostra o intervalo de confiança (IC) calculado usando o método do tipo Wald; b: indica o Tau2 calculado usando o método de DerSimonian e Laird (DL).

– A análise de subgrupos, após a exclusão dos estudos com tamanhos de efeito maiores, mostrou uma associação significativamente maior de NR com um escore CHA2DS2-VASc mais alto. a: mostra o intervalo de confiança (IC) calculado usando o método do tipo Wald; b: indica o Tau2 calculado usando o método de DerSimonian e Laird (DL).

– A análise de subgrupos, após a exclusão dos estudos que incluíam pacientes submetidos a intervenção coronária percutânea em enxertos de veia safena, mostrou uma associação significativamente maior entre NR e um escore CHA2DS2-VASc mais elevado. a: mostra o intervalo de confiança (IC) calculado usando o método do tipo Wald; b: indica o Tau2 calculado usando o método de DerSimonian e Laird (DL).

O risco geral de viés em estudos observacionais foi classificado como moderado (Tabela S4). A análise do gráfico de funil indicou a presença de um efeito de pequenos estudos devido ao viés de publicação, visto que estudos com pesos comparáveis apresentaram distribuição assimétrica em relação aos seus erros padrão, e valores discrepantes foram observados no gráfico de funil (Figura S1). Na análise de exclusão de um estudo por vez, o escore CHA2DS2-VASc apresentou um efeito de risco consistente (Figura Suplementar S2).

 Discussão

Esta metanálise, composta por 10 estudos e 6.557 pacientes, comparou aqueles que desenvolveram NR após ICP com aqueles que não a desenvolveram. O principal achado de nossas análises agrupadas foi que um escore CHA2DS2-VASc mais elevado esteve associado a uma taxa significativamente maior de desenvolvimento de NR em pacientes submetidos a ICP. Essa associação também foi observada em uma análise de subgrupo com apenas pacientes com IAMCSST. Além disso, mesmo após a exclusão de estudos com maiores tamanhos de efeito, o escore CHA2DS2-VASc continuou significativamente associado a uma maior probabilidade de ocorrência de NR. Como ilustrado na Figura Central, essa associação consistente reforça a utilidade potencial do escore CHA2DS2-VASc na avaliação do risco de NR relacionado à ICP.

O sistema de escore CHA2DS2-VASc, amplamente utilizado na prática clínica contemporânea, serve como uma ferramenta simples, porém clinicamente significativa, para avaliar o risco tromboembólico em pacientes com FA.3Este sistema de escore incorpora múltiplos parâmetros clínicos, incluindo insuficiência cardíaca congestiva (ICC), HA, idade, diabetes mellitus (DM), acidente vascular cerebral, sexo e doença vascular, todos intimamente ligados aos mecanismos fisiopatológicos subjacentes à aterosclerose. Consequentemente, pesquisas recentes têm explorado a utilidade do escore CHA2DS2-VASc na estratificação de risco para diversas condições cardiovasculares e seu papel como marcador associado a desfechos clínicos adversos, independentemente da FA.4 Diversos estudos revelaram uma associação significativa entre o escore CHA2DS2-VASc e o prognóstico cardiovascular em pacientes com ICC, síndrome de Takotsubo e síndrome coronariana aguda (SCA).19-22

O desenvolvimento do NR é multifatorial, com sua etiologia exata ainda não totalmente elucidada.2 A fisiopatologia do NR envolve diversos fatores, incluindo embolização distal de placa e trombo, lesão de reperfusão devido às espécies reativas de oxigênio, danos microvasculares, necrose miocárdica, vasoconstrição resultante da atividade alfa-adrenérgica elevada e fator tecidual ativado a partir da placa rompida.23-25O NR está associado à IC, necrose miocárdica e mau prognóstico cardíaco, caracterizado por infarto do miocárdio recorrente, arritmias e aumento da mortalidade, independentemente do tamanho do infarto.14 Portanto, é crucial identificar os fatores de risco para NR.

Todos os estudos que incluímos relatam de forma semelhante que o escore CHA2DS2-VASc pode ser uma ferramenta útil para identificar pacientes com risco aumentado do fenômeno NR em pacientes submetidos a ICP, com exceção de Kanal et al.18Não encontraram nenhuma associação entre o escore CHA2DS2-VASc e o NR, provavelmente devido ao pequeno tamanho da amostra com menor poder estatístico. Além disso, não houve nenhum preditor independente de NR, incluindo comprimento e diâmetro do stent, após análise multivariada, provavelmente pelo mesmo motivo.18Por outro lado, a redução da fração de ejeção do ventrículo esquerdo, a doença triarterial, o maior comprimento da lesão, o menor diâmetro do stent, o diâmetro luminal de referência com tamanho reduzido, o menor fluxo TIMI (trombólise no infarto do miocárdio) e a alta carga trombótica na apresentação foram demonstrados como preditores de NR em pacientes submetidos a ICP.2,26-28Ipek e Zorlu et al. também descobriram que o comprimento e o diâmetro do stent são preditores independentes de não reperfusão, assim como nos estudos anteriores.9,15O estudo de Kanal et al. foi o único que excluiu pacientes com SCA.18

Para avaliar a robustez dos nossos resultados, foi realizada uma análise de sensibilidade utilizando o método de leave-one-out. Os resultados demonstraram que a remoção de qualquer um dos estudos não alterou significativamente a OR agrupada, que se manteve consistentemente entre 1,70 e 2,09, mesmo quando o estudo de Barman et al. foi omitido, a OR diminuiu para 1,70 [1,40, 2,07] e o I2 reduziu para 78,8%. Também realizamos uma análise de subgrupos para os estudos que incluíram apenas pacientes com IAMCSST agudo. No entanto, o valor de I2 para esse subgrupo permaneceu alto, em 89%. Além disso, para lidar com a alta heterogeneidade na análise agrupada, realizamos uma análise de subgrupos após a remoção dos estudos de Barman, Eldessouki e Mirbolouk et al., uma vez que estes relataram ORs consideravelmente mais altas em comparação com os demais estudos.12,13,17 Como resultado, a heterogeneidade caiu significativamente de 85% para 43%. Uma ressalva em relação a esses estudos é que eles têm uma população de estudo relativamente menor em comparação com os demais estudos incluídos. Além disso, Barman et al. não incluíram o fluxo TIMI ou o diâmetro luminal de referência em sua análise multivariada, o que pode ter resultado em ORs relativamente mais altos em comparação com outros estudos. Ademais, Mirbolouk et al. não incluíram o diâmetro luminal de referência e o comprimento do stent em sua análise multivariada, o que também pode ter contribuído para o aumento relativo dos ORs. Contudo, mesmo após a exclusão dos estudos com tamanhos de efeito maiores,12,13,17 um escore CHA2DS2-VASc mais alto permaneceu associado ao desenvolvimento de NR.

Para reforçar ainda mais a robustez de nossos achados e minimizar a heterogeneidade relacionada às intervenções em enxertos, realizamos uma análise de subgrupo excluindo estudos que se concentraram em pacientes submetidos a ICP em enxertos de veia safena (EVS).10,18 Essa exclusão se baseou no fato de que as lesões em EVS tipicamente exibem maior carga aterosclerótica, morfologia de placa friável e maior risco de embolização distal, fatores que podem predispor independentemente os pacientes ao fenômeno de NR.29,30 Após a exclusão desses estudos, a associação entre um escore CHA2DS2-VASc mais alto e NR permaneceu estatisticamente significativa, com uma razão de chances (OR) de 2,02 (IC 95%, 1,57–2,61; p < 0,00001; I2 = 65%). Esse achado reforça a associação do escore CHA2DS2-VASc em populações submetidas a ICP em artérias coronárias nativas e sugere que sua utilidade prognóstica se estende além de contextos procedimentais específicos.

Nossa metanálise revelou que um escore CHA2DS2-VASc mais elevado estava associado a uma maior probabilidade de desenvolvimento de NR em pacientes após ICP. Uma possível explicação é a associação da disfunção microvascular com cada componente do escore CHA2DS2-VASc. A disfunção microvascular também é um fator-chave nos mecanismos subjacentes ao fenômeno de NR. Assim, como componentes do escore CHA2DS2-VASc, HA, DM e sexo feminino demonstraram estar associados à perfusão microcirculatória prejudicada após ICP.23,31Na maioria dos estudos, se constatou que o diabetes era significativamente mais prevalente no grupo NR.9,12,15,17,18

Apesar das diferentes abordagens metodológicas e do uso de ajustes multivariados nos estudos incluídos, é importante reconhecer que todos foram observacionais. Como tal, esses estudos são inerentemente suscetíveis a fatores de confusão residuais e não mensurados. Fatores como técnica do procedimento, experiência do operador, uso de farmacoterapias adjuvantes e comprimento da lesão ou do stent não foram relatados ou ajustados de forma uniforme entre os estudos e podem ter influenciado as associações observadas. Além disso, o escore CHA2DS2-VASc incorpora múltiplos componentes clínicos associados a desfechos cardiovasculares adversos, o que pode introduzir fatores de confusão. Portanto, a associação entre um escore CHA2DS2-VASc mais alto e o fenômeno de NR deve ser interpretada com cautela. Em última análise, a validação prospectiva em estudos bem delineados e com poder estatístico adequado é essencial antes de se considerar o escore CHA2DS2-VASc para uso clínico rotineiro na estratificação de risco de NR relacionado à ICP.

 Conclusão

Esta metanálise encontrou uma forte relação entre escores CHA2DS2-VASc mais elevados e o risco de NR em pacientes submetidos a ICP. Nossos resultados sugerem que um escore CHA2DS2-VASc mais alto está associado a uma maior probabilidade de NR após ICP. Como o NR tem múltiplas causas e efeitos graves, o escore CHA2DS2-VASc pode ajudar a identificar pacientes de alto risco. Isso é resumido visualmente na Figura Central. Pesquisas adicionais são necessárias para validar esses achados e avaliar seu impacto na tomada de decisões clínicas.

Limitações

Nossa metanálise apresenta algumas limitações. Primeiro, todos os estudos incluídos foram observacionais, o que introduz a possibilidade de fatores de confusão residuais, apesar dos ajustes multivariados. Segundo, se observou heterogeneidade significativa entre os estudos, o que pode refletir variações nas populações estudadas. Terceiro, a análise do gráfico de funil sugeriu viés de publicação, indicando um potencial efeito de pequenos estudos. Quarto, os estudos incluídos não se ajustaram consistentemente para todos os preditores conhecidos de NR, como comprimento do stent, diâmetro do stent e carga trombótica, o que poderia influenciar a associação observada. Quinto, a natureza retrospectiva da maioria dos estudos incluídos pode introduzir viés de seleção. Por fim, nenhum dos estudos incluídos nesta metanálise investigou o impacto do escore CHA2DS2-VASc em desfechos clínicos como mortalidade, insuficiência cardíaca ou eventos cardiovasculares adversos maiores a longo prazo, limitando o escopo de nossas descobertas à associação com o fenômeno de NR isoladamente. Portanto, estudos prospectivos em larga escala são necessários para corroborar nossos resultados e aprimorar os modelos de estratificação de risco que incorporam o CHA2DS2-VASc em pacientes submetidos a ICP.

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Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.

Os autores não utilizaram ferramentas de inteligência artificial no desenvolvimento deste trabalho.

Os conteúdos subjacentes ao texto da pesquisa estão contidos no manuscrito.

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

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 10.36660/abc.20250356i Original Article Association of CHA2DS2-VASc Score with No-Reflow Phenomenon after PCI: A Systematic Review and Meta-Analysis 0000-0003-2760-1028 Ozbay Mustafa Bilal Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for content 1 Gullu Aysenur Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for content 2 Degirmen Serhat Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Writing of the manuscript 3 Nriagu Bede Nnaemeka Conception and design of the research Analysis and interpretation of the data Statistical analysis 3 Ozen Yasin Conception and design of the research Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for content 4 0000-0002-5302-4052 Yayla Cagri Conception and design of the research Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for content 5 USA Department of Medicine, Penn Medicine Princeton Medical Center, Plainsboro, NJ – USA USA Department of Medicine, North Alabama Medical Center, Florence, AL – USA USA Department of Medicine, Metropolitan Hospital Center, New York, NY – USA Türkiye Department of Cardiology, Selcuk University, Faculty of Medicine, Konya – Türkiye Türkiye Department of Cardiology, Ankara City Hospital, University of Health Sciences, Ankara – Türkiye Mustafa Bilal Ozbay Department of Medicine, Penn Medicine Princeton Medical Center, 1 Plainsboro Road, Plainsboro Township, New Jersey, 08536-1913 – United States E-mail: mbozbaymd@gmail.com

Henrique Ribeiro

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 Abstract Background

The no-reflow (NR) phenomenon is a serious complication of percutaneous coronary intervention (PCI), associated with poor clinical outcomes. The CHA2DS2-VASc score, originally developed to assess thromboembolic risk in atrial fibrillation, has shown potential in being associated with adverse cardiovascular events, but its predictive value for NR remains uncertain.

 Objective

To evaluate the association between the CHA2DS2-VASc score and the occurrence of NR in patients undergoing PCI through a systematic review and meta-analysis.

 Methods

A systematic review of the literature was performed across Cochrane, EMBASE, and PubMed databases to identify studies examining the relationship between the CHA2DS2-VASc score and the occurrence of NR following PCI. A random-effects meta-analysis was conducted, using odds ratios (ORs) and 95% confidence intervals (CIs) as the measures of effect size. Heterogeneity was calculated by using Cochran’s Q test and Higgins’ I2 statistics.

 Results

A total of 10 studies including 6,557 patients (1,068 NR cases and 5,489 non-NR cases) were analyzed. An elevated CHA2DS2-VASc score was strongly associated with a higher risk of NR occurrence after PCI (OR, 1.86; 95% CI, 1.51–2.29; p < .00001; I2 = 85%).

 Conclusion

This meta-analysis supports that the CHA2DS2-VASc score may be a useful tool for identifying patients at increased risk of NR during PCI. Further prospective studies are required to validate these findings and optimize risk stratification approaches.

Association of CHA2DS2-VASc Score with No-Reflow Phenomenon after PCI: A Systematic Review and Meta-Analysis Icons by Health Icons and Freepik.

Keywords: Percutaneous Coronary Intervention Meta-Analysis Introduction

After percutaneous coronary intervention (PCI), a critical issue known as the no-reflow (NR) phenomenon may occur, potentially resulting in severe complications such as increased hospital stay, myocardial infarction, and death.1 Its multifactorial mechanisms include distal embolization, microvascular dysfunction, and reperfusion injury, highlighting the need for reliable predictors.2

The CHA2DS2-VASc score, originally designed to assess the likelihood of thromboembolic events in individuals with atrial fibrillation(AF), has been explored for its broader cardiovascular predictive value.3 Given its components, hypertension, diabetes, and vascular disease, its potential association with NR in PCI patients is gaining attention.4

Studies on this association have yielded inconsistent results. This meta-analysis synthesizes available data to determine whether the CHA2DS2-VASc score is reliably associated with NR, potentially aiding risk stratification and clinical decision-making.

 Methods Search strategy

This meta-analysis was conducted in compliance with the PRISMA 2020 checklist for systematic reviews and meta-analyses, as well as the MOOSE guidelines for meta-analyses of observational studies.5,6 We registered our protocol in the International Prospective Register of Systematic Reviews (PROSPERO) database under the registration ID “CRD42025640659”. A systematic literature review was performed by screening the Cochrane, EMBASE, and PubMed databases (Central Illustration). The reference lists of eligible studies and systematic reviews were reviewed to detect further relevant research. Detailed search strategies for each database are provided in the Supplemental Material. The database search was performed up to February 15, 2025.

 Eligibility criteria, data extraction, and outcome of interest

For this meta-analysis, only studies that met the following eligibility criteria were included: (1) observational studies, either prospective or retrospective, that (2) compared patients with NR after PCI with those who did not develop NR, and (3) conducted multivariate regression analyses to determine if the CHA2DS2-VASc score is associated with NR. We excluded studies with overlapping patient populations, conference abstracts, case reports, or case series, and studies not published in English.

Three investigators independently conducted the data search, selected the studies, and extracted relevant data from the included studies. Conflicts were addressed through consensus among the authors, following a review of the full article and eligibility criteria in consultation with the senior author.

 Quality assessment

The Risk of Bias in Non-Randomized Studies of Interventions (ROBINS-I) tool was employed to assess potential biases for observational studies.7 Two independent investigators performed risk of bias assessment for the included studies. Conflicts were settled in consultation with the senior author.

 Data analysis

We conducted the data analysis following the recommendations outlined by Cochrane.8 We analyzed binary endpoints utilizing the Mantel-Haenszel test with a random-effects model, reporting the odds ratio (OR) and 95% confidence interval (CI) as measures of effect size. All studies analyzed the CHA2DS2-VASc score as a continuous variable in the multivariate analysis, and ORs were extracted to reflect the change in outcomes per 1-unit increase in the CHA2DS2-VASc score (Central Illustration). Heterogeneity was calculated by using Cochrane’s Q statistic and the I2 statistic by Higgins and Thompson. P values below 0.10 and I2 values exceeding 25% were deemed indicative of substantial heterogeneity. We performed sensitivity analyses using the “leave-one-out” approach. We assessed for publication bias using funnel plot analysis. Statistical analyses were conducted using R Software version 4.2.2 (R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria) and Review Manager 5.4 (The Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration, Denmark).

 Results

As shown in Figure 1, our initial search identified 43 records. After the removal of duplicate reports, 29 studies were reviewed in full text. Ten studies met our inclusion criteria,9-18 comprising 6,557 patients, of whom 1,068 (16.3%) were in the NR group, and 5,489 (83.7%) were in the no-NR group, as summarized in the Central Illustration. All studies were within the last ten years. Seven studies included patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI),9,11-16 one study included patients with non-ST-segment elevation myocardial infarction (NSTEMI),17 and two studies focused on patients undergoing PCI of saphenous vein graft (SVG).10,18 Kanal et al. examined elective PCI cases for SVG,18 while Gurbak et al. investigated NSTEMI patients undergoing PCI for SVG.10 Additional details about the included studies are provided in Table 1.

– PRISMA flow diagram of study screening and selection.

– Baseline characteristics of included studies
Study Population No. of patients, NR/no NR Female, % NR/no NR Agea, y NR/no NR DM, % NR/no NR HTN, % NR/no NR Previous MI, % NR/no NR Previous CABG, % NR/no NR HF, % NR/no NR Stent lengtha mm NR/no NR Stent diametera, mm NR/no NR
Ashoori et al. 201911 acute STEMI 295/1036 57.3/9.4 71.1/56.1 NA NA NA 3.7/1.2 NA 28.1/27.5 2.8/3.0
Mirbolouk et al. 201812 acute STEMI 102/294 37.2/22.4 63/57 51/18 72/31.3 43.1/8.8 2.3/1.7 22.5/1.3 26/27 2.95/3.0
Ipek et al. 20169 acute STEMI 111/1670 27.9/18.4 62/57 43.2/32.3 47.7/34.7 15.3/12.0 6.3/2.0 25.2/8.4 24/20 2.75/3.0
Gürbak et al. 202010 PCI of SVGb 78/190 25.6/15.8 66.2/62.6 53.8/38.4 84.6/76.3 61.5/45.3 100/100 55.1/17.9 26.6/23.5 3.44/3.2
Eldessouki et al 202213 acute STEMI 30/78 13.3/7.7 66.4/52.6 86.7/20.5 80/28.2 NA NA 20/2.6 33.0/33.4 3.35/3.31
Avci et al. 201814 acute STEMI 194/303 34/27 63.6/61.6 27/28 45/36 0/0 0/0 NA NA NA
Zorlu et al. 202015 acute STEMI 75/1138 28/18.3 65/60 42.6/32 41.3/34.2 16.1/12.8 6.5/2.3 NA 26/22 2.75/3.0
Zhang et al. 202016 acute STEMI 80/374 22.5/26.2 63.2/59.1 31.3/23.4 55.0/42.0 NA NA 1.3/0.8 43.7/39.6 3.20/3.23
Barman et al. 202017 NSTEMI 84/307 30/27 56.7/55.5 36/22 54/38 NA NA 20/10 23.8/22.6 2.96/2.96
Kanal et al. 202318 PCI of SVGc 19/99 15.7/27.2 56.7/55.5 36/22 68.4/65.6 NA 100/100 31.5/21.2 24.0/20.0 3.5/3.0

a mean or median; b NSTEMI patients; c elective cases. CABG: coronary artery bypass graft; DM: diabetes mellitus; HF: heart failure; HTN: hypertension; MI: myocardial infarction; NA: not available; NR: no-reflow; NSTEMI: non-ST-elevation myocardial infarction; PCI: percutaneous coronary intervention; STEMI: ST-elevation myocardial infarction; SVG: saphenous vein graft.

A pooled analysis of 1,068 patients with NR and 5,489 without NR showed a significantly higher rate association of NR with higher CHA2DS2-VASc score in patients undergoing PCI (OR, 1.86; 95% CI, 1.51 to 2.29; p< 0.00001; I2= 85%; Figure 2) (Central Illustration). We performed subgroup analysis for patients with acute STEMI, which also demonstrated a significantly higher rate association of NR with higher CHA2DS2-VASc score in patients undergoing PCI (OR, 1.82; 95% CI, 1.40 to 2.36; p< 0.00001; I2= 89%; Figure 3). Three studies had a considerably higher effect size compared to the others, with ORs of 6.52, 6.32, and 3.06.12,13,17 Subgroup analysis, after removing those studies, also showed a significantly higher association of NR with a higher CHA2DS2-VASc score. (OR, 1.50; 95% CI, 1.34 to 1.67; p< 0.00001; I2= 43%; Figure 4). A subgroup analysis was conducted following the exclusion of studies involving patients undergoing SVG PCI.10,18 This analysis continued to demonstrate a significant association between a higher CHA2DS2-VASc score and the occurrence of the NR phenomenon (OR, 2.02; 95% CI, 1.57 to 2.61; p< 0.00001; I2= 65%; Figure 5).

– A higher CHA2DS2-VASc score had a significantly higher rate association of no-reflow in patients undergoing percutaneous coronary intervention.

– Subgroup analysis of acute STEMI patients demonstrated a significantly higher rate of association of NR with higher CHA2DS2-VASc score in patients undergoing percutaneous coronary intervention. a: indicates the confidence interval (CI) calculated using the Wald-type method; b: indicates Tau2 calculated using the restricted maximum-likelihood (REML) method.

– Subgroup analysis, after excluding the studies with higher effect sizes, showed a significantly higher association of NR with a higher CHA2DS2-VASc score. a: shows the confidence interval CI calculated using the Wald-type method; b: indicates Tau2 calculated using the restricted maximum-likelihood (REML) method.

– Subgroup analysis, after excluding the studies including patients undergoing SVG PCI, showed a significantly higher association of NR with a higher CHA2DS2-VASc score. a: shows the confidence interval CI calculated using the Wald-type method; b: indicates Tau2 calculated using the DerSimonian and Laird (DL) method.

The overall risk of bias in observational studies was classified as moderate (Table S4). The funnel plot analysis indicated the presence of a small-study effect due to publication bias, as studies with comparable weights were asymmetrically distributed relative to their standard errors, and outliers were observed in the funnel plot (Figure S1). In the leave-one-out analysis, the CHA2DS2-VASc score showed a consistent risk effect (Supplementary Figure S2).

 Discussion

This meta-analysis, comprising 10 studies and 6,557 patients, compared those who developed NR following PCI to those who did not. The main finding from our pooled analyses was that a higher CHA2DS2-VASc score was associated with a significantly higher rate of NR development in patients undergoing PCI. This association was also observed in a subgroup analysis with only acute STEMI patients. Furthermore, even after excluding studies with larger effect sizes, the CHA2DS2-VASc score continued to be significantly associated with an increased probability of NR occurrence. As depicted in the Central Illustration, this consistent association reinforces the potential utility of the CHA2DS2-VASc score in PCI-related NR risk.

The CHA2DS2-VASc scoring system, widely utilized in contemporary clinical practice, serves as a simple yet clinically significant tool for assessing thromboembolic risk in patients with AF.3 This scoring system incorporates multiple clinical parameters, including congestive heart failure (HF), hypertension (HT), age, diabetes mellitus (DM), stroke, gender, and vascular disease, all of which are closely linked to the pathophysiological mechanisms underlying atherosclerosis. Consequently, recent research has explored the utility of the CHA2DS2-VASc score in risk stratification for various cardiovascular conditions and its role as a marker associated with adverse clinical outcomes, independent of AF.4 Several studies have revealed a significant association between the CHA2DS2-VASc score and cardiovascular prognosis in HF, Takotsubo syndrome, and acute coronary syndrome (ACS) patients.19-22

NR development is multifactorial, with its exact etiology yet to be fully elucidated.2 The pathophysiology of NR involves several factors, including distal plaque and thrombus embolization, reperfusion injury due to the reactive oxygen species, microvascular damage, myocardial necrosis, vasoconstriction resulting from elevated alpha-adrenergic activity, and activated tissue factor from disrupted plaque.23-25 The NR is associated with HF, myocardial necrosis, and poor cardiac prognosis, characterized by recurrent myocardial infarction, arrhythmias, and increased mortality, irrespective of infarct size.14 Therefore, it is crucial to identify risk factors for NR.

All the studies we included similarly report that the CHA2DS2-VASc score may be a useful scoring tool for identifying patients at increased risk of the NR phenomenon in patients undergoing PCI, except for Kanal et al.18 They did not find any association between the CHA2DS2-VASc score and NR, likely due to a small sample size with lower statistical power. Additionally, there was no independent predictor of NR, including stent length and diameter, after multivariate analysis, likely for the same reason.18 Otherwise, reduced left ventricular ejection fraction (LVEF), triple vessel disease, longer lesion length, lower stent diameter, reference luminal diameter with smaller size, lower thrombolysis in myocardial infarction (TIMI) flow, and high thrombus burden on presentation have been demonstrated as predictors of NR in PCI patients.2,26-28 Ipek and Zorlu et al also found stent length and diameter as independent predictors of NR, as in the previous studies.9,15Kanal et al. was the only study that excluded ACS patients.18

To assess the strength of our findings, a sensitivity analysis using the leave-one-out method was conducted. The results demonstrated that removing any of the studies did not significantly change the pooled OR, which consistently remained between 1.70 and 2.09, even when Barman et al study was omitted, the OR decreased to 1.70 [1.40, 2.07], and I2 reduced to 78.8%. We also performed subgroup analysis for the studies that only included acute STEMI patients. However, the I2 value for this subgroup remained high at 89%. Furthermore, to address the high heterogeneity in the pooled analysis, we performed a subgroup analysis after removing those studies by Barman, Eldessouki, and Mirbolouk et al., as they reported considerably higher ORs compared to the other studies.12,13,17As a result, heterogeneity significantly dropped from 85% to 43%. One caveat about those studies is that they have a relatively smaller study population compared to the other included studies. In addition, Barman et al. did not include TIMI flow or reference luminal diameter in their multivariate analysis, which may have resulted in relatively higher ORs compared to other studies. Furthermore, Mirbolouk et al. did not include reference luminal diameter and stent length in their multivariate analysis, which may have also contributed to the relatively increased ORs. However, even after excluding those studies with higher effect sizes,12,13,17 a higher CHA2DS2-VASc score remained associated with NR development.

To further enhance the robustness of our findings and minimize heterogeneity related to graft interventions, we conducted a subgroup analysis excluding studies that focused on patients undergoing SVG PCI.10,18 This exclusion was based on the fact that SVG lesions typically exhibit a greater atherosclerotic burden, friable plaque morphology, and an increased risk of distal embolization, all of which may independently predispose patients to the NR phenomenon.29,30 After excluding these studies, the association between a higher CHA2DS2-VASc score and NR remained statistically significant, with an OR of 2.02 (95% CI, 1.57–2.61; p < 0.00001; I2 = 65%). This finding reinforces the association of the CHA2DS2-VASc score in native coronary artery PCI populations and suggests that its prognostic utility extends beyond specific procedural contexts.

Our meta-analysis revealed that a higher CHA2DS2-VASc score was associated with an increased likelihood of NR development in patients following PCI. One potential explanation is the association of microvascular dysfunction with each component of the CHA2DS2-VASc score. Microvascular dysfunction is also a key factor in the underlying mechanisms of the NR phenomenon. Thus, as components of the CHA0DS2-VASc score, hypertension, diabetes mellitus, and female sex have been shown to be associated with impaired microcirculatory perfusion after PCI.23,31 In most studies, diabetes was found to be significantly more prevalent in the NR group .9,12,15,17,18

Despite the various methodological approaches and the use of multivariate adjustments in the included studies, it is important to acknowledge that all were observational in nature. As such, these studies are inherently susceptible to residual and unmeasured confounding. Factors such as procedural technique, operator experience, use of adjunctive pharmacotherapies, and lesion or stent length were not uniformly reported or adjusted for across studies and may have influenced the observed associations. Moreover, the CHA2DS2-VASc score incorporates multiple clinical components associated with adverse cardiovascular outcomes, which could introduce confounding. Therefore, the association between a higher CHA2DS2-VASc score and the NR phenomenon should be interpreted with caution. Ultimately, prospective validation in well-designed, adequately powered studies is essential before considering the CHA2DS2-VASc score for routine clinical use in risk stratification of PCI-related NR.

 Conclusion

This meta-analysis found a strong relationship between higher CHA2DS2-VASc scores and the risk of NR in patients undergoing PCI. Our results suggest that a higher CHA2DS2-VASc score is associated with an increased likelihood of NR after PCI. Since NR has multiple causes and serious effects, the CHA2DS2-VASc score could help identify high-risk patients. This is visually summarized in the Central Illustration. Additional research is necessary to validate these findings and evaluate their impact on clinical decision-making.

Limitations

Our meta-analysis has some limitations. First, all included studies were observational, which introduces the possibility of residual confounding despite multivariate adjustments. Second, significant heterogeneity was observed across studies, which may reflect variations in study populations. Third, funnel plot analysis suggested publication bias, indicating a potential small-study effect. Fourth, the included studies did not consistently adjust for all known predictors of NR, such as stent length, stent diameter, and thrombus burden, which could influence the observed association. Fifth, the retrospective nature of most included studies may introduce selection bias. Lastly, none of the studies included in this meta-analysis investigated the impact of the CHA2DS2-VASc score on clinical outcomes such as mortality, heart failure, or long-term major adverse cardiovascular events, limiting the scope of our findings to the association with the NR phenomenon alone. Thus, large-scale prospective studies are required to corroborate our results and improve risk stratification models incorporating CHA2DS2-VASc in PCI patients.

 Supplemental Material

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.

The authors did not use any artificial intelligence tools in the development of this work.

The underlying content of the research text is contained within the manuscript.

There were no external funding sources for this study.

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