Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC pWqTLyV8nRrRKjgFG9zkGkB S0066-782X2025001200306 00306 10.36660/abc.20250331 Artigo Original Segurança e Eficácia da Reabilitação Cardíaca Baseada em Exercício em Pacientes com Angina Refratária 0000-0003-3546-4166 Dourado Luciana Oliveira Cascaes Concepção e desenho da pesquisa e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito 1 0000-0002-4060-4672 Jordão Camila Paixão Concepção e desenho da pesquisa e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística Redação do manuscrito 1 0000-0002-4561-5717 Vieira Marcelo Luiz Campos Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados 1 2 0000-0002-6785-7506 Gowdak Luis Henrique Wolff Concepção e desenho da pesquisa e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 0000-0003-4652-1226 Negrão Carlos Eduardo Concepção e desenho da pesquisa e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 0000-0003-4436-1791 Cesar Luiz Antonio Machado Concepção e desenho da pesquisa e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 0000-0002-9852-3293 Matos Luciana Diniz Nagem Janot de Concepção e desenho da pesquisa e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo Análise e interpretação dos dados Obtenção de financiamento 2 Hospital das Clínicas Faculdade de Medicina Universidade de São Paulo São Paulo SP Brasil Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP – Brasil Hospital Israelita Albert Einstein São Paulo SP Brasil Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, SP – Brasil Luciana Oliveira Cascaes Dourado Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – Av. Dr. Eneas de Carvalho Aguiar, 44, andar AB. CEP 05403-000, São Paulo, SP - Brasil E-mail: lucianaocdourado@hotmail.com

Gláucia Maria Moraes de Oliveira

Não há conflito com o presente artigo.

 02 02 2026 12 2025 122 12 e20250331 09 05 2025 26 08 2025 04 09 2025 Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da licença de atribuição pelo Creative Commons Resumo Fundamento

As evidências sobre a segurança e os efeitos anti-isquêmicos da reabilitação cardíaca baseada em exercício (RCE) em pacientes com angina refratária (AR) ainda são limitadas.

 Objetivo

Avaliar a segurança e a eficácia de um programa de RCE de 12 semanas em pacientes com AR, com foco na melhora dos sintomas, da capacidade funcional e da carga isquêmica avaliada por ecocardiografia de estresse com exercício (EEE).

 Métodos

Estudo prospectivo, randomizado, controlado, e unicêntrico, que avaliou um programa de RCE de 12 semanas em pacientes com AR. Quarenta e cinco pacientes foram randomizados para o grupo de reabilitação (GR), que recebeu RCE, ou para o grupo controle (GC), que recebeu apenas tratamento médico. Os desfechos avaliados incluíram mortalidade, eventos cardiovasculares, sintomas anginosos e parâmetros da EEE e do teste cardiopulmonar de exercício (TCPE). O nível de significância estatística adotado foi p < 0,05.

 Resultados

Na EEE, a duração do exercício foi significativamente maior no GRpós (após a RCE) em comparação com GRpré (antes da RCE) (∆ = 63,24 ± 19,87 s; p < 0,01). A quantificação de angina foi menor no GRpós em comparação ao GRpré, ao GCpós (após tratamento médico isolado) e ao GCpré (antes do tratamento médico isolado) (∆ = –1,64 ± 0,48 n, p < 0,01; -3,10 ± 0,97 n, p < 0,01; e -2,73 ± 0,92 n, p = 0,01, respectivamente). O limiar de angina foi maior em GRpós em comparação ao GRpré e ao GRpós (∆ = 89,66 ± 33,16 s, p = 0,04; e 111,76 ± 42,25 s, p = 0,04, respectivamente). A melhora na carga isquêmica na EEE foi demonstrada pelo aumento do tempo até o limiar isquêmico GRpós em comparação ao GCpré, e ao GCpré e GRpós (∆ = 83,23 ± 21,84 s, p < 0,01; 98,44 ± 35,11 s, p = 0,03; e 109,34 ± 34,00 s, p < 0,01, respectivamente). No TCPE, o GRpós apresentou aumento na duração do exercício (∆ = 104,54 ± 28,09 s; p < 0,01) e na distância percorrida (∆ = 131,23 ± 30,48 m; p < 0,01) em comparação ao GRpré. Não foram observadas diferenças significativas no VO2 entre os grupos. Dois pacientes do grupo CG faleceram. Um paciente do GR apresentou angina prolongada durante o treinamento. Não houve diferenças significativas nos eventos cardiovasculares maiores entre os grupos.

 Conclusão

O programa de RCE de 12 semanas foi seguro e eficaz na melhora da duração do exercício, da distância percorrida e da carga isquêmica na EEE em pacientes com AR.

Segurança e Eficácia da Reabilitação Cardíaca Baseada em Exercício em Pacientes com Angina Refratária

Palavras-chave: Angina Reabilitação Cardíaca Isquemia Miocárdica Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo Fontes de financiamento: O presente estudo foi financiado por Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo. Introdução

A angina refratária (AR) é uma condição crônica e debilitante com duração superior a três meses, caracterizada por angina limitante devido à isquemia miocárdica que não é controlada por meio da combinação de tratamento medicamentoso, angioplastia e cirurgia.1,2 Pacientes com AR apresentam comprometimento significativo na qualidade de vida,3 e diversas terapias alternativas promissoras – algumas ainda experimentais – têm sido testadas com resultados variados.4,5

Portanto, é urgente a necessidade de incorporar terapias seguras, eficazes e acessíveis para aliviar os sintomas da AR. A reabilitação cardíaca baseada em exercícios (RCE) é considerada o padrão de cuidado na prevenção e tratamento da doença arterial coronariana (DAC) crônica.6-8 Ela promove adaptações cardiovasculares benéficas que melhoram a aptidão cardiorrespiratória,9 exercem efeitos anti-isquêmicos,10,11 e reduzem eventos cardiovasculares e mortalidade.12

Apesar de seus benefícios, a RCE não é frequentemente prescrita a pacientes com AR na prática clínica, devido a preocupações com eventos adversos durante a atividade física.13 Tal fato decorre da escassez de evidências que sustentem sua segurança e eficácia no contexto da AR,14,15 já que esses pacientes geralmente apresentam um limiar isquêmico (LI) baixo e limitações significativas no desempenho físico.6,8,13,16

Estudos anteriores demonstraram que o treinamento físico moderado em pacientes com AR pode melhorar a capacidade funcional – medida pelo desempenho no teste de caminhada progressiva (Progressive Shuttle Walk) – e reduzir a percepção de ameaça da angina, embora não pareça melhorar a percepção de qualidade de vida.14 Ainda assim, pouco se sabe sobre a segurança e os efeitos anti-isquêmicos da RCE nessa população, especialmente no que diz respeito à melhora dos sintomas anginosos, da capacidade funcional e da carga isquêmica avaliada por ecocardiografia de estresse com exercício (EEE), quando os pacientes são tratados com terapia médica contemporânea e estratégias de revascularização clinicamente apropriadas.

Neste estudo, testamos a hipótese de que um programa de RCE com duração de 12 semanas é uma estratégia segura e eficaz para melhorar os sintomas anginosos, a capacidade funcional e a carga isquêmica avaliada por EEE em pacientes com AR.

 Métodos Desenho do Estudo

Este foi um ensaio clínico randomizado, prospectivo, unicêntrico, que avaliou um programa de RCE de 12 semanas em pacientes com AR. O estudo foi realizado em um hospital universitário público terciário em São Paulo, Brasil (ver Figura Central). Foi aprovado pelo comitê local de ética e pesquisa (CAAE: 24308213.7.0000.0068) e registrado no ClinicalTrials.gov (NCT03218891). O estudo seguiu os princípios estabelecidos na Declaração de Helsinque. Todos os participantes forneceram consentimento informado por escrito.

 Pacientes do estudo

Foram incluídos pacientes com diagnóstico de AR durante o acompanhamento clínico em um ambulatório especializado. Os participantes elegíveis eram de ambos os sexos, com idade entre 45 e 75 anos, apresentando angina (classe funcional II a IV da Canadian Cardiovascular Society [CCS]) persistente por mais de três meses, apesar da terapia médica otimizada (≥3 medicamentos antianginosos). Os pacientes incluídos apresentavam isquemia miocárdica documentada por EEE e não eram elegíveis a procedimentos de revascularização miocárdica cirúrgica ou percutânea.

 Critérios de exclusão

Os critérios de exclusão foram: 1) presença de marca-passo definitivo ou cardiodesfibrilador implantável; 2) ritmo cardíaco não sinusal; 3) histórico de síndrome coronariana aguda ou revascularização miocárdica (cirúrgica ou percutânea) nos últimos três meses; 4) comprometimento funcional causado por qualquer condição clínica que impeça a realização de exercícios; 5) restrição de atividade classificada como Classe D, segundo os critérios da American Heart Association para estratificação de risco de eventos durante o exercício.17,18

 Randomização e intervenção

Os pacientes que atenderam aos critérios de inclusão foram randomizados em blocos para garantir a homogeneidade da amostra, considerando o tamanho da amostra. Uma sequência gerada por computador foi utilizada para alocá-los em um dos dois grupos: 1) grupo de reabilitação (GR): Tratamento clínico otimizado combinado com um programa de treinamento físico de 12 semanas; 2) grupo controle (GC): Tratamento médico otimizado apenas. Todos os pacientes foram submetidos a avaliações clínicas e laboratoriais, teste cardiopulmonar de exercício (TCPE) e EEE tanto na inclusão quanto ao final do estudo.

 Desfechos do estudo

Os desfechos pré-especificados incluíram a avaliação da segurança de um programa de RCE de 12 semanas em pacientes com AR. Essa avaliação focou em eventos clínicos (morte e eventos cardiovasculares maiores), bem como no impacto sobre os sintomas anginosos – classe funcional da angina, número de crises de angina por semana (AAW, do inglês angina attacks per week) e consumo semanal de nitrato de ação rápida (SANCW, do inglês short-acting nitrate consumption per week). Desfechos adicionais incluíram a carga isquêmica miocárdica e a capacidade funcional avaliada por meio de TCPE e EEE.

 Avaliação clínica

Os pacientes foram avaliados em consultas médicas antes e após a intervenção por um cardiologista cego quanto à alocação dos grupos. A classe funcional da angina segundo a CCS foi avaliada. O AAW e o SANC foram registrados em um diário de angina. A adesão à terapia médica foi incentivada durante as consultas, com base na tolerância de cada paciente. A prescrição de medicamentos antianginosos seguiu as diretrizes clínicas vigentes.7

 Teste cardiopulmonar de exercício (TCPE)

Para verificar a eficácia e prescrever o treinamento aeróbico (TA), foi realizado o TCPE antes e após a intervenção, utilizando uma esteira motorizada (modelo T2100, GE Healthcare, EUA) e um ergoespirômetro (SensorMedics – VmaxAnalyzer Assembly, Encore 29S, EUA), seguindo um protocolo de exercício incremental (Balke modificado a 2,5 mph). O TCPE foi realizado conforme as diretrizes da American Heart Association.19 O teste de esforço foi conduzido, interpretado e interrompido de acordo com as Diretrizes Brasileiras para Teste de Esforço.20 A capacidade funcional no TCPE foi avaliada por meio de parâmetros de aptidão cardiopulmonar, bem como pelo limiar de angina (LA) durante o exercício e sua quantificação. O LA foi determinado pelo tempo exato (em segundos) e pela frequência cardíaca (FC) no momento em que o paciente relatou sintomas de angina.

 Ecocardiografia de estresse com exercício (EEE)

Para determinar a carga isquêmica, foi realizada uma avaliação ecocardiográfica bidimensional com o aparelho Vivid9 (versão 110.x.x, GE Healthcare), conforme as diretrizes da Sociedade Americana de Ecocardiografia.21 A carga isquêmica miocárdica na EEE foi definida por: 1) escore isquêmico, calculado pela diferença entre os escores em esforço e em repouso; e/ou 2) limiar isquêmico (LI), determinado durante a EEE. O teste de esforço foi realizado em um cicloergômetro para membros inferiores, com aumento progressivo da carga de trabalho de 5 para 25 J/s a cada 3 minutos. O teste foi interrompido conforme os critérios das diretrizes.21,22 Para avaliar a contratilidade segmentar na EEE, foi utilizado um modelo de 17 segmentos, e o índice de escore de movimentação da parede foi definido com base nas diretrizes.21 O início da isquemia detectada pela EEE foi determinado pelo momento e pela FC em que começaram as alterações regionais na movimentação da parede miocárdica, sendo considerado o LI. A capacidade funcional na EEE foi avaliada pela duração do exercício, carga máxima atingida, LA (FC e tempo) e quantificação da angina. A angina foi graduada por uma escala subjetiva de dor de 0 (sem dor) a 10 (dor muito intensa).23

 Programa de reabilitação cardíaca baseado em exercício (RCE)

O programa de RCE foi realizado em um centro de reabilitação cardiovascular de um hospital terciário, em uma sala de treinamento com temperatura controlada, equipada com bicicletas ergométricas, esteiras e equipamentos para exercícios de força, sob supervisão de profissionais qualificados em reabilitação. O protocolo consistiu em 36 sessões de exercício ao longo de 12 semanas, com frequência de três vezes por semana. Cada sessão supervisionada teve duração de 60 minutos, incluindo: 40 minutos de TA, 15 minutos de treinamento resistido e 5 minutos de alongamento. O componente TA incluiu cinco minutos de aquecimento, 30 minutos de exercício aeróbico contínuo em esteira motorizada e cinco minutos de desaquecimento. A prescrição do TA foi orientada por parâmetros fisiológicos específicos do exercício identificados durante o TCPE,24 visando uma FC correspondente, no mínimo, ao primeiro limiar ventilatório (VT1) e/ou ao LA, nos casos em que a FC do LA era inferior à FC do VT1.

O exercício contínuo foi incentivado; no entanto, caso o paciente apresentasse angina leve a moderada (classificada até 3 em uma escala de dor de 0 [sem dor] a 10 [dor intensa]), eram recomendadas breves interrupções ou redução da intensidade.23 O exercício era retomado assim que os sintomas cessavam. Os pacientes foram monitorados continuamente por telemetria, e a FC foi registrada no meio e ao final de cada sessão aeróbica para o cálculo da FC média de treinamento. Dinitrato de isossorbida sublingual (5 mg) foi administrado conforme necessário, com base na tolerância individual à angina. Nesses casos, os pacientes eram orientados a não retomar o exercício. As sessões de exercício resistido seguiram as diretrizes mais recentes.6,25 A intensidade moderada foi adotada com base na escala de percepção de esforço (níveis 4 a 6) e consistiu em duas séries de 8 a 15 repetições. Os exercícios foram realizados de forma rítmica, evitando a apneia e o esforço excessivo (manobra de Valsalva), com expiração durante a fase de contração ou esforço e inspiração durante a fase de relaxamento.25

 Análise estatística e cálculo do tamanho amostral

Os dados foram analisados utilizando o software SPSS Statistics 20. As variáveis contínuas foram expressas como média ± desvio padrão (DP) e as variáveis categóricas como porcentagens. As variáveis contínuas que não apresentaram distribuição normal foram descritas por mediana e intervalo interquartil. O teste de Kolmogorov-Smirnov foi utilizado para avaliar a distribuição dos dados. Para comparação entre os grupos, foi aplicado o teste t de Student não pareado ou o teste de Mann-Whitney, conforme a distribuição das variáveis contínuas, e o teste do qui-quadrado para variáveis categóricas, conforme apropriado. Equações de estimação generalizadas (GEE) foram utilizadas para análise de dados longitudinais, e testes post hoc de Bonferroni foram realizados quando diferenças significativas foram identificadas. O nível de significância estatística foi estabelecido em p < 0,05.

Para determinar o tamanho da amostra, baseamo-nos em um estudo anterior14 que avaliou a capacidade funcional utilizando o Shuttle Walking Test, assumindo um desvio padrão de 1,2 e uma diferença média entre os grupos de 0,96. Com esses parâmetros, calculamos que seriam necessários 26 participantes em cada grupo (intervenção e controle) para alcançar um poder estatístico de 80% com nível de significância de 5%. O cálculo do tamanho amostral foi realizado utilizando o software Power and Sample Size Calculator (PS), versão 3.0.43.

O tamanho do efeito para os desfechos contínuos foi calculado como a diferença entre as médias marginais estimadas dividida pelo desvio padrão baseado no modelo, uma métrica análoga ao d de Cohen. Essa abordagem considera a correlação intra-indivíduo nos dados longitudinais.

 Resultados

O fluxograma (Figura 1) ilustra a alocação nos grupos, as perdas e o acompanhamento. Um total de 45 pacientes foi incluído no estudo – 22 alocados para o GR e 23 para o GC.

– Fluxograma do grupo reabilitação versus grupo controle.

Avaliação de segurança

Dois pacientes do GC foram a óbito durante o estudo, sendo um por causa cardiovascular. Um paciente do GR apresentou angina prolongada durante uma sessão de treinamento, foi encaminhado ao departamento de emergência para observação e posteriormente excluído do estudo. Não foram observadas diferenças significativas nos eventos cardiovasculares maiores entre os grupos ao final do estudo (Tabela 1).

– Eventos cardiovasculares durante o período do estudo
Eventos GR (n=22) CG (n=23) Valor p
Óbito, n (%) 0 2 (8,7) 0,5
Morte cardiovascular, n (%) 0 1 (4,3) > 0,9
Eventos cardiovasculares maiores, n (%) 1 (4,5) 0 0,5

GR: grupo de reabilitação; GC: grupo controle.

 Características basais

Não houve diferenças clínicas significativas entre os grupos no início do estudo (Tabela 2) em relação à classe funcional da angina segundo a classificação da CCS, AAW, SANCW e outros parâmetros clínicos. Ambos os grupos apresentaram fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) média dentro da normalidade. Os pacientes do GR haviam sido submetidos a mais intervenções coronarianas do que os do GC.

– Características clínicas e demográficas basais dos pacientes
Dados basais do paciente GR (n=22) GC (n=23) Valor p
Idade, anos (média ± DP) 61,4±7,9 60,7±9,2 0,8
Sexo masculino (%) 68,2 60,9 0,6
Achados clínicos
Classe funcional da angina CCS (%) 0,7
II 31,8 43,5
III 27,3 21,7
IV 40,9 34,8
AAW, n (mediana, IIQ) 7 (1 - 35) 4 (0,5 - 49) 0,1
SANCW, n (mediana, IIQ) 1,25 (0 – 24,5) 1 (0 – 35) 0,4
SBP, mmHg (mediana, IIQ) 120 (100-160) 120 (90-166) 0,9
DBP, mmHg (mediana, IIQ) 77,5 (60-98) 72 (60-100) 0,7
HR, bpm (média ± DP) 64 (51-76) 63 (40-67) 0,09
CA, cm (média ± DP) 98,9 ± 9,1 104,8 ± 11,7 0,08
IMC, Kg/m2 (média ± SD) 29,7 ± 4,6 29,9 ± 4,1 0,9
DAC de padrão obstrutivo (%) 0,1
Doença de único vaso 0 13
Doença de dois vasos 9,1 8,7
Doença de três vasos 90,9 78,3
FEVE no ecocardiograma, % (média ± DP) 54,4 ± 7,6 49,9 ± 9,9 0,09
História médica
Tempo desde o diagnóstico de DAC, anos (média ± DP) 11,9 ± 7,2 12,0 ± 9,6 0,9
Angioplastia prévia (%) 77,2 43,4 0,02
Cirurgia de revascularização do miocárdio (CABG)% 90,0 69,5 0,07
Acidente vascular cerebral (AVC) prévio (%) 4,5 2,2 0,5
Infarto do miocárdio prévio (%) 68,2 77,8 0,2
Diabetes mellitus (%) 59,1 82,6 0,08
Hipertensão (%) 72,7 87 0,3
Tabagismo (atual ou anterior) (%) 54,5 68,8 0,1
Hiperlipidemia (%) 95,5 93,3 0,9
Obesidade (%) 31,8 35,6 0,6
Inatividade física (%) 72,7 75,6 0,7
Histórico familiar de DAC (%) 61,9 60,9 0,9
Achados laboratoriais
Hemoglobina, g/dL (média ± DP) 14,0 ± 1,5 13,3 ± 1,5 0,1
Creatinina, mg/dL (média ± DP) 0,9 ± 0,2 1,2 ± 0,6 0,06
Colesterol LDL, mg/dL (média ± DP) 75,0 ± 25,4 89,9 ± 40,8 0,2
Colesterol HDL, mg/dL (média ± DP) 39,7 ± 9,0 47,3 ± 12,6 0,03
Triglicerídeos, mg/dL (média ± DP) 143,1 ± 42,6 112,8 ± 41,0 0,02
Glicemia de jejum, mg/dL (mediana, IIQ) 125,5 (99-207) 118 (91-370) 0,9
Hemoglobina glicada, % (mediana, IIQ) 6,3 (5,4-10,1) 6,2 (5,5-12,4) 0,9
PCR, mg/dL (mediana, IQR) 0,9 (0,1-11,1) 1,4 (0,4-9,2) 0,1

GR: grupo de reabilitação; GC: grupo controle; CCS: Canadian Cardiovascular Society; AAW: ataques de angina por semana; SANCW: consumo de nitrato de ação rápida por semana; PAS: Pressão Arterial Sistólica; PAD: Pressão Arterial Diastólica; FC: frequência cardíaca; DP: desvio padrão; CA: circunferência abdominal; IMC: índice de massa corporal; DAC: doença arterial coronariana; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; CABG: cirurgia de revascularização do miocárdio (bypass coronário); LDL: lipoproteína de baixa densidade; HDL: lipoproteína de alta densidade; IIQ: intervalo interquartil; PCR: proteína c reativa. IIQ: intervalo interquartil.

A complexidade dos pacientes foi evidente em ambos os grupos, como demonstrado pelas altas taxas de fatores de risco cardiovascular, padrões anatômicos da DAC, condições coexistentes e pelo uso frequente de múltiplos agentes antianginosos (Tabela 3). Os achados laboratoriais não revelaram diferenças significativas entre os grupos, exceto pelos níveis de HDL-colesterol e triglicerídeos (Tabela 2).

– Medicamentos usados pelos pacientes no basal
Medicamento GR (n = 22) GC (n = 23) Valor p
Aspirina
Pacientes (%) 95,5 95,7 >0,9
Clopidogrel
Pacientes (%) 40,9 17,4 0,08
Estatinas
Pacientes (%) 100 100 1,0
Ezetimibe
Pacientes (%) 9,1 17,4 0,7
Betabloqueadores
Pacientes (%) 95,5 100 0,5
% dosagem máxima (mediana, IIQ) 100 (25-100) 75 (12,5-100) 0,6
Bloqueadores de canais de cálcio
Pacientes (%) 90,9 87 >0,9
% dosagem máxima (mediana, IIQ) 100 (25-100) 100 (50-100)
Nitratos de longa duração
Pacientes (%) 90,9 95,7 0,6
% dosagem máxima (mediana, IIQ) 100 (50-100) 100 (50-100) 0,3
Trimetazidina
Pacientes (%) 95,5 95,7 >0,9
Ivabradina
Pacientes (%) 18,2 13 0,7
Inibidores de ECA
Pacientes (%) 40,9 60,9 0,2
% dosagem máxima (mediana, IIQ) 50 (25-100) 100 (33-100) 0,3
BRAs
Pacientes (%) 22,7 30,4 0,6
% dosagem máxima (mediana, IIQ) 100 (50-100) 100 (50-100) 0,4
Diuréticos
Pacientes (%) 36,4 47,8 0,4
Agentes antidiabéticos orais
Pacientes (%) 50,0 52,2 0,9
Insulina
Pacientes (%) 27,3 30,4 0,8

GR: grupo de reabilitação; GC: grupo controle; ECA: enzima conversora de angiotensina; BRAs: bloqueadores dos receptores de angiotensina; IIQ: Intervalo Interquartil.

 Efeitos do treinamento físico

Dezenove pacientes do grupo RG completaram o protocolo; dois pacientes desistiram por motivos pessoais e um devido a um evento cardiovascular. A adesão ao programa de treinamento físico foi de 76,7 ± 19,0% das sessões.

A duração média do TA foi de 39,3 ± 3,7 minutos. A FC média durante o TA foi de 78,7 ± 5,4 bpm, correspondendo a 50,1 ± 4,3% da FC máxima estimada pela idade e 96,7 ± 11,3% da FC no limiar ventilatório 1 (VT1). A FC limiar para angina durante o TA foi de 81,3 ± 8,9 bpm, próxima ao LA/isquemia identificado no TCPE. Quinze pacientes (73,7%) apresentaram angina durante o TA, e cinco deles (26,3%) precisaram utilizar nitrato sublingual em pelo menos uma sessão. A pressão arterial sistólica média e a pressão arterial diastólica média durante o TA foram de 121,7 ± 14,1 mmHg e 70,8 ± 5,6 mmHg, respectivamente.

Apesar da presença de angina, não ocorreram arritmias ou depressões do segmento ST que exigissem a interrupção do exercício durante o TA.20 Em relação ao treinamento resistido, os pacientes não relataram sintomas de angina e/ou qualquer desconforto muscular; portanto, o treinamento resistido foi realizado conforme o planejado.

 Avaliação clínica

Após 12 semanas de protocolo, não foram observadas diferenças significativas entre os grupos quanto à classe funcional da angina segundo a CCS, AAW, SANCW ou parâmetros clínicos e laboratoriais (Tabela 4).

– Alterações nos parâmetros clínicos em cada grupo
Variável GR GC Valor p
Pré Pós Pré Pós G M Int.
Dados clínicos
Classe funcional da angina CCS, n 0,81 0,01 0,26
0 1 (5,3)
I 6 (31,6) 3 (14,3)
II 7 (31,8) 6 (31,6) 10 (43,5) 9 (42,9)
III 6 (27,3) 1 (5,3) 5 (21,7) 3 (14,3)
IV 9 (40,9) 5 (26,3) 8 (34,8) 6 (28,6)
Frequência de angina, n 11,6±10,1 7,18±12,5 8,8±11,1 10,4±11,1 0,76 0,26 0,05
Consumo de nitrato, n 4,6±6,5 4,5±6,9 4,7±7,7 5,8±9,1 0,76 0,51 0,55
PAS, mmHg 124±16,8 119±16,5 123±17,6 121±20,2 0,87 0,26 0,70
PAD, mmHg 76,3±9,4 72,3±9,6 74,9±12,0 72,5±12,7 0,83 0,10 0,68
FC, bpm 63,3±6,5 61,7±5,7 59,3±7,4 63,3±9,6 0,51 0,25 0,02
IMC, kg/m2 29,7±4,6 29,8±5,4 29,9±4,1 28,7±4,2 0,71 0,78 0,31
Dados laboratoriais
Glicemia de jejum, mg/dL 131±31,5 123±26,8 149±72,8 143±82,8 0,22 0,53 0,66
HBA1C, % 6,7±1,3 6,5±0,9 7,0±1,8 6,8±1,6 0,35 0,76 0,37
LDL-c, mg/dL 75,1±25,4 72,8±23,2 89,9±40,9 93,2±42,9 0,145 0,56 0,94
HDL-c, mg/dL 39,7±9,0 40,0±9,9 47,3±12,7 48,1±10,3 0,033 0,79 0,25
TG, mL/g 143±42,6 136±50 113±41 141±71,1 0,331 0,18 0,01
P, mg/dL 1,68±2,3 1,8±2,7 2,7±2,6 2,1±2,0 0,355 0,86 0,42

Os dados são expressos como média ± desvio padrão ou número (%). GR: Grupo de Reabilitação; GC: grupo controle G: grupo M: momento Int.: Interação Pré: antes da reabilitação ou do tratamento médico isolado; Pós: após a reabilitação ou o tratamento médico isolado; CCS: Canadian Cardiovascular Society; PAS: Pressão Arterial Sistólica; PAD: Pressão Arterial Diastólica; FC: frequência cardíaca; IMC: Índice de Massa Corporal; HBA1C: hemoglobina glicada; LDL: lipoproteína de baixa densidade; HDL: lipoproteína de alta densidade CRP: proteína C reativa; G: RG vs CG M: pré vs pós Int.: efeito combinado entre grupo e momento.

 Avaliação por EEE

Houve uma melhora significativa na carga máxima, na quantificação da angina, na duração do exercício e no tempo até os limiares de angina e isquemia entre os grupos, conforme mostrado na Tabela 5 e nas Figuras 2B, 2C e 2D, respectivamente. Não foram encontradas diferenças na FEVE média, nos escores isquêmicos, na FC máxima ou na FC nos LI e LA (Tabelas 5 e 6).

– Alterações nos parâmetros ecocardiográficos e cardiopulmonares em cada grupo
Variável GR GC Valor p
Pré Pós Pré Pós G M Int,
EEE
FEVE, % 54,5±7,6 53±7,7 50±9,9 48,8±9,9 0,06 0,03 0,67
Escore em repouso, n 1,28±0,22 1,28±0,16 1,45±0,37 1,37±0,28 0,06 0,51 0,35
Escore no exercício, n 1,49±0,28 1,36±0,21 1,62±0,38 1,49±0,29 0,08 <0,01 0,62
Delta score, ua 0,21±0,16 0,08±0,11 0,16±0,11 0,12±0,11 0,95 <0,01 0,10
Duração do exercício, s 291±89,5 344±143 277±110 266±93,7 0,07 0,02 <0,01
Carga máxima (W), J/s 34,7±17,8 46,2±23,8 35,2±24,2 35±21,4 0,31 <0,01 <0,01
Quantificação da angina, n 5,2±3,2 4,4±2,6 6,4±2,3 6,6±2,5 0,01 0,04 <0,01
Pico (FC), bpm 96,1±9,7 95,5±18 99,5±15,8 94,8±11,9 0,84 0,58 0,07
LI (FC), bpm 90,5±7,2 93,5±12,7 93,6±15,7 91,6±10,5 0,93 0,88 0,20
Tempo para LI, s 241±86,4 299±136 210±74,9 214±83,4 0,02 <0,01 <0,01
LA (FC), bpm 89,1±7,5 89,2±8,9 92,1±16,5 90,6±10,2 0,60 0,70 0,65
LA (tempo), s 188±80,6 265±160 204±95,2 161±69,8 0,09 0,12 <0,01
TCPE
Pico VO2 mL.kg.min-1 15,9±3,3 16,3±4,3 15,7±3,6 15,6±3,5 0,51 0,72 0,46
VO2 previsto, % 63,8±19,2 64,5±18,3 60,2±14,8 61,3±10,3 0,31 0,80 0,78
Quantificação da angina, n 6,4±1,5 6,5±1,8 6,2±2,0 6,4±2,7 0,95 0,85 0,66
VT1 (HR), bpm 82,1±9,6 82,7±9,7 87,6±16,0 83,6±10,5 0,34 0,45 0,37
LA (time), s 198±66 322±174 248±132 287±94 0,86 <0,05 0,07
LA (HR), bpm 85,9±13,9 88±13,1 92,5±16,3 90,7±15,2 0,33 0,95 0,36
QR, ua 0,9±0,99 1,0±0,1 1,0±0,1 1,0±0,1 0,93 0,74 0,01
Oxigênio de pulso, mL/batimento 13,6±3,7 14,7±3,4 12:3±3:1 12,9±3,6 0,18 <0,01 0,43
Distância percorrida, m 312±151 443±205 360±155 363±130 0,76 <0,01 <0,01
Duração total, s 345±124 435±181 327±141 371±128 0,18 <0,01 <0,01

Os dados são apresentados como média ± desvio padrão. GR: Grupo de Reabilitação; GC: grupo controle; G: Grupo; M: Momento; Int.: Interação; Pré: antes da reabilitação ou do tratamento médico isolado; Pós: após a reabilitação ou o tratamento médico isolado; EEE: ecocardiografia de estresse com exercício; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; FC: frequência cardíaca; LI: limiar isquêmico; LA: limiar de angina; TCPE: teste cardiopulmonar de exercício VT1: primeiro limiar ventilatório; QR: Quociente Respiratório; G: GR vs GC; M: pré vs. pós; Int.: efeito combinado entre grupo e momento.

– Alteração na duração do exercício no teste cardiopulmonar de exercício, duração do exercício, tempo até o limiar isquêmico e tempo até o limiar de angina na ecocardiografia de estresse com exercício, por grupo de estudo; GR: grupo de reabilitação; GC: grupo controle; EEE: ecocardiografia de estresse com exercício.

– Tamanho do efeito (d de Cohen) e Intervalo de Confiança (IC)
Variáveis (pós-GR vs. pós-GC) d de Cohen IC 95% Inferior IC 95% Superior G M Int,
EEE
Duração do exercício, s 0,65 -5,79 186,32 0,07 0,02 <0,01
Carga máxima (W), J/s 0,49 -7,18 31,76 0,31 <0,01 <0,01
Quantificação da angina, n 0,87 -5,58 -0,63 0,01 0,04 <0,01
Tempo para LI, s 0,80 5,79 191,09 0,02 <0,01 <0,01
Tempo par LA, s 0,96 0,27 223,25 0,09 0,12 <0,01
TCPE
Distância percorrida, m 0,47 -66,45 225,76 0,76 <0,01 <0,01
Duração total, s 0,41 -32,31 231,41 0,18 <0,01 <0,01

Pós-GR: grupo de reabilitação após o período de reabilitação; pós-GC: grupo controle após tratamento médico isolado; G: grupo M: momento Int.: interação EEE: Ecocardiografia de Estresse com Exercício; LI: limiar isquêmico; LA: limiar de angina TCPE: Teste Cardiopulmonar de Exercício; G: GR vs. GC M: pré vs pós Int.: efeito combinado entre grupo e momento.

 Avaliação de desempenho no TCPE

Houve um aumento significativo na duração do exercício e na distância percorrida durante o TCPE no grupo RG, conforme demonstrado na Tabela 5 e na Figura 2A. Nenhuma diferença significativa foi observada no consumo máximo de oxigênio (VO2 pico) ou em outras variáveis do TCPE (Tabelas 5 e 6).

 Discussão

Pela primeira vez, a segurança e a eficácia da RCE na melhora dos sintomas, da carga isquêmica e da capacidade funcional foram avaliadas objetivamente em pacientes com AR. Nossos resultados demonstram que um programa de ECR de 12 semanas, realizado próximo aos LA e/ou VT1, foi seguro e apresentou efeitos positivos na duração do exercício, intensidade da angina e nos limiares isquêmico e de angina durante a EEE.

Desde que a RA foi documentada pela primeira vez como uma condição clínica no início dos anos 2000, a ECR tem sido considerada uma opção de tratamento. No entanto, ainda faltam evidências robustas que sustentem sua segurança e orientem sua aplicação no contexto da AR.6,14,15,26,27

Em nosso estudo, os pacientes apresentavam angina debilitante devido à isquemia miocárdica, apesar do uso de pelo menos três classes de agentes antianginosos, e não eram elegíveis para intervenção coronariana devido à complexidade da doença coronariana obstrutiva. Consequentemente, esses pacientes apresentavam um perfil de alto risco para eventos cardíacos adversos induzidos pelo exercício,8 e suas limitações físicas tornaram tanto a prescrição quanto a execução segura do exercício particularmente desafiadoras – especialmente para alcançar a intensidade moderada-alvo.

No entanto, o treinamento físico guiado por parâmetros do TCPE e pelo LA – permitindo a manifestação de sintomas de angina até o nível 3 em uma escala de 0 a 10 – não aumentou o risco de eventos cardiovasculares durante o período do estudo. Esses dados são reforçados por resultados anteriores, que demonstraram que uma sessão aguda de exercício aeróbico não altera os níveis de hs-cTnT em pacientes com AR, sugerindo que nenhum dano miocárdico significativo foi provocado quando o exercício foi realizado conforme o protocolo prescrito.15

Apesar da ausência de melhora nos parâmetros clínicos definidos pela classe funcional da angina (CCS), AAW e SANCW – variáveis autorreferidas – consideramos a melhora nos parâmetros dos testes de exercício um indicador fundamental do efeito positivo da RCE. O aumento na duração do exercício, a redução na intensidade da angina e o atraso no início dos sintomas podem impactar positivamente a qualidade de vida, que é o foco central do manejo da AR. Além disso, os parâmetros dos testes de exercício são medidas objetivas, tornando-os indicadores confiáveis de melhora real em pacientes com RA na prática clínica.

Não foi observada melhora significativa no VO2 pico. Devido às limitações físicas decorrentes do baixo LA, manter a intensidade moderada-alvo no TA foi desafiador – e, por vezes, inviável – o que pode explicar a ausência de melhora no VO2 pico. Ainda assim, mesmo sem aumento no VO2 pico (o parâmetro prognóstico mais importante no TCPE), o aumento na distância percorrida durante o teste de exercício pode ser interpretado como uma melhora clínica, já que também é considerado um marcador prognóstico em pacientes com doença cardíaca.28

A melhora no desempenho durante o exercício (sem alteração concomitante no VO2 pico) pode ser parcialmente explicada por adaptações iniciais, como alterações neurológicas e musculares induzidas pelo treinamento resistido.10,29,30

Portanto, a RC é uma terapia adjuvante viável para pacientes com AR, corroborando sua indicação clínica. Acreditamos que o programa de RCE de 12 semanas representa um ponto de partida para os benefícios do exercício em pacientes com RA, e que a continuidade da RCE pode promover efeitos adicionais positivos e melhorar a qualidade de vida.

Limitações

Os resultados desta análise devem ser interpretados considerando as possíveis limitações:

O cálculo do tamanho da amostra foi baseado no único estudo anterior que avaliou o efeito da RC em pacientes com AR, apesar de apresentar desfechos pré-determinados diferentes.

O estudo apresentou dificuldades de inclusão devido aos critérios de inclusão rigorosos.

 Conclusão

Um programa de RCE de 12 semanas foi seguro e eficaz na melhora da capacidade funcional e da carga isquêmica avaliada pelo EEE em pacientes com AR.

 Agradecimentos

Agradecemos à Camila de Assumpção e Carla Montenegro por suas valiosas contribuições que tornaram esta pesquisa possível.

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Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP sob o número de protocolo CAAE 24308213.7.0000.0068. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.

Os autores não utilizaram ferramentas de inteligência artificial no desenvolvimento deste trabalho.

 >

Os conteúdos estão disponíveis no link [https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2024.08.08.24311708v1].

O presente estudo foi financiado por Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo.

 10.36660/abc.20250331i Original Article Safety and Efficacy of Exercise-based Cardiac Rehabilitation in Patients with Refractory Angina 0000-0003-3546-4166 Dourado Luciana Oliveira Cascaes Conception and design of the research and Critical revision of the manuscript for content Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript 1 0000-0002-4060-4672 Jordão Camila Paixão Conception and design of the research and Critical revision of the manuscript for content Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Writing of the manuscript 1 0000-0002-4561-5717 Vieira Marcelo Luiz Campos Acquisition of data Analysis and interpretation of the data 1 2 0000-0002-6785-7506 Gowdak Luis Henrique Wolff Conception and design of the research and Critical revision of the manuscript for content 1 0000-0003-4652-1226 Negrão Carlos Eduardo Conception and design of the research and Critical revision of the manuscript for content 1 0000-0003-4436-1791 Cesar Luiz Antonio Machado Conception and design of the research and Critical revision of the manuscript for content 1 0000-0002-9852-3293 Matos Luciana Diniz Nagem Janot de Conception and design of the research and Critical revision of the manuscript for content Analysis and interpretation of the data Obtaining financing 2 Brazil Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP – Brazil Brazil Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, SP – Brazil Luciana Oliveira Cascaes Dourado Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – Av. Dr. Eneas de Carvalho Aguiar, 44, andar AB. Postal Code 05403-000, São Paulo, SP – Brazil E-mail: lucianaocdourado@hotmail.com

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Gláucia Maria Moraes de Oliveira

 Abstract Background

Evidence on the safety and anti-ischemic effects of exercise-based cardiac rehabilitation (ECR) in patients with refractory angina (RA) remains limited.

 Objective

To evaluate the safety and efficacy of a 12-week ECR program in patients with RA, focusing on improvements in symptoms, functional capacity, and ischemic burden assessed by exercise stress echocardiography (ESE).

 Methods

This was a prospective, single-center, randomized controlled trial evaluating a 12-week ECR program in patients with RA. Forty-five patients were randomized to either the rehabilitation group (RG), receiving ECR, or the control group (CG), receiving medical treatment (MT) alone. Outcomes included mortality, cardiovascular events, anginal symptoms, and parameters from ESE and cardiopulmonary exercise testing (CPET). Statistical significance was set at p < 0.05.

 Results

In ESE, exercise duration was significantly greater in RGpost (after ECR) compared to RGpre (before ECR) (∆ = 63.24 ± 19.87 s; p < 0.01). Angina quantification was lower in RGpost than in RGpre, CGpost (after MT alone), and CGpre (before MT alone) (∆ = –1.64 ± 0.48 n, p < 0.01; –3.10 ± 0.97 n, p < 0.01; and –2.73 ± 0.92 n, p = 0.01, respectively). The angina threshold was higher in RGpost than in RGpre and CGpost (∆ = 89.66 ± 33.16 s, p = 0.04; and 111.76 ± 42.25 s, p = 0.04, respectively). Improvement in ischemic burden on ESE was demonstrated by increased time to ischemic threshold in RGpost compared to RGpre, CGpost, and CGpre (∆ = 83.23 ± 21.84 s, p < 0.01; 98.44 ± 35.11 s, p = 0.03; and 109.34 ± 34.00 s, p < 0.01, respectively). In CPET, RGpost showed increased exercise duration (∆ = 104.54 ± 28.09 s, p < 0.01) and distance covered (∆ = 131.23 ± 30.48 m, p < 0.01) compared to RGpre. No significant differences in VO2 were observed between groups. Two patients in the CG group died. One patient in the RG group experienced prolonged angina during training. No significant differences in major cardiovascular events were observed between groups.

 Conclusion

The 12-week ECR-program was safe and effective in improving exercise duration, distance covered and ischemic burden on ESE in patients with RA.

Safety and Efficacy of Exercise-based Cardiac Rehabilitation in Patients with Refractory Angina

Keywords: Angina Cardiac Rehabilitation Myocardial Ischemia Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo Sources of funding: This study was partially funded by Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo. Introduction

Refractory angina (RA) is a chronic and debilitating condition lasting more than three months, characterized by limiting angina due to myocardial ischemia that is not controlled by a combination of medical therapy, angioplasty, and surgery.1,2 Patients with RA experience significant impairment in quality of life,3 and several promising alternative therapies – some experimental – have been tested with varying results.4,5

Therefore, there is an urgent need to incorporate safe, effective, and accessible therapies to alleviate symptoms in RA. Exercise-based cardiac rehabilitation (ECR) is considered the standard of care for the prevention and treatment of chronic coronary artery disease (CAD).6-8 It promotes beneficial cardiovascular adaptations that improve cardiorespiratory fitness,9 exert anti-ischemic effects,10,11 and reduce cardiovascular events and mortality.12

Despite its benefits, ECR is not frequently prescribed to patients with RA in clinical practice due to concerns about adverse events during physical exercise.13 This hesitation stems from the limited evidence supporting its safety and efficacy in the context of RA,14,15 as these patients typically have a low ischemic threshold and significant limitations in physical performance.6,8,13,16

Previous studies have shown that moderate exercise training in patients with RA can improve functional capacity – measured by Progressive Shuttle Walk test performance – and reduce angina threat perception, although it does not appear to enhance perceived quality of life.14 Nevertheless, little is known about the safety and anti-ischemic effects of ECR in this population, particularly regarding improvements in anginal symptoms, functional capacity, and ischemic burden as assessed by exercise stress echocardiography (ESE), when patients are treated with contemporary medical therapy and clinically appropriate revascularization strategies.

In this study, we tested the hypothesis that a 12-week ECR program is a safe and effective strategy to improve anginal symptoms, functional capacity, and ischemic burden as assessed by ESE in patients with RA.

 Methods Study design

This was a prospective, single-center, randomized controlled trial evaluating a 12-week cardiac rehabilitation program in patients with RA. The study was conducted at a public tertiary university hospital in São Paulo, Brazil (see Central Illustration). It was approved by the local ethics and research committee (CAAE: 24308213.7.0000.0068) and registered at ClinicalTrials.gov (NCT03218891). The study adhered to the principles outlined in the Declaration of Helsinki. All participants provided written informed consent.

 Study patients

Patients diagnosed with RA during clinical follow-up at a specialized outpatient clinic were enrolled. Eligible participants were of both sexes, aged 45 to 75 years, with angina (Canadian Cardiovascular Society [CCS] functional class II to IV) persisting for more than three months despite optimal medical therapy (≥3 antianginal medications). Included patients had documented myocardial ischemia confirmed by exercise stress echocardiography (ESE) and were not eligible for surgical or percutaneous myocardial revascularization procedures.

 Exclusion criteria

Exclusion criteria included: 1) presence of permanent pacemakers or implantable cardioverter-defibrillators; 2) non-sinus cardiac rhythm; 3) history of acute coronary syndrome or myocardial revascularization (surgical or percutaneous) within the past three months; 4) functional impairment due to any clinical condition that precludes exercise; 5) activity restriction classified as Class D according to the American Heart Association criteria for risk stratification of exercise-related events.17,18

 Randomization and intervention

Patients who met the inclusion criteria were randomized in blocks to ensure ample homogeneity given the sample size. A computer-generated sequence was used to assign them to one of two groups: 1) ECR group (RG), consisting of optimized clinical treatment combined with a 12-week physical training program or 2) control group (CG), consisting of optimized medical treatment alone. All patients underwent clinical and laboratory evaluations, cardiopulmonary exercise testing (CPET), and ESE both at baseline and at the end of the study.

 Study endpoints

The prespecified endpoints included evaluating the safety of a 12-week ECR program in patients with RA. This assessment focused on clinical events (death and major cardiovascular events), as well as the impact on anginal symptoms – angina functional class, angina attacks per week (AAW) and short-acting nitrate consumption per week (SANCW). Additional endpoints included myocardial ischemic burden evaluated through ESE, and functional capacity evaluated through CPET and ESE.

 Clinical evaluation

Patients were assessed during medical visits both before and after the intervention by a cardiologist who was blinded to group allocation. The CCS angina functional class was evaluated. The AAW and SANC were recorded in an angina diary. Adherence to medical therapy was encouraged during visits, based on each patient’s tolerance. Antianginal medications were prescribed in accordance with current clinical guidelines.7

 Cardiopulmonary exercise testing (CPET)

To verify effectiveness and prescribe the aerobic exercise training (AET), CPET was performed both before and after the intervention using a motorized treadmill (T2100 Model, GE Healthcare, USA) and an ergospirometer (SensorMedics – VmaxAnalyzer Assembly, Encore 29S, USA), following a graded exercise protocol (modified Balke 2.5 mph). CPET was performed in accordance with the American Heart Association guidelines.19 The exercise test was performed, interpreted and interrupted according to the Brazilian Guidelines of the exercise test.20 CPET was evaluated using cardiopulmonary fitness parameters, and also through angina exercise threshold and its quantification. Angina threshold (AT) was determined at the exact time (in seconds) and HR at which the patient complained of angina symptoms.

 Exercise stress echocardiography (ESE)

To assess myocardial ischemic burden, a two-dimensional echocardiographic evaluation was performed with the Vivid9 device (version 110.x.x, GE Healthcare), in accordance with the guidelines of the American Society of Echocardiography.21 Myocardial ischemic burden on ESE was defined by 1) ischemic score, calculated as the difference between stress and rest scores, and/or 2) ischemic threshold (IT), determined during ESE. Exercise testing was performed on a lower limb cycle ergometer, with workload progressively increased from 5 to 25 J/s every 3 minutes. The test was interrupted based on guidelines criteria.21,22 Segmental contractility was assessed using a 17-segment model, and the wall motion score index was defined based on established guidelines.21 The onset of ischemia identified at the time and HR when regional myocardial wall motion abnormalities first appeared, which was considered the IT. ESE functional capacity was evaluated through exercise duration, peak load, AT (HR and time) and angina quantification. Angina was graded using a subjective pain scale ranging from 0 (no pain) to 10 (very intense).23

 Exercise-based cardiac rehabilitation

The ECR program was conducted at a cardiovascular rehabilitation center in a tertiary hospital, within a temperature-controlled training room equipped with stationary bikes, treadmills, and strength training equipment, and supervised by qualified rehabilitation professionals. The protocol consisted of 36 exercise sessions over 12 weeks, with sessions held three times per week. Each supervised session lasted 60 minutes and included: 40 minutes of AET, 15 minutes of resistance training, and 5 minutes of stretching. The AET component comprised a 5-minute warm-up, 30 minutes of continuous aerobic exercise on a motorized treadmill, and a 5-minute cool-down. AET prescription was guided by exercise-related physiological parameters identified during CPET,24 targeting a heart rate (HR) corresponding to at least the first ventilatory threshold (VT1) and/or the AT, in cases where AT HR was below VT1 HR.

Continuous exercise was encouraged; however, if the patient experienced mild to moderate angina (rated up to 3 on a pain scale from 0 [no pain] to 10 [severe pain]), brief interruptions or a reduction in intensity were recommended.23 Exercise was resumed once symptoms subsided. Patients were continuously monitored via telemetry, and HR was recorded at the midpoint and end of each aerobic session to calculate the mean training HR. Sublingual isosorbide dinitrate (5 mg) was administered as needed, based on individual angina tolerance. In such cases, patients were advised not to resume exercise. Resistance exercise sessions followed the latest guidelines.6,25 Moderate intensity was targeted, based on the perceived exertion scale (levels 4 to 6), and consisted of two sets of 8 to 15 repetitions. Exercises were performed rhythmically, avoiding breath-holding and straining (Valsalva maneuver), with exhalation during the contraction or exertion phase and inhalation during the relaxation phase.25

 Statistical analysis and sample size calculation

Data were analyzed using SPSS Statistics 20 software. Continuous variables were expressed as mean ± standard deviation (SD) and categorical variables as percentages. Continuous variables that did not present a normal distribution were described using median and interquartile range. The Kolmogorov Smirnov test was used to assess data distribution. For comparison between groups, was applied Student’s t-test unpaired or Mann-Whitney according to distribution for continuous variables, or the Chi-square test for categorical variables, as appropriate. Generalized Estimating Equations (GEE) were used for longitudinal data analysis, and Bonferroni post hoc tests were conducted when significant differences were identified. Statistical significance was set at a p < 0.05.

To determine the sample size, we based on a previous study14 assessing functional capacity using Shuttle Walking Test, assuming a standard deviation of 1.2 and a mean difference among groups was 0.96 between groups. Using these parameters, we calculated that 26 participants were required in each group (intervention and control) to achieve 80% statistical power at a 5% significance level. The sample size calculation was performed using the Power and Sample Size Calculator (PS), version 3.0.43.

The effect size for the continuous outcomes was calculated as the difference in estimated marginal means divided by the model-based standard deviation, a metric analogous to Cohen’s d. This approach accounts for the within-subject correlation in the longitudinal data.

 Results

The flow diagram (Figure 1) illustrates group allocation, withdrawals, and follow-up. A total of 45 patients were included in the study – 22 assigned to the RG and 23 to the CG.

– Flow diagram of rehabilitation group versus control group.

Safety evaluation

Two patients in the CG died during the study – 1 due to cardiovascular causes. One patient in the RG experienced prolonged angina during a training session, was admitted to the emergency department for observation, and subsequently withdrawn from the study. No significant differences in major cardiovascular events were observed between the groups at the end of the study (Table 1).

– Cardiovascular events during the study period
Events RG (n=22) CG (n=23) p value
Death, n (%) 0 2 (8.7) 0.5
Cardiovascular death, n (%) 0 1 (4.3) > 0.9
Cardiovascular major events, n (%) 1 (4.5) 0 0.5

RG: rehabilitation group; CG: control group.

 Baseline characteristics

There were no significant clinical differences between the groups at baseline (Table 2) with respect to CCS angina functional class, AAW, SANCW, and other clinical parameters. Both groups had a normal mean left ventricular ejection fraction (LVEF). Patients in the RG group had undergone more coronary interventions than those in the CG group.

– Demographic and clinical characteristics of patients at baseline
Baseline patient data RG (n=22) CG (n=23) p value
Age, years (mean ± SD) 61.4±7.9 60.7±9.2 0.8
Male (%) 68.2 60.9 0.6
Clinical findings
CCS angina functional class (%) 0.7
II 31.8 43.5
III 27.3 21.7
IV 40.9 34.8
AAW, n (median, IQR) 7 (1 - 35) 4 (0.5 - 49) 0.1
SANCW, n (median, IQR) 1.25 (0 – 24.5) 1 (0 – 35) 0.4
SBP, mmHg (median, IQR) 120 (100-160) 120 (90-166) 0.9
DBP, mmHg (median, IQR) 77.5 (60-98) 72 (60-100) 0.7
HR, bpm (mean ± SD) 64 (51-76) 63 (40-67) 0.09
AC, cm (mean ± SD) 98.9 ± 9.1 104.8 ± 11.7 0.08
BMI, kg/m2 (mean ± SD) 29.7 ± 4.6 29.9 ± 4.1 0.9
CAD obstructive pattern (%) 0.1
One-vessel disease 0 13
Two-vessel disease 9.1 8.7
Three-vessel disease 90.9 78.3
Echocardiographic LVEF, % (mean ± SD) 54.4 ± 7.6 49.9 ± 9.9 0.09
Past medical history
Time from diagnosis of CAD, years (mean ± SD) 11.9 ± 7.2 12.0 ± 9.6 0.9
Previous angioplasty (%) 77.2 43.4 0.02
Previous CABG (%) 90.0 69.5 0.07
Previous stroke (%) 4.5 2.2 0.5
Previous myocardial infarction (%) 68.2 77.8 0.2
Diabetes mellitus (%) 59.1 82.6 0.08
Hypertension (%) 72.7 87 0.3
Smoking (previous or current) (%) 54.5 68.8 0.1
Hyperlipidemia (%) 95.5 93.3 0.9
Obesity (%) 31.8 35.6 0.6
Physical inactivity (%) 72.7 75.6 0.7
Family history of CAD (%) 61.9 60.9 0.9
Laboratory findings
Hemoglobin, g/dL (mean ± SD) 14.0 ± 1.5 13.3 ± 1.5 0.1
Creatinine, mg/dL (mean ± SD) 0.9 ± 0.2 1.2 ± 0.6 0.06
LDL-cholesterol , mg/dL (mean ± SD) 75.0 ± 25.4 89.9 ± 40.8 0.2
HDL-cholesterol, mg/dL (mean ± SD) 39.7 ± 9.0 47.3 ± 12.6 0.03
Triglycerides, mg/dL (mean ± SD) 143.1 ± 42.6 112.8 ± 41.0 0.02
Fasting glucose, mg/dL (median, IQR) 125.5 (99-207) 118 (91-370) 0.9
Glycated hemoglobin, (%) (median, IQR) 6.3 (5.4-10.1) 6.2 (5.5-12.4) 0.9
CRP, mg/dL (median, IQR) 0.9 (0.1-11.1) 1.4 (0.4-9.2) 0.1

RG: rehabilitation group; CG: control group; CCS: Canadian Cardiovascular Society; AAW: angina attacks per week; SANCW: short-acting nitrate consumption per week; SBP: systolic blood pressure; DBP: diastolic blood pressure; HR: heart rate; SD: standard deviation; AC: abdominal circumference; BMI: body mass index; CAD: coronary artery disease; LVEF: left ventricular ejection fraction; CABG: Coronary Artery Bypass Graft; LDL: low density lipoprotein; HDL: high density lipoprotein; IQR: interquartile range; CRP: C-reactive protein.

Patient complexity was evident in both groups, as demonstrated by high rates of cardiovascular risk factors, coronary artery disease (CAD) anatomical patterns, coexisting conditions, and the frequent use of multiple antianginal agents (Table 3). Laboratory findings revealed no significant differences between the groups, except for HDL-cholesterol and triglyceride levels (Table 2).

– Baseline medications used by patients allocated in each group
Medication RG (n = 22) CG (n = 23) p value
Aspirin
Patients (%) 95.5 95.7 >0.9
Clopidogrel
Patients (%) 40.9 17.4 0.08
Statins
Patients (%) 100 100 1.0
Ezetimibe
Patients (%) 9.1 17.4 0.7
β-Blockers
Patients (%) 95.5 100 0.5
% maximum dosage (median, IQR) 100 (25-100) 75 (12.5-100) 0.6
Calcium channel blockers
Patients (%) 90.9 87 >0.9
% maximum dosage (median, IQR) 100 (25-100) 100 (50-100)
Long-acting nitrates
Patients (%) 90.9 95.7 0.6
% maximum dosage (median, IQR) 100 (50-100) 100 (50-100) 0.3
Trimetazidine
Patients (%) 95.5 95.7 >0.9
Ivabradine
Patients % 18.2 13 0.7
ACE inhibitors
Patients % 40.9 60.9 0.2
% maximum dosage (median, IQR) 50 (25-100) 100 (33-100) 0.3
ARBs
Patients (%) 22.7 30.4 0.6
% maximum dosage (median, IQR) 100 (50-100) 100 (50-100) 0.4
Diuretics
Patients (%) 36.4 47.8 0.4
Oral antidiabetic agents
Patients (%) 50.0 52.2 0.9
Insulin
Patients (%) 27.3 30.4 0.8

RG: rehabilitation group; CG: control group; ACE: angiotensin-converting enzyme; ARBs: angiotensin receptor blockers; IQR: interquartile range.

 Effects of exercise training

Nineteen patients in the RG completed the protocol; two patients withdrew for personal reasons and one due to a cardiovascular event. Adherence to the exercise training program was 76.7 ± 19.0% of sessions.

The mean duration of AET was 39.3 ± 3.7 minutes. Mean HR during AET was 78.7 ± 5.4 bpm, corresponding to 50.1 ± 4.3% of the maximum age-related HR and 96.7 ± 11.3% of the VT1 HR. The angina threshold HR during AET was 81.3 ± 8.9 bpm, which was near close to the angina/ischemic threshold identified during CPET. Fifteen patients (73.7%) experienced angina during AET, and five of them (26.3%) required sublingual nitrate during at least one AET session. Mean systolic blood pressure and diastolic blood pressure during AET was 121.7 ± 14.1 mmHg and 70.8 ± 5.6 mmHg, respectively.

Despite the presence of angina, no arrhythmias or ST-segment depressions requiring cessation of exercise occurred during AET.20 Regarding resistance training, patients did not report angina symptoms and/or any muscle discomfort; thus, resistance training was carried out as planned.

 Clinical evaluation

After 12 weeks on the protocol, no significant differences were observed between the groups in terms of CCS angina functional class, AAW, SANCW, or clinical and laboratory parameters (Table 4).

– Changes in clinical parameters in each group
Variable GR GC Valor p
Pre Post Pre Post G M Int.
Clinical data
Angina functional class CCS, n 0.81 0.01 0.26
0 1 (5.3)
I 6 (31.6) 3 (14.3)
II 7 (31.8) 6 (31.6) 10 (43.5) 9 (42.9)
III 6 (27.3) 1 (5.3) 5 (21.7) 3 (14.3)
IV 9 (40.9) 5 (26.3) 8 (34.8) 6 (28.6)
Angina frequency, n 11.6±10.1 7.18±12.5 8.8±11.1 10.4±11.1 0.76 0.26 0.05
Nitrate consumption, n 4.6±6.5 4.5±6.9 4.7±7.7 5.8±9.1 0.76 0.51 0.55
SBP, mmHg 124±16.8 119±16.5 123±17.6 121±20.2 0.87 0.26 0.70
DBP, mmHg 76.3±9.4 72.3±9.6 74.9±12.0 72.5±12.7 0.83 0.10 0.68
HR, bpm 63.3±6.5 61.7±5.7 59.3±7.4 63.3±9.6 0.51 0.25 0.02
BMI, kg/m2 29.7±4.6 29.8±5.4 29.9±4.1 28.7±4.2 0.71 0.78 0.31
Laboratory data
Fasting glucose, mg/dL 131±31.5 123±26.8 149±72.8 143±82.8 0.22 0.53 0.66
HBA1C, % 6.7±1.3 6.5±0.9 7.0±1.8 6.8±1.6 0.35 0.76 0.37
LDL-c, mg/dL 75.1±25.4 72.8±23.2 89.9±40.9 93.2±42.9 0.145 0.56 0.94
HDL-c, mg/dL 39.7±9.0 40.0±9.9 47.3±12.7 48.1±10.3 0.033 0.79 0.25
TG, mL/g 143±42.6 136±50 113±41 141±71.1 0.331 0.18 0.01
CRP, mg/dL 1.68±2.3 1.8±2.7 2.7±2.6 2.1±2.0 0.355 0.86 0.42

Data is shown in mean ± SD or n: number (%). RG: rehabilitation group; CG: control group; G: group; M: moment; Int.: interaction; Pre: before rehabilitation or medical treatment alone; Post: after rehabilitation or medical treatment alone; CCS: Canadian Cardiovascular Society; SBP: systolic blood pressure; DBP: diastolic blood pressure; HR: heart rate; BMI: body mass index; HBA1C: glycosylated hemoglobin; LDL: low density lipoprotein; HDL: high density lipoprotein; CRP: C-reactive protein. Data are expressed as mean ± standard deviation or number (%). G: RG vs CG. M: pre vs post. Int.: combined effect between group and moment.

 ESE evaluation

There was a significant improvement in peak load, angina quantification, exercise duration, and time to angina and ischemic thresholds between groups, as shown in Table 5 and Figure 2B, 2C, and 2D, respectively. No differences were found in mean LVEF, ischemic scores, peak HR, or HR at IT and AT (Tables 5 and 6).

– Changes in echocardiographic and cardiopulmonary parameters in each group
Variable RG CG p value
Pre Post Pre Post G M Int.
ESE
LVEF, % 54.5±7.6 53±7.7 50±9.9 48.8±9.9 0.06 0.03 0.67
Rest score, n 1.28±0.22 1.28±0.16 1.45±0.37 1.37±0.28 0.06 0.51 0.35
Exercise score, n 1.49±0.28 1.36±0.21 1.62±0.38 1.49±0.29 0.08 <0.01 0.62
Delta score, au 0.21±0.16 0.08±0.11 0.16±0.11 0.12±0.11 0.95 <0.01 0.10
Exercise Duration, s 291±89.5 344±143 277±110 266±93.7 0.07 0.02 <0.01
Peak load (W), J/s 34.7±17.8 46.2±23.8 35.2±24.2 35±21.4 0.31 <0.01 <0.01
Angina quantification, n 5.2±3.2 4.4±2.6 6.4±2.3 6.6±2.5 0.01 0.04 <0.01
Peak (HR), bpm 96.1±9.7 95.5±18 99.5±15.8 94.8±11.9 0.84 0.58 0.07
IT (HR), bpm 90.5±7.2 93.5±12.7 93.6±15.7 91.6±10.5 0.93 0.88 0.20
IT time, s 241±86.4 299±136 210±74.9 214±83.4 0.02 <0.01 <0.01
AT (HR), bpm 89.1±7.5 89.2±8.9 92.1±16.5 90.6±10.2 0.60 0.70 0.65
AT (time), s 188±80.6 265±160 204±95.2 161±69.8 0.09 0.12 <0.01
CPET
VO2 peak, mL.kg.min-1 15.9±3.3 16.3±4.3 15.7±3.6 15.6±3.5 0.51 0.72 0.46
VO2 predicted, % 63.8±19.2 64.5±18.3 60.2±14.8 61.3±10.3 0.31 0.80 0.78
Angina quantification, n 6.4±1.5 6.5±1.8 6.2±2.0 6.4±2.7 0.95 0.85 0.66
VT1 (HR), bpm 82.1±9.6 82.7±9.7 87.6±16.0 83.6±10.5 0.34 0.45 0.37
AT (time), s 198±66 322±174 248±132 287±94 0.86 <0.05 0.07
AT (HR), bpm 85.9±13.9 88±13.1 92.5±16.3 90.7±15.2 0.33 0.95 0.36
RQ, au 0.9±0.99 1.0±0.1 1.0±0.1 1.0±0.1 0.93 0.74 0.01
Pulse oxygen, mL/beat 13.6±3.7 14.7±3.4 12:3±3:1 12.9±3.6 0.18 <0.01 0.43
Covered distance, m 312±151 443±205 360±155 363±130 0.76 <0.01 <0.01
Total duration, s 345±124 435±181 327±141 371±128 0.18 <0.01 <0.01

Data is shown in mean ± SD . RG: rehabilitation group; CG: control group; G: group; M: moment; Int.: interaction; Pre: before rehabilitation or medical treatment alone; Post: after rehabilitation or medical treatment alone; ESE: exercise stress echocardiography; LVEF: left ventricular ejection fraction; HR: heart rate; IT: ischemic threshold; AT: angina threshold; CPET: cardiopulmonary exercise testing; VT1: ventilatory threshold; RQ: respiratory quotient. G: RG vs CG. M: pre vs post. Int.: combined effect between group and moment.

– Change in exercise duration in cardiopulmonary exercise test, exercise duration, time to ischemic threshold and time to angina threshold in exercise stress echocardiography by study group.

– Effect Sizes (Cohen’s d) and their Confidence Intervals (CI)
Variables (RGpost vs. CGpost) Cohen’s d CI 95% Lower CI 95% Upper G M Int.
ESE
Exercise Duration, s 0.65 -5.79 186.32 0.07 0.02 <0.01
Peak load (W), J/s 0.49 -7.18 31.76 0.31 <0.01 <0.01
Angina quantification, n 0.87 -5.58 -0.63 0.01 0.04 <0.01
IT time, s 0.80 5.79 191.09 0.02 <0.01 <0.01
AT (time), s 0.96 0.27 223.25 0.09 0.12 <0.01
CPET
Covered Distance, m 0.47 -66.45 225.76 0.76 <0.01 <0.01
Total Duration, s 0.41 -32.31 231.41 0.18 <0.01 <0.01

RGpost: rehabilitation group after rehabilitation period; CG: control group after medical treatment alone; G: group; M: moment; Int.: interaction; ESE: exercise stress echocardiography; IT: ischemic threshold; AT: angina threshold; CPET: cardiopulmonary exercise testing; G: RG vs CG. M: pre vs post. Int.: combined effect between group and moment.

 CPET performance evaluation

There was a significant increase in CPET exercise duration and distance covered in RG, as demonstrated in Table 5 and Figure 2A. No significant differences were observed in VO2 peak or other CPET variables (Tables 5 and 6).

 Discussion

For the first time, the safety and efficacy of ECR in improving symptoms, ischemic burden, and functional capacity were objectively evaluated in patients with RA. Our results demonstrate that a 12-week ECR program, performed near the AT and/or VT1, was safe and yielded positive effects on exercise duration, angina intensity, and ESE ischemic and angina thresholds.

Since RA was first documented as a clinical condition in the early 2000s, ECR has been considered a treatment option. However, strong evidence supporting its safety and guidance on its application in the RA context has remained lacking.6,14,15,26,27

In our study, patients experienced debilitating angina due to myocardial ischemia despite using at least three classes of antianginal agents and were not eligible for coronary intervention due to the complexity of coronary obstructive disease. Consequently, these patients presented a had a high-risk profile for exercise-induced adverse cardiac events,8 and their physical limitations made both the prescription and safe execution of exercise particularly challenging – especially in achieving the target of moderate-intensity exercise.

However, exercising training guided by CPET parameters and angina threshold – allowing the experience of angina symptoms up to level 3 on a 10-point scale – did not increase the risk of cardiovascular events during the study period. These data are supported by our previous data, which demonstrated that an acute aerobic exercise session does not alter hs-cTnT in patients with RA, suggesting that no significant myocardial injury occurred when exercise was performed according to our prescribed protocol.15

Despite the lack of improvement in clinical parameters defined by angina functional class (CCS), AAW, and SANCW – self-reported variables – we consider the improvement in exercise test parameters a key indicator of ECR’s positive effect. The increase in exercise duration, reduction in angina intensity, and delayed onset of angina can positively impact quality of life, which is the central focus of RA management. Moreover, exercise test parameters are objective measures, making them reliable indicators of actual improvement in RA patients in clinical practice.

No significant improvement was observed in VO2 peak. Due to physical limitations stemming from a low angina threshold, maintaining the target moderate-intensity AET was challenging – and at times unfeasible – which may explain the lack of improvement in VO2 peak. Nevertheless, even without an increase in VO2 peak (the most important prognostic parameter in CPET), the increase in distance covered during exercise testing can be interpreted as a clinical improvement, as it is also considered a prognostic marker in patients with heart disease.28

The improvement in exercise performance (and the non-concomitant change in VO2peak) may be partially explained by early adaptations, such as neurological and muscular changes induced by resistance training.10,29,30

Therefore, RC is a feasible adjuvant therapy for patients with RA, supporting its clinical indication. We believe that 12-week ECR is a starting point to exercise benefits in RA patients and sustained ECR may promote additional positive effects and improve quality of life.

Limitations

The results of this analysis must be interpreted within the context of potential limitations.

The sample size calculation was based on the only previous study that evaluated the effect of cardiac rehabilitation in patients with RA, despite different pre-determined outcomes.

The study presented difficulties of inclusion due to strict inclusion criteria.

 Conclusion

A 12-week ECR was safe and effective in improving functional capacity and ESE ischemic burden in patients with RA.

 Acknowledgements

We are grateful to Camila de Assumpção and Carla Montenegro for their valuable contributions to making this research possible.

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

This study was approved by the Ethics Committee of the Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP under the protocol number CAAE 24308213.7.0000.0068 All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

The authors did not use any artificial intelligence tools in the development of this work.

The content is available at the link [https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2024.08.08.24311708v1]

This study was partially funded by Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo.