Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC 8PXktbbxCbkvFzvMPYsrstr S0066-782X2025001200307 00307 10.36660/abc.20250340 Artigo Original Caracterização Fisiológica de Endotipos Coronários: Possíveis Ligações com Isquemia Miocárdica Matute-Blanco Lucía Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados e Análise estatística Obtenção de financiamento Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 2 Belmonte Thalia Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados e Análise estatística Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 3 4 Rivera Kristian Obtenção de dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 2 0000-0001-8509-6184 García-Guimaraes Marcos Obtenção de dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 5 Casanova-Sandoval Juan Obtenção de dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 2 Benítez Iván D. Análise e interpretação dos dados e Análise estatística 3 4 6 Fuertes-Ferre Georgina Obtenção de dados 7 0000-0002-7848-0273 Guerrero Ainhoa Pérez Obtenção de dados 8 Segovia Raúl Millán Obtenção de dados 9 Worner Fernando Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 2 Gonzalo-Calvo David De Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 3 4 0000-0002-2793-3631 Fernández-Rodríguez Diego Concepção e desenho da pesquisa Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 2 Arnau de Vilanova University Hospital Lleida Espanha Arnau de Vilanova University Hospital, Lleida – Espanha IRBLleida Grup de Fisiologia i Patologia Cardiaca Lleida Espanha IRBLleida - Grup de Fisiologia i Patologia Cardiaca, Institut de Recerca Biomèdica de Lleida Fundació Dr. Pifarré, Lleida – Espanha IRBLleida Translational Research in Respiratory Medicine Group Lleida Espanha IRBLleida - Translational Research in Respiratory Medicine Group, Institut de Recerca Biomèdica de Lleida Fundació Dr. Pifarré, Lleida – Espanha CIBERES Instituto de Salud Carlos III Madrid Espanha Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Respiratorias (CIBERES), Instituto de Salud Carlos III, Madrid – Espanha Hospital Universitario de Cabueñes Gijón Asturias Espanha Hospital Universitario de Cabueñes, Gijón, Asturias – Espanha Lleida Biomedical Research Institute University of Lleida Lleida Espanha Department of Basic Medical Sciences, Lleida Biomedical Research Institute (IRBLleida), University of Lleida, Lleida – Espanha Hospital Universitario Miguel Servet Department of Cardiology Zaragoza Espanha Hospital Universitario Miguel Servet - Department of Cardiology, Zaragoza – Espanha Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa Department of Cardiology Zaragoza Espanha Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa - Department of Cardiology, Zaragoza – Espanha Hospital Universitario Son Espases Department of Cardiology Palma Espanha Hospital Universitario Son Espases - Department of Cardiology, Palma – Espanha Diego Fernández-Rodríguez Hospital Universitari Arnau de Vilanova – Cardiology - Rovira Roure 80, Lleida, 25198 – Espanha E-mail: d.fernan.2@hotmail.com

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Henrique Ribeiro

 02 02 2026 12 2025 122 12 e20250340 15 05 2025 21 07 2025 04 09 2025 Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da licença de atribuição pelo Creative Commons Resumo Fundamento

A caracterização fisiológica abrangente dos endotipos coronários permanece limitada, especialmente na disfunção epicárdica.

 Objetivos

Descrever os perfis hemodinâmicos em todo o espectro de endotipos coronários e explorar possíveis ligações com a isquemia.

 Métodos

Pacientes com suspeita de síndromes coronárias crônicas submetidos à avaliação fisiológica invasiva no Projeto ANFIBIO (NCT05374694) foram classificados de acordo com a reserva de fluxo fracionada [(RFF)≤0,80] e o índice de resistência microcirculatória [(IRM) ≥25] na artéria descendente anterior esquerda em quatro grupos: índices normais, disfunção epicárdica isolada, disfunção microvascular isolada e disfunção combinada. Os índices de pressão, fluxo e resistência coronários foram comparados entre os grupos.

 Resultados

Um total de 130 pacientes foram finalmente incluídos. Uma diminuição gradual no fluxo coronário hiperêmico [(Qcor) em mL/min; índices normais: 387±192, epicárdico isolado: 278±153, microvascular isolado: 130±41, combinados: 96±33; p<0,001] e um aumento progressivo na resistência coronária total [(RTotal) em unidades Wood (WU); índices normais: 238±139, epicárdico isolado: 373±167, microvascular isolado: 694±210, combinado: 999±342; p<0,001] foram observados à medida que mais compartimentos estavam envolvidos. Além disso, a disfunção epicárdica foi associada principalmente à redução da pressão coronária distal (Pd) e ao aumento da resistência epicárdica [(REpi) em WU; índices normais: 25±18, epicárdico isolado: 145±113, microvascular isolado: 66±34, combinados: 389±282; p<0,001], enquanto a disfunção microvascular foi caracterizada por Pd preservado, mas Qcor acentuadamente diminuído e resistência microvascular aumentada [(RMicro) em WU; índices normais: 213±124, epicárdico isolado: 228±73, microvascular isolado: 628±195, combinados: 610±137; p<0,001. A disfunção combinada compartilha mecanismos de disfunção epicárdica e microvascular.

 Conclusões

Os endotipos coronários exibem padrões hemodinâmicos distintos com mecanismos isquêmicos específicos relacionados à pressão e ao fluxo. A avaliação fisiológica integrada é essencial para a caracterização precisa do endotipo e para estratégias terapêuticas personalizadas.

Caracterização Fisiológica de Endotipos Coronários: Possíveis Ligações com Isquemia Miocárdica Fluxo coronário, pressão distal coronária e possíveis ligações com isquemia miocárdica. Q: fluxo coronário; Pd: pressão coronária distal. Q está relacionado à renovação do volume capilar e Pd à pressão hidrostática capilar. Na disfunção epicárdica, um Pd baixo se traduz em redução da pressão hidrostática capilar, enquanto a redução em Q é apenas ligeira. Na disfunção microvascular, Pd permanece preservado apesar de uma redução significativa em Q. A disfunção combinada mostra uma redução acentuada em Pd juntamente com Q gravemente comprometido.

Palavras-chave: Circulação Coronária Doença da Artéria Coronariana Reserva Fracionada de Fluxo Miocárdico Sociedad Española de Cardiología CLI 23/04 Instituto de Salud Carlos III CP20/00041 Fontes de financiamento: O presente estudo foi financiado por Sociedad Española de Cardiología (SEC/FEC-INV-CLI 23/04). CIBERES é uma iniciativa do Instituto de Salud Carlos III. Um autor recebeu apoio financeiro do Instituto de Salud Carlos III (Miguel Servet 2020: CP20/00041), cofinanciado pela União Europeia. Introdução

Na prática clínica de rotina, um modelo bicompartimental é usado para estudar a regulação do fluxo sanguíneo coronário.1,2 O compartimento epicárdico, que compreende artérias ≥400µm, cuja função é distribuir o fluxo sanguíneo para os diferentes territórios, e o compartimento microvascular, que compreende artérias <400µm, arteríolas intermediárias e pequenas arteríolas, cuja função é regular a quantidade de fluxo sanguíneo que chega à rede capilar.3,4

A avaliação fisiológica de pacientes com suspeita de síndromes coronárias crônicas (SCC) depende cada vez mais de técnicas invasivas que permitem a avaliação funcional de cada compartimento coronário individualmente ou da circulação como um todo.1,2 O uso combinado de índices coronários, como “reserva de fluxo fracionada” (RFF), “reserva de fluxo coronário” (RFC) e “índice de resistência microcirculatória” (IRM), juntamente com o teste de vasoespasmo da artéria coronária (VAC), permite uma definição mais refinada dos endotipos coronários fisiológicos específicos do paciente.5-8

No entanto, a maioria dos estudos até o momento se concentrou na caracterização de endotipos associados à VAC ou disfunção microvascular em pacientes com angina e artérias coronárias não obstruídas (ANOCA).8,9 Em contraste, o perfil fisiológico de pacientes com isquemia relacionada à disfunção epicárdica, ou daqueles com disfunção epicárdica e microvascular combinadas, permanece amplamente inexplorado.8-10

Portanto, o presente estudo visa caracterizar sistematicamente todo o espectro de endotipos coronários fisiológicos, incluindo disfunção epicárdica isolada, disfunção microvascular isolada e disfunção combinada epicárdica e microvascular, em pacientes com suspeita de SCC, integrando índices de pressão, fluxo e resistência, e elucidar possíveis ligações mecanísticas com isquemia miocárdica nos diferentes padrões de disfunção coronária.

 Materiais e métodos População do estudo

Este é um subestudo do Projeto ANFIBIO, um estudo multicêntrico, descritivo e iniciado por investigadores, realizado em quatro centros espanhóis e concebido principalmente para identificar perfis de microRNA relacionados com padrões de envolvimento coronário. O desenho do Projeto ANFIBIO (NCT05374694) já foi descrito em outra publicação,11 e, em resumo, inclui pacientes com suspeita de angina encaminhados para angiografia coronária e eventual angioplastia, com os seguintes critérios de inclusão e exclusão.

Critérios de inclusão:

Idade igual ou superior a 18 anos.

Pacientes com dor torácica sugestiva de angina são avaliados por um cardiologista e encaminhados para angiografia coronária e eventual angioplastia coronária.

Anormalidades ecocardiográficas que podem causar dor no peito, como doença valvar grave (por exemplo, estenose aórtica grave…), disfunção ventricular esquerda grave, hipertensão pulmonar grave, entre outras.

Consentimento informado.

 Critérios de exclusão:

Alergia ao contraste não suscetível à pré-medicação.

Asma brônquica grave ou intolerância à adenosina.

Bloqueio atrioventricular (≥2º grau) ou intolerância à acetilcolina.

Infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST.

Infarto agudo do miocárdio sem elevação do segmento ST.

Choque cardiogênico.

Oclusão total de qualquer artéria coronária que impossibilite medições com fios-guia de pressão-temperatura.

Cirurgia prévia de revascularização do miocárdio.

Mulheres com possibilidade de gravidez.

Disfunção renal com taxa de filtração glomerular estimada <30 mL/min/1,73m2.

Incapacidade de compreender a natureza do estudo e/ou assinar o termo de consentimento livre e esclarecido.

Qualquer outra condição médica que, na opinião do pesquisador, possa acarretar problemas de segurança para os pacientes ou alterar os resultados do estudo.

O desenho do Projeto ANFIBIO classificou os pacientes de acordo com a presença de disfunção epicárdica e/ou microvascular, com base nos valores de RFF e IRM. A disfunção epicárdica foi definida como um valor de RFF ≤ 0,80 e a disfunção microvascular como um valor de IRM ≥ 25. A avaliação da artéria coronária descendente anterior esquerda (DAE) foi obrigatória em todos os pacientes, e outros vasos (principais ou secundários) foram avaliados apenas em caso de estenose coronária ≥ 30% ou isquemia induzida em testes de estresse, correspondentes aos seus territórios.11

Portanto, para este subestudo, foi utilizada apenas a avaliação da DAE, disponível para todos os pacientes, reclassificando-os de acordo com os valores de RFF e IRM na DAE. Os diferentes grupos de estudo, de acordo com as possíveis combinações de valores de RFF e IRM, são apresentados na Tabela 1. O fluxograma do estudo é apresentado na Figura 1.

– Grupos de estudo de acordo com a avaliação fisiológica invasiva
FFR e IRM
Índices Normais (n=66) RFF > 0,8 IRM < 25
Epicárdico isolado (n=25) RFF ≤ 0,8 IRM < 25
Microvascular isolado (n=28) RFF > 0,8 IRM ≥ 25
Combinação de Epicárdio e Microvascular (n=11) RFF ≤ 0,8 IRM ≥ 25

RFF: reserva de fluxo fracionada; IRM: índice de resistência microvascular.

– Fluxograma do estudo. OTC: oclusão total crônica; DAE: artéria descendente anterior esquerda; RFF: reserva de fluxo fracionada; IRM: índice de resistência microcirculatória; miRNA: microRNA.

Procedimento de diagnóstico e medições

Resumidamente, o protocolo diagnóstico foi realizado da seguinte forma.11 Após a angiografia coronária diagnóstica, uma análise padronizada por angiografia coronária quantitativa (ACQ) utilizando o software CAAS 2000 foi realizada em cada centro. As medições fisiológicas invasivas foram realizadas de acordo com as recomendações.1,2 Um fio-guia com sensor de pressão e temperatura na ponta (Pressure Wire™ X guidewire 0.014’, Abbott, IL, EUA) foi utilizado. Após a administração de 200 µg de nitroglicerina, o sensor de pressão na ponta foi avançado até a porção médio-distal do vaso. A pressão aórtica em repouso (Pa) e a pressão coronária distal (Pd) foram obtidas, e os índices de repouso, Pd/Pa e “razão de ciclo completo em repouso” (RFR), foram determinados. Para medir a Tmn em repouso, bolus intracoronários de 3 mL de solução salina à temperatura ambiente foram injetados manualmente três vezes em sucessão (3 mL/s).

Em seguida, a hiperemia máxima foi induzida utilizando adenosina intravenosa (140 a 180 mg/kg/min) como vasodilatador, e três volumes adicionais de 3 mL de solução salina à temperatura ambiente foram administrados por via intracoronária para determinar o Tmn hiperêmico. Finalmente, o RFF, o IRM, o “IRM corrigido” (IRMcorr), o RFC e a “razão de reserva resistiva” (RRR) foram determinados, utilizando o software Coroventis Coroflow (Coroventis AB, Uppsala, Suécia), em todos os centros.

Além disso, o “fluxo coronário” em repouso e hiperêmico (Qcor), e a “resistência coronária total” (RTotal), a “resistência coronária epicárdica” (REpi) e a “resistência coronária microvascular” (RMicro), sob hiperemia máxima, foram calculados por fórmulas descritas no Material Suplementar.7,12-20

Adicionalmente, a VAC foi avaliada em casos que apresentavam índices coronários normais ou disfunção microvascular isolada, através da administração intracoronária incremental de acetilcolina (2, 20 e 100 µg) na artéria coronária esquerda, seguindo um protocolo padronizado previamente descrito.11 O espasmo epicárdico foi definido como a presença de angina, alterações eletrocardiográficas e contração do diâmetro arterial ≥90%. O espasmo microvascular foi definido como a presença de angina, alterações eletrocardiográficas e contração do diâmetro arterial <90%.1,2,11

É importante destacar que um investigador dedicado foi responsável por registrar os valores de cada variável angiográfica e fisiológica, enquanto os operadores permaneceram alheios à atribuição desses valores.

 Análise estatística

As variáveis categóricas foram expressas em contagens (percentagens). A distribuição normal das variáveis contínuas foi verificada pelo teste de Kolmogorov-Smirnov. As variáveis contínuas foram expressas como média ± desvio padrão (DP) ou mediana com IIQ (intervalo interquartil), de acordo com sua distribuição. Independentemente da distribuição, Tmn e Qcor foram expressos como média ± DP e mediana (IIQ). Para comparar variáveis categóricas, foram utilizados testes qui-quadrado ou testes exatos de Fisher, conforme apropriado. Para comparar variáveis contínuas entre os grupos de estudo, foi realizada uma análise de variância (ANOVA) de uma via. Quando efeitos significativos foram identificados, testes post-hoc com correção de Bonferroni foram aplicados para ajustar o nível de significância em comparações entre múltiplos grupos e reduzir o risco de erros do Tipo I. Além disso, para controlar possíveis variáveis de confusão na alocação aos grupos de estudo, foram empregados modelos lineares generalizados, incluindo sexo e presença de diabetes mellitus como covariáveis.

O nível de significância bicaudal foi definido como p < 0,05. Todas as análises foram realizadas utilizando o software SPSS Statistics 20.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA).

 Resultados

De um total de 186 pacientes avaliados para elegibilidade, cento e trinta pacientes foram recrutados para este subestudo do Projeto ANFIBIO. Após a reclassificação dos pacientes de acordo com os valores de RFF e IRM na DAE, a distribuição dos pacientes finalmente avaliados para esta subanálise foi a seguinte: a) índices normais (n=66); b) disfunção epicárdica isolada (n=25); c) disfunção microvascular isolada (n=28); e d) disfunção epicárdica e microvascular combinada (n=11) (Figura 1).

Características basais

As características basais estão descritas na Tabela 2. A proporção de pacientes do sexo feminino foi maior no grupo com índices normais (p=0,002) em comparação com os outros grupos, e o hábito de fumar variou entre os grupos (p=0,022). Destaca-se a presença de uma prevalência diferente de diabetes entre os grupos, mostrando menor prevalência em pacientes com índices normais e disfunção microvascular, e maior prevalência em pacientes com disfunção epicárdica isolada e disfunção epicárdica combinada (p=0,021). Os modelos lineares generalizados não mostraram interações significativas em relação ao sexo (p=0,080) ou diabetes mellitus (p=0,106) na alocação aos grupos de estudo. Nenhuma outra diferença foi observada.

– Características basais
Índices Normais (n=66) Epicárdico isolado (n=25) Microvascular isolado (n=28) Combinação de Epicárdio e Microvascular (n=11) valor p
Idade, (anos), média (DP) 65,8 (10,7) 61,2 (13,9) 67,9 (8,2) 70,7 (7,0) 0,050
Sexo feminino, n (%) 33 (50,0%) 3 (12,0%) 6 (21,4%) 4 (36,4%) 0,002
IMC, (Kg/m 2 ), média (DP) 28,5 (5,8) 28,7 (3,6) 27,2 (4,0) 28,9 (6,6) 0,650
Hábito de fumar 0,022

Não fumante, n (%)

 		32 (48,5%) 10 (40,0%) 9 (33,3%) 9 (81,8%)

Ex-fumante, n (%)

 		24 (36,4%) 11 (44,0%) 17 (63,0%) 0 (0%)

Fumante atual, n (%)

 		10 (15,2%) 4 (16,0%) 1 (3,7%) 2 (18,2%)
Alcoolismo ativo, n (%) 2 (3,1%) 2 (8,0%) 0 (0%) 1 (9,1%) 0,373
Hipertensão, n (%) 44 (66,7%) 18 (72,0%) 22 (81,5%) 7 (63,6%) 0,514
Dislipidemia, n (%) 38 (57,6%) 17 (68,0%) 18 (66,7%) 7 (63,6%) 0,755
Diabetes mellitus, n (%) 13 (19,7%) 11 (44,0%) 6 (22,2%) 6 (54,5%) 0,021
Histórico familiar de doença isquêmica do coração, n (%) 5 (7,6%) 2 (8,0%) 2 (7,4%) 1 (9,1%) 0,998
SCA anterior, n (%) 15 (22,7%) 12 (48,0%) 7 (25,9%) 2 (18,2%) 0,068
Insuficiência cardíaca congestiva, n (%) 5 (7,6%) 0 (0%) 1 (3,7%) 2 (18,2%) 0,181
Fibrilação atrial, n (%) 10 (15,2%) 2 (8,0%) 2 (7,4%) 2 (18,2%) 0,601
Doença cerebrovascular, n (%) 4 (6,1%) 0 (0%) 1 (3,7%) 0 (0%) 0,513
Anamnese por intervenção coronária percutânea, n (%) 15 (22,7%) 10 (40,0%) 8 (29,6%) 2 (18,2%) 0,351
Doença vascular periférica, n (%) 1 (1,5%) 2 (8,0%) 3 (11,1%) 0 (0%) 0,166
DPOC, n (%) 1 (1,5%) 1 (4,0%) 1 (3,7%) 0 (0%) 0,804
SAOS, n (%) 4 (6,1%) 4 (16,0%) 3 (11,1%) 0 (0%) 0,313
Histórico de sangramento grave, n (%) 1 (1,5%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0,810
TFG, (mL/min/1,73m 2 ), média (DP) 79,2 (15,1) 75,9 (16,8) 73,8 (17,3) 75,1 (12,5) 0,453
Hematócrito, (%), média (DP) 41,9 (3,5) 43,5 (4,3) 43,3 (4,3) 42,3 (4,8) 0,262
FEVE, (%), média (DP) 62,4 (7,7) 62,9 (7,0) 64,8 (6,3) 60,8 (11,4) 0,475

DP: desvio padrão; IMC: índice de massa corporal; DAC: doença cardíaca isquêmica; SCA: síndrome coronariana aguda; ICP: intervenção coronária percutânea; DPOC: doença pulmonar obstrutiva crônica; SAOS: apneia obstrutiva do sono; TFG: taxa de filtração glomerular; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo.

 Características angiográficas e medidas fisiológicas

As características angiográficas e as medidas fisiológicas são descritas na Tabela 3. A distribuição da localização das estenoses coronárias foi diferente entre os grupos, destacando-se uma prevalência superior de ausência de estenoses coronárias em pacientes com índices normais e disfunção microvascular isolada, em comparação com pacientes com disfunção epicárdica isolada e disfunção combinada (p<0,001). Em relação às medidas fisiológicas, sob hiperemia máxima, a Pd foi menor nos casos de disfunção epicárdica isolada e disfunção combinada (índices normais: 68 ± 16 mmHg vs. epicárdica isolada: 55 ± 15 mmHg vs. microvascular isolada: 75 ± 14 mmHg vs. combinada: 56 ± 15 mmHg; p<0,001) e a Tmn foi maior nos casos de disfunção microvascular isolada e disfunção combinada (índices normais: 0,20 ± 0,15 s vs. epicárdica isolada: 0,27 ± 0,12 s vs. microvascular isolada: 0,52 ± 0,20 s vs. combinada: 0,71 ± 0,32 s; p<0,001). Não houve diferenças em relação ao espasmo microvascular ou epicárdico.

– Características angiográficas e medidas fisiológicas
Índices Normais (n=66) Epicárdico isolado (n=25) Microvascular isolado (n=28) Combinação de epicárdio e microvascular (n=11) valor p
Características angiográficas
Dominância coronária 0,897

Direita, n (%)

 		50 (75,8%) 21 (84,0%) 23 (82,1%) 9 (81,8%)

Esquerda, n (%)

 		9 (13,6%) 3 (12,0%) 4 (14,3%) 1 (9,1%)

Codominância, n (%)

 		7 (10,6%) 1 (4,0%) 1 (3,6%) 1 (9,1%)
Localização da estenose principal <0,001

- Artéria coronária principal esquerda, n (%)

 		0 (0%) 1 (4,0%) 0 (0%) 0 (0%)

DAE proximal, n (%)

 		5 (7,6%) 7 (28,0%) 2 (7,1%) 4 (36,4%)

DAE Meia, n (%)

 		16 (24,2%) 15 (60,0%) 10 (35,7%) 6 (54,5%)

DAE distal, n (%)

 		1 (1,5%) 2 (8,0%) 3 (10,7%) 1 (9,1%)

Ausência de estenose, n (%)

 		44 (66,7%) 0 (0%) 13 (46,4%) 0 (0%)
Percentagem de estenose, (QCA %) média (DP) 28 (13)†, ‡, § 55 (14) *, ‡ 42 (13) *, †, § 65 (15) *, ‡ <0,001
Comprimento da lesão, (mm), média (DP) 9 (4) †, § 18 (10) * 12 (8) 19 (5) * 0,001
Diâmetro do vaso, (mm), média (DP) 2.6 (1.0) 2,9 (0,6) 2,6 (0,6) 2,9 (0,7) 0,339
Medidas fisiológicas
Pa em repouso, (mm Hg), média (DP) 87 (18) 93 (15) 89 (18) 89 (7) 0,608
Pd em repouso, (mm Hg), média (DP) 83 (18) 73 (16) 83 (18) 69 (17) 0,017
Tmn em repouso, (s), média (DP) mediana (IIQ) 0,60 (0,28) ‡, § 0,56 (0,41-0,78) 0,64 (0,30) ‡, § 0,53 (0,48-0,87) 1,05 (0,37) *, † 1,06 (0,70-1,40) 1,06 (0,33) *, † 1,12 (0,72-1,23) <0,001
Pa hiperêmico, (mm Hg), média (DP) 75 (17) 84 (15) 83 (15) 86 (10) 0,017
Pd hiperêmico, (mm Hg), média (DP) 68 (16) † 55 (15) *, ‡ 75 (14) †, § 56 (15) ‡ <0,001
Hiperemia Tmn, (s), média (DP) mediana (IIQ) 0,20 (0,15) ‡, § 0,17 (0,13-0,23) 0,27 (0,12) ‡, § 0,28 (0,18-0,36) 0,52 (0,20) *, †, § 0,49 (0,36-0,59) 0,71 (0,32) *, †, ‡ 0,69 (0,49-0,84) <0,001
Vasoespasmo da artéria coronária 0,644

Espasmo microvascular, n (%)

 		4 (6,1%) - 2 (7,1%) -

Espasmo epicárdico, n (%)

 		21 (31,8%) - 7 (25,0%) -

DAE: artéria coronária descendente anterior esquerda; DP: desvio padrão; Pa: pressão aórtica; Pd: pressão coronária distal; Tmn: tempo médio de trânsito; IIQ: intervalo interquartil. ∗p<0:05 em comparação com o grupo “Índices Normais”. † p<0:05 em comparação com o grupo “Epicárdico Isolado”. ‡ p<0:05 em comparação com o grupo “Microvascular Isolado”. § p<0:05 em comparação com o grupo “Epicárdico e Microvascular Combinados”.

 Índices coronários

Na Tabela 4, são apresentados os índices coronários. Em relação aos índices coronários, observaram-se diferenças não apenas no RFF e no IRM, utilizados para constituir os grupos, mas também em todos os demais índices coronários. Na Figura 2, observa-se uma relação inversa entre o valor médio do Qcor hiperêmico e do RFC com o valor médio do RTotal. Além disso, observa-se que o REpi e o RMicro aumentam nos casos de disfunção epicárdica e microvascular, respectivamente.

– Índices coronários
Índices Normais (n=66) Epicárdico isolado (n=25) Microvascular isolado (n=28) Combinação de Epicárdio e Microvascular (n=11) valor p
RFF, média (DP) 0,90 (0,04) †, § 0,66 (0,13) *, ‡ 0,90 (0,05) †, § 0,65 (0,14) *, ‡ <0,001
IRM, média (DP) 12 (5) ‡, § 14 (4) ‡, § 36 (10) *, † 37 (8) *, † <0,001
RFC, média (DP) 3.6 (1.4) †, ‡, § 2,6 (1,3) * 2,2 (0,8) * 1,6 (0,5) * <0,001
Pd/Pa, média (DP) 0,94 (0,04) †, § 0,79 (0,12) *, ‡ 0,93 (0,03) †, § 0,80 (0,13) *, ‡ <0,001
RFR, média (DP) 0,93 (0,02) †, § 0,76 (0,17) *, ‡ 0,92 (0,04) †, § 0,70 (0,19) *, ‡ <0,001
IRMcorr, média (DP) 12 (5) ‡, § 11 (4) ‡, § 36 (11) *, † 31 (7) *, † <0,001
IRMcorr ≥23, n (%) 2 (3,0%) 0 (0%) 28 (100%) 11 (100%) <0,001
RRR, média (DP) 4.5 (2.0) ‡, § 4.0 (2.2) ‡, § 2,3 (0,9) *, † 2,2 (0,8) *, † <0,001
R Total ,(WU), média (DP) mediana (IIQ) 238 (139) †, ‡, § 217 (152-269) 373 (167) *, ‡, § 360 (237-484) 694 (210) *, †, § 621 (530-773) 999 (342) *, †, ‡ 936 (800-1173) <0,001
R Epi ,(WU), média (DP) mediana (IIQ) 25 (18) †, § 22 (11-33) 145 (113) *, ‡, § 111 (56-200) 66 (34)†, § 58 (40-97) 389 (282) *, †, ‡ 270 (204-532) <0,001
R Micro ,(WU), média (DP) mediana (IIQ) 213 (124) ‡, § 193 (140-241) 228 (73) ‡, § 210 (177-276) 628 (195) *, † 571 (486-670) 610 (137) *, † 590 (466-732) <0,001
Q cor em repouso, (mL/min), média (DP) mediana (IIQ) 126 (71) ‡, § 108 (77-148) 117 (59) ‡ 113 (69-126) 66 (27) *, † 57 (43-86) 62 (21) * 54 (49-83) <0,001
Q cor hiperêmico, (mL/min), média (DP) mediana (IIQ) 387 (192) †, ‡, § 353 (261-471) 278 (153) *, ‡, § 214 (169-333) 130 (41) *, † 124 (102-166) 96 (33) *, † 87 (71-122) <0,001

RFF: reserva de fluxo fracionada; DP: desvio padrão; IRM: índice de resistência microcirculatória; RFC: reserva de fluxo coronário; Pd: pressão coronária distal; Pa: pressão aórtica; RFR: razão de ciclo completo em repouso; IRMcorr: índice corrigido de resistência microcirculatória; RRR: razão de reserva resistiva; RTotal: resistência coronária total; WU: unidades Wood; IIQ: intervalo interquartil; REpi: resistência coronária epicárdica; RMicro: resistência coronária microvascular; Qcor: fluxo coronário. *p<0:05 em comparação com o grupo “Índices Normais”. † p<0:05 em comparação com o grupo “Epicárdico Isolado”. ‡ p<0:05 em comparação com o grupo “Microvascular Isolado”. § p<0:05 em comparação com o grupo “Epicárdico e Microvascular Combinados”.

– Relações entre os valores médios do fluxo coronário, da reserva de fluxo coronário e das resistências coronárias. hipQcor: fluxo coronário hiperêmico; RFC: reserva de fluxo coronário; RTotal: resistência coronária total; REpi: resistência coronária epicárdica; RMicro: resistência coronária microvascular; RFF: reserva de fluxo fracionada; IRM: índice de resistência microcirculatória.

Discussão

Este subestudo fisiológico sugere a existência de padrões hemodinâmicos coronários distintos, ou endotipos coronários, com base na localização anatômica da disfunção coronária. Os principais achados podem ser resumidos da seguinte forma: a) houve um aumento progressivo no RTotal e uma diminuição correspondente no Qcor hiperêmico e no RFC, à medida que o número de compartimentos afetados aumentava; b) a contribuição relativa do REpi e do RMicro para o RTotal variou de acordo com o endotipo específico; e c) a disfunção epicárdica foi caracterizada principalmente pelo aumento do REpi e pela redução do Pd, enquanto a disfunção microvascular foi definida pelo aumento do RMicro e pela redução do Qcor.

Caracterização fisiológica em diferentes endotipos coronários

Nossos resultados demonstram uma redução gradual no Qcor hiperêmico e na RFC de pacientes com fisiologia normal para aqueles com disfunção combinada, sugerindo um comprometimento progressivo da perfusão coronária à medida que mais compartimentos são afetados. Esse fenômeno, consistente com relatos anteriores sobre disfunção coronária multinível, tem sido associado a piores desfechos clínicos.10,21-23

Em paralelo, o RTotal apresentou um aumento progressivo entre os endotipos, corroborando ainda mais o conceito de restrição cumulativa do fluxo. Curiosamente, esse aumento no RTotal não teve origem uniforme, pois as respectivas contribuições do REpi e do RMicro variaram dependendo do local da disfunção. Em pacientes com disfunção epicárdica isolada, o aumento no RTotal foi impulsionado predominantemente pela elevação do REpi. Por outro lado, naqueles com disfunção microvascular isolada, o RTotal estava elevado devido a um aumento acentuado no RMicro, consistente com informações anteriores que descrevem o aumento do RMicro como uma característica da disfunção microvascular coronária.1,2,7 Notavelmente, os pacientes no grupo de endotipos combinados apresentaram elevações em ambos os componentes de resistência (REpi e RMicro).

Esses achados ressaltam a importância de uma análise compartimental abrangente. Embora medidas globais, como a RFC ou o RTotal, forneçam uma impressão geral da fisiologia coronária, elas podem obscurecer a etiologia subjacente se índices específicos de cada compartimento, como RFF, IRM, REpi ou RMicro, não forem considerados.1,5-7 Isso é relevante não apenas em pacientes com angina e achados angiográficos inconclusivos,24 que podem apresentar disfunção microvascular, mas também naqueles com disfunção epicárdica, nos quais a falha em identificar estenoses hemodinamicamente significativas pode resultar na retenção de uma revascularização potencialmente benéfica. Portanto, a identificação correta do local da disfunção permite que os médicos adaptem a terapia de forma mais eficaz, abordando a fisiopatologia subjacente específica, seja visando o tônus microvascular com vasodilatadores, revascularizando e otimizando a terapia medicamentosa para estenoses epicárdicas ou combinando ambas as abordagens em casos de disfunção mista.1,2

É importante ressaltar que a prevalência de VAC epicárdica e microvascular não diferiu significativamente entre os grupos, sugerindo que a isquemia miocárdica foi predominantemente impulsionada por anormalidades estruturais ou funcionais fixas, e não por reatividade dinâmica transitória,8,25 em nossa população.

Papel da pressão distal e do fluxo nos endotipos coronários: possíveis ligações com a isquemia

A pressão de perfusão (Pd) fornece informações essenciais sobre a Pd que impulsiona o sangue através da microcirculação e é diretamente influenciada pela gravidade das estenoses epicárdicas a montante.6,13,14Em nosso estudo, pacientes com disfunção epicárdica apresentaram uma redução significativa na Pd, indicando uma queda substancial de pressão no segmento estenótico, consistente com seus valores mais baixos de RFF. Essa redução na Pd leva à diminuição da pressão hidrostática capilar, o que pode comprometer a troca transcapilar de oxigênio e nutrientes do lúmen para o interstício e, em última instância, para os cardiomiócitos. Tal comprometimento da oferta de oxigênio ao miocárdio dependente da pressão pode desempenhar um papel central na gênese da isquemia nesse endotipo.26Notavelmente, isso ocorre apesar de apenas uma modesta redução no Qcor hiperêmico, sugerindo que a Pd, em vez do volume de fluxo, é o principal fator limitante para o suprimento metabólico neste contexto.

Em contraste, a disfunção microvascular é caracterizada por valores de Pd preservados, mas uma redução acentuada no Qcor hiperêmico. Essa redução reflete uma renovação prejudicada do volume sanguíneo capilar, limitando a renovação do fornecimento de oxigênio e substratos, apesar da Pd adequada.27Assim, um mecanismo dependente do fluxo emerge como o principal contribuinte para a isquemia neste contexto, onde a troca volumétrica é insuficiente para atender às demandas metabólicas do miocárdio.

Em pacientes com disfunção epicárdica e microvascular combinadas, tanto a Pd quanto o Qcor estão gravemente reduzidos, o que implica a coexistência de limitações relacionadas à pressão e ao fluxo. Esse comprometimento duplo provavelmente resulta em uma carga isquêmica agravada, impulsionada por ambos os mecanismos.

Em geral, esses achados reforçam a necessidade de uma avaliação fisiológica integrada que avalie simultaneamente os parâmetros de pressão e fluxo coronários (Ilustração Central). Essa abordagem permite a distinção de mecanismos isquêmicos específicos de cada endotipo, dependentes da pressão na disfunção epicárdica e dependentes do fluxo na disfunção microvascular.1,2

 Limitações

Primeiro, esta é uma análise post-hoc de um estudo descritivo,11 que não foi especificamente concebido para o objetivo atual. Segundo, o pequeno tamanho da amostra de alguns grupos, particularmente o grupo com endotipo combinado, pode limitar a robustez de nossas conclusões. Portanto, os achados devem ser interpretados como geradores de hipóteses e necessitam de confirmação em estudos maiores. Terceiro, a classificação dos pacientes em diferentes grupos foi realizada de acordo com os critérios do desenho inicial do estudo, com base nos valores de RFF e IRM.11 No entanto, existem preocupações quanto à utilidade do uso do IRM para determinar o comprometimento da microcirculação em casos de disfunção epicárdica.15 Contudo, em nosso estudo, a classificação dos pacientes não foi afetada pelo uso do IRM em pacientes com valores de RFF ≤0,80, visto que nenhum dos pacientes teria sido reclassificado utilizando o IRMcorr19 em caso de doença funcional epicárdica. Quarto, os resultados se aplicam apenas à DAE, sendo necessários estudos adicionais avaliando as artérias circunflexa esquerda e coronária direita.

 Conclusões

Os endotipos coronários definidos por disfunção epicárdica e/ou microvascular exibem diversos padrões hemodinâmicos. À medida que mais compartimentos são afetados, observa-se um aumento progressivo no RTotal com uma redução correspondente no Qcor e no RFC. A disfunção epicárdica é caracterizada principalmente por uma redução significativa no Pd, enquanto a disfunção microvascular está associada principalmente a uma diminuição acentuada no Qcor. Esses achados destacam a importância de uma caracterização fisiológica integrada para identificar com precisão o local predominante da disfunção e orientar estratégias terapêuticas personalizadas.

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Este artigo é parte de tese de doutorado de Lucía Matute-Blanco pela University of Lleida.

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Arnau de Vilanova Hospital sob o número de protocolo CEIC-2665. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.

Os autores não utilizaram ferramentas de inteligência artificial no desenvolvimento deste trabalho.

Todo o conjunto de dados que dá suporte aos resultados deste estudo está disponível mediante solicitação Diego Fernández-Rodríguez.

O presente estudo foi financiado por Sociedad Española de Cardiología (SEC/FEC-INV-CLI 23/04). CIBERES é uma iniciativa do Instituto de Salud Carlos III. Um autor recebeu apoio financeiro do Instituto de Salud Carlos III (Miguel Servet 2020: CP20/00041), cofinanciado pela União Europeia.

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 10.36660/abc.20250340i Original Article Physiological Characterization of Coronary Endotypes: Potential Links with Myocardial Ischemia Matute-Blanco Lucía Conception and design of the research and Writing of the manuscript Acquisition of dataAnalysis and interpretation of the data Statistical analysis Obtaining financing Critical revision of the manuscript for content 1 2 Belmonte Thalia Conception and design of the research and Writing of the manuscript Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Critical revision of the manuscript for content 3 4 Rivera Kristian Acquisition of data Critical revision of the manuscript for content 1 2 0000-0001-8509-6184 García-Guimaraes Marcos Acquisition of data Critical revision of the manuscript for content 5 Casanova-Sandoval Juan Acquisition of data Critical revision of the manuscript for content 1 2 Benítez Iván D. Analysis and interpretation of the data Statistical analysis 3 4 6 Fuertes-Ferre Georgina Acquisition of data 7 0000-0002-7848-0273 Guerrero Ainhoa Pérez Acquisition of data 8 Segovia Raúl Millán Acquisition of data 9 Worner Fernando Critical revision of the manuscript for content 1 2 Gonzalo-Calvo David De Critical revision of the manuscript for content 3 4 0000-0002-2793-3631 Fernández-Rodríguez Diego Conception and design of the research and Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for content 1 2 Espanha Arnau de Vilanova University Hospital, Lleida – Espanha Spain IRBLleida - Grup de Fisiologia i Patologia Cardiaca, Institut de Recerca Biomèdica de Lleida Fundació Dr. Pifarré, Lleida – Spain Spain IRBLleida - Translational Research in Respiratory Medicine Group, Institut de Recerca Biomèdica de Lleida Fundació Dr. Pifarré, Lleida – Spain Spain Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Respiratorias (CIBERES), Instituto de Salud Carlos III, Madrid – Spain Spain Hospital Universitario de Cabueñes, Gijón, Asturias – Spain Spain Department of Basic Medical Sciences, Lleida Biomedical Research Institute (IRBLleida), University of Lleida, Lleida – Spain Spain Hospital Universitario Miguel Servet - Department of Cardiology, Zaragoza – Spain Spain Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa - Department of Cardiology, Zaragoza – Spain Spain Hospital Universitario Son Espases - Department of Cardiology, Palma – Spain Diego Fernández-Rodríguez Hospital Universitari Arnau de Vilanova – Cardiology - Rovira Roure 80, Lleida, 25198 – Spain E-mail: d.fernan.2@hotmail.com

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Henrique Ribeiro

 Abstract Background

Comprehensive physiological characterization of coronary endotypes remains limited, especially in epicardial dysfunction.

 Objectives

To describe hemodynamic profiles across the full spectrum of coronary endotypes and explore potential links with ischemia.

 Methods

Patients with suspected chronic coronary syndromes who underwent invasive physiological assessment in the ANFIBIO Project (NCT05374694) were classified according to fractional flow reserve [(FFR)≤0.80] and index of microcirculatory resistance [(IMR)≥25] in the left anterior descending artery into four groups: normal indices, isolated epicardial, isolated microvascular, and combined dysfunction. Coronary pressure, flow, and resistance indices were compared between groups.

 Results

A total of 130 patients were finally included. A gradual decrease in hyperemic coronary flow [(Qcor) in mL/min; normal indices: 387±192, isolated epicardial: 278±153, isolated microvascular: 130±41, combined: 96±33; p<0.001] and a progressive increase in total coronary resistance [(RTotal) in Wood units (WU); normal indices: 238±139, isolated epicardial: 373±167, isolated microvascular: 694±210, combined: 999±342; p<0.001] were observed as more compartments were involved. Also, epicardial dysfunction was primarily associated with reduced distal coronary pressure (Pd) and elevated epicardial resistance [(REpi) in WU; normal indices: 25±18, isolated epicardial: 145±113, isolated microvascular: 66±34, combined: 389±282; p<0.001], whereas microvascular dysfunction was characterized by preserved Pd but markedly decreased Qcor and increased microvascular resistance [(RMicro) in WU; normal indices: 213±124, isolated epicardial: 228±73, isolated microvascular: 628±195, combined: 610±137; p<0.001]. Combined dysfunction shares mechanisms of both epicardial and microvascular dysfunction.

 Conclusions

Coronary endotypes exhibit distinct hemodynamic patterns with specific pressure- and flow-related ischemic mechanisms. Integrated physiological assessment is essential for accurate endotype characterization and personalized therapeutic strategies.

Physiological Characterization of Coronary Endotypes: Potential Links with Myocardial Ischemia Coronary Flow, Coronary Distal Pressure and Potential Links with Myocardial Ischemia. Q: coronary flow; Pd: distal coronary pressure. Q is related to capillary volume turnover: and Pd to capillary hydrostatic pressure. In epicardial dysfunction: a low Pd translates into reduced capillary hydrostatic pressure: while the reduction in Q is only slight. In microvascular dysfunction: Pd remains preserved despite a significant reduction in Q. Combined dysfunction shows a marked reduction in Pd along with severely impaired Q.

Keywords: Coronary Circulation Coronary Artery Disease Myocardial Fractional Flow Reserve Introduction

In routine clinical practice, a bicompartmental model is used to study the regulation of coronary blood flow.1,2 The epicardial compartment, which comprises arteries ≥400µm, whose function is to distribute blood flow to the different territories, and the microvascular compartment, which comprises arteries <400µm, intermediate arterioles, and small arterioles, whose function is to regulate the amount of blood flow reaching the capillary network.3,4

The physiological evaluation of patients with suspected chronic coronary syndromes (CCS) increasingly relies on invasive techniques that allow for the functional assessment of each coronary compartment individually or the circulation as a whole.1,2 The combined use of coronary indices, such as “fractional flow reserve” (FFR), “coronary flow reserve” (CFR), and “index of microcirculatory resistance” (IMR), along with coronary artery vasospasm (CAV) testing, enables a more refined definition of patient-specific physiological coronary endotypes.5-8

However, most studies to date have focused on characterizing endotypes associated with CAV or microvascular dysfunction in patients with angina and non-obstructed coronary arteries (ANOCA).8,9 In contrast, the physiological profiling of patients with ischemia related to epicardial dysfunction, or those with combined epicardial and microvascular dysfunction, remains largely underexplored.8-10

Therefore, the present study aims to systematically characterize the full spectrum of physiological coronary endotypes, including isolated epicardial, isolated microvascular, and combined epicardial and microvascular dysfunction, in patients with suspected CCS, by integrating pressure, flow, and resistance indices, and to elucidate potential mechanistic links with myocardial ischemia across the different patterns of coronary dysfunction.

 Materials and methods Study Population

This is a substudy of the ANFIBIO Project, a multicentric investigator-initiated and descriptive study conducted in four Spanish centers and primarily designed to identify miRNA profiles related to patterns of coronary involvement. The design of the ANFIBIO Project (NCT05374694) has been described elsewhere,11 and in summary, it includes patients with suspected angina referred for coronary angiography and eventual angioplasty, with the following inclusion and exclusion criteria.

Inclusion Criteria:

1. Age ≥ 18 years.

2. Patients with chest pain suggestive of angina evaluated by a cardiologist and referred for coronary angiography and eventual coronary angioplasty.

3. Echocardiographic abnormalities that could cause chest pain, such as severe valvular disease (e.g., severe aortic stenosis…), severe left ventricular dysfunction, severe pulmonary hypertension, among others.

4. Informed consent.

 Exclusion Criteria:

1. Contrast allergy not susceptible to premedication.

2. Severe bronchial asthma or adenosine intolerance.

3. Atrio-ventricular block (≥2nd degree) or acetylcholine intolerance.

4. Acute myocardial infarction with ST-segment elevation.

5. Acute myocardial infarction without ST-segment elevation.

6. Cardiogenic shock.

7. Total occlusion of any coronary artery that excludes measurements with pressure-temperature guidewires.

8. Previous coronary artery bypass grafting.

9. Women with the possibility of being pregnant.

10. Renal dysfunction with an estimated glomerular filtration rate <30 mL/min/1.73m2.

11. Inability to understand the nature of the study and/or sign informed consent.

12. Any other medical condition that, in the opinion of the researcher, may lead to safety issues for patients or may alter the results of the study.

The design of the ANFIBIO Project classified the patients according to the presence of epicardial and/or microvascular dysfunction, based on the FFR and the IMR values. Epicardial dysfunction was defined as whether the FFR value was ≤0.80, and microvascular dysfunction as whether the IMR value was ≥25. The evaluation of the left anterior descending (LAD) coronary artery was mandatory in all patients, and other vessels (main or secondary) were only evaluated in case of coronary stenosis ≥30% or inducible ischemia in stress tests, corresponding to their territories.11

Therefore, only the LAD evaluation, which was available in all patients, was used for the purpose of this substudy, reclassifying patients according to the FFR and IMR values in LAD. Different groups of study, according to the possible combinations of FFR and IMR values, are shown in Table 1. The study flow chart is depicted in Figure 1.

– Study groups according to invasive physiological evaluation
FFR & IMR
Normal Indices (n=66) FFR > 0.8 IMR < 25
Isolated Epicardial (n=25) FFR ≤ 0.8 IMR < 25
Isolated Microvascular (n=28) FFR > 0.8 IMR ≥ 25
Combined Epicardial & Microvascular (n=11) FFR ≤ 0.8 IMR ≥ 25

FFR: fractional flow reserve; IMR: index of microvascular resistance.

– Study flow chart. CTO: chronic total occlusion; LAD: left anterior descending; FFR: fractional flow reserve; IMR: index of microcirculatory resistance; miRNA: microRNA.

Diagnostic Procedure and Measurements

Briefly, the diagnostic protocol was carried out as follows.11 After diagnostic coronary angiography, a standardized analysis by quantitative coronary angiography (QCA) powered by CAAS 2000 was performed at each center. Invasive physiological measurements were performed according to recommendations.1,2 An intracoronary pressure and temperature sensor-tipped guidewire (Pressure Wire TM X guidewire 0.014’, Abbott, IL, USA) was used. After administration of 200µg of nitroglycerin, the tip pressure sensor was advanced to the mid-distal portion of the vessel. The resting aortic pressure (Pa) and distal coronary pressure (Pd) were obtained, and resting indices, Pd/Pa and “resting full-cycle ratio” (RFR) were determined. To measure the Tmn at rest, 3 mL of room-temperature saline intracoronary boluses were injected three times manually in succession (3 mL/s).

Then, maximal hyperemia was induced using adenosine iv (140 to 180 mg/kg/min) as a vasodilator, and three additional 3 mL of room-temperature saline intracoronary were administered to determine the hyperemic Tmn. Finally, the FFR, the IMR, the “corrected IMR” (IMRcorr), the CFR, and the “resistive reserve ratio” (RRR) were determined, using the software Coroventis Coroflow (Coroventis AB, Uppsala, Sweden), in all centers.

Also, the resting and the hyperemic “coronary flow” (Qcor), and the “total coronary resistance” (RTotal), the “epicardial coronary resistance” (REpi), and the “microvascular coronary resistance” (RMicro), under maximal hyperemia, were calculated by formulas depicted in the Supplementary Material.7,12-20

Additionally, CAV was assessed in cases presenting with normal coronary indices or isolated microvascular dysfunction, through incremental intracoronary administration of acetylcholine (2, 20, and 100µg) into the left coronary artery, following a standardized protocol previously described.11 Epicardial spasm was defined as the presence of angina, electrocardiographic changes, and arterial diameter contraction ≥90%. Microvascular spasm was defined as the presence of angina, electrocardiographic changes, and arterial diameter contraction <90%.1,2,11

It is noteworthy that a dedicated investigator was responsible for recording the values of each angiographic and physiological variable, while the operators remained blinded to the assignment of these values.

 Statistical analysis

Categorical variables were expressed as counts (percentages). Continuous variables were explored for normal distribution using the Kolmogorov-Smirnov test. Continuous variables and expressed as mean ± standard deviation (SD) or median with interquartile range (IQR), according to their distribution. Irrespective of their distribution, the Tmn and Qcor were expressed as mean ± SD and median (IQR). To compare categorical variables, Chi-square tests or Fisher’s exact tests, as appropriate, were used. To compare continuous variables among the study groups, a one-way analysis of variance (ANOVA) was performed. When significant effects were identified, post-hoc tests with Bonferroni correction were applied to adjust the significance level in multiple group comparisons and reduce the risk of Type I errors. In addition, to control for potential confounding variables in the assignment to the study groups, generalized linear models were employed, including sex and the presence of diabetes mellitus as covariates.

A two-tailed significance level was set at p < 0.05. All analyses were performed using SPSS Statistics 20.0 software (SPSS Inc., Chicago, IL, USA).

 Results

From a total of 186 patients evaluated for eligibility, one hundred and thirty patients were recruited for this substudy of the ANFIBIO Project. After reclassifying patients according to FFR and IMR values in LAD, the distribution of patients finally evaluated for this subanalysis was the following: a) normal indices (n=66); b) isolated epicardial dysfunction (n=25); c) isolated microvascular dysfunction (n=28); and d) combined epicardial and microvascular dysfunction (n=11) (Figure 1).

Baseline characteristics

The baseline characteristics are described in Table 2. The proportion of female patients was higher in the group with normal indices (p=0.002) as compared with other groups, and the smoking habit varied between the groups (p=0.022). Noteworthy is the presence of a different prevalence of diabetes between groups, showing less prevalence in patients with normal indices and microvascular dysfunction, and more prevalence in patients with isolated epicardial and combined epicardial dysfunction (p=0.021). Generalized linear models showed no significant interactions regarding sex (p=0.080) or diabetes mellitus (p=0.106) on the assignment to the study groups. No other differences were observed.

– Baseline characteristics
Normal Indices (n=66) Isolated Epicardial (n=25) Isolated Microvascular (n=28) Combined Epicardial and Microvascular (n=11) p value
Age, (years), mean (SD) 65.8 (10.7) 61.2 (13.9) 67.9 (8.2) 70.7 (7.0) 0.050
Female sex, n (%) 33 (50.0%) 3 (12.0%) 6 (21.4%) 4 (36.4%) 0.002
BMI, (Kg/m 2 ), mean (SD) 28.5 (5.8) 28.7 (3.6) 27.2 (4.0) 28.9 (6.6) 0.650
Smoking habit 0.022

Not smoker, n (%)

 		32 (48.5%) 10 (40.0%) 9 (33.3%) 9 (81.8%)

Prior smoker, n (%)

 		24 (36.4%) 11 (44.0%) 17 (63.0%) 0 (0%)

Current smoker, n (%)

 		10 (15.2%) 4 (16.0%) 1 (3.7%) 2 (18.2%)
Active alcoholism, n (%) 2 (3.1%) 2 (8.0%) 0 (0%) 1 (9.1%) 0.373
Hypertension, n (%) 44 (66.7%) 18 (72.0%) 22 (81.5%) 7 (63.6%) 0.514
Dyslipidemia, n (%) 38 (57.6%) 17 (68.0%) 18 (66.7%) 7 (63.6%) 0.755
Diabetes mellitus, n (%) 13 (19.7%) 11 (44.0%) 6 (22.2%) 6 (54.5%) 0.021
Familial history of IHD, n (%) 5 (7.6%) 2 (8.0%) 2 (7.4%) 1 (9.1%) 0.998
Prior ACS, n (%) 15 (22.7%) 12 (48.0%) 7 (25.9%) 2 (18.2%) 0.068
Congestive heart failure, n (%) 5 (7.6%) 0 (0%) 1 (3.7%) 2 (18.2%) 0.181
Atrial fibrillation, n (%) 10 (15.2%) 2 (8.0%) 2 (7.4%) 2 (18.2%) 0.601
Cerebrovascular disease, n (%) 4 (6.1%) 0 (0%) 1 (3.7%) 0 (0%) 0.513
Prior PCI, n (%) 15 (22.7%) 10 (40.0%) 8 (29.6%) 2 (18.2%) 0.351
Peripheral vascular disease, n (%) 1 (1.5%) 2 (8.0%) 3 (11.1%) 0 (0%) 0.166
COPD, n (%) 1 (1.5%) 1 (4.0%) 1 (3.7%) 0 (0%) 0.804
OSA, n (%) 4 (6.1%) 4 (16.0%) 3 (11.1%) 0 (0%) 0.313
History of major bleeding, n (%) 1 (1.5%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0.810
GFR, (mL/min/1.73m 2 ), mean (SD) 79.2 (15.1) 75.9 (16.8) 73.8 (17.3) 75.1 (12.5) 0.453
Hematocrit, (%), mean (SD) 41.9 (3.5) 43.5 (4.3) 43.3 (4.3) 42.3 (4.8) 0.262
LVEF, (%), mean (SD) 62.4 (7.7) 62.9 (7.0) 64.8 (6.3) 60.8 (11.4) 0.475

SD: standard deviation; BMI: body mass index; IHD: ischemic heart disease; ACS: acute coronary syndrome; PCI: percutaneous coronary intervention; COPD: chronic obstructive pulmonary disease; OSA: obstructive sleep apnea; GFR: glomerular filtration rate; LVEF: left ventricular ejection fraction.

 Angiographic characteristics and physiological measurements

Angiographic characteristics and physiological measurements are described in Table 3. The distribution of the location of coronary stenoses was different between groups, highlighting a superior prevalence of absence of coronary stenoses in patients with normal indices and isolated microvascular dysfunction, as compared with patients with isolated epicardial and combined dysfunction (p<0.001).

– Angiographic characteristics and physiological measurements
Normal Indices (n=66) Isolated Epicardial (n=25) Isolated Microvascular (n=28) Combined Epicardial and Microvascular (n=11) p value
Angiographic characteristics
Coronary dominance 0.897

Right, n (%)

 		50 (75.8%) 21 (84.0%) 23 (82.1%) 9 (81.8%)

Left, n (%)

 		9 (13.6%) 3 (12.0%) 4 (14.3%) 1 (9.1%)

Codominance, n (%)

 		7 (10.6%) 1 (4.0%) 1 (3.6%) 1 (9.1%)
Location of main stenosis <0.001

Left main coronary artery, n (%)

 		0 (0%) 1 (4.0%) 0 (0%) 0 (0%)

Proximal LAD, n (%)

 		5 (7.6%) 7 (28.0%) 2 (7.1%) 4 (36.4%)

Mid LAD, n (%)

 		16 (24.2%) 15 (60.0%) 10 (35.7%) 6 (54.5%)

Distal LAD, n (%)

 		1 (1.5%) 2 (8.0%) 3 (10.7%) 1 (9.1%)

Absence of stenosis, n (%)

 		44 (66.7%) 0 (0%) 13 (46.4%) 0 (0%)
Percentage of stenosis, (QCA %), mean (SD) 28 (13) †, ‡, § 55 (14) *, ‡ 42 (13) *, †, § 65 (15) *, ‡ <0.001
Length of the lesion, (mm), mean (SD) 9 (4) †, § 18 (10) * 12 (8) 19 (5) * 0.001
Vessel diameter, (mm), mean (SD) 2.6 (1.0) 2.9 (0.6) 2.6 (0.6) 2.9 (0.7) 0.339
Physiologic measurements
Resting Pa, (mm Hg), mean (SD) 87 (18) 93 (15) 89 (18) 89 (7) 0.608
Resting Pd, (mm Hg), mean (SD) 83 (18) 73 (16) 83 (18) 69 (17) 0.017
Resting Tmn, (s), mean (SD) median (IQR) 0.60 (0.28) ‡, § 0.56 (0.41-0.78) 0.64 (0.30) ‡, § 0.53 (0.48-0.87) 1.05 (0.37) *, † 1.06 (0.70-1.40) 1.06 (0.33) *, † 1.12 (0.72-1.23) <0.001
Hyperemic Pa, (mm Hg), mean (SD) 75 (17) 84 (15) 83 (15) 86 (10) 0.017
Hyperemic Pd, (mm Hg), mean (SD) 68 (16) † 55 (15) *, ‡ 75 (14) †, § 56 (15) ‡ <0.001
Hyperemic Tmn, (s), mean (SD) median (IQR) 0.20 (0.15) ‡, § 0.17 (0.13-0.23) 0.27 (0.12) ‡, § 0.28 (0.18-0.36) 0.52 (0.20) *, †, § 0.49 (0.36-0.59) 0.71 (0.32) *, †, ‡ 0.69 (0.49-0.84) <0.001
Coronary artery vasospasm 0.644

Microvascular spasm, n (%)

 		4 (6.1%) - 2 (7.1%) -

Epicardial spasm, n (%)

 		21 (31.8%) - 7 (25.0%) -

SD: standard deviation; Pa: aortic pressure; Pd: distal coronary pressure; Tmn: mean transit time; IQR: interquartile range. *p<0.05 compared with the “Normal Indices” group. † p<0.05 compared with “Isolated Epicardial” group. ‡ p<0.05 compared with “Isolated Microvascular” group. § p<0.05 compared with “Combined Epicardial and Microvascular” group.

Regarding physiological measurements, under maximal hyperemia, Pd was lower in case of isolated epicardial dysfunction and combined dysfunction (normal indices: 68 ± 16 mm Hg vs. isolated epicardial: 55 ± 15 mm Hg vs. isolated microvascular: 75 ± 14 mm Hg vs. combined: 56 ± 15 mm Hg; p<0.001) and Tmn was higher in case of isolated microvascular dysfunction and combined dysfunction (normal indices: 0.20 ± 0.15 s vs. isolated epicardial: 0.27 ± 0.12 s vs. isolated microvascular: 0.52 ± 0.20 s vs. combined: 0.71 ± 0.32 s; p<0.001). There were no differences regarding microvascular or epicardial spasm.

 Coronary indices

In Table 4, coronary indices are depicted. Regarding coronary indices, there were differences, not only in the FFR and IMR that were used to constitute the groups, but also in all the other coronary indices. In Figure 2, we observe an inverse relationship between the mean value of the hyperemic Qcor and CFR with the mean value of RTotal. Moreover, we observe that REpi and RMicro increase in cases of epicardial and microvascular dysfunction, respectively.

– Coronary indices
Normal Indices (n=66) Isolated Epicardial (n=25) Isolated Microvascular (n=28) Combined Epicardial and Microvascular (n=11) p value
FFR, mean (SD) 0.90 (0.04) †, § 0.66 (0.13) *, ‡ 0.90 (0.05) †, § 0.65 (0.14) *, ‡ <0.001
IMR, mean (SD) 12 (5) ‡, § 14 (4) ‡, § 36 (10) *, † 37 (8) *, † <0.001
CFR, mean (SD) 3.6 (1.4) †, ‡, § 2.6 (1.3) * 2.2 (0.8) * 1.6 (0.5) * <0.001
Pd/Pa, mean (SD) 0.94 (0.04) †, § 0.79 (0.12) *, ‡ 0.93 (0.03) †, § 0.80 (0.13) *, ‡ <0.001
RFR, mean (SD) 0.93 (0.02) †, § 0.76 (0.17) *, ‡ 0.92 (0.04) †, § 0.70 (0.19) *, ‡ <0.001
IMRcorr, mean (SD) 12 (5) ‡, § 11 (4) ‡, § 36 (11) *, † 31 (7) *, † <0.001
IMRcorr ≥23, n (%) 2 (3.0%) 0 (0%) 28 (100%) 11 (100%) <0.001
RRR, mean (SD) 4.5 (2.0) ‡, § 4.0 (2.2) ‡, § 2.3 (0.9) *, † 2.2 (0.8) *, † <0.001
R Total , (WU), mean (SD) median (IQR) 238 (139) †, ‡, § 217 (152-269) 373 (167) *, ‡, § 360 (237-484) 694 (210) *, †, § 621 (530-773) 999 (342) *, †, ‡ 936 (800-1173) <0.001
R Epi , (WU), mean (SD) median (IQR) 25 (18) †, § 22 (11-33) 145 (113) *, ‡, § 111 (56-200) 66 (34) †, § 58 (40-97) 389 (282) *, †, ‡ 270 (204-532) <0.001
R Micro , (WU), mean (SD) median (IQR) 213 (124) ‡, § 193 (140-241) 228 (73) ‡, § 210 (177-276) 628 (195) *, † 571 (486-670) 610 (137) *, † 590 (466-732) <0.001
Resting Q cor , (mL/min), mean (SD) median (IQR) 126 (71) ‡, § 108 (77-148) 117 (59) ‡ 113 (69-126) 66 (27) *, † 57 (43-86) 62 (21) * 54 (49-83) <0.001
Hyperemic Q cor , (mL/min), mean (SD) median (IQR) 387 (192) †, ‡, § 353 (261-471) 278 (153) *, ‡, § 214 (169-333) 130 (41) *, † 124 (102-166) 96 (33) *, † 87 (71-122) <0.001

FFR: fractional flow reserve; SD: standard deviation; IMR: index of microcirculatory resistance; CFR: coronary flow reserve; Pd: distal coronary pressure; Pa: aortic pressure; RFR: resting full-cycle ratio; IMRcorr: corrected index of microcirculatory resistance; RRR: resistive reserve ratio; RTotal: total coronary resistance; WU: Wood units; IQR: interquartile range; REpi: epicardial coronary resistance; RMicro: microvascular coronary resistance; Qcor: coronary flow. * p<0.05 compared with the “Normal Indices” group. † p<0.05 compared with “Isolated Epicardial” group. ‡ p<0.05 compared with “Isolated Microvascular” group. § p<0.05 compared with “Combined Epicardial and Microvascular” group.

– Relationships between mean values of Coronary Flow, Coronary Flow Reserve, and Coronary Resistances. hypQcor: hyperemic coronary flow; CFR: coronary flow reserve; RTotal: total coronary resistance; REpi: epicardial coronary resistance; RMicro: microvascular coronary resistance; FFR: fractional flow reserve; IMR: index of microcirculatory resistance.

Discussion

This physiological substudy suggests the existence of distinct hemodynamic coronary patterns or coronary endotypes, based on the anatomical location of coronary dysfunction. The main findings can be summarized as follows: a) there was a progressive increase in RTotal and a corresponding decrease in hyperemic Qcor and CFR, as the number of affected compartments increased; b) the relative contribution of REpi and RMicro to RTotal varied according to the specific endotype; and c) epicardial dysfunction was primarily characterized by increased REpi and reduced Pd, while microvascular dysfunction was defined by elevated RMicro and reduced Qcor.

Physiological characterization across coronary endotypes

Our results demonstrate a stepwise reduction in hyperemic Qcor and CFR from patients with normal physiology to those with combined dysfunction, suggesting a progressive impairment in coronary perfusion as more compartments become involved. This phenomenon, consistent with previous reports on multilevel coronary dysfunction, has been associated with worse clinical outcomes.10,21-23

In parallel, RTotal exhibited a progressive increase across endotypes, further substantiating the concept of cumulative flow restriction. Interestingly, this increase in RTotal was not uniform in its origin because the respective contributions of REpi and RMicro varied depending on the site of dysfunction. In patients with isolated epicardial dysfunction, the rise in RTotal was driven predominantly by the elevation in REpi. Conversely, in those with isolated microvascular dysfunction, RTotal was elevated due to a marked increase in RMicro, consistent with previous information describing increased RMicro as a hallmark of coronary microvascular dysfunction.1,2,7 Notably, patients in the combined endotype group exhibited elevations in both resistance components (REpi and RMicro).

These findings underscore the importance of a comprehensive compartmental analysis. While global measurements, such as CFR or RTotal, provide a general impression of coronary physiology, they may obscure the underlying etiology if compartment-specific indices, such as FFR, IMR, REpi, or RMicro, are not considered.1,5-7 This is relevant not only in patients with angina and inconclusive angiographic findings,24 who may have microvascular dysfunction, but also in those with epicardial dysfunction, in whom failing to identify hemodynamically significant stenoses may result in withholding potentially beneficial revascularization. Therefore, the correct identification of the site of dysfunction enables clinicians to tailor therapy more effectively, addressing the specific underlying pathophysiology, whether by targeting microvascular tone with vasodilators, revascularizing and optimizing medical therapy for epicardial stenoses, or combining both approaches in cases of mixed dysfunction.1,2

Importantly, the prevalence of both epicardial and microvascular CAV did not differ significantly between groups, suggesting that myocardial ischemia was predominantly driven by fixed structural or functional abnormalities, rather than by transient dynamic reactivity,8,25 in our population.

 Role of distal pressure and flow in coronary endotypes: potential links with ischemia

Pd provides essential insight into the perfusion pressure driving blood through the microcirculation and is directly influenced by the severity of upstream epicardial stenosis.6,13,14 In our study, patients with epicardial dysfunction exhibited a significant reduction in Pd, indicating a substantial pressure drop across the stenotic segment, consistent with their lower FFR values. This reduction in Pd leads to decreased capillary hydrostatic pressure, which may compromise the transcapillary exchange of oxygen and nutrients from the lumen to the interstitium and ultimately to the cardiomyocytes. Such pressure-dependent impairment of myocardial oxygen delivery may play a central role in the genesis of ischemia in this endotype.26 Notably, this occurs despite only a modest decline in hyperemic Qcor, suggesting that perfusion pressure, rather than flow volume, is the primary limiting factor for metabolic supply in this context.

In contrast, microvascular dysfunction is characterized by preserved Pd values but a marked reduction in hyperemic Qcor. This reduction reflects an impaired turnover of capillary blood volume, limiting the renewal of oxygen and substrate delivery despite adequate perfusion pressure.27 Thus, a flow-dependent mechanism emerges as the dominant contributor to ischemia in this setting, where volumetric exchange is insufficient to meet myocardial metabolic demands.

In patients with combined epicardial and microvascular dysfunction, both Pd and Qcor are severely reduced, implicating the coexistence of pressure- and flow-related limitations. This dual compromise likely results in a compounded ischemic burden driven by both mechanisms.

Overall, these findings support the need for an integrated physiological assessment that concurrently evaluates coronary pressure and flow parameters (Central Illustration). This approach enables the distinction of endotype-specific ischemic mechanisms, pressure-dependent in epicardial dysfunction and flow-dependent in microvascular dysfunction.1,2

 Limitations

First, this is a post-hoc analysis of a descriptive study,11 which was not specifically designed for the current aim. Second, the small sample size of some groups, particularly the combined endotype group, may limit the robustness of our conclusions. Therefore, the findings should be interpreted as hypothesis-generating and warrant confirmation in larger studies. Third, the classification of patients into different groups was carried out according to the criteria of the initial study design, according to the FFR and IMR values.11 However, there are concerns about the usefulness of using the IMR to determine the affectation of the microcirculation in case of epicardial dysfunction.15 However, in our study, the classification of patients was not affected by using the IMR in patients with FFR values ≤ 0.80, since none of the patients would have been reclassified using the IMRcorr19 in the case of epicardial functional disease. Fourth, results only apply to LAD, requiring further studies evaluating left circumflex and right coronary arteries.

 Conclusions

Coronary endotypes defined by epicardial and/or microvascular dysfunction exhibit diverse hemodynamic patterns. As more compartments became affected, a progressive increase in RTotal with a corresponding reduction in Qcor and CFR is observed. Epicardial dysfunction is primarily characterized by a significant reduction in Pd, whereas microvascular dysfunction is mainly associated with a marked decrease in Qcor. These findings highlight the importance of an integrated physiological characterization to accurately identify the predominant site of dysfunction and to guide personalized therapeutic strategies.

 *Supplemental Materials

This article is part of the thesis of doctoral submitted by Lucía Matute-Blanco, from University of Lleida.

This study was approved by the Ethics Committee of the Arnau de Vilanova Hospital under the protocol number CEIC-2665. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

The authors did not use any artificial intelligence tools in the development of this work.

All datasets supporting the results of this study are available upon request from the Diego Fernández-Rodríguez.

This study was partially funded by Project funded by Sociedad Española de Cardiología (SEC / FEC-INV-CLI 23/04). CIBERES is an initiative of the Instituto de Salud Carlos III. One author has received financial support from Instituto de Salud Carlos III (Miguel Servet 2020: CP20/00041), co-funded by the European Union.

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