Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC R4TLJDmTjDwD4QVmn3TzYLh S0066-782X2026000100605 00605 10.36660/abc.20250076 Artigo Original Comparação de Diferentes Fórmulas de Taxa de Filtração Glomerular (TFG) na Predição da Gravidade e Extensão da Doença Arterial Coronariana 0000-0001-6506-8397 Verdoia Monica Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 Clemente Alyssa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados 2 Malabaila Aurelio 2 Montini Chantal Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 2 Rognoni Andrea Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 Division of Cardiology Ospedale degli Infermi ASL Biella Itália Division of Cardiology Ospedale degli Infermi, ASL Biella – Itália Clinical Chemistry Ospedale degli Infermi ASL Biella Itália Clinical Chemistry, Ospedale degli Infermi, ASL Biella – Itália : Monica Verdoia • Interventional Cardiologists and Research Fellow - Ospedale degli Infermi, ASL Biella, Eastern Piedmont University, Via dei Ponderanesi, 13900 Biella - Itália . E-mail: ve.monica@libero.it

Gláucia Maria Moraes de Oliveira

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 27 02 2026 01 2026 123 1 e20250076 07 02 2025 14 06 2025 28 07 2025 Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da licença de atribuição pelo Creative Commons Resumo Fundamento

A doença renal crônica (DRC) é um fator de risco estabelecido para doença arterial coronariana (DAC), apresentando uma relação linear com a taxa de filtração glomerular (TFG). O papel prognóstico das diferentes fórmulas para estimativa da TFG ainda é debatido.

 Objetivo

Avaliar o impacto do cálculo da TFG na previsão da DAC avaliada por angiografia.

 Métodos

Em pacientes consecutivos submetidos a angiografia coronária, a TFG foi avaliada na admissão utilizando as fórmulas de Cockcroft-Gault, CKD-EPI (Colaboração em Epidemiologia da Doença Renal Crônica) (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) e MDRD, Estudo de Modificação da Dieta na Doença Renal (Modification of Diet in Renal Disease Study). Um valor de p bicaudal < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

 Resultados

Entre 1742 pacientes, 79,8% apresentaram DAC. Não houve diferença nos valores médios da TFG entre pacientes com e sem DAC, utilizando as três fórmulas de TFG diferentes. Observamos uma associação significativa entre DAC grave e TFG, segundo as fórmulas de Cockcroft-Gault (26,6% vs. 35% vs. 36,9%, p<0,001), MDRD (27,1% vs. 36,9% vs. 39%, p<0,001) e CKD-EPI (28,9% vs. 39,2% vs. 22,2%, p=0,03). Na análise multivariada, apenas a fórmula MDRD permaneceu estatisticamente significativa (OR ajustada [IC 95%] = 1,27 [1,01-1,59], p=0,04). Na análise da curva ROC, identificamos o valor de 12,4 ml/min/1,73m2 como o melhor valor preditivo para DAC grave com a fórmula MDRD. Foram observadas taxas mais elevadas de calcificações, reestenose e oclusão crônica com as fórmulas de Cockcroft-Gault e MDRD.

 Conclusão

O presente estudo demonstrou uma associação significativa entre a extensão da DAC definida angiograficamente e a TFG, estimada pela fórmula MDRD, mas não pelas fórmulas de Cockcroft-Gault e CKD-EPI. Valores de MDRD abaixo de 12,4 ml/min/1,73m2 foram os que melhor predisseram DAC mais grave.

: Comparação de Diferentes Fórmulas de Taxa de Filtração Glomerular (TFG) na Predição da Gravidade e Extensão da Doença Arterial Coronariana

Palavras-chave: Doença Renal Crônica Taxa de Filtração Glomerular Doença Arterial Coronariana Fontes de financiamento: O presente estudo não teve fontes de financiamento externas. Introdução

A doença renal crônica (DRC) representa um problema de saúde crescente, afetando cerca de 10-15% da população mundial, embora sua prevalência seja amplamente subestimada, não sendo diagnosticada corretamente em até dois em cada três pacientes.1,2 No entanto, o papel prognóstico negativo da DRC, mesmo em estágios iniciais, está bem estabelecido, demonstrando um aumento incremental no risco de mortalidade e doença cardiovascular (DCV) em associação com o grau de albuminúria e a diminuição da taxa de filtração glomerular (TFG).3-5

Porém, ainda existem diversas controvérsias sobre o método mais preciso para a avaliação da TFG, visto que as medições diretas são dispendiosas e tecnicamente complexas, e as diferentes fórmulas para suas estimativas indiretas, baseadas na creatinina sérica ou na cistatina C, apresentam grandes discrepâncias. Atualmente, a equação de creatinina da Colaboração em Epidemiologia da Doença Renal Crônica (CKD-EPI) de 2009 é recomendada nas diretrizes1 para a estimativa da filtração renal, sendo menos enviesada, especialmente para valores de TFG mais elevados e em indivíduos mais jovens, mulheres e de etnia branca,6 além de apresentar maior correlação com o risco a longo prazo de doença renal terminal e mortalidade.7 No entanto, essas fórmulas são menos validadas em certos subgrupos de pacientes com maior risco cardiovascular, como idosos, nos quais a identificação de formas mesmo leves de DRC pode impactar significativamente a estratificação de risco e os desfechos.8 De fato, nesses contextos e em pacientes com DCV estabelecida, a fórmula de Cockcroft-Gault ajustada à área de superfície corporal tem sido sugerida como uma predição mais precisa da mortalidade cardiovascular,9 embora em outros estudos a fórmula do Estudo de Modificação da Dieta na Doença Renal (MDRD) tenha fornecido melhor predição da gravidade da doença arterial coronariana (DAC) e do risco cardiovascular em pacientes com infarto do miocárdio.10 No entanto, a maioria dos dados publicados até agora nesses subconjuntos de pacientes foram derivados de pequenos registros e coortes não randomizadas, onde a definição de DCV era frequentemente autodeclarada, portanto não apoiando as diretrizes da Doença renal: melhorando os resultados globais (KDIGO) (Kidney Disease: Improving Global Outcome) para fornecer indicações conclusivas para a avaliação da TFG em populações de alto risco cardiovascular.11,12

O objetivo do presente estudo foi, portanto, comparar as 3 fórmulas mais comuns para o cálculo da TFG (CG, MDRD, CKD-EPI) na estimativa da DRC e na predição da presença, extensão e gravidade da DAC avaliada por angiografia.

 Métodos

Este registro observacional incluiu uma população de pacientes consecutivos submetidos a angiografia coronária em um único centro, de janeiro de 2019 a junho de 2020, por indicação eletiva (angina estável, isquemia silenciosa, arritmias ou doença valvar) ou síndrome coronariana aguda. O estudo foi aprovado pelo nosso Comitê de Ética local. Os principais dados demográficos, clínicos e angiográficos, juntamente com a indicação para a angiografia coronária, foram registrados na admissão e incluídos em um banco de dados específico, protegido por senha. Os principais fatores de risco cardiovascular foram identificados. Hipertensão foi definida como pressão sistólica > 140 mmHg e/ou pressão diastólica > 90 mmHg ou se o indivíduo estivesse em uso de medicamentos anti-hipertensivos. O diagnóstico de diabetes foi baseado em histórico prévio de diabetes tratado com ou sem terapia medicamentosa, glicemia de jejum > 126 g/dL ou HbA1c > 6,5% no momento da admissão. Considerou-se insuficiência renal crônica a presença de histórico de insuficiência renal ou TFG na admissão < 60 mol/min/1,73 m2, determinada por diferentes fórmulas.

Angiografia coronária

A angiografia coronária foi realizada rotineiramente pela técnica de Judkins, com abordagem radial preferencial, utilizando cateteres cardíacos direito e esquerdo de 5 ou 6 French. A angiografia coronária quantitativa foi realizada por cardiologistas intervencionistas experientes, por meio de um sistema automático de detecção de bordas (um software associado ao angiografista).13 Medimos o diâmetro luminal mínimo, o diâmetro de referência, a porcentagem de estenose do diâmetro e o comprimento da lesão. Em pacientes previamente submetidos a revascularização miocárdica, tanto as artérias nativas quanto os enxertos foram considerados na avaliação da extensão da doença arterial coronária (número de vasos doentes). A doença arterial coronária foi definida como pelo menos uma estenose > 50%, enquanto a doença arterial coronária grave foi definida como doença da artéria coronária esquerda principal e/ou doença de três vasos. Uma estenose foi considerada significativa se superior a 70%.

 Parâmetros químicos e taxa de filtração glomerular

Uma amostra de sangue em jejum foi coletada na admissão para a determinação do hemograma, níveis de glicose no sangue, creatinina, eletrólitos, ácido úrico, enzimas miocárdicas específicas, perfil lipídico, parâmetros de coagulação e vitamina D.

Em particular, os níveis de creatinina foram determinados pelo teste Creatinina Jaffè Gen.2 (CREJ2, Roche Diagnostic International LFD, Suíça) a partir de amostras armazenadas em tubos contendo heparina como anticoagulante, após centrifugação a 3700 rpm durante 10 minutos.

A TFG foi avaliada com as seguintes fórmulas:

Cockcroft-Gault: eCCr=(140−Idade)× Massa (kg)× [0,85 se mulher] / 72× [Creatinina sérica (mg/dL)]

Colaboração em Epidemiologia da Doença Renal Crônica (CKD-EPI): eGFRcr=142×min(Scr/κ,1)α×max(Scr/κ,1)−1,200×0,9938 Idade ×1,012 [se mulher]

Estudo de Modificação da Dieta na Doença Renal (MDRD): TFG(mL/min/1,73 m2)=175×(Scr)−1,154× (Idade) −0,203×(0,742 se mulher )×(1,212 se afro-americano) )

Análise estatística

A análise estatística foi realizada utilizando o pacote estatístico SPSS 23.0. Os dados contínuos foram expressos como média ± desvio padrão (DP) e os dados categóricos como porcentagens. O teste qui-quadrado foi utilizado para variáveis categóricas, enquanto o teste-t de Student não pareado e a análise de variância (ANOVA) de uma via foram aplicados para variáveis contínuas, após confirmação da distribuição normal dos dados, para a comparação de 2 ou mais grupos, respectivamente. Os pacientes foram agrupados de acordo com a prevalência e extensão da DAC e de acordo com a TFG, calculada com as 3 fórmulas diferentes (< 30; -≥60).ml/min/1,73m2). Foi realizada uma análise de regressão logística multivariada para avaliar a relação entre a TFG e a doença coronariana, após correção para diferenças basais (todas as variáveis que apresentaram associação significativa na análise univariada, ou seja, qui-quadrado ou ANOVA, respectivamente), que foram inseridas no modelo “em bloco”. A curva ROC (Receiver-operating Curve) foi utilizada para avaliar a relação entre a TFG e a doença coronariana. A análise da curva ROC foi aplicada para identificar o valor da TFG que melhor predizia a DAC grave.

Um valor p bicaudal < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

 Resultados

Nossa população é representada por 1742 pacientes, entre eles n=1391 (79,8%) apresentaram DAC e n=519 (29,8%) DAC grave. A Tabela 1 apresenta os principais parâmetros clínicos e laboratoriais de acordo com a prevalência de DAC definida angiograficamente. Não foi observada diferença nos valores médios da TFG entre pacientes com e sem DAC com as três fórmulas de TFG diferentes (Cockroft-Gault, p=0,87; MDRD, p=0,22; CK-EPI, p=0,71).

– Características clínicas e demográficas de acordo com a presença de doença arterial coronariana
Características clínicas basais Sem DAC N = 351 DAC N = 1391 Valor-p
Idade >75 anos (%) 68,8 70,8 0,004
Sexo masculino (%) 53,8 74 <0,001
Hipertensão (%) 67,5 69,7 0,41
Hipercolesterolemia (%) 33 43,6 <0,001
Fumantes ativos (%) 34,8 44,9 0,001
Diabetes mellitus (%) 25,6 33 0,01
Insuficiência renal (%) 10 11.4 0,51
Histórico de IM (%) 5.4 27,7 <0,001
ICP anterior (%) 4,8 33,9 <0,001
CRM anterior (%) 0,9 7.3 <0,001
Síndrome coronariana aguda (%) 27,9 60,5 <0,001
Terapia na admissão
IECA (%) 30,9 36,3 0,06
BRA (%) 21,7 20,7 0,71
Betabloqueadores (%) 53.1 52,4 0,81
Nitratos (%) 6,9 10.1 0,07
Antagonistas de cálcio (%) 21,4 24.1 0,32
Diuréticos (%) 32,4 27,9 0,10
Estatinas (%) 28,6 45,4 <0,001
ASA (%) 36,9 54,7 <0,001
Inibidores de P2Y12 (%) 4,9 17,6 <0,001
Química principal
Glicemia (mg/dl; média) ± DP) 117±39,5 132±61,0 <0,001
Creatinina (mg/dL; média) ± DP) 1,17±0,97 1,15±0,74 0,64
Plaquetas (10^3/µl; média ± DP) 232±67,2 231±68,4 0,86
Hemoglobina (g/dl; média ± DP) 13,5±1,8 13,5±1,9 0,69
Colesterol total (mg/dl; média ± DP) 165±42,0 161±45,4 0,16
Triglicerídeos (mg/dl; média ± DP) 108±49,9 118±58,9 0,013
Clearance Cockcroft-Gault (média ± SD) 72,3±31,7 72,0±31,5 0,87
Clearance MDRD (média ± SD) 72,9±25,0 74,9±26,3 0,22
Clearance CKD-EPI (média ± SD) 79,5±15,4 79,1±15,8 0,71

DAC: doença arterial coronariana; IM: infarto do miocárdio; ICP: intervenção coronária percutânea; CRM: Cirurgia de revascularização do miocárdio; IECA: inibidor da enzima conversora de angiotensina; BRA: bloqueador do receptor da angiotensina; ASA: ácido acetilsalicílico; MDRD: estudo de modificação da dieta na doença renal; CKD-EPI: colaboração em epidemiologia da doença renal crônica.

Os pacientes foram divididos de acordo com a função renal (DRC grave < 30 ml/min/1,73m2; DRC leve: 30-60 ml/min/1,73m2; função normal ≥60 ml/min/1,73m2) com as três fórmulas diferentes.

Conforme demonstrado na Tabela 2, a maioria dos pacientes apresentou função renal normal com todas as fórmulas; no entanto, os valores de TFG foram menores com a fórmula de Cockcroft-Gault, identificando 6% (n=105) dos pacientes com DRC grave, sendo apenas 0,5% com a fórmula CKD-EPI (n=9).

– Classificação da função renal de acordo com diferentes fórmulas para o cálculo da taxa de filtração glomerular
Fórmula Função normal DRC leve (TFG 30-60) DRC grave (TFG <30)
Cockcroft-Gault 62,1 31,9 6
MDRD 72,7 22,6 4,7
CKD-EPI 90,4 9,1 0,5

DRC: doença renal crônica; TFG: taxa de filtração glomerular; MDRD: estudo de modificação da dieta na doença renal; CKD-EPI: colaboração em epidemiologia da doença renal crônica.

Conforme demonstrado na Figura 1, a concordância entre as fórmulas na classificação da gravidade da DRC foi baixa em todas as comparações.

– Distribuição dos pacientes de acordo com a função renal estimada com diferentes fórmulas: Cockcroft-Gault vs. MDRD (1A), MDRD vs. CKD-EPI (1B), Cockcroft-Gault vs. CKD-EPI (1C).

As características clínicas da população de acordo com a gravidade da DRC são mostradas nas Tabelas Suplementares 1, 2 e 3 para Cockcroft-Gault, MDRD e CK-EPI, respectivamente.

O projeto completo e os resultados do estudo estão resumidos na Ilustração Central.

A prevalência de DAC não foi associada à função renal, estimada pelas fórmulas de Cockcroft-Gault, MDRD e CKD-EPI, conforme mostrado na Figura 2.

– Prevalência de doença arterial coronariana de acordo com a função renal estimada com diferentes fórmulas: Cockcroft-Gault, MDRD e CKD-EPI. DAC: doença arterial coronariana; TFG: taxa de filtração glomerular; DRC: doença renal crônica.

Observamos uma associação significativa entre DAC grave e TFG, estimada com as três fórmulas diferentes: Cockcroft-Gault, MDRD e CKD-EPI, conforme ilustrado na Figura 3.

– Prevalência de doença arterial coronariana grave de acordo com a função renal estimada com diferentes fórmulas: Cockcroft-Gault, MDRD e CKD-EPI. DAC: doença arterial coronariana; TFG: taxa de filtração glomerular; DRC: doença renal crônica.

As características angiográficas da população, distribuídas de acordo com a função renal estimada pelas três fórmulas de TFG, são apresentadas nas Tabelas 3, 4 e 5, para Cockcroft-Gault, MDRD e CK-EPI, respectivamente. Observaram-se taxas mais elevadas de calcificações com todas as fórmulas, enquanto a relação com reestenose e oclusão crônica foi significativa apenas para as fórmulas de Cockcroft-Gault e MDRD.

– Características do procedimento e angiográficas de acordo com a função renal estimada pela fórmula da taxa de filtração glomerular de Cockcroft-Gault
Características procedimentais Normal N=1678 DRC leve N = 951 DRC grave N=185 Valor-p
Comprimento da lesão (mm, média ± DP) 22,3±12,1 22,3±13,1 22,5±13,3 0,96
Diâmetro do vaso alvo (mm, média ± DP) 3,0±0,58 3,0±0,56 3,0±0,51 0,84
Estenose (%, média ± DP) 86,3±12,6 85,7±12,9 85,5±13,0 0,43
Vaso alvo
Artéria coronária direita (%) 46,1 56,1 63,7 <0,001
Principal Esquerda (%) 6,3 11,7 14,0 <0,001
Descendente Anterior Esquerda (%) 63,7 65,3 63,0 0,55
Ramo circunflexo (%) 39,2 45,3 47,2 <0,001
Calcificações (%) 18,4 29,1 40,5 <0,001
Trombo (%) 14,1 10,1 9,2 0,001
Fluxo TIMI (%) 0,43
3 74,9 73,0 75,1
2 1,5 0,8 2,2
1 3,4 3,0 2,7
0 20,3 23,1 20,0
Reestenose intra-stent (%) 5,9 7,5 9,8 0,017
Oclusão crônica (%) 12,4 16,2 15,7 0,012
Bifurcações (%) 15,6 17,2 13,5 0,94

DRC: doença renal crônica.

– Características do procedimento e angiográficas de acordo com a função renal estimada pela fórmula MDRD da taxa de filtração glomerular
Características procedimentais Normal N=2005 DRC leve N = 679 DRC grave N=154 Valor-p
Comprimento da lesão (mm, média ± DP) 22,2±12.2 22,4±13,1 22,6±13,4 0,91
Diâmetro do vaso alvo (mm, média ± DP) 3,0±0,57 3,0±0,58 3,0±0,52 0,34
Estenose (%, média ± DP) 86,2±12.6 85,7±13,0 85,4±13,1 0,57
Vaso alvo
Artéria coronária direita (%) 46,1 56,1 63,7 <0,001
Principal esquerda (%) 7,0 12,4 12,4 <0,001
Descendente anterior esquerda (%) 64,1 63,0 67,8 0,74
Ramo circunflexo (%) 39,5 47,5 48,2 <0,001
Calcificações (%) 20,3 31,2 34,4 <0,001
Trombo (%) 13,7 9,4 9,7 0,004
Fluxo TIMI (%) 0,21
3 74,9 72,3 73,4
2 1,4 0,7 2,6
1 3,4 2,7 3,9
0 20,3 24,3 20,1
Reestenose intra-stent (%) 5,8 8,7 8,5 0,010
Oclusão crônica (%) 12,4 17,8 15,6 0,003
Bifurcações (%) 16,2 15,6 15,6 0,62

§por definição de paciente. DRC: doença renal crônica.

– Características do procedimento e angiográficas de acordo com a função renal estimada pela fórmula da taxa de filtração glomerular CKD-EPI
Características procedimentais Normal N=2526 DRC leve N = 294 DRC grave N=18 Normal N=1085
Comprimento da lesão (mm, média ± DP) 22,2±12,4 23,4±13,7 17,8±10,9 0,080
Diâmetro do vaso alvo (mm, média ± DP) 3,0±0,58 3,0±0,53 2,9±0,50 0,65
Estenose (%, média ± DP) 86,0±12,8 86,8±12,1 78,3±14,2 0,021
Vaso alvo
Artéria coronária direita (%) 48,7 63,8 57,6 <0,001
Principal esquerda (%) 8,1 13,0 0,0 0,004
Descendente anterior esquerda (%) 63,8 66,5 66,7 0,19
Ramo circunflexo (%) 40,7 51,5 33,3 <0,001
Calcificações (%) 22,3 34,7 33,3 <0,001
Trombo (%) 12,9 9,5 0,0 0,027
Fluxo TIMI (%) 0,89
3 74,3 72,4 88,9
2 1,3 1,4 0,0
1 3,1 4,1 5,6
0 21,3 22,1 5,6
Reestenose intra-stent (%) 6,4 8,9 5,6 0,17
Oclusão crônica (%) 13,5 17,1 11,1 0,18
Bifurcações (%) 16,2 15,0 11,1 0,44

DRC: doença renal crônica.

Observou-se uma associação inversa entre a função renal e o trombo intracoronário.

Na análise multivariada, após correção para diferenças basais (idade, sexo, hipercolesterolemia, diabetes, tabagismo ativo, intervenções coronárias prévias, apresentação aguda, uso de estatinas na admissão), confirmamos a ausência de associação entre DAC e função renal com as três fórmulas (Cockcroft-Gault (OR ajustada [IC 95%] = 0,92 [0,69-1,21], p = 0,54), MDRD (OR ajustada [IC 95%] = 0,96 [0,72-1,27], p = 0,75) e CKD-EPI (OR ajustada [IC 95%] = 0,88 [0,54-1,43], p = 0,60).

Pelo contrário, apenas a fórmula MDRD permaneceu significativamente associada à DAC grave (OR ajustada [IC 95%] = 1,27 [1,01-1,59], p = 0,04), enquanto nenhuma associação foi encontrada para Cockcroft-Gault (OR ajustada [IC 95%] = 1,25 [0,99-1,57], p = 0,06) e CDK-EPI (OR ajustada [IC 95%] = 1,21 [0,82-1,8], p = 0,34).

Na análise da curva ROC, identificamos o valor de 12,4 ml/min/1,73m2 como o melhor valor preditivo para DAC grave com a fórmula MDRD (Figura 4).

– A análise da curva ROC demonstra que o valor da taxa de filtração glomerular estima melhor a doença arterial coronariana grave com a fórmula MDRD.

Discussão

O presente estudo representa uma das maiores coortes de pacientes em que comparamos as três fórmulas mais comuns para a estimativa da TFG na previsão da prevalência e extensão da DAC definida angiograficamente.

Observamos que a fórmula MDRD foi a única significativamente associada à DAC mais grave na angiografia, enquanto nenhuma associação foi encontrada para as outras fórmulas.

A DRC representa um fator de risco estabelecido para distúrbios cardiovasculares e, em particular, DAC.14-16 A persistência no campo circulatório de substâncias não excretadas pelos rins tem sido geralmente considerada como gatilho pró-inflamatório e pró-trombótico, além do desequilíbrio no sistema renina-aldosterona e na homeostase do cálcio, levando à disfunção endotelial e à degeneração aterosclerótica da parede arterial.17

Os dados epidemiológicos apontaram para a particular relevância do problema, uma vez que 9,1 a 13,4% da população mundial tem DRC, e a DCV foi identificada em 20-30% deles.2,18,19

Foi demonstrado um aumento linear no risco de desenvolvimento de DAC juntamente com a diminuição da TFG, para valores abaixo de 60 a 75 ml/min/1,73 m2 e em pacientes com DRC grave (TFG entre 15 e 60 ml/min/1,73 m2), onde o risco de mortalidade por DCV é duas a três vezes maior em relação a pacientes sem DRC.20 De fato, em pacientes com doença renal grave ou em diálise, as causas cardiovasculares são responsáveis por 1 em cada 4 óbitos, o que se traduz em cerca de 6% de mortalidade anual.21

Além disso, os fatores de risco cardiovascular tradicionais, como idade avançada, diabetes e hipertensão, também são mais frequentes em pacientes com DRC, exigindo, portanto, uma estratificação e gestão de risco mais atentas.22

No entanto, apesar da associação estabelecida entre DRC e DCV, vários métodos e fórmulas têm sido propostos para a avaliação da função renal, e seu papel na predição de DAC e desfechos ainda é controverso. Atualmente, as diretrizes KDIGO1 afirmam que a equação CKD-EPI é mais precisa do que a equação do estudo MDRD, especialmente em TFG mais elevadas, representando, portanto, a fórmula mais amplamente utilizada em todo o mundo. De fato, valores de TFG mais altos, que reduzem as taxas de DRC, podem aumentar a especificidade dessa fórmula na estimativa de risco.23

Piscitelli et al. documentaram em uma grande coorte de 1017 pacientes submetidos a angiografia coronária que a TFG reduzida, estimada pela fórmula CKD-EPI, amplificou significativamente o risco de mortalidade por todas as causas associado à doença de três vasos.24 Resultados semelhantes foram relatados por Doğaner et al. em uma coorte menor de 356 pacientes, onde as fórmulas Cockcroft-Gault, MDRD e CKD-EPI puderam prever a gravidade da DAC em homens, mas não em mulheres.25

Por outro lado, em um registro prospectivo multicêntrico envolvendo 1699 pacientes consecutivos com síndrome coronariana aguda, Rivera-Caravaca et al.26 observaram que a equação de Cockcroft-Gault apresentou capacidade preditiva superior para eventos cardiovasculares adversos maiores, sangramento maior e mortalidade por todas as causas em comparação com a equação MDRD-4, e capacidade preditiva superior para sangramento maior em comparação com a equação CKD-EPI.

Resultados diferentes foram relatados em um estudo retrospectivo com 3744 pacientes submetidos à cirurgia de revascularização do miocárdio, onde a fórmula de Mayo se mostrou superior às outras fórmulas na previsão de mortalidade.27 A superioridade da fórmula de Mayo também foi demonstrada por Orvin et al. em pacientes com síndrome coronariana aguda.28

Outro estudo dedicado a pacientes com SCA concluiu que o uso de cistatina, em vez de creatinina, poderia fornecer melhores resultados na previsão de mortalidade.29

No entanto, esses últimos resultados foram obtidos em pacientes mais selecionados com DAC estabelecida ou eventos isquêmicos agudos, enquanto que em nosso estudo, incluímos uma das maiores populações irrestritas, incluindo pacientes submetidos a angiografia coronária por indicações não coronárias, como doença valvar, arritmias ou insuficiência cardíaca.

Demonstramos baixa concordância entre as três fórmulas diferentes, Cockcroft-Gault, MDRD e CKD-EPI, na definição da função renal e da DRC, sendo que esta última tende a superestimar a TFG em comparação com as outras fórmulas.

Embora não tenhamos observado diferença nos valores médios da TFG entre pacientes com e sem DAC, a DRC mais grave esteve significativamente relacionada à gravidade da DAC. No entanto, após correção para diferenças basais, essa associação foi confirmada apenas para a fórmula MDRD. Assim, além da nefrologia, as diretrizes KDIGO15 sugerem que a fórmula CK-EPI deve ser preferida para a estimativa da TFG em pacientes com DCV; a fórmula MDRD pode oferecer vantagens adicionais para uma melhor definição de risco.

Nossos resultados estão em consonância com as conclusões de Barra et al.,10 que demonstraram que, em pacientes com infarto agudo do miocárdio, a fórmula MDRD foi significativamente mais precisa na previsão da gravidade da DAC e do risco CV em dois anos.

Da mesma forma, Chen et al.30 confirmaram em mais de 8000 pacientes que uma fórmula MDRD modificada, específica para a população chinesa, surgiu como a mais conveniente para a estratificação prognóstica de pacientes submetidos a intervenção coronária percutânea (ICP).

Na prática, a fórmula MDRD é mais restritiva na estimativa dos valores de TFG, sendo mais precisa em pacientes com função renal comprometida, especialmente para TFG <60 mL/min/1,73 m2, que também são aqueles com maior risco cardiovascular.31 Assim, se pode postular que a associação entre DRC e DAC poderia ter se tornado mais evidente com a fórmula que melhor prediz a doença renal.

Além disso, observamos uma associação significativa entre disfunção renal e calcificações coronárias, representando um marcador precoce de DAC, mas também o reflexo de lesões mais complexas, traduzindo-se em piores resultados quando tratadas com ICP.32 Da mesma forma, Bundy et al. mostraram que, apesar do valor prognóstico das calcificações ser semelhante ao da população em geral, a progressão da calcificação coronariana é mais rápida com o agravamento da DRC.33

De fato, apesar dos mecanismos fisiopatológicos que ligam a disfunção renal ao desenvolvimento de doenças cardiovasculares estarem bem estabelecidos, como o papel prognóstico negativo da diminuição da TFG, o método mais preciso para a avaliação da doença renal ainda precisa ser definido. Estudos futuros específicos são necessários para melhor definir o poder preditivo diferencial das fórmulas disponíveis para a estimativa da TFG em diferentes subgrupos de pacientes e se uma abordagem personalizada de acordo com o perfil de risco dos pacientes poderia proporcionar uma melhor estratificação do seu risco cardiovascular.

Limitações

Uma primeira limitação pode ser representada pela heterogeneidade das características clínicas e angiográficas da população incluída, embora isso também represente um valor adicional potencial do estudo, refletindo a prática clínica real.

Além disso, não realizamos um acompanhamento sistemático de nossos pacientes; portanto, não pudemos definir o papel das diferentes fórmulas de TFG nos resultados.

Além disso, a definição de DAC e DAC grave se baseou apenas em dados angiográficos, uma vez que a imagem intracoronária ou a avaliação funcional não foram realizadas sistematicamente em todos os pacientes e, portanto, não puderam ser incluídas na presente análise.

Por fim, não medimos outros parâmetros para a estimativa da TFG, como a cistatina C, nem conseguimos repetir a coleta de amostras para análise de creatinina no acompanhamento para avaliar a evolução da função renal.

 Conclusão

O presente estudo demonstrou, em uma grande coorte de pacientes submetidos a angiografia coronária, que a prevalência de DAC não difere de acordo com a função renal. Foi encontrada uma associação significativa entre a extensão da DAC definida angiograficamente e a TFG, estimada pela fórmula MDRD, mas não pelas fórmulas de Cockcroft-Gault e CKD-EPI, sendo que valores abaixo de 12,4 ml/min/1,73m2 foram os que melhor predisseram DAC mais grave.

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Este artigo é parte de tese de Alyssa Clemente pela Università del Piemonte Orientale.

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética Interinstitucional de Novara sob o número de protocolo CE 151/18. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.

Os autores não utilizaram ferramentas de inteligência artificial no desenvolvimento deste trabalho.

Os conteúdos subjacentes ao texto da pesquisa estão contidos no manuscrito.

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O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

 10.36660/abc.20250076i Original Article Comparison of Different Glomerular Filtration Rate Formulas in the Prediction of Coronary Artery Disease Severity and Extent 0000-0001-6506-8397 Verdoia Monica Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for intellectual content 1 Clemente Alyssa Acquisition of data Analysis and interpretation of the data 2 Malabaila Aurelio 2 Montini Chantal Writing of the manuscript Rognoni Critical revision of the manuscript for intellectual content 2 Rognoni Andrea Rognoni Critical revision of the manuscript for intellectual content 1 Italy Division of Cardiology Ospedale degli Infermi, ASL Biella – Italy Italy Clinical Chemistry, Ospedale degli Infermi, ASL Biella – Italy Monica Verdoia • Interventional Cardiologists and Research Fellow - Ospedale degli Infermi, ASL Biella, Eastern Piedmont University, Via dei Ponderanesi, 13900 Biella - Italy . E-mail: ve.monica@libero.it

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Gláucia Maria Moraes de Oliveira

 Abstract Background

Chronic kidney disease (CKD) is an established risk factor for coronary artery disease (CAD), displaying a linear relationship with glomerular filtration rate (GFR). The prognostic role of the different formulas for the estimation of GFR is still debated.

 Objective

To evaluate the impact of GFR calculation in the prediction of angiographically assessed CAD.

 Methods

In consecutive patients undergoing coronary angiography, GFR was assessed at admission with the formulas Cockroft-Gault, Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI), and Modification of Diet in Renal Disease Study (MDRD). A 2-sided p-value < 0.05 was considered statistically significant.

 Results

Among 1742 patients, 79.8% displayed CAD. No difference in the mean values of GFR was observed in patients with and without CAD with the three different GFR formulas. We observed a significant association between severe CAD and GFR, by Cockcroft Gault (26.6% vs 35% vs 36.9%, p<0.001), MDRD (27.1% vs 36.9% vs 39%, p<0.001), and CKD-EPI (28.9% vs 39.2% vs 22.2%, p=0.03). In multivariate analysis, only MDRD remained statistically significant (adjusted OR[95%CI]= 1.27[1.01-1.59], p=0.04). In ROC curve analysis, we identified the value of 12.4 ml/min/1.73m^2 as the best predicting value for severe CAD with the MDRD formula. Higher rates of calcifications, restenosis, and chronic occlusion were observed for the Cockroft-Gault and MDRD formulas.

 Conclusion

The present study showed a significant association between the extent of angiographically-defined CAD and GFR, estimated by the MDRD, but not for the Cockroft-Gault and CKD-EPI formulas. MDRD values below 12.4 ml/min/1.73m^2 best predicted more severe CAD.

Comparison of Different Glomerular Filtration Rate Formulas in the Prediction of Coronary Artery Disease Severity and Extent

Keywords: Chronic Kidney Disease Glomerular Filtration Rate Coronary Artery Disease Introduction

Chronic kidney disease (CKD) represents a rising health problem, affecting around 10-15% of the population worldwide, although its prevalence is largely underestimated, not being correctly diagnosed in up to two out of three patients.1,2 Nevertheless, the negative prognostic role of CKD, even in initial stages, has been well established, displaying an incremental increase in the risk of mortality and cardiovascular disease in association with the degree of albuminuria and the decrease of glomerular filtration rate (GFR).3-5

However, several controversies still exist on the most accurate method for the assessment of GFR, since direct measurements are costly and technically demanding, and the different formulas for its indirect estimates, based on serum creatinine or cystatin C, have shown great discrepancies. Currently, the 2009 Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) creatinine equation is recommended in guidelines1 for the estimation of renal filtration, being less biased, especially for higher GFR values and in younger individuals, women, and white ethnicity,6 and additionally displaying a greater correlation with long-term risk of end-stage renal disease and mortality.7 However, these formulas are less validated in certain subsets of higher-cardiovascular risk patients, as the elderly, where the identification of even mild forms of CKD could significantly impact risk-stratification and the outcomes.8 In fact, in these settings and in patients with established cardiovascular disease, the body surface area–adjusted Cockcroft-Gault formula has been suggested to result in more accurate prediction of cardiovascular mortality,9 although in other studies the Modification of Diet in Renal Disease Study (MDRD) formula provided better prediction of the severity of coronary artery disease (CAD) and cardiovascular risk in patients with myocardial infarction.10 However, most of the data published so far in these subsets of patients were derived from small registries and non-randomized cohorts, where the definition of cardiovascular disease was often self-reported, therefore not supporting the Kidney Disease: Improving Global Outcome (KDIGO) guidelines to provide conclusive indications for the assessment of GFR in high-cardiovascular risk populations.11,12

The aim of the present study was, then, to compare the 3 most common formulas for GFR calculation (CG, MDRD, CKD-EPI) in the estimation of CKD and in the prediction of angiographically assessed CAD presence, extent, and severity.

 Methods

This observational registry included an “all-comers” population of consecutive patients undergoing coronary angiography in a single center from January 2019 to June 2020 for elective indication (stable angina, silent ischemia, arrhythmias, or valvular disease) or acute coronary syndrome. The study was approved by our local Ethical Committee. Main demographic, clinical, and angiographic data, together with the indication for coronary angiography, were recorded at admission and included in a dedicated database, protected by a password. The main cardiovascular risk factors were identified. Hypertension was defined as systolic pressure > 140 mm Hg and/or diastolic pressure>90 mmHg or if the individual was taking antihypertensive medications. The diagnosis of diabetes was based on a previous history of diabetes treated with or without drug therapies, fasting glucose >126 g/dl, or HbA1c > 6.5% at the moment of admission. Chronic renal failure was considered for a history of renal failure or an admission GFR < 60 mol/min/1.73 m2 by different formulas.

Coronary angiography

Coronary angiography was routinely performed by the Judkins technique, with a preferential radial approach, using 5 or 6-French right and left heart catheters. Quantitative coronary angiography was performed by experienced interventional cardiologists, by an automatic edge-detection system (a software associated with the angiographer).13 We measured minimal luminal diameter (MLD), reference diameter (RD), percent diameter stenosis, and length of the lesion. In previously bypassed patients, both native arteries and grafts were taken into account in the evaluation of the extension of CAD (number of diseased vessels). CAD was defined as at least one stenosis > 50%, whereas severe CAD was defined as left main and/or 3-vessel disease. A stenosis was considered significant if more than 70%.

 Chemistry parameters and glomerular filtration rate

A fasting blood sample was taken upon admission for the determination of blood count, blood glucose levels, creatinine, electrolytes, uric acid, myocardial-specific enzymes, lipid profile, coagulation parameters, and vitamin D.

In particular, creatinine levels were determined by the Creatinine Jaffè Gen.2 (CREJ2, Roche Diagnostic International LFD, Switzerland) test from samples stored in tubes containing heparin as an anticoagulant, after centrifugation at 3700 rpm for 10 min.

GFR was assessed with the following formulas:

Cockroft-Gault: eCCr=(140− Age )× Mass (kg)×[0.85 if female] / 72×[ Serum Creatinine (mg/dL)]

Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI): eGFR cr=142×min(S cr/κ,1)α×max(S cr/κ,1)−1.200×0.9938 Age ×1.012 [if female]

Modification of Diet in Renal Disease Study (MDRD): GFR (mL/min/1.73 m2)=175×(Scr)−1.154×( Age )−0.203×(0.742 if female )×(1.212 if African American )

Statistical analysis

Statistical analysis was performed using the SPSS 23.0 statistical package. Continuous data were expressed as mean + standard deviation (SD) and categorical data as percentages. The chi-square test was used for categorical variables, whereas the unpaired Student’s t-test and one-way analysis of variance (ANOVA) were applied for continuous variables, after confirming the normal distribution of the data, for the comparison of 2 or more groups, respectively. Patients were grouped according to CAD prevalence and extent and according to GFR, calculated with the 3 different formulas (< 30; -≥60 ml/min/1.73m2). Multivariate logistic regression analysis was performed to evaluate the relationship between GFR and Coronary disease, after correction for baseline differences (all variables displaying a significant association at univariable analysis, i.e., chi-square or ANOVA accordingly), that were entered in the model “in block”. Receiver-operating Curve (ROC) analysis was applied to identify the GFR value best predicting severe CAD.

A 2-sided p-value < 0.05 was considered statistically significant.

 Results

Our population is represented by 1742 patients, among them n=1391 (79.8%) displayed CAD and n=519 (29.8%) severe CAD. Table 1 displays the main clinical and laboratory parameters according to the prevalence of angiographically-defined CAD. No difference in the mean values of GFR was observed in patients with and without CAD with the three different GFR formulas (Cockroft-Gault, p=0.87; MDRD, p=0.22; CK-EPI, p=0.71).

– Clinical and demographic features according to the presence of coronary artery disease
Baseline Clinical Characteristics No CAD N= 351 CAD N= 1391 p-value
Age > 75 years (%) 68.8 70.8 0.004
Male Sex (%) 53.8 74 <0.001
Hypertension (% ) 67.5 69.7 0.41
Hypercholesterolemia (%) 33 43.6 <0.001
Active Smokers (% 34.8 44.9 0.001
Diabetes mellitus (%) 25.6 33 0.01
Renal failure (%) 10 11.4 0.51
History of MI (%) 5.4 27.7 <0.001
Previous PCI (% ) 4.8 33.9 <0.001
Previous CABG (% ) 0.9 7.3 <0.001
Acute coronary syndrome (%) 27.9 60.5 <0.001
Therapy at admission
ACE inhibitors (%) 30.9 36.3 0.06
ARB (%) 21.7 20.7 0.71
Beta blockers (%) 53.1 52.4 0.81
Nitrates (%) 6.9 10.1 0.07
Calcium antagonists (%) 21.4 24.1 0.32
Diuretics (%) 32.4 27.9 0.10
Statins (%) 28.6 45.4 <0.001
ASA (%) 36.9 54.7 <0.001
P2Y12 inhibitors (%) 4.9 17.6 <0.001
Main chemistry
Glycemia (mg/dl; mean± SD) 117±39.5 132±61.0 <0.001
Creatinine (mg/dL; mean± SD) 1.17±0.97 1.15±0.74 0.64
Platelets (10^3/µl; mean± SD) 232±67.2 231±68.4 0.86
Hemoglobin ( g/dl; mean ± SD) 13.5±1.8 13.5±1.9 0.69
Total cholesterol (mg/dl; mean± SD) 165±42.0 161±45.4 0.16
Tryglicerides (mg/dl; mean± SD) 108±49.9 118±58.9 0.013
Clearance Cockcroft-Gault (mean±SD) 72.3±31.7 72.0±31.5 0.87
Clearance MDRD (mean ± SD) 72.9±25.0 74.9±26.3 0.22
Clearance CKD-EPI (mean ± SD) 79.5±15.4 79.1±15.8 0.71

CAD: Coronary artery disease; MI: Myocardial infarction; PCI: Percutaneous coronary intervention; CABG: Coronary artery bypass graft surgery; ACE inhibitor: Angiotensin-converting enzyme inhibitor; ARB: Angiotensin receptor blocker; ASA: Acetylsalicylic acid; MDRD: modification of diet in renal disease study; CKD-EPI: Collaboration in Chronic Kidney Disease Epidemiology.

Patients were divided according to renal function (severe CKD < 30 ml/min/1.73m2; mild CKD: 30-60 ml/min/1.73m2; normal function ≥60 ml/min/1.73m2) with the three different formulas.

As shown in Table 2, the majority of the patients displayed normal renal function with all the formulas; however, GFR values were lower with the Cockroft-Gault formula, identifying 6% (n=105) of the patients with severe CKD, being only 0.5% with CKD-EPI (n=9).

– Classification of renal function according to different formulas for glomerular filtration rate calculation
Formula Normal function Mild CKD (GFR 30-60) Severe CKD (GFR <30)
Cockcroft-Gault 62.1 31.9 6
MDRD 72.7 22.6 4.7
CKD-EPI 90.4 9.1 0.5

CKD: chronic kidney disease; GFR: glomerular filtration rate.

As shown in Figure 1, the concordance among the formulas in the classification of the severity of CKD was low for all the comparisons.

– Distribution of patients according to renal function estimated with different formulas: Cockroft-Gault vs MDRD (1A), MDRD vs CKD-EPI (1B), Cockroft-Gault vs CKD-EPI (1C).

The clinical features of the population according to the severity of CKD are shown in Supplementary Tables 1,2, and 3 for Cockroft-Gault, MDRD, and CK-EPI, respectively.

The complete design and results of the study are summarized in the Central Illustration.

The prevalence of CAD was not associated with renal function, estimated with the Cockcroft-Gault formula, MDRD formula, and CKD-EPI, as shown in Figure 2.

– Prevalence of coronary artery disease according to renal function estimated with different formulas: Cockroft-Gault, MDRD, and CKD-EPI. CAD: coronary artery disease; GFR: glomerular filtration rate; CKD: chronic kidney disease.

We observed a significant association between severe CAD and GFR, estimated with the three different formulas: Cockcroft-Gault, MDRD, and CKD-EPI, as in Figure 3.

– Prevalence of severe coronary artery disease according to renal function estimated with different formulas: Cockroft-Gault, MDRD, and CKD-EPI. CAD: coronary artery disease; GFR: glomerular filtration rate; CKD: chronic kidney disease.

The angiographic features of the population, distributed according to the renal function estimated with the three GFR formulas, are shown in Table 3, Table 4, and Table 5, for Cockroft-Gault, MDRD, and CK EPI, respectively. Higher rates of calcifications were observed with all the formulas, while the relationship with restenosis and chronic occlusion was significant only for the Cockroft-Gault and MDRD formulas.

– Procedural and angiographic features according to renal function estimated by the Cockroft-Gault glomerular filtration rate (GFR) formula
Procedural features Normal N=1678 Mild CKD N= 951 Severe CKD N=185 p-value
Lesion length (mm, mean ± SD) 22.3±12.1 22.3±13.1 22.5±13.3 0.96
Target Vessel diameter (mm, mean± SD) 3.0±0.58 3.0±0.56 3.0±0.51 0.84
Stenosis (%, mean ± SD) 86.3±12.6 85.7±12.9 85.5±13.0 0.43
Target vessel
Right Coronary Artery (%) 46.1 56.1 63.7 <0.001
Left Main (%) 6.3 11.7 14.0 <0.001
Left Anterior Descending (%) 63.7 65.3 63.0 0.55
Circumflex branch (%) 39.2 45.3 47.2 <0.001
Calcifications (% ) 18.4 29.1 40.5 <0.001
Thrombus (% ) 14.1 10.1 9.2 0.001
TIMI flow (% ) 0.43
3 74.9 73.0 75.1
2 1.5 0.8 2.2
1 3.4 3.0 2.7
0 20.3 23.1 20.0
In-stent restenosis (% ) 5.9 7.5 9.8 0.017
Chronical occlusion (% ) 12.4 16.2 15.7 0.012
Bifurcations (% ) 15.6 17.2 13.5 0.94

CKD: chronic kidney disease.

– Procedural and angiographic features according to renal function estimated by the MDRD glomerular filtration rate formula
Procedural features Normal N=2005 Mild CKD N= 679 Severe CKD N=154 p-value
Lesion length (mm. mean ± SD) 22.2±12.2 22.4±13.1 22.6±13.4 0.91
Target Vessel diameter (mm. mean± SD) 3.0±0.57 3.0±0.58 3.0±0.52 0.34
Stenosis (%. mean ± SD) 86.2±12.6 85.7±13.0 85.4±13.1 0.57
Target vessel
Right Coronary Artery (%) 46.1 56.1 63.7 <0.001
Left Main (%) 7.0 12.4 12.4 <0.001
Left Anterior Descending (%) 64.1 63.0 67.8 0.74
Circumflex branch (%) 39.5 47.5 48.2 <0.001
Calcifications (% ) 20.3 31.2 34.4 <0.001
Thrombus (% ) 13.7 9.4 9.7 0.004
TIMI flow (% ) 0.21
3 74.9 72.3 73.4
2 1.4 0.7 2.6
1 3.4 2.7 3.9
0 20.3 24.3 20.1
In-stent restenosis (% ) 5.8 8.7 8.5 0.010
Chronical occlusion (% ) 12.4 17.8 15.6 0.003
Bifurcations (% ) 16.2 15.6 15.6 0.62

§ per patient definition. CKD: chronic kidney disease.

– Procedural and angiographic features according to renal function estimated by the CKD-EPI glomerular filtration rate formula
Procedural features Normal N=2526 Mild CKD N= 294 Severe CKD N=18 Normal N=1085
Lesion length (mm. mean ± SD) 22.2±12.4 23.4±13.7 17.8±10.9 0.080
Target Vessel diameter (mm. mean ± SD) 3.0±0.58 3.0±0.53 2.9±0.50 0.65
Stenosis (%. mean ± SD) 86.0±12.8 86.8±12.1 78.3±14.2 0.021
Target vessel
Right Coronary Artery (%) 48.7 63.8 57.6 <0.001
Left Main (%) 8.1 13.0 0.0 0.004
Left Anterior Descending (%) 63.8 66.5 66.7 0.19
Circumflex branch (%) 40.7 51.5 33.3 <0.001
Calcifications (% ) 22.3 34.7 33.3 <0.001
Thrombus (% ) 12.9 9.5 0.0 0.027
TIMI flow (% ) 0.89
3 74.3 72.4 88.9
2 1.3 1.4 0.0
1 3.1 4.1 5.6
0 21.3 22.1 5.6
In-stent restenosis (% ) 6.4 8.9 5.6 0.17
Chronical occlusion (% ) 13.5 17.1 11.1 0.18
Bifurcations (% ) 16.2 15.0 11.1 0.44

CKD: chronic kidney disease.

An inverse association was observed between renal function and intracoronary thrombus.

At multivariate analysis, after correction for baseline differences (age, gender, hypercholesterolemia, diabetes, active smoking, previous coronary interventions, acute presentation, statins at admission), we confirmed the lack of association between CAD and the renal function with the three formulas (Cockcroft-Gault (adjusted OR[95%CI]= 0.92[0.69-1.21], p=0.54), MDRD (adjusted OR[95%CI]= 0.96[0.72-1.27], p=0.75) and CKD-EPI (adjusted OR[95%CI]= 0.88[0.54-1.43, p=0.60).

On the contrary, only the MDRD formula remained significantly associated with severe CAD, adjusted OR[95%CI]= 1.27[1.01-1.59], p=0.04), whereas no association was found for Cockroft-Gault (adjusted OR[95%CI]= 1.25[0.99-1.57], p=0.06) and CDK-EPI (adjusted OR[95%CI]=1.21[0.82-1.8], p=0.34).

At ROC curve analysis, we identified the value of 12.4 ml/min/1.73m2 as the best predicting value for severe CAD with the MDRD formula (Figure 4).

– ROC curve analysis showing that the value of glomerular filtration rate better estimates severe coronary artery disease with the MDRD formula.

Discussion

The present study represents one of the largest cohorts of patients where we compared the three most common formulas for the estimation of GFR in the prediction of the prevalence and extent of angiographically defined CAD.

We observed that the MDRD was the only formula significantly associated with more severe CAD at angiography, while no association was found for the other formulas.

CKD represents an established risk factor for cardiovascular disorders and, in particular, CAD.14-16 The persistence in the circulatory field of substances not excreted by the kidneys has been generally appointed as pro-inflammatory and pro-thrombotic trigger, in addition to the imbalance in the renin-aldosterone system and calcium homeostasis, leading to endothelial dysfunction and atherosclerotic degeneration of the arterial wall.17

Epidemiological data have pointed to the particular relevance of the problem, since 9.1 to 13.4% of the worldwide population has CKD and cardiovascular disease has been identified in 20-30% of them.2,18,19

A linear increase in the risk of developing CAD has been shown along with the decrease of GFR, for values below 60 to 75 ml/min/1.73 m2 and in patients with severe CKD (GFR between 15 and 60 ml/min/1.73 m2), where the risk of CVD mortality is two/three-fold increased respect to patients without CKD.20 In fact, in patients with severe renal disease or dialysis, cardiovascular causes account for 1 out of 4 deaths, translating into around 6% yearly mortality.21

Furthermore, traditional cardiovascular risk factors, as advanced age, diabetes, and hypertension, are also more frequent in patients with CKD, therefore requiring a more attentive risk stratification and management.22

However, despite the established association between CKD and cardiovascular disease, several methods and formulas have been proposed for the assessment of renal function, and their role in the prediction of CAD and outcomes is still controversial. Currently, the KDIGO guidelines1 state that the CKD-EPI equation is more accurate than the MDRD Study equation, especially at higher GFR, therefore representing the most widely used formula worldwide. In effect, higher GFR values, lessening the rates of CKD, could increase the specificity of this formula in the risk estimation.23

Piscitelli et al. documented in a large cohort of 1017 patients undergoing coronary angiography that lower GFR, estimated by the CKD-EPI formula, significantly amplified the risk of all-cause mortality associated with three-vessel disease.24 Similar results were reported by Doganer et al. in a smaller cohort of 356 patients, where Cockroft-Gault, MDRD, and CKD-EPI formulas could predict the severity of CAD in men, but not in women.25

Conversely, in a multicenter prospective registry involving 1699 consecutive patients with acute coronary syndrome, Rivera-Caravaca et al.26 observed that the Cockcroft-Gault equation presented superior predictive ability for major adverse cardiovascular events, major bleeding, and all-cause mortality compared with the MDRD-4 equation, and superior predictive ability for major bleeding compared with the CKD-EPI equation.

Different findings were reported in a retrospective study on 3744 patients undergoing coronary bypass surgery, where the Mayo formula was found to be superior to the other formulas in prognosticating mortality.27 Superiority of the Mayo formula was also demonstrated by Orvin et al. in patients with acute coronary syndrome.28

Another study dedicated to ACS patients concluded that the use of cystatin, instead of creatinine, could provide better results in the prediction of mortality.29

However, the latter results were obtained in more selected patients with established CAD or acute ischemic events, whereas in our study, we enrolled one of the largest unrestricted populations, including patients undergoing coronary angiography for non- coronary indications, as valvular disease, arrhythmias, or heart failure.

We demonstrated low concordance among the three different formulas, Cockroft-Gault, MDRD, and CKD-EPI, in the definition of renal function and CKD, the latter tending to overestimate GFR as compared to the other formulas.

Although we observed no difference in the mean values of GFR between patients with and without CAD, more severe CKD was significantly related to the severity of CAD. However, after correction for baseline differences, this association was confirmed only for the MDRD formula. Thus, besides nephrology, KDIGO guidelines15 suggest that the CK-EPI formula should be preferred for the estimation of GFR in patients with cardiovascular disease; the MDRD formula could offer additional advantages for a better risk definition.

Our results are in line with the findings of Barra et al.,10 concluding that in patients with acute myocardial infarction, the MDRD formula was significantly more accurate in predicting the severity of CAD and two-year CV risk.

Similarly, Chen et al.30 confirmed in over 8000 patients that a modified MDRD formula specific for the Chinese population emerged as the most convenient for the prognostic stratification of patients undergoing percutaneous coronary interventions (PCI).

In effect, the MDRD formula is more restrictive in the estimation of GFR values, being the most accurate in patients with impaired renal function, especially for GFR <60 mL/min/1.73 m2, which are also the ones with higher cardiovascular risk.31 Thus, it might be postulated that the association between CKD and CAD could have emerged more clearly with the formula best predicting renal disease.

Moreover, we observed a significant association between renal dysfunction and coronary calcifications, representing an early marker of CAD, but also the mirror of more complex lesions, translating into poorer outcomes when treated with percutaneous coronary intervention (PCI).32 Similarly, Bundy et al. showed that despite the prognostic value of calcifications being similar to that in the general population, the progression of coronary calcification is faster with worsening of CKD.33

Indeed, despite the pathophysiological mechanisms linking renal dysfunction with the development of cardiovascular disease being well established, as the negative prognostic role of decreasing GFR, the most accurate method for the assessment of renal disease still needs to be defined. Future dedicated studies are needed to better define the differential predictive power of the available formulas for the estimation of GFR in different subsets of patients, and whether a tailored approach according to patients’ risk profile could provide a better stratification of their cardiovascular risk.

Limitations

A first limitation can be represented by the heterogeneity of the clinical and angiographic characteristics of the enclosed population, although representing also a potential additional value of the study, reflecting the real-life clinical practice.

Moreover, we did not perform a systematic follow-up of our patients; therefore, we could not define the role of the different GFR formulas on the outcomes.

Additionally, the definition of CAD and severe CAD was based only on angiographical data, since intracoronary imaging or functional assessment were not systematically performed in all the patients and could not be, therefore, included in the present analysis.

Finally, we did not measure other parameters for the estimation of GFR, as cystatin C, nor were we able to repeat sampling for creatinine analysis at follow-up to assess the evolution of renal function.

 Conclusion

The present study showed, in a large cohort of patients undergoing coronary angiography, that the prevalence of CAD does not differ according to renal function. A significant association was found between the extent of angiographically-defined CAD and GFR, estimated by the MDRD formula, but not for Cockroft-Gault and CKD-EPI, with values below 12.4 ml/min/1.73m2 the best predicting more severe CAD.

 Supplemental Materials

This article is part of the thesis of master submitted by Alyssa Clemente from Università del Piemonte Orientale.

This study was approved by the Interinstitutional Ethics Committee of Novara under the protocol number CE 151/18. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

The authors did not use any artificial intelligence tools in the development of this work.

The underlying content of the research text is contained within the manuscript.

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There were no external funding sources for this study.