Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC wknCwvpCBsGHqFC85hqqCkt S0066-782X2025001200309 00309 10.36660/abc.20250254 Artigo Original Estimulação do Sistema de Condução Versus Estimulação Biventricular na Insuficiência Cardíaca Crônica: Protocolo para a Análise Econômica do Estudo PhysioSync-HF 0000-0001-6989-3079 Decker Sérgio R. R. Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística e Redação do manuscrito Obtenção de financiamento Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 2 3 4 Etges Ana Paula Beck da S Análise e interpretação dos dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 5 11 12 0000-0001-8977-6929 Zimerman André Concepção e desenho da pesquisa Análise e interpretação dos dados Obtenção de financiamento Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 3 4 6 7 Alves Fernanda D. Obtenção de dados Obtenção de financiamento Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 3 4 6 0000-0001-8389-2574 Ternes Caique M. Concepção e desenho da pesquisa Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 6 Santos Juliana S. Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados 3 6 0000-0001-9980-9114 Zimerman Leandro Concepção e desenho da pesquisa Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 7 0000-0002-6557-393X Rohde Luis Eduardo Concepção e desenho da pesquisa Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 3 4 5 6 11 Forno Alexander Dal Concepção e desenho da pesquisa Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 8 d’Avila André Concepção e desenho da pesquisa Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 8 9 Kazi Dhruv S. Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 2 0000-0001-7290-0348 Bertoldi Eduardo G. Análise e interpretação dos dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 3 10 0000-0002-2447-2577 Polanczyk Carisi A. Concepção e desenho da pesquisa Análise e interpretação dos dados Obtenção de financiamento Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 3 4 6 7 11 12 Serviço de Clínica Médica Hospital Moinhos de Vento Porto Alegre RS Brasil Serviço de Clínica Médica do Hospital Moinhos de Vento, Porto Alegre, RS – Brasil Smith Center for Outcomes Research Beth Israel Deaconess Medical Center Harvard Medical School Boston EUA Smith Center for Outcomes Research, Beth Israel Deaconess Medical Center and Harvard Medical School, Boston – EUA Programa de Pós-Graduação em Cardiologia e Ciências Cardiovasculares Universidade Federal do Rio Grande do Sul Porto Alegre RS Brasil Programa de Pós-Graduação em Cardiologia e Ciências Cardiovasculares, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS – Brasil MOVE Academic Research Organization Hospital Moinhos de Vento Porto Alegre RS Brasil MOVE Academic Research Organization, Hospital Moinhos de Vento, Porto Alegre, RS – Brasil Programa de Pós-Graduação em Epidemiologia Universidade Federal do Rio Grande do Sul Porto Alegre RS Brasil Programa de Pós-Graduação em Epidemiologia, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS – Brasil Hospital Moinhos de Vento Porto Alegre RS Brasil Projetos de Pesquisa, Hospital Moinhos de Vento, Porto Alegre, RS – Brasil Serviço de Cardiologia Hospital Moinhos de Vento Porto Alegre RS Brasil Serviço de Cardiologia, Hospital Moinhos de Vento, Porto Alegre, RS – Brasil Hospital SOS Cardio Florianópolis SC Brasil Hospital SOS Cardio, Florianópolis, SC – Brasil Cardiac Arrhythmia Service Beth Israel Deaconess Medical Center The Harvard Thorndike Electrophysiology Institute Boston EUA Cardiac Arrhythmia Service, Beth Israel Deaconess Medical Center and The Harvard Thorndike Electrophysiology Institute, Boston – EUA Faculdade de Medicina Universidade Federal de Pelotas Pelotas RS Brasil Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Pelotas, Pelotas, RS – Brasil Hospital de Clínicas de Porto Alegre Porto Alegre RS Brasil Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Porto Alegre, RS – Brasil Instituto para Avaliação e Translação em Saúde para doenças Crônicas e negligenciadas de Alta Relevância Porto Alegre RS Brasil Instituto para Avaliação e Translação em Saúde para doenças Crônicas e negligenciadas de Alta Relevância, IATS-CARE, Porto Alegre, RS – Brasil Carisi Anne Polanczyk Hospital Moinhos de Vento – Rua Tiradentes, 333. CEP 90035-000, Porto Alegre, RS – Brasil E-mail: carisi.polanczyk@hmv.org.br

Mauricio Scanavacca

CAP received financial support for research, lectures, and consulting projects from AstraZeneca, Abbott, Bayer, Baxter, BMS, Novartis, Pfizer, Roche, Sanofi, none related to this study. APBSE received financial support for research, lectures, and consulting projects from AstraZeneca, Abbott, Amgen, Bayer, Baxter, BMS, Novartis, Pfizer, Organon, Roche, Sanofi, none related to this study. AZ received honoraria for lectures from Novartis, not related to this study. No other disclosures were reported.

 27 02 2026 12 2025 122 12 e20250254 08 04 2025 28 07 2025 28 07 2025 Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da licença de atribuição pelo Creative Commons Resumo Fundamento

A estimulação do sistema de condução (ESC) surgiu como uma alternativa à estimulação biventricular (EBV) para terapia de ressincronização cardíaca (TRC), com potenciais benefícios clínicos e menores custos. O PhysioSync-HF é um estudo multicêntrico e randomizado que compara essas estratégias sob as perspectivas clínica e econômica em pacientes com insuficiência cardíaca e fração de ejeção reduzida (ICFER).

 Objetivo

Descrever a justificativa e o desenho da avaliação econômica baseada em ensaio clínico incorporada ao estudo PhysioSync-HF.

 Métodos

O estudo PhysioSync-HF incluiu 179 pacientes com seguimento de 1 ano. Os dados de custo do procedimento serão coletados utilizando a abordagem de custeio baseado em atividades e tempo. Os custos associados ao dispositivo, eventos clínicos adversos e cuidados ambulatoriais durante o seguimento serão estimados por meio de métodos de contabilidade baseados em recursos consumidos. Métodos apropriados serão empregados para tratar dados ausentes, e as análises estatísticas considerarão a distribuição assimétrica das variáveis de custo.

 Resultados

O desfecho econômico primário é a diferença entre os grupos no custo médico direto total por paciente ao longo de 1 ano de seguimento (ESC vs. EBV). Os desfechos secundários incluem a decomposição dos custos diretos em componentes e uma análise de impacto orçamentário que estima o efeito anual no sistema de saúde brasileiro se todos os pacientes elegíveis recebessem ESC em vez de EBV.

 Conclusão

Aproveitando um ensaio cardiovascular multicêntrico para mensurar os custos da ESC em comparação à EBV, esta avaliação econômica busca identificar oportunidades de redução de custos que possam ampliar o acesso com equidade à TRC para indivíduos com ICFER no Brasil, além de fornecer informações relevantes para outros sistemas de saúde no mundo.

 Registro do Ensaio

NCT05572736.

Estimulação do Sistema de Condução Versus Estimulação Biventricular na Insuficiência Cardíaca Crônica: Protocolo para a Análise Econômica do Estudo PhysioSync-HF Desenho do ensaio com coleta planejada de dados clínicos e econômicos. Dados do TDABC são coletados de D1 até D30; o seguimento do estudo continua até M12. D1: dia 1; D30: dia 30; EBV: estimulação biventricular; ESC: estimulação do sistema de condução; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; ICFER: insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida; M12: mês 12; TDABC método de custeio baseado em atividades e tempo (time-driven activity-based costing).

Palavras-chave Terapia de Ressincronização Cardíaca Insuficiência Cardíaca Sistólica Custos de Cuidados de Saúde Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior 001 Fontes de financiamento: O presente estudo foi financiado pelo Programa de Desenvolvimento Institucional do Sistema Único de Saúde (Proadi-SUS), Brasil (NUP 25000.168694/2023-15); o Escritório de Projetos e Unidade de Ensaios Clínicos do Hospital Moinhos de Vento foi o centro beneficiário e coordenador. Foi parcialmente financiado pelo Programa de Excelência Acadêmica (PROEX, nº 23038.011210/2020-53) – Brasil (CAPES). Introdução

A insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (ICFER) é uma condição crônica que afeta cerca de 1,3% da população mundial em todas as faixas etárias, com estimativas mais altas de 3,4% entre adultos e 8,3% entre idosos.1 Devido ao envelhecimento populacional, o número de indivíduos afetados continua a aumentar.2 Atualmente, cerca de 600 a cada 100.000 pessoas vivem com ICFER no Sul da América Latina, com quase o dobro dessa prevalência na América do Norte, contribuindo para uma carga clínica e econômica substancial e crescente.1-4

Dentro do grupo de pacientes com ICFER, aqueles com anormalidades de condução representam um subgrupo de maior risco, para o qual terapias individualizadas oferecem benefícios importantes.5 A terapia de ressincronização cardíaca (TRC) reduz a morbimortalidade em pacientes com ICFER e bloqueio completo de ramo esquerdo (BRE).5-8 A estimulação biventricular (EBV) é a técnica padrão para fornecer estimulação sincronizada, enquanto a estimulação do sistema de condução (ESC), que estimula diretamente o sistema de condução intrínseco, surgiu recentemente como uma alternativa promissora.9

Do ponto de vista econômico, a ESC pode reduzir custos procedimentais por exigir menos insumos. Essa consideração é particularmente relevante em países de baixa e média renda (PBMR), como o Brasil, onde cerca de 200.000 indivíduos são elegíveis para TRC, mas apenas uma pequena fração a recebe.3,10,11 Os altos custos e a complexidade do procedimento têm limitado a implementação global da TRC e contribuem para a desigualdade no acesso entre pessoas com ICFER.12-14

A incorporação da coleta de dados econômicos em ensaios clínicos pode alinhar a adoção de novas tecnologias pelos órgãos regulatórios ao seu valor para a sociedade.15-17 Diante da carga clínica e econômica crescente impulsionada por mudanças demográficas e pelo aumento das doenças crônicas não transmissíveis, lideradas pelas doenças cardiovasculares,3,18,19 essa abordagem permite uma quantificação mais precisa dos custos por meio de métodos de microcusteio e pode catalisar melhorias mais amplas na gestão da saúde.15,16,20-22

Entretanto, as avaliações de custo baseadas em ensaios clínicos enfrentam desafios, incluindo heterogeneidade na coleta e análise de dados, assim como a limitada viabilidade de medições detalhadas, o que pode resultar em altas taxas de dados ausentes.23-26 Essas questões epidemiológicas e metodológicas reforçam a necessidade de descrições metodológicas claras e publicações de protocolos para avaliações econômicas baseadas em ensaios clínicos.

Este manuscrito tem como objetivo descrever a avaliação econômica incorporada ao estudo PhysioSync-HF (NCT05572736), que compara ESC e EBV em pacientes com ICFER. Nossa hipótese central é que a ESC apresentará economia de custos em relação à EBV sob a perspectiva do sistema de saúde e poderá reduzir barreiras financeiras ao encaminhamento e ao acesso à TRC.

 Métodos Desenho do estudo

O PhysioSync-HF é um ensaio multicêntrico, randomizado e de não inferioridade que compara a ESC com a EBV em pacientes com ICFER e BRE. Um desfecho secundário chave é a diferença entre os grupos no custo médico direto total por paciente, avaliado sob a perspectiva do sistema de saúde brasileiro (Tabela 1), abrangendo tanto o setor público, o Sistema Único de Saúde (SUS), quanto o setor privado.

– Perspectiva da avaliação de custos incluindo custos médicos diretos totais
Componente de custo Elementos incluídos Perspectiva
Sistema de Saúde Sociedade
Custos diretos de saúde pagos por terceiros Medicamentos/dispositivos; serviços hospitalares; serviços médicos; exames x x
Custos diretos de saúde pagos diretamente pelos pacientes Medicamentos/dispositivos; serviços hospitalares; serviços médicos; exames x x
Custos diretos não médicos Tempo do paciente; tempo de cuidadores não remunerados; transporte x
Custos indiretos Perda de produtividade; custo de mortalidade prematura x
Outros custos indiretos ou intangíveis Jurídicos; ambientais; outros x

Destacam-se os custos avaliados nesta análise econômica baseada em ensaio clínico, que são categorizados como despesas médicas diretas.

Os custos incluem aqueles relacionados ao procedimento de TRC e ao acompanhamento subsequente. A Figura Central apresenta o esquema do estudo e o plano de coleta de dados da avaliação econômica incorporada. Os métodos são relatados de acordo com as recomendações do Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials e, quando aplicável às análises econômicas, com elementos do Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards.27,28 O protocolo completo do estudo está registrado em ClinicalTrials.gov (NCT05572736).

Um total de 179 pacientes foi incluído entre novembro de 2022 e dezembro de 2023. A coleta e a análise dos dados econômicos abrangerão o seguimento de 12 meses. Os investigadores principais, coordenadores e diretores de pesquisa permanecerão cegos aos resultados econômicos até o travamento do banco de dados. O estudo é financiado pelo Ministério da Saúde do Brasil por meio do Programa de Apoio ao Desenvolvimento Institucional do Sistema Único de Saúde (Proadi-SUS).

 Locais do estudo e centros participantes

O recrutamento ocorreu em ambientes ambulatoriais e hospitalares distribuídos em 14 centros localizados em 11 estados brasileiros (Figura S1). Todos os centros participantes receberam treinamento padronizado para a coleta de dados econômicos.

 População do estudo

Os participantes elegíveis são adultos (≥ 18 anos) com ICFER, fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≤ 35%, sintomas de classe funcional II-III da New York Heart Association (NYHA) e BRE com duração do QRS ≥ 130 ms. Todos os participantes deviam estar em terapia medicamentosa otimizada conforme diretrizes e possuir encaminhamento para TRC.

 Intervenção do estudo

Os participantes foram randomizados na proporção 1:1 para ESC ou EBV. A estratégia de ESC inclui estimulação da área do BRE, estimulação do feixe de His ou estimulação septal profunda; caso a ressincronização elétrica permanecesse incompleta, foi permitida a TRC otimizada para o feixe de ramo esquerdo (left bundle branch–optimized CRT, LOT-CRT) com a adição de um eletrodo no seio coronário. O procedimento de EBV seguiu as práticas contemporâneas baseadas em diretrizes e foi realizado pela equipe de eletrofisiologia. O cruzamento entre grupos foi permitido caso a estratégia atribuída se mostrasse malsucedida.

 Desfechos Desfechos clínicos

O desfecho clínico primário do PhysioSync-HF é um composto hierárquico de mortalidade por todas as causas, hospitalização por ICFER, visita de urgência por ICFER e variação da FEVE do basal para 12 meses. A não inferioridade da ESC em relação à EBV será testada inicialmente, com margem definida como razão de chances < 1,20. Caso a não inferioridade seja demonstrada, a superioridade será testada sequencialmente para o mesmo desfecho.

 Desfecho econômico primário

O desfecho econômico primário (também desfecho secundário chave do ensaio) é a diferença no custo médico direto total por paciente entre os grupos de tratamento. Os custos médicos diretos totais englobam os componentes listados na Tabela 2. As análises utilizarão uma população modificada por intenção de tratar aos 12 meses, incluindo todos os pacientes randomizados que realizaram o procedimento inicial, de modo a capturar os custos relacionados a cruzamentos precoces ou tardios após a randomização.

– Recursos e estimativas de custo mensurados durante o estudo PhysioSync-HF
Recurso Fonte da estimativa de custo (caso base) Potenciais análises de sensibilidade
Hospitalização inicial
Dispositivo de TRC Perspectiva de compra no mercado Perspectiva de compra pública vs. privada
Utilização de mão de obra * TDABC —
Utilização de instalações hospitalares † TDABC —
Medicamentos Registros hospitalares —
Exames Registros hospitalares —
Outros insumos Registros hospitalares —
Seguimento após a alta
Cuidados ambulatoriais para ICFER Ghisleni et al.36 —
Visitas urgentes por descompensação de ICFER CBHPM45 SIGTAP35
Hospitalização por descompensação de ICFER CBHPM45 SIGTAP35

*A utilização de mão de obra inclui custos de profissionais médicos e não médicos. †A utilização de instalações inclui custos de sala de recuperação anestésica, laboratório de eletrofisiologia, enfermaria e unidade de terapia intensiva. CBHPM: Classificação Brasileira Hierarquizada de Procedimentos Médicos (referência de custos em saúde); ICFER: insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida; SIGTAP: Sistema de Gerenciamento da Tabela de Procedimentos, Medicamentos e OPM do SUS (referência do setor público); TDABC: time-driven activity-based costing (custeio baseado em atividades e tempo); TRC: terapia de ressincronização cardíaca.

 Desfechos econômicos secundários

Os desfechos econômicos secundários incluem: i) comparação de cada componente de custo listado na Tabela 2 entre os grupos de tratamento, a fim de identificar os principais determinantes da variação no custo médico direto total; e ii) uma análise de impacto orçamentário estimando o efeito anual no orçamento de saúde do Brasil se todos os pacientes elegíveis para TRC recebessem ESC em vez de EBV.

 Desfecho econômico exploratório e estimativas de qualidade de vida

As análises exploratórias examinarão associações entre características basais importantes e o custo médico direto total, visando identificar preditores de maior custo. Em conformidade com as diretrizes de custo-efetividade,29,30 os quality-adjusted life-years (QALYs) serão derivados das avaliações do questionário EuroQol 5-Dimension aplicadas no início, aos 6 meses e aos 12 meses, com utilidades calculadas com base em um conjunto de valores da população brasileira.31-33

 Tamanho da amostra

O tamanho da amostra-alvo para o desfecho clínico primário do ensaio foi de 180 participantes; o recrutamento foi concluído após 179 randomizações em dezembro de 2023. Nenhum cálculo separado de tamanho de amostra foi realizado para o desfecho econômico, uma vez que este foi designado como desfecho secundário.

 Coleta de dados

O uso de recursos será medido utilizando uma estrutura de microcusteio, com métodos distintos para a hospitalização inicial e para o período de seguimento. Para a hospitalização inicial, será aplicado o método de custeio baseado em atividades e tempo (time-driven activity-based costing, TDABC) para quantificar o consumo de recursos e estimar custos unitários, complementado pela extração de dados de faturamento hospitalar. Durante o seguimento, o uso de recursos será registrado sempre que um participante for hospitalizado ou necessitar de atendimento urgente por descompensação da ICFER, utilizando um formulário eletrônico de relato de caso (eCRF) no REDCap™.34,35

A Tabela 2 resume todos os recursos e insumos de custo incluídos na análise. Procedimentos detalhados para o TDABC e para a contabilidade baseada em recursos consumidos são descritos a seguir.

 Time-driven activity-based costing para TRC

O TDABC é uma abordagem de mensuração de custos que enfatiza a utilização de mão de obra e de instalações, com o objetivo de aprimorar a precisão das estimativas de custo e a compreensão do fluxo de cuidado. O método será implementado na seguinte sequência: i) mapear o fluxo de cuidado e suas principais atividades; ii) identificar todos os recursos consumidos nesse fluxo; iii) estimar o custo total de cada recurso; iv) para mão de obra e uso de instalações, determinar a capacidade horária e calcular a taxa de custo unitário (TCU; $/h; por exemplo, custo com ocupação de leito por hora); v) estimar o tempo de uso de cada recurso ao longo do fluxo; vi) calcular o custo total por paciente; e vii) agregar os custos para o conjunto do estudo. Essa sequência, juntamente com a etapa inicial de identificação da tecnologia avaliada, segue um modelo validado de oito etapas para o TDABC.20

A Figura 1 apresenta o mapa preliminar do fluxo de cuidado. Uma equipe multidisciplinar de eletrofisiologistas, cardiologistas e pesquisadores de avaliação de tecnologias em saúde validará o mapa; em seguida, cada centro participante o revisará para considerar diferenças locais de prática clínica que possam influenciar custos específicos.

– Atividades do paciente durante a hospitalização inicial. Cada caixa representa um conjunto de recursos de utilização de mão de obra e de instalações empregados ao longo do fluxo de cuidado. As cores e legendas indicam as categorias de profissionais de saúde envolvidas em cada etapa. As linhas pontilhadas que levam à Unidade de Terapia Intensiva representam etapas opcionais que ocorrem apenas em alguns casos. Durante as fases de Espera pelo Procedimento e Sala de Recuperação, tanto enfermeiros quanto técnicos de enfermagem participam do cuidado ao paciente, conforme representado pelas cores azul e verde mescladas.

Para cada instalação hospitalar do fluxo, as TCUs serão derivadas com apoio dos departamentos financeiros, compilando custos de mão de obra e uso de instalações. Os custos de pessoal serão baseados nos salários dos profissionais envolvidos no atendimento; quando necessário, serão utilizadas fontes secundárias, como relatórios salariais públicos (em hospitais públicos) e editais recentes de contratação. Os custos de uso de instalações (excluindo pessoal) refletirão o número de leitos e as horas de funcionamento em que os departamentos prestam assistência. Será assumida uma capacidade ociosa de 10%. Dados de faturamento hospitalar serão extraídos para quantificar os custos de insumos, medicamentos e exames (laboratoriais e não laboratoriais) durante o período perioperatório, excluindo margens de lucro e custos de dispositivos.

Na etapa 5, o tempo gasto pelos pacientes em cada área hospitalar antes, durante e após o procedimento será registrado no eCRF do procedimento índice dentro do REDCap™. Em todos os centros, um investigador local acompanhará cada paciente durante o procedimento e coletará, dos prontuários, os horários de entrada e saída em cada unidade (listadas na Figura 1). Conforme práticas de avaliações econômicas baseadas em ensaios clínicos e orientações especializadas,20,36-40 o tempo de mão de obra profissional consumida por paciente será estimado como função do tempo de permanência em cada área hospitalar, aplicando padrões de cuidado específicos para cada unidade, com base em observações diretas em casos selecionados e entrevistas com gestores hospitalares (um exemplo hipotético é apresentado no Apêndice Suplementar).

Por fim, para cada recurso, a TCU será multiplicada pelo tempo registrado de uso, somando-se esses valores aos custos de insumos, medicamentos e exames extraídos dos registros hospitalares para obter o custo por paciente.

 Método adicional de contabilidade baseada em recursos

Os custos dos dispositivos foram determinados no início do estudo em acordo com a BIOTRONIK, refletindo valores de mercado vigentes; para análise, serão ajustados para refletir os preços de mercado sob a perspectiva do pagador no Brasil (público e privado). Se a estratégia de TRC inicialmente designada falhar e for necessário cruzamento, serão contabilizados custos adicionais de fornecimento com o dispositivo.

Nos cruzamentos precoces (durante o procedimento ou a internação inicial), os custos hospitalares aumentados serão capturados via TDABC. Nos cruzamentos tardios (após a alta), os custos da hospitalização inicial serão replicados, ajustando os custos dos dispositivos para refletir o novo procedimento de TRC.

Durante o seguimento, visitas de emergência e hospitalizações por descompensação da ICFER serão registradas, e os custos estimados conforme a Classificação Brasileira Hierarquizada de Procedimentos Médicos (CBHPM). A CBHPM, desenvolvida pela Associação Médica Brasileira e apoiada por diversas sociedades profissionais, incluindo o Conselho Federal de Medicina, fornece um parâmetro de referência para alinhar valores de reembolso aos custos institucionais reais nos setores público e privado.41,42

Os custos do manejo ambulatorial da ICFER serão obtidos de estudos prévios de microcusteio detalhado com TDABC e padronizados conforme a classe funcional da NYHA na linha de base e aos 6 meses.43

 Análise estatística

Os custos dos dispositivos e outras variáveis de custo por centro (p.ex., TCU das instalações) serão consolidados em um banco de dados por paciente. O custo médico direto total por paciente será calculado conforme especificado na Equação S1.20

Os dados ausentes serão tratados por meio de uma estratégia hierárquica adaptada à importância da variável e ao mecanismo de ausência.15,44-46 As variáveis principais com potencial impacto sobre o desfecho econômico primário incluem custos dos dispositivos, variáveis de tempo de uso das instalações hospitalares (principal indicador de consumo de recursos e mão de obra profissional durante as atividades hospitalares) e custos associados aos desfechos de interesse (reinternações e visitas urgentes por ICFER).

Para variáveis de tempo de instalação, será tolerado até 10% de dados ausentes; caso esse limite seja excedido, será aplicada imputação múltipla, assumindo ausência ao acas.44-46 Por desenho, não se esperam dados ausentes para custos de dispositivos nem para custos relacionados aos desfechos de interesse. Para outras variáveis de custo com mais de 10% de ausência, será utilizada imputação pela mediana, dado seu impacto limitado sobre o custo total e o custo médio por grupo, também assumindo ausência ao acaso.44-46

 Minimização de custos versus razão custo-efetividade incremental

Dado que a hipótese principal do estudo é de não inferioridade para os desfechos clínicos (ESC vs. EBV), a análise primária será de minimização de custos. Se surgir diferença estatisticamente significativa nos desfechos clínicos, será conduzida uma análise exploratória de custo-utilidade (ou dominância), estimando a razão custo-efetividade incremental em QALYs (ESC vs. EBV). Essa análise adotará uma perspectiva de tempo de vida, baseada em modelo, utilizando os resultados do estudo como insumos primários.29,30

Na análise principal de minimização de custos, as diferenças nas médias de custo médico direto total entre os grupos serão avaliadas por meio de um modelo linear generalizado com ligação logarítmica e distribuição gama, acompanhado de bootstrap não paramétrico (1.000 reamostragens) para derivar intervalos de confiança (ICs) de 95%, reconhecendo a assimetria esperada com caudas longas.15,23,47,48 As especificações do modelo poderão ser adaptadas com base nas distribuições observadas ao final do seguimento. Serão relatados os custos médios com ICs 95% e as medianas (intervalos interquartis) por grupo.

Para os desfechos econômicos secundários, serão relatados os custos médios por recurso (Tabela 2) com ICs 95% via bootstrap, além das medianas (intervalos interquartis). A análise de impacto orçamentário, estimando o gasto anual se todos os pacientes elegíveis para TRC no Brasil recebessem ESC em vez de EBV, será conduzida sob a perspectiva do sistema de saúde brasileiro, integrando os custos do estudo com estimativas epidemiológicas da população elegível.

Modelos exploratórios avaliarão preditores de custo total, adicionando características clínicas e sociais relevantes, incluindo determinantes sociais de saúde e comorbidades, ao modelo linear generalizado; os resultados serão apresentados como riscos relativos com ICs 95%.15,23,47,48

 Potenciais análises de sensibilidade

Análises adicionais poderão variar os preços dos dispositivos de acordo com perspectivas de compra pública vs. privada e reestimarão custos para os desfechos de interesse utilizando a Tabela SIGTAP do SUS para procedimentos, medicamentos e outros insumos, em conformidade com estudos anteriores.49

 Ética e disseminação

Um comitê independente de monitoramento de dados e segurança, apoiado por uma equipe estatística imparcial, tem acesso aos dados não cegos e fornece supervisão contínua. O Comitê Executivo é responsável pela apresentação dos resultados e pela redação do manuscrito. O estudo foi aprovado por comitês de ética em pesquisa institucionais. Em conformidade com a Declaração de Helsinque da Associação Médica Mundial, todos os participantes forneceram consentimento livre e esclarecido por escrito.

 Discussão

A mensuração precisa de custos é essencial para análises econômicas e para o planejamento de alocação de recursos. Ela apoia o reembolso adequado e esclarece o consumo de recursos ao longo de fluxos específicos de cuidado, permitindo identificar oportunidades de redesenhar serviços de acordo com as necessidades dos pacientes e custos sustentáveis.50 Essa necessidade torna-se ainda mais urgente diante do aumento dos gastos em saúde nas Américas, especialmente com doenças cardiovasculares.51-53

Na América Latina, prevê-se que os gastos em saúde aumentem 2,8 vezes até 2050, impulsionados principalmente por condições cardiovasculares, e já têm crescido mais rapidamente que o produto interno bruto em vários países;51,53 na América do Norte, estima-se que os gastos com doenças cardiovasculares quadripliquem até 2050.52 Essas tendências representam desafios significativos para PBMR na América Latina, onde o esforço para alcançar cobertura universal de saúde, e acesso equitativo a tecnologias avançadas, pressiona ainda mais a sustentabilidade financeira.51,53,54

As consequências são relevantes para indivíduos com condições crônicas de alta gravidade que requerem terapias de custo elevado, como a ICFER, levando a maiores gastos diretos do próprio bolso nos PBMR. Na América Latina, esses pagamentos representam cerca de 40% dos gastos totais em saúde (31% no Brasil), em comparação com 11% nos Estados Unidos e 14% no Canad.53,55 Essa pressão financeira contribui para a não adesão e o sub-uso de terapias eficazes (p.ex., TRC) – mesmo sendo considerada custo-efetiva em cenários de PBMR–, resultando em piores desfechos.14,56-58

Por exemplo, um ano após a alta hospitalar por ICFER no Brasil, apenas cerca de 40% dos pacientes com ICFER estavam recebendo medicamentos essenciais.56,59 Além disso, a taxa anual de procedimentos de TRC por milhão de habitantes no SUS permanece abaixo da faixa esperada de 100-200 por milhão de pessoas.10,11 Essas observações reforçam a necessidade de análises precisas de custos e estratégias de economia que otimizem a alocação de recursos, ampliem o acesso no cenário cardiovascular das Américas e possibilitem tratar mais pacientes.

Embora valiosa, a coleta de dados de custo precisos em ensaios clínicos é desafiadora, especialmente quando há ausência de dados individuais em variáveis essenciais para a estimativa de custos (p.ex., tempo de permanência em instalações hospitalares e consumo de insumos por paciente).20,36,37 Nosso estudo busca mitigar esses desafios. Este protocolo metodológico oferece um modelo claro, incorporado ao ensaio clínico, para a obtenção de dados de custo de mão de obra, infraestrutura e insumos, juntamente com variáveis de tempo em instalações registradas diretamente no eCRF.

Uma estratégia hierárquica para lidar com dados ausentes foi especificada, e o plano estatístico para quantificação de incerteza, testes de hipóteses e predição segue as melhores práticas atuais para análise de dados de microcusteio em ensaios clínicos.

A aplicação do TDABC em um ensaio multicêntrico, em que os desfechos econômicos têm papel central, pode facilitar a adoção mais ampla de métodos robustos de mensuração de custos e promover maior equidade no acesso à TRC entre pacientes com ICFER. De forma mais ampla, a mensuração precisa de custos em ensaios clínicos pode subsidiar iniciativas baseadas em valor e programas correlatos, fortalecendo a tomada de decisão e melhorando a acessibilidade ao cuidado cardiovascular.17,20,22,36,60

 Conclusão

O estudo PhysioSync-HF, que compara a ESC e a EBV, foi projetado para identificar oportunidades de redução de custos capazes de ampliar o acesso equitativo à TRC para pacientes com ICFER. O protocolo também oferece uma estrutura reprodutível para avaliações econômicas baseadas em ensaios clínicos, aplicável a diferentes condições cardiovasculares.

 SUPPLEMENTARY APPENDIX

Para informação adicional, por favor, clique aqui. https://abccardiol.org/supplementary-material/2025/12212/2025_supplement.pdf

Agradecimentos

Este estudo foi financiado pelo Proadi-SUS, Brasil (nº 25000.168694/2023-15). O Escritório de Projetos e a Unidade de Ensaios Clínicos do Hospital Moinhos de Vento atuaram como centro coordenador e destinatário dos recursos. SRRD recebeu apoio parcial do Programa de Excelência Acadêmica (nº 23038.011210/2020-53), Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior, Brasil (Código de Financiamento 001). CAP recebeu apoio parcial de uma Bolsa de Produtividade em Pesquisa do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico, Brasil. Nenhuma outra fonte de financiamento foi relatada. Os financiadores do estudo não tiveram envolvimento no desenho ou condução do estudo; na coleta, gerenciamento, análise ou interpretação dos dados; na redação, revisão ou aprovação do manuscrito; ou na decisão de submetê-lo para publicação.

 Referências 1. Emmons-Bell S, Johnson C, Roth G. Prevalence, Incidence and Survival of Heart Failure: A Systematic Review. Heart. 2022;108(17):1351-60. doi: 10.1136/heartjnl-2021-320131. Emmons-Bell S Johnson C Roth G Prevalence, Incidence and Survival of Heart Failure: A Systematic Review Heart 2022 108 17 1351 1360 10.1136/heartjnl-2021-320131 2. Yan T, Zhu S, Yin X, Xie C, Xue J, Zhu M, et al. Burden, Trends, and Inequalities of Heart Failure Globally, 1990 to 2019: A Secondary Analysis Based on the Global Burden of Disease 2019 Study. J Am Heart Assoc. 2023;12(6):e027852. doi: 10.1161/JAHA.122.027852. Yan T Zhu S Yin X Xie C Xue J Zhu M et al Burden, Trends, and Inequalities of Heart Failure Globally, 1990 to 2019: A Secondary Analysis Based on the Global Burden of Disease 2019 Study J Am Heart Assoc 2023 12 6 e027852 10.1161/JAHA.122.027852 3. Oliveira GMM, Brant LCC, Polanczyk CA, Malta DC, Biolo A, Nascimento BR, et al. Cardiovascular Statistics - Brazil 2021. Arq Bras Cardiol. 2022;118(1):115-373. doi: 10.36660/abc.20211012. Oliveira GMM Brant LCC Polanczyk CA Malta DC Biolo A Nascimento BR et al Cardiovascular Statistics - Brazil 2021 Arq Bras Cardiol 2022 118 1 115 373 10.36660/abc.20211012 4. Heidenreich PA, Albert NM, Allen LA, Bluemke DA, Butler J, Fonarow GC, et al. Forecasting the Impact of Heart Failure in the United States: A Policy Statement from the American Heart Association. Circ Heart Fail. 2013;6(3):606-19. doi: 10.1161/HHF.0b013e318291329a. Heidenreich PA Albert NM Allen LA Bluemke DA Butler J Fonarow GC et al Forecasting the Impact of Heart Failure in the United States: A Policy Statement from the American Heart Association Circ Heart Fail 2013 6 3 606 619 10.1161/HHF.0b013e318291329a 5. Chinitz JS, d'Avila A, Goldman M, Reddy V, Dukkipati S. Cardiac Resynchronization Therapy: Who Benefits? Ann Glob Health. 2014;80(1):61-8. doi: 10.1016/j.aogh.2013.12.003. Chinitz JS d'Avila A Goldman M Reddy V Dukkipati S Cardiac Resynchronization Therapy: Who Benefits? Ann Glob Health 2014 80 1 61 68 10.1016/j.aogh.2013.12.003 6. Tang AS, Wells GA, Talajic M, Arnold MO, Sheldon R, Connolly S, et al. Cardiac-Resynchronization Therapy for Mild-to-Moderate Heart Failure. N Engl J Med. 2010;363(25):2385-95. doi: 10.1056/NEJMoa1009540. Tang AS Wells GA Talajic M Arnold MO Sheldon R Connolly S et al Cardiac-Resynchronization Therapy for Mild-to-Moderate Heart Failure N Engl J Med 2010 363 25 2385 2395 10.1056/NEJMoa1009540 7. Bertoldi EG, Polanczyk CA, Cunha V, Ziegelmann PK, Beck-da-Silva L, Rohde LE. Mortality Reduction of Cardiac Resynchronization and Implantable Cardioverter-Defibrillator Therapy in Heart Failure: An Updated Meta-Analysis. Does Recent Evidence Change the Standard of Care? J Card Fail. 2011;17(10):860-6. doi: 10.1016/j.cardfail.2011.06.372. Bertoldi EG Polanczyk CA Cunha V Ziegelmann PK Beck-da-Silva L Rohde LE Mortality Reduction of Cardiac Resynchronization and Implantable Cardioverter-Defibrillator Therapy in Heart Failure: An Updated Meta-Analysis. Does Recent Evidence Change the Standard of Care? J Card Fail 2011 17 10 860 866 10.1016/j.cardfail.2011.06.372 8. Moss AJ, Hall WJ, Cannom DS, Klein H, Brown MW, Daubert JP, et al. Cardiac-Resynchronization Therapy for the Prevention of Heart-Failure Events. N Engl J Med. 2009;361(14):1329-38. doi: 10.1056/NEJMoa0906431. Moss AJ Hall WJ Cannom DS Klein H Brown MW Daubert JP et al Cardiac-Resynchronization Therapy for the Prevention of Heart-Failure Events N Engl J Med 2009 361 14 1329 1338 10.1056/NEJMoa0906431 9. Forno ARJD, Ternes CMP, Rech JVT, Nascimento HG, Lewandowski A, Damasceno G, et al. Left Bundle Branch Pacing of His-Purkinje Conduction System: Initial Experience. Arq Bras Cardiol. 2022;118(2):505-16. doi: 10.36660/abc.20201085. Forno ARJD Ternes CMP Rech JVT Nascimento HG Lewandowski A Damasceno G et al Left Bundle Branch Pacing of His-Purkinje Conduction System: Initial Experience Arq Bras Cardiol 2022 118 2 505 516 10.36660/abc.20201085 10. Hatala R, Lunati M, Calvi V, Favale S, Goncalvesová E, Haim M, et al. Clinical Implementation of Cardiac Resynchronization Therapy-Regional Disparities Across Selected ESC Member Countries. Ann Noninvasive Electrocardiol. 2015;20(1):43-52. doi: 10.1111/anec.12243. Hatala R Lunati M Calvi V Favale S Goncalvesová E Haim M et al Clinical Implementation of Cardiac Resynchronization Therapy-Regional Disparities Across Selected ESC Member Countries Ann Noninvasive Electrocardiol 2015 20 1 43 52 10.1111/anec.12243 11. Marcolino M, Lara L, Casiraghi Y, Etges AP, Ribeiro RA, Polanczyk CA. EPH166 Access Trends to Cardiac Implantable Electronic Devices in the Brazilian Public Healthcare System: A Twelve-Year Real World Data Analysis. Value Health. 2023;26(12):S234. doi: 10.1016/j.jval.2023.09.1208. Marcolino M Lara L Casiraghi Y Etges AP Ribeiro RA Polanczyk CA EPH166 Access Trends to Cardiac Implantable Electronic Devices in the Brazilian Public Healthcare System: A Twelve-Year Real World Data Analysis Value Health 2023 26 12 S234 10.1016/j.jval.2023.09.1208 12. Daubert C, Behar N, Martins RP, Mabo P, Leclercq C. Avoiding Non-Responders to Cardiac Resynchronization Therapy: A Practical Guide. Eur Heart J. 2017;38(19):1463-72. doi: 10.1093/eurheartj/ehw270. Daubert C Behar N Martins RP Mabo P Leclercq C Avoiding Non-Responders to Cardiac Resynchronization Therapy: A Practical Guide Eur Heart J 2017 38 19 1463 1472 10.1093/eurheartj/ehw270 13. Rohde LE, Bertoldi EG, Goldraich L, Polanczyk CA. Cost-Effectiveness of Heart Failure Therapies. Nat Rev Cardiol. 2013;10(6):338-54. doi: 10.1038/nrcardio.2013.60. Rohde LE Bertoldi EG Goldraich L Polanczyk CA Cost-Effectiveness of Heart Failure Therapies Nat Rev Cardiol 2013 10 6 338 354 10.1038/nrcardio.2013.60 14. Bertoldi EG, Rohde LE, Zimerman LI, Pimentel M, Polanczyk CA. Cost-Effectiveness of Cardiac Resynchronization Therapy in Patients with Heart Failure: The Perspective of a Middle-Income Country's Public Health System. Int J Cardiol. 2013;163(3):309-15. doi: 10.1016/j.ijcard.2011.06.046. Bertoldi EG Rohde LE Zimerman LI Pimentel M Polanczyk CA Cost-Effectiveness of Cardiac Resynchronization Therapy in Patients with Heart Failure: The Perspective of a Middle-Income Country's Public Health System Int J Cardiol 2013 163 3 309 315 10.1016/j.ijcard.2011.06.046 15. Ramsey SD, Willke RJ, Glick H, Reed SD, Augustovski F, Jonsson B, et al. Cost-Effectiveness Analysis Alongside Clinical Trials II-An ISPOR Good Research Practices Task Force Report. Value Health. 2015;18(2):161-72. doi: 10.1016/j.jval.2015.02.001. Ramsey SD Willke RJ Glick H Reed SD Augustovski F Jonsson B et al Cost-Effectiveness Analysis Alongside Clinical Trials II-An ISPOR Good Research Practices Task Force Report Value Health 2015 18 2 161 172 10.1016/j.jval.2015.02.001 16. Drummond MF, Sculpher MJ, Claxton K, Stoddart GL, Torrance GW. Methods for the Economic Evaluation of Health Care Programmes. 4th ed. Oxford: Oxford University Press; 2015. Drummond MF Sculpher MJ Claxton K Stoddart GL Torrance GW Methods for the Economic Evaluation of Health Care Programmes 4th Oxford Oxford University Press 2015 17. Vanness DJ, Lomas J, Ahn H. A Health Opportunity Cost Threshold for Cost-Effectiveness Analysis in the United States. Ann Intern Med. 2021;174(1):25-32. doi: 10.7326/M20-1392. Vanness DJ Lomas J Ahn H A Health Opportunity Cost Threshold for Cost-Effectiveness Analysis in the United States Ann Intern Med 2021 174 1 25 32 10.7326/M20-1392 18. GBD 2021 Forecasting Collaborators. Burden of Disease Scenarios for 204 Countries and Territories, 2022-2050: A Forecasting Analysis for the Global Burden of Disease Study 2021. Lancet. 2024;403(10440):2204-56. doi: 10.1016/S0140-6736(24)00685-8. GBD 2021 Forecasting Collaborators Burden of Disease Scenarios for 204 Countries and Territories, 2022-2050: A Forecasting Analysis for the Global Burden of Disease Study 2021 Lancet 2024 403 10440 2204 2256 10.1016/S0140-6736(24)00685-8 19. Sidney S, Quesenberry CP Jr, Jaffe MG, Sorel M, Nguyen-Huynh MN, Kushi LH, et al. Recent Trends in Cardiovascular Mortality in the United States and Public Health Goals. JAMA Cardiol. 2016;1(5):594-9. doi: 10.1001/jamacardio.2016.1326. Sidney S Quesenberry CP Jr Jaffe MG Sorel M Nguyen-Huynh MN Kushi LH et al Recent Trends in Cardiovascular Mortality in the United States and Public Health Goals JAMA Cardiol 2016 1 5 594 599 10.1001/jamacardio.2016.1326 20. Etges APBS, Cruz LN, Notti RK, Neyeloff JL, Schlatter RP, Astigarraga CC, et al. An 8-Step Framework for Implementing Time-Driven Activity-Based Costing in Healthcare Studies. Eur J Health Econ. 2019;20(8):1133-45. doi: 10.1007/s10198-019-01085-8. Etges APBS Cruz LN Notti RK Neyeloff JL Schlatter RP Astigarraga CC et al An 8-Step Framework for Implementing Time-Driven Activity-Based Costing in Healthcare Studies Eur J Health Econ 2019 20 8 1133 1145 10.1007/s10198-019-01085-8 21. Porter ME. What is Value in Health Care? N Engl J Med. 2010;363(26):2477-81. doi: 10.1056/NEJMp1011024. Porter ME What is Value in Health Care? N Engl J Med 2010 363 26 2477 2481 10.1056/NEJMp1011024 22. Kaplan RS. Improving Value with TDABC. Healthc Financ Manage. 2014;68(6):76-83. Kaplan RS Improving Value with TDABC Healthc Financ Manage 2014 68 6 76 83 23. Mihaylova B, Briggs A, O'Hagan A, Thompson SG. Review of Statistical Methods for Analysing Healthcare Resources and Costs. Health Econ. 2011;20(8):897-916. doi: 10.1002/hec.1653. Mihaylova B Briggs A O'Hagan A Thompson SG Review of Statistical Methods for Analysing Healthcare Resources and Costs Health Econ 2011 20 8 897 916 10.1002/hec.1653 24. Ridyard CH, Hughes DA. Methods for the Collection of Resource Use Data within Clinical Trials: A Systematic Review of Studies Funded By the UK Health Technology Assessment Program. Value Health. 2010;13(8):867-72. doi: 10.1111/j.1524-4733.2010.00788.x. Ridyard CH Hughes DA Methods for the Collection of Resource Use Data within Clinical Trials: A Systematic Review of Studies Funded By the UK Health Technology Assessment Program Value Health 2010 13 8 867 872 10.1111/j.1524-4733.2010.00788.x 25. Noble SM, Hollingworth W, Tilling K. Missing Data in Trial-Based Cost-Effectiveness Analysis: the Current State of Play. Health Econ. 2012;21(2):187-200. doi: 10.1002/hec.1693. Noble SM Hollingworth W Tilling K Missing Data in Trial-Based Cost-Effectiveness Analysis: the Current State of Play Health Econ 2012 21 2 187 200 10.1002/hec.1693 26. Doshi JA, Glick HA, Polsky D. Analyses of Cost Data in Economic Evaluations Conducted Alongside Randomized Controlled Trials. Value Health. 2006;9(5):334-40. doi: 10.1111/j.1524-4733.2006.00122.x. Doshi JA Glick HA Polsky D Analyses of Cost Data in Economic Evaluations Conducted Alongside Randomized Controlled Trials Value Health 2006 9 5 334 340 10.1111/j.1524-4733.2006.00122.x 27. Chan AW, Tetzlaff JM, Gøtzsche PC, Altman DG, Mann H, Berlin JA, et al. SPIRIT 2013 Explanation and Elaboration: Guidance for Protocols of Clinical Trials. BMJ. 2013;346:e7586. doi: 10.1136/bmj.e7586. Chan AW Tetzlaff JM Gøtzsche PC Altman DG Mann H Berlin JA et al SPIRIT 2013 Explanation and Elaboration: Guidance for Protocols of Clinical Trials BMJ 2013 346 e7586 10.1136/bmj.e7586 28. Husereau D, Drummond M, Augustovski F, de Bekker-Grob E, Briggs AH, Carswell C, et al. Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards 2022 (CHEERS 2022) Statement: Updated Reporting Guidance for Health Economic Evaluations. BMC Med. 2022;20(1):23. doi: 10.1186/s12916-021-02204-0. Husereau D Drummond M Augustovski F de Bekker-Grob E Briggs AH Carswell C et al Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards 2022 (CHEERS 2022) Statement: Updated Reporting Guidance for Health Economic Evaluations BMC Med 2022 20 1 23 10.1186/s12916-021-02204-0 29. Sanders GD, Neumann PJ, Basu A, Brock DW, Feeny D, Krahn M, et al. Recommendations for Conduct, Methodological Practices, and Reporting of Cost-Effectiveness Analyses: Second Panel on Cost-Effectiveness in Health and Medicine. JAMA. 2016;316(10):1093-103. doi: 10.1001/jama.2016.12195. Sanders GD Neumann PJ Basu A Brock DW Feeny D Krahn M et al Recommendations for Conduct, Methodological Practices, and Reporting of Cost-Effectiveness Analyses: Second Panel on Cost-Effectiveness in Health and Medicine JAMA 2016 316 10 1093 1103 10.1001/jama.2016.12195 30. Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos. Diretrizes Metodológicas: Diretriz de Avaliação Econômica. Brasília: Ministério da Saúde; 2014. Brasil Ministério da Saúde Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos Diretrizes Metodológicas: Diretriz de Avaliação Econômica Brasília Ministério da Saúde 2014 31. Santos M, Cintra MA, Monteiro AL, Santos B, Gusmão-Filho F, Andrade MV, et al. Brazilian Valuation of EQ-5D-3L Health States: Results from a Saturation Study. Med Decis Making. 2016;36(2):253-63. doi: 10.1177/0272989X15613521. Santos M Cintra MA Monteiro AL Santos B Gusmão-Filho F Andrade MV et al Brazilian Valuation of EQ-5D-3L Health States: Results from a Saturation Study Med Decis Making 2016 36 2 253 263 10.1177/0272989X15613521 32. Santos M, Monteiro AL, Santos B. EQ-5D Brazilian Population Norms. Health Qual Life Outcomes. 2021;19(1):162. doi: 10.1186/s12955-021-01671-6. Santos M Monteiro AL Santos B EQ-5D Brazilian Population Norms Health Qual Life Outcomes 2021 19 1 162 10.1186/s12955-021-01671-6 33. Stolk E, Ludwig K, Rand K, van Hout B, Ramos-Goñi JM. Overview, Update, and Lessons Learned from the International EQ-5D-5L Valuation Work: Version 2 of the EQ-5D-5L Valuation Protocol. Value Health. 2019;22(1):23-30. doi: 10.1016/j.jval.2018.05.010. Stolk E Ludwig K Rand K van Hout B Ramos-Goñi JM Overview, Update, and Lessons Learned from the International EQ-5D-5L Valuation Work: Version 2 of the EQ-5D-5L Valuation Protocol Value Health 2019 22 1 23 30 10.1016/j.jval.2018.05.010 34. Harris PA, Taylor R, Thielke R, Payne J, Gonzalez N, Conde JG. Research Electronic Data Capture (REDCap)--A Metadata-Driven Methodology and Workflow Process for Providing Translational Research Informatics Support. J Biomed Inform. 2009;42(2):377-81. doi: 10.1016/j.jbi.2008.08.010. Harris PA Taylor R Thielke R Payne J Gonzalez N Conde JG Research Electronic Data Capture (REDCap)--A Metadata-Driven Methodology and Workflow Process for Providing Translational Research Informatics Support J Biomed Inform 2009 42 2 377 381 10.1016/j.jbi.2008.08.010 35. Harris PA, Taylor R, Minor BL, Elliott V, Fernandez M, O'Neal L, et al. The REDCap Consortium: Building an International Community of Software Platform Partners. J Biomed Inform. 2019;95:103208. doi: 10.1016/j.jbi.2019.103208. Harris PA Taylor R Minor BL Elliott V Fernandez M O'Neal L et al The REDCap Consortium: Building an International Community of Software Platform Partners J Biomed Inform 2019 95 103208 10.1016/j.jbi.2019.103208 36. Etges APBS, Schlatter RP, Neyeloff JL, Araújo DV, Bahia LR, Cruz L, et al. Microcosting Methods Applied to Health Economic Assessment: A Brazilian Methods Guideline. J Bras Econ Saúde. 2019;11(1):87-95. doi: 10.21115/JBES.v11.n1.p87-95. Etges APBS Schlatter RP Neyeloff JL Araújo DV Bahia LR Cruz L et al Microcosting Methods Applied to Health Economic Assessment: A Brazilian Methods Guideline J Bras Econ Saúde 2019 11 1 87 95 10.21115/JBES.v11.n1.p87-95 37. Hendriks ME, Kundu P, Boers AC, Bolarinwa OA, Te Pas MJ, Akande TM, et al. Step-by-Step Guideline for Disease-Specific Costing Studies in Low- and Middle-Income Countries: A Mixed Methodology. Glob Health Action. 2014;7:23573. doi: 10.3402/gha.v7.23573. Hendriks ME Kundu P Boers AC Bolarinwa OA Te Pas MJ Akande TM et al Step-by-Step Guideline for Disease-Specific Costing Studies in Low- and Middle-Income Countries: A Mixed Methodology Glob Health Action 2014 7 23573 10.3402/gha.v7.23573 38. Baron SJ, Wang K, House JA, Magnuson EA, Reynolds MR, Makkar R, et al. Cost-Effectiveness of Transcatheter versus Surgical Aortic Valve Replacement in Patients with Severe Aortic Stenosis at Intermediate Risk. Circulation. 2019;139(7):877-88. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.035236. Baron SJ Wang K House JA Magnuson EA Reynolds MR Makkar R et al Cost-Effectiveness of Transcatheter versus Surgical Aortic Valve Replacement in Patients with Severe Aortic Stenosis at Intermediate Risk Circulation 2019 139 7 877 888 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.035236 39. Galper BZ, Chinnakondepalli KM, Wang K, Magnuson EA, Lu M, Thourani VH, et al. Economic Outcomes of Transcatheter versus Surgical Aortic Valve Replacement in Patients with Severe Aortic Stenosis and Low Surgical Risk: Results from the PARTNER 3 Trial. Circulation. 2023;147(21):1594-605. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.062481. Galper BZ Chinnakondepalli KM Wang K Magnuson EA Lu M Thourani VH et al Economic Outcomes of Transcatheter versus Surgical Aortic Valve Replacement in Patients with Severe Aortic Stenosis and Low Surgical Risk: Results from the PARTNER 3 Trial Circulation 2023 147 21 1594 1605 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.062481 40. Reynolds MR, Magnuson EA, Lei Y, Wang K, Vilain K, Li H, et al. Cost-Effectiveness of Transcatheter Aortic Valve Replacement Compared with Surgical Aortic Valve Replacement in High-Risk Patients with Severe Aortic Stenosis: Results of the PARTNER (Placement of Aortic Transcatheter Valves) Trial (Cohort A). J Am Coll Cardiol. 2012;60(25):2683-92. doi: 10.1016/j.jacc.2012.09.018. Reynolds MR Magnuson EA Lei Y Wang K Vilain K Li H et al Cost-Effectiveness of Transcatheter Aortic Valve Replacement Compared with Surgical Aortic Valve Replacement in High-Risk Patients with Severe Aortic Stenosis: Results of the PARTNER (Placement of Aortic Transcatheter Valves) Trial (Cohort A) J Am Coll Cardiol 2012 60 25 2683 2692 10.1016/j.jacc.2012.09.018 41. Associação Médica Brasileira. Classificação Brasileira Hierarquizada de Procedimentos Médicos [Internet]. São Paulo: AMBB; 2022 [cited 2024 Jul 15]. Available from: https://amb.org.br/cbhpm/. Associação Médica Brasileira Classificação Brasileira Hierarquizada de Procedimentos Médicos Internet São Paulo AMBB 2022 cited 2024 Jul 15 https://amb.org.br/cbhpm/ 42. Associação Médica Brasileira. Classificação Brasileira Hierarquizada de Procedimentos Médicos - CBHPM: 2022. Barueri: Manole; 2022. Associação Médica Brasileira Classificação Brasileira Hierarquizada de Procedimentos Médicos - CBHPM: 2022 Barueri Manole 2022 43. Ghisleni EC, Astolfi VR, Zimmermann L, Lira CNL, Nascimento EF, Etges APBDS, et al. Value-Based Health Care in Heart Failure: Quality of Life and Cost Analysis. Clinics. 2023;78:100294. doi: 10.1016/j.clinsp.2023.100294. Ghisleni EC Astolfi VR Zimmermann L Lira CNL Nascimento EF Etges APBDS et al Value-Based Health Care in Heart Failure: Quality of Life and Cost Analysis Clinics 2023 78 100294 10.1016/j.clinsp.2023.100294 44. Faria R, Gomes M, Epstein D, White IR. A Guide to Handling Missing Data in Cost-Effectiveness Analysis Conducted within Randomised Controlled Trials. Pharmacoeconomics. 2014;32(12):1157-70. doi: 10.1007/s40273-014-0193-3. Faria R Gomes M Epstein D White IR A Guide to Handling Missing Data in Cost-Effectiveness Analysis Conducted within Randomised Controlled Trials Pharmacoeconomics 2014 32 12 1157 1170 10.1007/s40273-014-0193-3 45. Briggs A, Clark T, Wolstenholme J, Clarke P. Missing... Presumed at Random: Cost-Analysis of Incomplete Data. Health Econ. 2003;12(5):377-92. doi: 10.1002/hec.766. Briggs A Clark T Wolstenholme J Clarke P Missing... Presumed at Random: Cost-Analysis of Incomplete Data Health Econ 2003 12 5 377 392 10.1002/hec.766 46. Rubin DB. The Design of a General and Flexible System for Handling Nonresponse in Sample Surveys. Am Stat. 2004;58(4):298-302. doi:10.1198/000313004X6355. Rubin DB The Design of a General and Flexible System for Handling Nonresponse in Sample Surveys Am Stat 2004 58 4 298 302 10.1198/000313004X6355 47. Zhou J, Williams C, Keng MJ, Wu R, Mihaylova B. Estimating Costs Associated with Disease Model States Using Generalized Linear Models: A Tutorial. Pharmacoeconomics. 2024;42(3):261-73. doi: 10.1007/s40273-023-01319-x. Zhou J Williams C Keng MJ Wu R Mihaylova B Estimating Costs Associated with Disease Model States Using Generalized Linear Models: A Tutorial Pharmacoeconomics 2024 42 3 261 273 10.1007/s40273-023-01319-x 48. Achana F, Gallacher D, Oppong R, Kim S, Petrou S, Mason J, et al. Multivariate Generalized Linear Mixed-Effects Models for the Analysis of Clinical Trial-Based Cost-Effectiveness Data. Med Decis Making. 2021;41(6):667-84. doi: 10.1177/0272989X211003880. Achana F Gallacher D Oppong R Kim S Petrou S Mason J et al Multivariate Generalized Linear Mixed-Effects Models for the Analysis of Clinical Trial-Based Cost-Effectiveness Data Med Decis Making 2021 41 6 667 684 10.1177/0272989X211003880 49. Brasil. Ministério da Saúde. SIGTAP - Sistema de Gerenciamento da Tabela de Procedimentos, Medicamentos e OPM do SUS [Internet]. Brasília: Ministério da Saúde; 2024 [cited 2025 Nov 18]. Available from: http://sigtap.datasus.gov.br/tabela-unificada/app/sec/inicio.jsp. Brasil Ministério da Saúde SIGTAP - Sistema de Gerenciamento da Tabela de Procedimentos, Medicamentos e OPM do SUS Internet Brasília Ministério da Saúde 2024 cited 2025 Nov 18 http://sigtap.datasus.gov.br/tabela-unificada/app/sec/inicio.jsp 50. Etges APBDS, Polanczyk CA, Urman RD. A Standardized Framework to Evaluate the Quality of Studies Using TDABC in Healthcare: The TDABC in Healthcare Consortium Consensus Statement. BMC Health Serv Res. 2020;20(1):1107. doi: 10.1186/s12913-020-05869-0. Etges APBDS Polanczyk CA Urman RD A Standardized Framework to Evaluate the Quality of Studies Using TDABC in Healthcare: The TDABC in Healthcare Consortium Consensus Statement BMC Health Serv Res 2020 20 1 1107 10.1186/s12913-020-05869-0 51. Rao KD, Roberton T, Ortiz AIV, Noonan CM, Hernandez AL, Mora-Garcia CA, et al. Future Health Expenditures and its Determinants in Latin America and the Caribbean: A Multi-Country Projection Study. Lancet Reg Health Am. 2024;44:100781. doi: 10.1016/j.lana.2024.100781. Rao KD Roberton T Ortiz AIV Noonan CM Hernandez AL Mora-Garcia CA et al Future Health Expenditures and its Determinants in Latin America and the Caribbean: A Multi-Country Projection Study Lancet Reg Health Am 2024 44 100781 10.1016/j.lana.2024.100781 52. Kazi DS, Elkind MSV, Deutsch A, Dowd WN, Heidenreich P, Khavjou O, et al. Forecasting the Economic Burden of Cardiovascular Disease and Stroke in the United States Through 2050: A Presidential Advisory from the American Heart Association. Circulation. 2024;150(4):e89-e101. doi: 10.1161/CIR.0000000000001258. Kazi DS Elkind MSV Deutsch A Dowd WN Heidenreich P Khavjou O et al Forecasting the Economic Burden of Cardiovascular Disease and Stroke in the United States Through 2050: A Presidential Advisory from the American Heart Association Circulation 2024 150 4 e89 e101 10.1161/CIR.0000000000001258 53. Organisation for Economic Co-operation and Development; The World Bank. Health at a glance: Latin America and the Caribbean 2023. Paris: Organisation for Economic Co-Operation and Development; 2023. Organisation for Economic Co-operation and Development The World Bank Health at a glance: Latin America and the Caribbean 2023 Paris Organisation for Economic Co-Operation and Development 2023 54. Decker SRDR, Wainstein RV, Scolari FL, Rosa PRD, Schneider D, Fogazzi DV, et al. Cost-Utility of Venoarterial Extracorporeal Membrane Oxygenation in Refractory Cardiogenic Shock: A Brazilian Perspective Study. Arq Bras Cardiol. 2024;121(8):e20230672. doi: 10.36660/abc.20230672. Decker SRDR Wainstein RV Scolari FL Rosa PRD Schneider D Fogazzi DV et al Cost-Utility of Venoarterial Extracorporeal Membrane Oxygenation in Refractory Cardiogenic Shock: A Brazilian Perspective Study Arq Bras Cardiol 2024 121 8 e20230672 10.36660/abc.20230672 55. Papanicolas I, Woskie LR, Jha AK. Health Care Spending in the United States and Other High-Income Countries. JAMA. 2018;319(10):1024-39. doi: 10.1001/jama.2018.1150. Papanicolas I Woskie LR Jha AK Health Care Spending in the United States and Other High-Income Countries JAMA 2018 319 10 1024 1039 10.1001/jama.2018.1150 56. Decker SRDR, Kazi DS. Tafamidis and the Paradox of Rare Disease Therapies. JAMA Netw Open. 2024;7(9):e2427219. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2024.27219. Decker SRDR Kazi DS Tafamidis and the Paradox of Rare Disease Therapies JAMA Netw Open 2024 7 9 e2427219 10.1001/jamanetworkopen.2024.27219 57. Dusetzina SB, Besaw RJ, Whitmore CC, Mattingly TJ 2nd, Sinaiko AD, Keating NL, et al. Cost-Related Medication Nonadherence and Desire for Medication Cost Information among Adults Aged 65 Years and Older in the US in 2022. JAMA Netw Open. 2023;6(5):e2314211. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2023.14211. Dusetzina SB Besaw RJ Whitmore CC Mattingly TJ 2nd Sinaiko AD Keating NL et al Cost-Related Medication Nonadherence and Desire for Medication Cost Information among Adults Aged 65 Years and Older in the US in 2022 JAMA Netw Open 2023 6 5 e2314211 10.1001/jamanetworkopen.2023.14211 58. van Alsten SC, Harris JK. Cost-Related Nonadherence and Mortality in Patients with Chronic Disease: A Multiyear Investigation, National Health Interview Survey, 2000-2014. Prev Chronic Dis. 2020;17:E151. doi: 10.5888/pcd17.200244. van Alsten SC Harris JK Cost-Related Nonadherence and Mortality in Patients with Chronic Disease: A Multiyear Investigation, National Health Interview Survey, 2000-2014 Prev Chronic Dis 2020 17 E151 10.5888/pcd17.200244 59. Albuquerque DC, Silva PGMB, Lopes RD, Hoffmann-Filho CR, Nogueira PR, Reis H, et al. In-Hospital Management and Long-Term Clinical Outcomes and Adherence in Patients with Acute Decompensated Heart Failure: Primary Results of the First Brazilian Registry of Heart Failure (BREATHE). J Card Fail. 2024;30(5):639-50. doi: 10.1016/j.cardfail.2023.08.014. Albuquerque DC Silva PGMB Lopes RD Hoffmann-Filho CR Nogueira PR Reis H et al In-Hospital Management and Long-Term Clinical Outcomes and Adherence in Patients with Acute Decompensated Heart Failure: Primary Results of the First Brazilian Registry of Heart Failure (BREATHE) J Card Fail 2024 30 5 639 650 10.1016/j.cardfail.2023.08.014 60. Gusmano MK, Laugesen M, Rodwin VG, Brown LD. Getting The Price Right: How Some Countries Control Spending in A Fee-For-Service System. Health Aff. 2020;39(11):1867-74. doi: 10.1377/hlthaff.2019.01804. Gusmano MK Laugesen M Rodwin VG Brown LD Getting The Price Right: How Some Countries Control Spending in A Fee-For-Service System Health Aff 2020 39 11 1867 1874 10.1377/hlthaff.2019.01804

Este artigo é parte de tese de doutorado de Sérgio Renato da Rosa Decker pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul.

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital Moinhos de Vento sob o número de protocolo 6.750.196. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.

Os autores não utilizaram ferramentas de inteligência artificial no desenvolvimento deste trabalho.

Os conteúdos subjacentes ao texto da pesquisa estão contidos no manuscrito.

O presente estudo foi financiado pelo Programa de Desenvolvimento Institucional do Sistema Único de Saúde (Proadi-SUS), Brasil (NUP 25000.168694/2023-15); o Escritório de Projetos e Unidade de Ensaios Clínicos do Hospital Moinhos de Vento foi o centro beneficiário e coordenador. Foi parcialmente financiado pelo Programa de Excelência Acadêmica (PROEX, nº 23038.011210/2020-53) – Brasil (CAPES).

 10.36660/abc.20250254i Original Article Conduction System Pacing vs Biventricular Pacing in Chronic Heart Failure: Protocol for the Economic Analysis of the PhysioSync-HF Trial 0000-0001-6989-3079 Decker Sérgio R. R. Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Statistical analysis and Writing of the manuscript Obtaining financing Critical revision of the manuscript for content 1 2 3 4 Etges Ana Paula Beck da S Analysis and interpretation of the data Critical revision of the manuscript for content 5 11 12 0000-0001-8977-6929 Zimerman André Conception and design of the research Analysis and interpretation of the data Obtaining financing Critical revision of the manuscript for content 3 4 6 7 Alves Fernanda D. Acquisition of data Obtaining financing Critical revision of the manuscript for content 3 4 6 0000-0001-8389-2574 Ternes Caique M. Conception and design of the research Critical revision of the manuscript for content 6 Santos Juliana S. Acquisition of data Analysis and interpretation of the data 3 6 0000-0001-9980-9114 Zimerman Leandro Conception and design of the research Critical revision of the manuscript for content 7 0000-0002-6557-393X Rohde Luis Eduardo Conception and design of the research Critical revision of the manuscript for content 3 4 5 6 11 Forno Alexander Dal Conception and design of the research Critical revision of the manuscript for content 8 d’Avila André Conception and design of the research Critical revision of the manuscript for content 8 9 Kazi Dhruv S. Critical revision of the manuscript for content 2 0000-0001-7290-0348 Bertoldi Eduardo G. Analysis and interpretation of the data Critical revision of the manuscript for content 3 10 0000-0002-2447-2577 Polanczyk Carisi A. Conception and design of the research Analysis and interpretation of the data Obtaining financing Critical revision of the manuscript for content 3 4 6 7 11 12 Brazil Serviço de Clínica Médica do Hospital Moinhos de Vento, Porto Alegre, RS – Brazil USA Smith Center for Outcomes Research, Beth Israel Deaconess Medical Center and Harvard Medical School, Boston – USA Brazil Programa de Pós-Graduação em Cardiologia e Ciências Cardiovasculares, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS – Brazil Brazil MOVE Academic Research Organization, Hospital Moinhos de Vento, Porto Alegre, RS – Brazil Brazil Programa de Pós-Graduação em Epidemiologia, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS – Brazil Brazil Projetos de Pesquisa, Hospital Moinhos de Vento, Porto Alegre, RS – Brazil Brazil Serviço de Cardiologia, Hospital Moinhos de Vento, Porto Alegre, RS – Brazil Brazil Hospital SOS Cardio, Florianópolis, SC – Brazil USA Cardiac Arrhythmia Service, Beth Israel Deaconess Medical Center and The Harvard Thorndike Electrophysiology Institute, Boston – USA Brazil Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Pelotas, Pelotas, RS – Brazil Brazil Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Porto Alegre, RS – Brazil Brazil Instituto para Avaliação e Translação em Saúde para doenças Crônicas e negligenciadas de Alta Relevância, IATS-CARE, Porto Alegre, RS – Brazil Carisi Anne Polanczyk Hospital Moinhos de Vento – Rua Tiradentes, 333. Postal Code 90035-000, Porto Alegre, RS – Brazil E-mail: carisi.polanczyk@hmv.org.br

Mauricio Scanavacca

CAP recebeu apoio financeiro para pesquisa, palestras e projetos de consultoria da AstraZeneca, Abbott, Bayer, Baxter, BMS, Novartis, Pfizer, Roche e Sanofi, nenhum relacionado a este estudo. APBSE recebeu apoio financeiro para pesquisa, palestras e projetos de consultoria da AstraZeneca, Abbott, Amgen, Bayer, Baxter, BMS, Novartis, Pfizer, Organon, Roche e Sanofi, nenhum relacionado a este estudo. AZ recebeu honorários por palestras da Novartis, não relacionados a este estudo. Nenhuma outra declaração foi relatada.

 Abstract Background

Conduction system pacing (CSP) has emerged as an alternative to biventricular pacing (BVP) for cardiac resynchronization therapy (CRT), with potential clinical benefits and lower costs. PhysioSync-HF is a multicenter, randomized trial comparing these strategies from both clinical and economic perspectives in patients with heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF).

 Objective

To describe the rationale and design of the trial-based economic evaluation embedded within the PhysioSync-HF trial.

 Methods

The PhysioSync-HF trial enrolled 179 patients with 1-year follow-up. Procedural cost data will be collected using a time-driven activity-based costing approach. Costs associated with the device, adverse clinical events, and ambulatory care during follow-up will be estimated using resource-based accounting methods. Appropriate methods will address missing data, and statistical analyses will account for the skewed distribution of cost variables.

 Results

The primary economic outcome is the between-group difference in total direct medical costs per patient over the 1-year follow-up (CSP vs BVP). Secondary outcomes include component-level cost breakdowns of direct medical expenses and a budget impact analysis estimating the annual effect on Brazil’s health care system if all eligible patients received CSP instead of BVP.

 Conclusion

By leveraging a multicenter cardiovascular trial to measure costs of CSP versus BVP, this economic evaluation aims to identify cost-saving opportunities that could expand equitable access to CRT for individuals with HFrEF in Brazil, while providing insights relevant to other health care settings worldwide.

 Trial Registration

NCT05572736.

Conduction System Pacing vs Biventricular Pacing in Chronic Heart Failure: Protocol for the Economic Analysis of the PhysioSync-HF Trial Trial design and planned collection of clinical and economic data. TDABC data are collected from D1 through D30; trial follow-up continues through M12. BVP: biventricular pacing; CSP: conduction system pacing; D1: day 1; D30: day 30; HF: heart failure; LVEF: left ventricular ejection fraction; M12: month 12; TDABC: time-driven activity-based costing.

Keywords Cardiac Resynchronization Therapy Systolic Heart Failure Health Care Costs Introduction

Heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF) is a chronic condition affecting about 1.3% of the global population across all ages, with higher estimates of 3.4% among adults and 8.3% among older adults.1 Owing to population aging, the number of affected individuals continues to rise.2 Currently, about 600 per 100,000 people live with HFrEF in Southern Latin America, with nearly double that prevalence in North America, contributing to a substantial and growing clinical and economic burden.1-4

Within HFrEF, patients with conduction abnormalities represent a higher-risk subgroup for whom individualized therapies confer important benefits.5 Cardiac resynchronization therapy (CRT) reduces morbidity and mortality in patients with HFrEF and left bundle branch block (LBBB).5-8 Biventricular pacing (BVP) is the standard technique for delivering synchronized pacing, whereas conduction system pacing (CSP) — which directly stimulates the intrinsic conduction system — has recently emerged as a potential alternative.9

From an economic standpoint, CSP may reduce procedural costs by requiring fewer supplies. This consideration is particularly relevant in low- and middle-income countries (LMICs), such as Brazil, where an estimated 200,000 individuals are eligible for CRT but only a small fraction receive it.3,10,11 High procedural costs and complexity have limited global CRT implementation and contribute to inequality in access among people living with HFrEF.12-14

Embedding economic data collection within clinical trials can align the adoption of new technologies by regulatory bodies with their societal value.15-17 Given the expanding clinical and economic burden driven by demographic change and the rise of noncommunicable diseases — led by cardiovascular diseases3,18,19 — this approach is particularly important because it enables more precise cost quantification through micro-costing methods and can catalyze broader improvements in health-care management.15,16,20-22

However, trial-based cost assessments face challenges, including heterogeneous data-collection and analytic practices, as well as the limited feasibility of detailed measurements which can lead to high rates of missing data.23-26 These epidemiologic and methodological issues underscore the need for clear methodological descriptions and protocol publications for trial-based economic evaluations.

This manuscript aims to describe the economic evaluation embedded in the PhysioSync-HF trial (NCT05572736), which compares CSP with BVP in patients with HFrEF. Our central hypothesis is that CSP will be cost-saving relative to BVP from a health-system perspective and may reduce cost-related barriers to CRT referral and access.

 Methods Study design

PhysioSync-HF is a multicenter, randomized, noninferiority trial comparing CSP with BVP in patients with HFrEF and LBBB. A key secondary endpoint is the between-arm difference in total direct medical costs per patient, assessed from the perspective of the Brazilian health system (Table 1), encompassing both the public sector (Brazilian Unified Health System, SUS) and the private sector.

– Perspective of cost assessment including total direct medical costs
Cost component Included elements Perspective
Health care Societal
Direct health-care costs paid by third-party payers Drugs/devices; hospital services; physician services; exams x x
Direct health-care costs paid out-of-pocket by patients Drugs/devices; hospital services; physician services; exams x x
Direct non-medical costs Patient time; unpaid caregiver time; transportation x
Indirect costs Losses of productivity; cost of premature mortality x
Other indirect or intangible costs Legal; environmental; other x

We highlight the costs evaluated in this trial-based economic analysis, which are categorized as direct medical expenses.

Costs include those related to the CRT procedure and subsequent follow-up care. Central Illustration presents the trial schema and data-collection plan for the embedded economic evaluation. Methods are reported in accordance with the Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials and, where relevant to economic analyses, elements of the Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards.27,28 The full trial protocol has been registered with ClinicalTrials.gov (NCT05572736).

A total of 179 patients were enrolled between November 2022 and December 2023. Economic data collection and analyses will cover the 12-month follow-up. Principal investigators, study coordinators, and research directors will remain blinded to economic results until database lock. The trial is supported by the Brazilian Ministry of Health through the Support Program for Institutional Development of the Unified Health System (Proadi-SUS).

 Study setting and participant centers

Enrollment occurred in both inpatient and outpatient settings across 14 sites in 11 Brazilian states (Figure S1). All participating centers received standardized training for economic data collection.

 Study population

Eligible participants are adults (≥ 18 years) with HFrEF, left ventricular ejection fraction (LVEF) ≤ 35%, New York Heart Association (NYHA) functional class II-III symptoms, and LBBB with QRS duration ≥ 130 ms. All participants must be on optimized guideline-directed medical therapy and have a referral for CRT.

 Study intervention

Participants were randomized 1:1 to CSP or BVP. The CSP strategy includes LBBB area pacing, His-bundle pacing, or deep septal pacing; if electrical resynchronization remained incomplete, left bundle branch-optimized CRT (LOT-CRT) with an additional coronary-sinus lead was permitted. BVP programming followed contemporary guideline-based practice and was performed by the electrophysiology team. Crossover was allowed if the assigned strategy proved unsuccessful.

 Outcomes Clinical outcomes ‘

The primary clinical outcome of PhysioSync-HF is a hierarchical composite of all-cause mortality, heart-failure hospitalization, urgent heart-failure visit, and change in LVEF from baseline to 12 months. Noninferiority of CSP versus BVP will be tested first, using a margin defined as an odds ratio < 1.20. If noninferiority is demonstrated, superiority will be tested sequentially for the same outcome.

 Primary economic outcome

The primary economic outcome (key secondary trial endpoint) is the difference in total direct medical costs per patient between treatment arms. Total direct medical costs comprise the components listed in Table 2. Analyses will use a modified intention-to-treat population at 12 months, including all randomized patients who underwent the index procedure, thereby capturing costs related to early or late crossovers after randomization.

– Resources and cost estimates measured during the PhysioSync-HF trial
Resource Source of cost estimate (base case) Potential sensitivity analysis
Index hospitalization
CRT device Wholesale Acquisition Cost Public vs private purchasing perspective
Labor utilization* TDABC —
Facility utilization† TDABC —
Medications Hospital claims —
Exams Hospital claims —
Other supplies Hospital claims —
Follow-up after discharge
HF outpatient care Ghisleni et al.36 —
Urgent visits for decompensated HF CBHPM45 SIGTAP35
Hospitalization for decompensated HF CBHPM45 SIGTAP35

*Labor utilization includes physician and non-physician labor costs. †Facility utilization includes anesthesia-recovery room, electrophysiology laboratory, ward, and intensive care unit costs. CBHPM: Brazilian Hierarchical Classification for Medical Procedures (health-cost benchmark); CRT: cardiac resynchronization therapy; HF: heart failure; TDABC: time-driven activity-based costing; SIGTAP: Unified Health System’s Table for Procedures, Drugs, and Other Supplies (public-sector benchmark).

 Secondary economic outcomes

Secondary economic outcomes include the following: i) comparison of each cost component in Table 2 by treatment arm to identify drivers of variation in total direct medical costs; and ii) a budget-impact analysis estimating the annual effect on Brazil’s health care budget if all CRT-eligible patients received CSP rather than BVP.

 Exploratory economic outcome and quality-of-life estimates

Exploratory analyses will examine associations between key baseline characteristics and total direct medical costs to identify predictors of higher cost. Consistent with cost-effectiveness guidelines,29,30 quality-adjusted life-years (QALYs) will be derived from EuroQol 5-Dimension Questionnaire assessments administered at baseline, 6 months, and 12 months, with utilities calculated using a Brazilian population value set.31-33

 Sample size

The target sample size for the trial’s primary clinical endpoint was 180 participants; enrollment concluded after 179 randomizations in December 2023. No separate sample-size calculation was performed for the economic endpoint because of its designation as a secondary outcome.

 Data collection

Resource use will be measured using a micro-costing framework with distinct methods for the index hospitalization and the follow-up period. For the index hospitalization, time-driven activity-based costing (TDABC) will be applied to quantify resource consumption and estimate unit costs, supplemented by hospital claims extraction. During follow-up, resource utilization will be recorded whenever a participant is hospitalized or requires an urgent visit for decompensated HFrEF using an electronic case report form (eCRF) in REDCap™.34,35

Table 2 summarizes all resources and cost inputs included in the analysis. Detailed procedures for TDABC and resource-based accounting are provided below.

 TDABC for the CRT

TDABC is a cost-measurement approach that emphasizes labor and facility utilization to improve the accuracy of cost estimates and the understanding of the care pathway. We will implement TDABC in the following sequence: i) map the care pathway and its main activities; ii) identify all resources consumed along this pathway; iii) estimate the total cost of each resource; iv) for labor and facility use, determine hourly capacity and calculate the capacity cost rate (CCR; $/h; eg, cost related to bed occupancy per hour); v) estimate the time each resource is used along the pathway; vi) compute total cost per patient; and vii) aggregate costs for the trial cohort. This sequence — together with the initial step of identifying the technology under assessment — aligns with a validated eight-step framework for TDABC.20

Figure 1 shows the preliminary care-flow map. A multidisciplinary team of electrophysiologists, cardiologists, and health technology assessment researchers will first validate this map; each participating center will then review it to account for site-level differences in default practices that may influence local costs.

– Patient activities during the index hospitalization. Each box represents a set of labor and facility utilization resources used throughout the care pathway. Colors and labels indicate the categories of health professionals involved at each stage. The dotted lines leading to the Intensive Care Unit represent optional steps that occur only in some cases. During the Waiting for Procedure and Recovery Room stages, both nurses and nurse technicians participate in patient care, as represented by the blended blue and green colors.

For each hospital facility in the pathway, CCRs will be derived with support from the centers’ financial departments by compiling labor and facility-use costs. Labor costs will be based on the salaries of professionals involved in patient care; when needed, secondary sources will include publicly available salary reports (for public hospitals) and recent recruitment notices. Facility-use costs (excluding personnel) will reflect the number of beds and the operating hours during which departments provide patient care. We will assume 10% idle capacity.

Hospital claims and billing data will be extracted to quantify resources and costs for supplies, drugs, and tests (laboratory and non-laboratory) during the perioperative period, excluding profit margins and device costs.

For step 5, the time patients spend in each hospital activity before, during, and after the procedure will be captured in the index-procedure eCRF within REDCap™. At all centers, a local investigator will follow each patient through the procedure and abstract entry and exit times from medical records for each facility (i.e., hospital facilities the patient undergo during activities, listed in Figure 1). Consistent with prior trial-based economic evaluations and expert guidance,20,36-40 we will estimate labor time per patient as a function of the time spent in each hospital facility, applying standards of care for each facility based on direct observations in a subset of cases and interviews with hospital leaders (a hypothetical example is provided in the Supplementary Appendix).

Finally, for each resource we will multiply the CCR by the recorded time of use and then sum these amounts with the costs of supplies, medications, and exams from hospital claims to obtain the per-patient cost.

 Additional resource-based accounting method

Device costs were determined at trial initiation in agreement with BIOTRONIK, reflecting current market values; for analysis, they will be adjusted to reflect the wholesale acquisition cost from the payer perspective in Brazil (public and private). If the initially assigned CRT strategy fails and a crossover is required, we will account for additional device-supply costs.

For early crossovers (during the index procedure or index hospitalization), elevated hospitalization costs will be captured via TDABC. For late crossovers (post-discharge), we will replicate index-hospitalization costs and adjust device costs to reflect the subsequent CRT procedure.

During follow-up, urgent emergency-department visits and hospitalizations for decompensated HFrEF will be recorded, and costs will be estimated using the Brazilian Hierarchical Classification for Medical Procedures (CBHPM). CBHPM, developed by the Brazilian Medical Association and supported by multiple professional societies including the Federal Council of Medicine, provides a benchmark to align reimbursement fees with actual institutional costs in both public and private sectors.41,42

Costs associated with outpatient heart failure management will be sourced from prior bottom-up micro-costing studies using TDABC and standardized by NYHA class at baseline and 6 months.43

 Statistical analysis

Device costs and other site-level cost variables (eg, facility CCRs) will be consolidated into a patient-level dataset. Total direct medical cost per patient will be calculated as specified in Equation S1.20

Missing data will be handled using a hierarchical strategy tailored to the variable importance and missingness mechanisms.15,44-46 Key variables with potential impact on the primary economic outcome include device costs, facility-time variables (the main proxy for resource and labor time consumed during hospital activities, and costs associated with outcomes of interest (heart-failure rehospitalization and urgent visits).

For facility-time variables, up to 10% missingness will be tolerated; if exceeded, multiple imputation will be employed, assuming missing at random.44-46 By design, we do not anticipate missing data for device costs or for costs linked to outcomes of interest. For other cost variables with > 10% missingness, median imputation will be used, given their expected limited influence on total costs and mean costs per arm, again assuming missing at random.44-46

 Cost minimization vs incremental cost-effectiveness ratio

Since the trial’s noninferiority hypothesis for clinical outcomes (CSP vs BVP), the primary analysis is a cost-minimization comparison. If a statistically significant difference in clinical outcomes emerges, we will conduct an exploratory cost-utility (or dominance) analysis, estimating the incremental cost-effectiveness ratio for QALYs (CSP vs BVP). This analysis will adopt a lifetime perspective using a model-based approach, with trial results as primary inputs.29,30

For the main cost-minimization analysis, differences in mean total direct medical costs between arms will be assessed using a generalized linear model with log link and gamma family, accompanied by nonparametric bootstrap (1,000 resamples) to derive 95% CIs, acknowledging the expected right-skew with heavy tails.15,23,47,48 Model specifications may be adapted based on observed distributions at the end of follow-up. We will report mean costs with 95% CIs and median (interquartile range) by arm.

For secondary economic outcomes, we will report mean cost per resource (Table 2) with 95% CIs via bootstrap as well as median (interquartile range). The budget-impact analysis — estimating annual spending if all Brazilian CRT-eligible patients received CSP vs BVP — will be conducted from the Brazilian health-system perspective by integrating trial-based costs with epidemiologic estimates of the eligible population.

Exploratory models may evaluate predictors of total cost by adding key patient characteristics, including social determinants of health and comorbidities, to the generalized linear model; results will be presented as relative risks with 95% CIs.15,23,47,48

 Potential sensitivity analyses

Additional analyses may vary device prices for public vs private purchasing perspectives and re-estimate costs for outcomes of interest using the SUS’s Table for Procedures, Drugs, and Other Supplies (SIGTAP), consistent with prior work.49

 Ethics and dissemination

An independent data and safety monitoring board, supported by an impartial statistical team, has access to unblinded data and provides continuous oversight. The Executive Committee is responsible for presenting results and preparing the manuscript. The trial received approval from institutional review boards. In accordance with the World Medical Association Declaration of Helsinki, all participants provided written informed consent.

 Discussion

Accurate cost measurement is essential for economic analyses and resource allocation. It supports appropriate reimbursement and clarifies resource consumption along specific care pathways, enabling identification of opportunities to redesign services around patients’ needs at sustainable costs.50 This imperative is heightened by rising health-care spending across the Americas, particularly for cardiovascular disease.51-53

In Latin America, health spending is projected to increase 2.8-fold by 2050, driven largely by cardiovascular conditions, and has risen faster than gross domestic product in several countries;51,53 in North America, spending on cardiovascular conditions is projected to quadruple by 2050.52 These trends pose substantial challenges for LMICs in Latin America, where the push for universal health coverage and equitable access to advanced technologies further strains affordability.51,53,54

The consequences are tangible for individuals with chronic, high-severity conditions that require costly therapies, such as HFrEF, leading to higher out-of-pocket expenditures in LMICs. In Latin America, out-of-pocket payments account for about 40% of total health spending (31% in Brazil), compared with 11% in the United States and 14% in Canada.53,55 These financial pressures contribute to nonadherence and underuse of effective therapies such as CRT — even though CRT is considered cost-effective in LMIC settings–, with consequent worse outcomes.14,56-58

For example, 1 year after discharge for heart-failure hospitalization in Brazil, only about 40% of patients with HFrEF were receiving pivotal medications,56,59 and the annual rate of CRT procedures per million population in the SUS remains below the expected indication range of about 100-200 per million people.10,11 These observations underscore the need for precise cost analyses and cost-saving strategies to optimize resource allocation, expand access across the American cardiovascular landscape, and potentially treat more patients.

Although valuable, collecting accurate cost data in clinical trials is challenging, particularly when addressing patient-level missingness in variables required for cost estimation (eg, time spent in each activity during the index hospitalization for CRT, and per-patient supply consumption).20,36,37 Our study seeks to mitigate these challenges. This methodological protocol provides a clear, trial-embedded template for acquiring labor, facility, and supply cost data, together with time variables captured directly within the eCRF.

A hierarchical strategy for handling missingness is specified, and the statistical plan for uncertainty quantification and hypothesis testing, and prediction follows current best practices for analyzing micro-costing data in trials.

Implementing TDABC within a multicenter trial — where economic outcomes are central — may facilitate broader adoption of robust costing methods and promote equity in access to CRT among patients with HFrEF. More broadly, accurate costing within trials can inform value-based initiatives and related programs, strengthening decision-making and improving the affordability of cardiovascular care.17,20,22,36,60

 Conclusion

The PhysioSync-HF trial comparing CSP with BVP is designed to identify cost-saving opportunities that can enhance equitable access to CRT for patients with HFrEF. The protocol also offers a reproducible framework for trial-based economic evaluations that can be applied across cardiovascular conditions.

 SUPPLEMENTARY APPENDIX

Para informação adicional, por favor, clique aqui. https://abccardiol.org/supplementary-material/2025/12212/2025_supplement.pdf

Acknowledgement

This study was funded by the Proadi-SUS, Brazil (no. 25000.168694/2023-15). The Moinhos de Vento Hospital Project Office and MOVE Academic Research Organization served as the recipient and coordinating center. SRRD received partial support from the Academic Excellence Program (no. 23038.011210/2020-53), Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior, Brazil (Finance Code 001). CAP was partially supported by a Senior Research Scholarship from the Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico, Brazil. No additional funding sources were reported. The trial funders were not involved in designing or conducting the study; collecting, managing, analyzing, or interpreting data; preparing, reviewing, or approving the manuscript; or deciding to submit the manuscript for publication.

This article is part of the thesis of doctoral submitted by Sérgio Renato da Rosa Decker, from Universidade Federal do Rio Grande do Sul.

This study was approved by the Ethics Committee of the Hospital Moinhos de Vento under the protocol number 6.750.196. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

The authors did not use any artificial intelligence tools in the development of this work.

The underlying content of the research text is contained within the manuscript.

This study was funded by Program for Institutional Development of the Unified Health System (Proadi-SUS), Brazil (NUP 25000.168694/2023-15); the Moinhos de Vento Hospital Project Office and Clinical Trials Unit was the recipient and coordinator center. Was partly supported by the Academic Excellence Program (PROEX, nº 23038.011210/2020-53) – Brazil (CAPES). – Financial Code 001. CAP was partly supported by the Senior Research scholarship from CNPq, Brazil.