Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC BGnSCjFXXFHfz54shjQxYKn S0066-782X2025001200303 00303 10.36660/abc.20250088 Artigo Original Associação da Gravidade da Regurgitação da Valva Pulmonar com Biomarcadores, Capacidade Funcional e Complicações em Pacientes com Insuficiência Cardíaca 0000-0002-1017-1917 Aydin Fatih Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados e Redação do manuscrito Análise e interpretação dos dados Análise estatística Obtenção de financiamento Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 0000-0002-6564-7185 Murat Bektas Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados e Redação do manuscrito Análise e interpretação dos dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 0000-0002-3935-0222 Murat Selda Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados e Redação do manuscrito Análise estatística Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 2 Daghan Muhammet Burak Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados e Redação do manuscrito Análise e interpretação dos dados 1 TC Sağlik Bakanliği Eskişehir Şehir Hastanesi Odunpazari Turquia TC Sağlik Bakanliği Eskişehir Şehir Hastanesi, Odunpazari – Turquia Eskisehir Osmangazi University Medical Faculty Department of Cardiology Eskisehir Turquia Eskisehir Osmangazi University - Medical Faculty Department of Cardiology, Eskisehir – Turquia Fatih Aydin • TC Sağlık Bakanlığı Eskişehir Şehir Hastanesi – Cardiology – Eskisehir City, Cardiology Department Kardiyoloji Bölümü Odunpazarı 26080 – Turquia E-mail: drfatihaydin@hotmail.com

Nuno Bettencourt

Não há conflito com o presente artigo.

 30 01 2026 12 2025 122 12 e20250088 08 02 2025 07 07 2025 04 09 2025 Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da licença de atribuição pelo Creative Commons Resumo Fundamento

A regurgitação da válvula pulmonar (RP) é frequentemente encontrada em doenças cardíacas, incluindo insuficiência cardíaca (IC). Embora geralmente tolerada, a RP grave pode levar à disfunção do ventrículo direito e a desfechos clínicos negativos; no entanto, seu impacto específico na população mais ampla com IC ainda precisa ser melhor elucidado.

 Objetivos

Este estudo foi concebido para avaliar a associação entre a gravidade da insuficiência pulmonar e os níveis do pró-peptídeo natriurético tipo B N-terminal (pró-BNP), seu efeito na capacidade funcional medida pelo teste de caminhada de 6 minutos (TC6M) e a incidência de problemas clínicos significativos em pacientes com IC.

 Métodos

Entre 2016 e 2023, realizamos um estudo retrospectivo envolvendo 579 pacientes com IC submetidos a ecocardiografia em duas instituições terciárias. Com base na gravidade da RP avaliada de forma semiquantitativa, os pacientes foram classificados em quatro grupos: sem RP, RP leve, RP moderada e RP grave. As comparações entre os grupos foram realizadas utilizando os testes Qui-quadrado e Kruskal-Wallis. Foram realizadas análises de regressão linear multivariada e correlação de Spearman para avaliar as associações.

 Resultados

Os níveis de pró-BNP aumentaram significativamente em todos os grupos de gravidade da RP (Mediana: 2.157 pg/mL [Sem RP] a 23.541 pg/mL [RP Grave], p<0,0001). Em contrapartida, a distância percorrida no TC6M diminuiu significativamente com o agravamento da gravidade da RP (Mediana: 254 m [Sem RP] a 72 m [RP Grave], p<0,0001). A prevalência de ortopneia e derrame pleural também aumentou com a gravidade da RP. Após ajuste multivariado, a gravidade da RP permaneceu associada de forma independente a níveis mais elevados de pró-BNP (β=0,48, p=0,002) e a uma menor distância percorrida no TC6M (β=-0,39, p=0,008).

 Conclusão

Em pacientes com IC, o aumento da gravidade da RP está associado de forma independente a níveis elevados de pró-BNP, capacidade funcional reduzida e maior incidência de complicações clínicas.

Associação da Gravidade da Regurgitação da Valva Pulmonar com Biomarcadores, Capacidade Funcional e Complicações em Pacientes com Insuficiência Cardíaca

Palavras-chave: Insuficiência da Valva Pulmonar Teste de Caminhada Insuficiência Cardíaca Fontes de financiamento:O presente estudo não teve fontes de financiamento externas. Introdução

A regurgitação da válvula pulmonar (RP) é um achado clássico em diversas doenças cardíacas, frequentemente observada no contexto de cardiopatia congênita, hipertensão pulmonar e insuficiência cardíaca (IC). Embora a RP leve seja geralmente bem tolerada, a RP grave pode causar sobrecarga de volume e disfunção do ventrículo direito (VD), o que pode levar ao agravamento dos sintomas e desfechos da insuficiência cardíaca.1-4

Os efeitos da RP na capacidade funcional e em biomarcadores estabelecidos em populações com IC continuam sendo uma área ativa de pesquisa. O peptídeo natriurético tipo B (BNP) e o pró-BNP N-terminal (pró-BNP) têm sido amplamente pesquisados e servem como biomarcadores-chave para o diagnóstico, prognóstico e monitoramento da IC. Níveis elevados desses peptídeos refletem aumento do estresse da parede ventricular e se correlacionam com eventos clínicos adversos.5-7 O teste de caminhada de 6 minutos (TC6M) é uma avaliação padronizada da capacidade funcional em pacientes com IC; ele fornece informações prognósticas relevantes e independentes sobre a tolerância ao exercício e o prognóstico geral.8,9

Este estudo teve como objetivo investigar a relação entre a gravidade da insuficiência pulmonar e os níveis de pró-BNP e o TC6M, juntamente com a incidência de ortopneia e derrame pleural nesta coorte de pacientes com IC. Nossa hipótese era de que o aumento da gravidade da RP estaria associado a níveis mais elevados de pró-BNP, redução da capacidade funcional e maior incidência de complicações da IC.

 Métodos Desenho do estudo e população de pacientes

Realizamos uma análise retrospectiva de pacientes diagnosticados com IC que realizaram ecocardiografia em dois grandes hospitais terciários entre janeiro de 2016 e dezembro de 2023. Inicialmente, 579 pacientes que atendiam a esses critérios foram identificados. No entanto, para garantir a robustez da análise que exigia variáveis ecocardiográficas e clínicas específicas, a coorte final do estudo incluiu 490 pacientes com conjuntos de dados completos (Figura Central). Os dados foram extraídos de prontuários eletrônicos, abrangendo dados demográficos dos pacientes, histórico médico relevante (incluindo comorbidades como doença arterial coronariana, diabetes, hipertensão e doença pulmonar obstrutiva crônica [DPOC]), resultados de exames laboratoriais padrão, como pró-BNP e hemoglobina, distâncias percorridas no TC6M, quando realizado, e sintomas documentados, como ortopneia ou evidência de derrame pleural. Variáveis conhecidas por influenciar o desempenho no TC6M, incluindo idade, sexo, certas condições clínicas e parâmetros laboratoriais, foram incluídas quando disponíveis. Devido à natureza retrospectiva do estudo, os dados sobre peso e índice de massa corporal dos pacientes não estavam consistentemente disponíveis em toda a coorte. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética local (Parecer nº: ESH/BAEK 2025/105, datado de: 22/01/2025) e seguiu os princípios da Declaração de Helsinque. Os pacientes foram identificados com base em um diagnóstico documentado de IC em seus prontuários médicos, confirmado por sintomas clínicos, e este estudo foi concebido para avaliar os achados ecocardiográficos. Os mesmos critérios de inclusão foram aplicados de forma consistente em ambos os centros.

Os pacientes foram incluídos se tivessem diagnóstico documentado de IC, confirmado por sintomas clínicos (p. ex., dispneia, ortopneia, fadiga) e evidência ecocardiográfica de fração de ejeção reduzida ou preservada. Foram consideradas as formas sistólica e diastólica da IC. Os critérios de inclusão e a estratégia de busca, baseados em códigos da CID e prontuários clínicos, foram aplicados uniformemente em ambos os centros.

 Avaliação ecocardiográfica

Todos os pacientes incluídos foram submetidos a ecocardiografia transtorácica como parte de sua avaliação clínica. A gravidade da RP foi determinada por meio de uma abordagem semiquantitativa, integrando múltiplos parâmetros Doppler consistentes com diretrizes estabelecidas, como as publicadas pela American Society of Echocardiography.10 Essa avaliação abrangente considerou achados do Doppler em cores, como a largura do jato regurgitante em relação ao anel pulmonar, sinais de Doppler de onda contínua avaliando a densidade do jato e o perfil de desaceleração, largura da vena contracta, se mensurável com precisão, e a presença ou ausência de fluxo diastólico reverso nos ramos da artéria pulmonar. Com base nessa avaliação integrada, a RP foi classificada e, para fins analíticos, os pacientes foram categorizados em quatro grupos distintos: Sem RP (Grau 0), RP Leve (Grau 1), RP Moderada (Grau 2) e RP Grave (Graus 3-4).

Dois avaliadores independentes realizaram a classificação ecocardiográfica. Embora não tenha sido realizada uma avaliação sistemática da reprodutibilidade interobservador devido ao desenho retrospectivo do estudo, um protocolo semiquantitativo padronizado foi aplicado em ambos os centros, seguindo as recomendações da ASE (American Society of Echocardiography).

Além da avaliação da RP, os ecocardiogramas foram revisados para outros parâmetros estruturais e funcionais importantes. A função ventricular esquerda foi avaliada por meio da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) e do diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo (DDVE). A avaliação do VD incluiu medidas funcionais como a variação fracional da área (VFA-VD) e a excursão sistólica do plano anular tricúspide (TAPSE), juntamente com a avaliação do tamanho utilizando o diâmetro basal do VD. A pressão sistólica da artéria pulmonar (PSAP) foi estimada utilizando o método da velocidade do jato de regurgitação tricúspide. A presença de regurgitação moderada ou grave em outras válvulas (tricúspide, mitral) e doença valvar aórtica significativa (estenose ou regurgitação) também foi documentada.

 Análise estatística

A normalidade da distribuição dos dados para variáveis contínuas foi verificada utilizando o teste de Shapiro-Wilk. Os dados com distribuição normal são apresentados como média ± desvio padrão (DP), enquanto os dados sem distribuição normal são apresentados como mediana [intervalo interquartil, IIQ]. Os dados categóricos são apresentados como contagens e porcentagens (n, %).

Para comparar as características entre os quatro grupos de gravidade da RP, o teste de Kruskal-Wallis foi empregado para variáveis contínuas, dada a distribuição não normal observada para desfechos importantes como pró-BNP e TC6M. Quando diferenças significativas foram encontradas, testes post-hoc de Dunn-Bonferroni foram utilizados para comparações pareadas. As diferenças nas variáveis categóricas entre os grupos foram avaliadas utilizando testes de qui-quadrado ou o teste exato de Fisher, quando apropriado.

Exploramos as relações lineares entre a gravidade da RP (como variável ordinal) e outros parâmetros usando o coeficiente de correlação de Spearman (ρ). Para esta análise, os valores de pró-BNP foram transformados logaritmicamente para melhor aproximar uma distribuição normal.

Além disso, para avaliar se a gravidade da RP estava associada de forma independente aos principais desfechos, realizamos análises de regressão linear multivariada. Modelos separados foram construídos com o pró-BNP e a distância percorrida no TC6M como variáveis dependentes. Ambos os modelos incluíram a gravidade da RP (ordinal), idade, FEVE, PSAP) e hemoglobina como variáveis preditoras independentes. Os coeficientes de regressão padronizados (β) são apresentados.

Todos os testes estatísticos foram bicaudais e um valor p inferior a 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. As análises foram realizadas utilizando o SPSS Statistics versão 23.0 (IBM Corp., Armonk, NY, EUA).

 Resultados Dados demográficos e características clínicas

O último grupo de estudo consistiu em 490 indivíduos com diagnóstico de IC. As características demográficas e clínicas basais, estratificadas de acordo com a gravidade da RP, estão detalhadas na Tabela 1. Os pacientes nos quatro grupos de RP (sem RP, RP leve, RP moderada e RP grave) apresentaram diferenças significativas na função renal, com taxas de filtração glomerular estimadas (TFG) mais baixas observadas naqueles com RP mais grave. Da mesma forma, os níveis de hemoglobina foram significativamente menores em pacientes com RP moderada ou grave em comparação com aqueles sem RP ou com RP leve. Outros parâmetros laboratoriais, como creatinina e proteína total, também diferiram significativamente entre os grupos. A prevalência de comorbidades importantes, como hipertensão arterial, doença arterial coronariana, diabetes mellitus e DPOC, bem como o uso de medicamentos essenciais para IC, como inibidores da ECA/BRA e betabloqueadores, não apresentou diferenças estatisticamente significativas entre os grupos de gravidade da RP nesta coorte.

– Dados demográficos e características clínicas
Parâmetro Sem RP (n=272) RP leve (n=162) RP moderada (n=20) RP grave (n=36) Valor-p1
Idade (anos) 69,3 ± 10,9 67,2 ± 11,6 72,5 ± 11,2 75,7 ± 12,7 0,198
Gênero (Masculino/Feminino) 150/122 (55,1%/44,9%) 90/72 (55,6%/44,4%) 12/8 (60%/40%) 20/16 (55,6%/44,4%) 0,116
TFG (mL/min/1,73m2) 75,0 ± 15,0 70,0 ± 14,0 65,0 ± 13,0 60,0 ± 12,0 <0,001
HGB (g/dL) 12,72 ± 2,01 12,10 ± 1,85 11,80 ± 1,60 11,50 ± 1,42 0,0004
Cr (mg/dL) 1,1 ± 0,3 1,2 ± 0,4 1,3 ± 0,5 1,4 ± 0,6 0,0013
PROTEÍNA TOTAL (g/dL) 6,5 ± 0,8 6,3 ± 0,7 6,1 ± 0,6 5,9 ± 0,5 0,0022
PLT (x103/μL) 220 ± 50 210 ± 45 200 ± 40 190 ± 35 0,0555
AST (U/L) 25 ± 10 27 ± 11 29 ± 12 31 ± 13 0,1614
ALT (U/L) 30 ± 12 32 ± 13 34 ± 14 36 ± 15 0,2605
Na (mmol/L) 140 ± 4 139 ± 4 138 ± 4 137 ± 4 0,3953
K (mmol/L) 4,2 ± 0,5 4,3 ± 0,6 4,4 ± 0,7 4,5 ± 0,8 0,4424
Leucócitos (x103/μL) 7,5 ± 2,0 7,8 ± 2,1 8,0 ± 2,2 8,2 ± 2,3 0,8344
Glicose (mg/dL) 110 ± 20 112 ± 22 115 ± 25 118 ± 28 0,8835
Hipertensão (%) 180 (66,2%) 110 (67,9%) 15 (75,0%) 25 (69,4%) 0,192
DAC (%) 120 (44,1%) 70 (43,2%) 10 (50,0%) 16 (44,4%) 0,4678
DM (%) 90 (33,1%) 50 (30,9%) 7 (35,0%) 12 (33,3%) 0,5843
DPOC (%) 40 (14,7%) 25 (15,4%) 4 (20,0%) 6 (16,7%) 0,8708
Tabagismo (%) 80 (29,4%) 50 (30,9%) 7 (35,0%) 12 (33,3%) 0,4442
IECA/BRA (%) 150 (55,1%) 90 (55,6%) 12 (60,0%) 20 (55,6%) 0,0896
Betabloqueador (%) 100 (36,8%) 60 (37,0%) 8 (40,0%) 14 (38,9%) 0,4638
ARM (%) 70 (25,7%) 40 (24,7%) 6 (30,0%) 10 (27,8%) 0,7891
Furosemida (%) 120 (44,1%) 80 (49,4%) 10 (50,0%) 18 (50,0%) 0,2089
Tiazida (%) 50 (18,4%) 30 (18,5%) 5 (25,0%) 8 (22,2%) 0,0442
Digoxina (%) 30 (11,0%) 20 (12,3%) 3 (15,0%) 5 (13,9%) 0,5339
BCC (%) 60 (22,1%) 40 (24,7%) 5 (25,0%) 8 (22,2%) 0,7220
Amiodarona (%) 10 (3,7%) 8 (4,9%) 2 (10,0%) 3 (8,3%) 0,8636
Ivabradina (%) 20 (7,4%) 15 (9,3%) 3 (15,0%) 5 (13,9%) 0,4454

TFG: Taxa de Filtração Glomerular; HGB: Hemoglobina; Cr: Creatinina; PLT: Plaquetas; AST: Aspartato Aminotransferase; ALT: Alanina Aminotransferase; Na: Sódio; K: Potássio; WBC: Contagem de Glóbulos Brancos; DAC: Doença Arterial Coronariana; DM: Diabetes Mellitus; DPOC: Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica; IECA/BRA: Inibidor da Enzima Conversora de Angiotensina/Bloqueador do Receptor de Angiotensina II; ARM: Antagonista do Receptor de Mineralocorticoides; BCC: Bloqueador dos Canais de Cálcio.

 Resultados ecocardiográficos basais

Uma comparação detalhada dos parâmetros ecocardiográficos basais é apresentada na Tabela 2. Embora a FEVE e o DDVE tenham sido semelhantes entre os grupos de gravidade da RP, diferenças significativas surgiram nos parâmetros do coração direito. A função sistólica do VD, avaliada tanto pela VFA-VD quanto pela TAPSE, demonstrou um declínio significativo com o aumento da gravidade da RP. Consistente com a piora da função do VD, o tamanho do VD, medido pelo diâmetro basal, também aumentou significativamente com maior gravidade da RP. A PSAP estimada mostrou um aumento claro e gradual entre os grupos, sendo significativamente maior em pacientes com RP mais grave. Em relação ao envolvimento de outras válvulas, a prevalência de doença valvar aórtica moderada a grave foi significativamente maior em pacientes com RP mais grave, enquanto diferenças significativas não foram observadas para a prevalência de doença valvar tricúspide ou mitral moderada a grave. A largura da vena contracta apresentou um aumento gradual significativo entre os grupos de gravidade da RP (0,0 ± 0,0 mm sem RP, 2,4 ± 0,5 mm em RP leve, 4,1 ± 0,6 mm em RP moderada e 6,2 ± 0,9 mm em RP grave; p < 0,001), consistente com a classificação baseada em diretrizes.

– Características ecocardiográficas basais
Parâmetro Sem RP (n=272) RP leve (n=162) RP moderada (n=20) RP grave (n=36) Valor-p
Ventrículo esquerdo
FEVE (%) 36 ± 10 35 ± 9 34 ± 8 34 ± 7 0,284
DDFVE (mm) 58 ± 7 58 ± 6 59 ± 6 59 ± 5 0,421
VD
VFAVD (%) 45 ± 6 40 ± 5 34 ± 5 30 ± 4 <0,001
TAPSE (mm) 19 ± 3 17 ± 3 15 ± 2 13 ± 2 <0,001
Diâmetro basal do VD (mm) 34 ± 4 37 ± 5 42 ± 6 45 ± 5 <0,001
VC (mm) 0,0 ± 0,0 2,4 ± 0,5 4,1 ± 0,6 6,2 ± 0,9 < 0,001
Artéria Pulmonar
PASP (mmHg) 34 ± 8 42 ± 10 51 ± 11 60 ± 12 <0,001
Outras doenças valvares (%)
RT moderada a grave (%) 52,5% 54,3% 56,2% 57,1% 0,761
DVM moderada a grave (%) 48,9% 49,4% 50,0% 52,8% 0,815
DVA moderada a grave (%) 14,0% 19,1% 30,0% 41,7% 0,003

Os valores são apresentados como média ± desvio padrão ou percentagem (%). FEVE: Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo; DDFVE: Diâmetro Diastólico Final do Ventrículo Esquerdo; VFAVD: Variação Fracionária da Área do Ventrículo Direito; TAPSE: Excursão Sistólica do Plano Anular da Tricúspide; VD: Ventrículo Direito; PASP: Pressão Sistólica da Artéria Pulmonar; RT: Regurgitação Tricúspide; DVM: Doença da Valva Mitral (Regurgitação ou Estenose); DVA: Doença da Valva Aórtica (Regurgitação ou Estenose). VC: Largura da Vena Contracta.

Além da largura da vena contracta, a largura do jato em relação ao anel pulmonar e os perfis de densidade do jato no Doppler de onda contínua foram qualitativamente consistentes com a classificação de gravidade. No entanto, devido às limitações retrospectivas, os dados quantitativos para densidade do jato e inclinação da desaceleração não puderam ser extraídos de forma confiável e, portanto, não foram apresentados em formato tabular. Mesmo assim, esses parâmetros contribuíram para a abordagem integrada de classificação da insuficiência pulmonar.

 Associação da gravidade da RP com os níveis de pró-BNP

Os níveis de pró-BNP apresentaram uma forte associação positiva com a gravidade da RP (Tabela 3, Figura 1). Os níveis medianos de pró-BNP aumentaram substancialmente em todos os grupos, com níveis significativamente mais elevados observados em pacientes com RP mais grave (teste de Kruskal-Wallis geral, p < 0,0001).

– Níveis de pró-BNP
Grupo Sem RP N Mediana Pro-BNP (pg/mL) DP Mediana pró-BNP mediano (pg/mL) IIQ [Q1, Q3] (pg/mL) Valor-p
Sem RP 272 5.120 4.900 2.157 1.040 – 5.250
RP Leve 162 9.480 7.200 6.293 3.280 – 12.110
RP Moderada 20 17.320 10.100 14.944 10.800 – 23.640
RP grave 36 25.810 13.350 23.541 16.300 – 34.000
Classificação geral 490 <0,00011

1Valor de p para comparação geral (teste de Kruskal-Wallis). RP: Regurgitação da válvula pulmonar; N: Número de pacientes; DP: Desvio padrão; IIQ: Intervalo interquartil; Pró-BNP: Peptídeo natriurético pró-BNP-terminal.

– Níveis de pró-BNP por gravidade da RP.

Associação da gravidade da RP com a capacidade funcional

A capacidade funcional, avaliada pelo TC6M, apresentou uma relação inversa significativa com a gravidade da RP (Tabela 4, Figura 2). A distância mediana percorrida diminuiu progressivamente com o agravamento da gravidade da RP, atingindo uma distância significativamente menor no grupo com RP grave em comparação com aqueles sem RP ou com RP leve (teste de Kruskal-Wallis geral, p < 0,0001).

– Análise de regressão multivariada para pró-BNP e TC6M
Variável β (pró-BNP) Valor-p β (6MWT) Valor-p
Gravidade da RP 0,48 0,002 -0,39 0,008
Idade 0,22 0,041 -0,18 0,058
FEVE -0,35 0,003 0,29 0,012
PASP 0,41 0,001 -0,33 0,004
Hemoglobina -0,19 0,038 0,15 0,067

Ajustado por idade, FEVE, PASP e hemoglobina. β: Coeficiente de regressão padronizado. RP: Regurgitação da válvula pulmonar; FEVE: Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo; PASP: Pressão Sistólica da Artéria Pulmonar.

– Distância percorrida no teste de caminhada de 6 minutos por gravidade da RP.

Correlações Lineares

Para explorar melhor essas relações, foram realizadas análises de correlação de Spearman (Tabela 5, Figura 4). A gravidade da RP demonstrou uma correlação positiva moderada com os níveis de pró-BNP transformados em logaritmo e uma correlação negativa moderada com a distância percorrida no TC6M. Além disso, a gravidade da RP apresentou correlação significativa com indicadores de alterações hemodinâmicas e estruturais do VD, mostrando correlações positivas com a PSAP e o índice de volume diastólico final do ventrículo direito (VDFVD).

– Distância percorrida no Teste de Caminhada de 6 Minutos (TC6M)
Grupo Sem RP N Mediana do 6MWT (m) DP Mediana do 6MWT (m) IIQ [Q1, Q3] (m) Valor-p
Sem RP 272 261,8 104,0 254 200 – 320
RP Leve 162 214,9 87,6 198 150 – 270
RP Moderada 20 187,3 90,4 170 130 – 235
RP grave 36 120,3 83,1 72 40 – 180
Classificação geral 490 <0,00011

1Valor de p para comparação geral (teste de Kruskal-Wallis). RP: Regurgitação da válvula pulmonar; N: Número de pacientes; TC6M: Teste de caminhada de 6 minutos; DP: Desvio padrão; IIQ: Intervalo interquartil; m: metros.

– Matriz de Correlação de Spearman.

Análise multivariada

Foram realizadas análises de regressão linear multivariada para determinar se a gravidade da RP estava independentemente associada aos níveis de pró-BNP e à distância percorrida no TC6M, após o ajuste para potenciais fatores de confusão (Tabela 5). Controlando para idade, FEVE, PSAP e hemoglobina, a gravidade da RP permaneceu um preditor independente significativo de níveis mais elevados de pró-BNP. Da mesma forma, a gravidade da RP foi independentemente associada a uma menor distância percorrida no TC6M após o ajuste para as mesmas covariáveis. Nesses modelos, a PSAP e a FEVE também emergiram como preditores independentes significativos tanto para o pró-BNP quanto para a distância percorrida no TC6M. Desfechos binários, como ortopneia e derrame pleural, foram avaliados descritivamente entre os grupos; no entanto, modelos de regressão não foram aplicados a essas variáveis devido ao número limitado de eventos e ao risco de sobreajuste do modelo.

O modelo multivariado final explicou 46% da variância nos níveis de pró-BNP (R2 = 0,46) e 39% da variância na distância percorrida no TC6M (R2 = 0,39), indicando um bom ajuste do modelo.

 Complicações clínicas

A prevalência de ortopneia e derrame pleural aumentou acentuadamente com o avanço da gravidade da RP (Figura 3). Ambas as complicações foram substancialmente mais comuns em pacientes com RP moderada e grave em comparação com aqueles sem RP ou com RP leve. Esses achados destacam a associação significativa entre a gravidade da RP e a carga clínica dos sintomas e complicações da IC.

– Prevalência de ortopneia e derrame pleural por gravidade da RP.

Discussão

Este estudo demonstra uma correlação progressiva entre a gravidade da RP e todos os outros parâmetros clínicos em pacientes com IC. O aumento observado nos níveis de pró-BNP com o agravamento da RP pode estar associado ao aumento do estresse da parede ventricular, potencialmente relacionado à sobrecarga de volume do VD frequentemente observada em casos de RP significativa. De forma consistente, nossos achados demonstram um claro aumento gradual nos níveis de pró-BNP com o agravamento da gravidade da RP. Isso está de acordo com outros estudos que mostram que a disfunção do VD leva ao aumento dos níveis de peptídeo natriurético na IC.11,12

A diminuição na distância percorrida no TC6M com o aumento da gravidade da RP sugere uma associação entre RP mais grave e capacidade funcional reduzida nessa população. Esse achado está em consonância com pesquisas que enfatizam a importância da função do VD no desempenho físico em IC e é consistente com nossas observações de declínio na fração de área de contração do VD (FAC-VD) e no TAPSE, além do aumento do diâmetro basal do VD com maior gravidade da RP (conforme mostrado na Tabela 2). Isso corrobora ainda mais as pesquisas que enfatizaram o funcionamento do VD no desempenho físico em IC.8,9-13

Existem associações entre a gravidade da RP e a presença de ortopneia e derrame pleural, o que nos leva a sugerir que a RP parece contribuir para o desenvolvimento dessas complicações comuns da IC. Os mecanismos fisiopatológicos subjacentes a essa observação parecem ser multifatoriais. A gravidade da RP é responsável por uma sobrecarga significativa em termos de volume e pressão transmitidos ao VD, com consequente dilatação progressiva e comprometimento da contratilidade, além da elevação subsequente das pressões da artéria pulmonar, o que cria um ciclo vicioso de aumento da regurgitação e disfunção do VD.14-15 Além disso, a disfunção crônica do VD também pode desempenhar um papel no enchimento do ventrículo esquerdo, utilizando a interdependência ventricular, aumentando assim a sobrecarga hemodinâmica. Os efeitos sistêmicos da RP também implicariam em disfunção biventricular significativa, visto que uma maior carga de trabalho no lado direito do coração causaria alterações no desempenho cardíaco do lado esquerdo.15-17

As análises de correlação linear forneceram suporte quantitativo adicional para essas relações (Tabela 6). Correlações moderadas e estatisticamente significativas foram encontradas entre a gravidade da RP e os níveis de pró-BNP transformados em logaritmo, a distância percorrida no TC6M, a PSAP estimada e o índice de volume diastólico final do VD. Essas correlações reforçam a relação entre a gravidade da lesão valvar e parâmetros bioquímicos, funcionais, hemodinâmicos e estruturais adversos em pacientes com IC.

– Coeficientes de correlação (ρ de Spearman)
Variável Gravidade da RP Pró-BNP (log) Distância 6MWT PASP
Gravidade da RP 1,00 0,62* −0,58* 0,54*
pró-BNP (log) 0,62* 1,00 −0,51* 0,48*
Distância 6MWT −0,58* −0,51* 1,00 −0,45*
PASP (mmHg) 0,54* 0,48* −0,45* 1,00

*p < 0,001 para todos os coeficientes (bicaudal); os valores de pro-BNP foram transformados logaritmicamente para normalizar a distribuição; RP: Regurgitação da válvula pulmonar; PASP: Pressão sistólica da artéria pulmonar.

Clinicamente, nossos achados reforçam a importância da avaliação rotineira da gravidade da RP em pacientes com IC.18,19 A associação independente demonstrada entre a gravidade da RP e os níveis de pró-BNP e a capacidade funcional sugere sua potencial utilidade na estratificação de risco e na orientação das decisões de tratamento. A identificação de pacientes com RP moderada a grave pode destacar um subgrupo que poderia se beneficiar de intervenções direcionadas, embora sejam necessárias mais pesquisas. Portanto, a integração da avaliação da RP na avaliação abrangente de pacientes com IC parece justificada, pois fornece informações prognósticas valiosas que podem influenciar as estratégias terapêuticas.16 Dada a associação conhecida entre níveis elevados de pró-BNP e aumento da mortalidade em outros estudos, nossos achados destacam sua potencial utilidade para permitir a estratificação de risco e a tomada de decisões no tratamento.20,21 Por exemplo, o tratamento de pacientes com RP moderada a grave em pacientes com IC pode ajudar a mitigar a mortalidade e a morbidade. Este estudo, portanto, fornece implicações clínicas úteis. A avaliação da gravidade da RP deve ser incorporada à avaliação rotineira de pacientes com IC, uma vez que fornece informações prognósticas valiosas que podem influenciar nossa abordagem de tratamento. Portanto, se justifica a realização de mais pesquisas sobre a eficácia potencial de intervenções para redução da pressão arterial, como a substituição da válvula pulmonar ou intervenções transcateter, na melhoria dos resultados em pacientes com IC.

Limitações

Este estudo apresenta diversas limitações que devem ser reconhecidas. Em primeiro lugar, seu desenho retrospectivo inerentemente acarreta riscos de viés de seleção e depende de dados coletados para fins clínicos, que podem não ser uniformemente detalhados em todos os pacientes. Em segundo lugar, a avaliação retrospectiva da gravidade da RP é uma limitação importante. Embora nossa classificação tenha utilizado uma abordagem abrangente alinhada às diretrizes, nem todos os parâmetros Doppler puderam ser extraídos de forma confiável dos prontuários clínicos. Validamos nossa classificação demonstrando que ela era corroborada pelos dados disponíveis, especialmente a largura da vena contracta, que aumentou com o agravamento da gravidade da RP. No entanto, a ausência de dados quantitativos completos significa que estudos prospectivos futuros com exames de imagem padronizados são necessários para confirmar esses achados. Em terceiro lugar, o estudo foi conduzido em dois centros, o que pode limitar a generalização dos resultados para outras populações ou contextos de saúde. Além disso, o número relativamente pequeno de pacientes nos grupos com RP moderada e grave pode ter limitado o poder estatístico para análises de subgrupos.

Embora nossa análise multivariada tenha identificado a gravidade da RP como um preditor independente de pró-BNP e da distância percorrida no TC6M após o ajuste para diversos fatores de confusão importantes, a causalidade não pode ser definitivamente estabelecida a partir deste estudo observacional. Apesar de termos ajustado para fatores de confusão importantes como idade, FEVE, PSAP e hemoglobina, nosso desenho retrospectivo impediu a coleta consistente de dados sobre peso e índice de massa corporal dos pacientes. Essa limitação significa que fatores não mensurados podem ter influenciado as diferenças observadas na distância percorrida no TC6M entre os grupos de gravidade da RP. Pode haver confusão residual devido a variáveis não mensuradas ou complexidades na interação entre RP, disfunção do VD e progressão geral da IC que não foram totalmente capturadas. Embora tenhamos incluído preditores importantes como FEVE e PSAP, os dados retrospectivos limitaram nossa capacidade de incluir outros fatores potencialmente importantes de forma uniforme em toda a coorte. Portanto, os achados devem ser interpretados como demonstrando fortes associações independentes, e não causalidade direta. Estudos prospectivos com coleta de dados abrangente e metodologias potencialmente avançadas são necessários para confirmar esses achados e elucidar ainda mais as vias causais.

 Conclusão

Em conclusão, este estudo demonstra que o aumento da gravidade da insuficiência pulmonar está associado de forma independente a níveis elevados de pró-BNP, redução da capacidade funcional medida pelo TC6M e maior frequência de complicações como ortopneia e derrame pleural em pacientes com insuficiência cardíaca. Esses achados destacam a importância clínica da avaliação da gravidade da insuficiência pulmonar na avaliação abrangente, estratificação de risco e possível manejo de pacientes com insuficiência cardíaca.

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Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Eskisehir City Hospital sob o número de protocolo ESH/BAEK 2025/105. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013.

Os autores não utilizaram ferramentas de inteligência artificial no desenvolvimento deste trabalho.

Os conteúdos subjacentes ao texto da pesquisa estão contidos no manuscrito.

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

 10.36660/abc.20250088i Original Article Association of the Severity of Pulmonary Valve Regurgitation on Biomarkers, Functional Capacity, and Complications in Patients with Heart Failure 0000-0002-1017-1917 Aydin Fatih Conception and design of the research Acquisition of data and Writing of the manuscript Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Obtaining financing 1 0000-0002-6564-7185 Murat Bektas Conception and design of the research Acquisition of data and Writing of the manuscript Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Critical revision of the manuscript for content 1 0000-0002-3935-0222 Murat Selda Conception and design of the research Acquisition of data and Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for content 2 Daghan Muhammet Burak Conception and design of the research Acquisition of data and Writing of the manuscript Analysis and interpretation of the data Statistical analysis 1 Türkiye TC Sağlik Bakanliği Eskişehir Şehir Hastanesi, Odunpazari – Türkiye Türkiye Eskisehir Osmangazi University - Medical Faculty Department of Cardiology, Eskisehir – Türkiye Fatih Aydin TC Sağlık Bakanlığı Eskişehir Şehir Hastanesi – Cardiology – Eskisehir City, Cardiology Department Kardiyoloji Bölümü Odunpazarı 26080 – Türkiye E-mail: drfatihaydin@hotmail.com

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Nuno Bettencourt

 Abstract Background

Pulmonary valve regurgitation (PR) is often encountered in cardiac conditions, including heart failure (HF). Although typically tolerated, severe PR can lead to right ventricular dysfunction and negative clinical outcomes; however, its specific impact within the wider HF population needs further clarification.

 Objectives

This study was designed to evaluate the association between the severity of PR and N-terminal pro-B-type natriuretic peptide (pro-BNP) levels, its effect on functional capacity measured by the six-minute walk test (6MWT), and the incidence of significant clinical problems in patients with HF.

 Methods

Between 2016 and 2023, we conducted a retrospective study involving 579 HF patients who underwent echocardiography at two tertiary institutions. Based on semi-quantitatively evaluated PR severity, patients were classified into four groups: No PR, Mild PR, Moderate PR, and Severe PR. Group comparisons used Chi-square tests and Kruskal-Wallis. Multivariate linear regression and Spearman correlation analyses were performed to assess associations.

 Results

Pro-BNP levels significantly increased across PR severity groups (Median: 2,157 pg/mL [No PR] to 23,541 pg/mL [Severe PR], p<0.0001). In contrast, 6MWT distance significantly decreased with deteriorating PR severity (Median: 254 m [No PR] to 72 m [Severe PR], p<0.0001). The prevalence of orthopnea and pleural effusion also increased with PR severity. After multivariate adjustment, PR severity remained independently associated with higher pro-BNP levels (β=0.48, p=0.002) and lower 6MWT distance (β=-0.39, p=0.008).

 Conclusion

In patients with HF, increasing severity of PR is independently associated with elevated pro-BNP levels, reduced functional capacity, and a higher burden of clinical complications.

Association of the Severity of Pulmonary Valve Regurgitation on Biomarkers, Functional Capacity, and Complications in Patients with Heart Failure

Keywords: Pulmonary Valve Insufficiency Walk Test Heart Failure Sources of funding: There were no external funding sources for this study. Introduction

Pulmonary valve regurgitation (PR) is a classic finding in various cardiac diseases, often noted in the context of congenital heart disease, pulmonary hypertension, and heart failure (HF). While mild PR is generally well tolerated, severe PR can cause right ventricular (RV) volume overload and dysfunction that may ultimately lead to worsening HF symptoms and outcomes.1-4

The effects of PR on functional capacity and established biomarkers in HF populations remain an active area of research. B-type natriuretic peptide (BNP) and N-terminal pro-BNP (pro-BNP) have been widely researched and serve as key biomarkers for diagnosing, prognosticating, and monitoring HF. High levels of these peptides reflect increased ventricular wall stress and correlate with adverse clinical events.5-7 The six-minute walk test (6MWT) is a standardized assessment of functional capacity in HF patients; it provides relevant and independent prognostic information about exercise tolerance and overall prognosis.8,9

This study aimed to investigate the relationship between the severity of PR and levels of Pro-BNP and 6MWT, together with the incidence of orthopnea and pleural effusion in this cohort of HF patients. We hypothesized that the escalating severity of PR was associated with higher pro-BNP levels, reduced functional capacity, and increased burdens of HF complications.

 Methods Study Design and Patient Population

We conducted a retrospective analysis of patients diagnosed with HF who underwent echocardiography at two large tertiary care hospitals between January 2016 and December 2023. Initially, 579 patients meeting these criteria were identified. However, to ensure the robustness of the analysis requiring specific echocardiographic and clinical variables, the final study cohort included 490 patients with complete datasets (Central Illustration). Data were extracted from electronic health records, encompassing patient demographics, relevant medical history (including comorbidities like coronary artery disease, diabetes, hypertension, and chronic obstructive pulmonary disease [COPD]), standard laboratory results such as N-terminal pro-B-type natriuretic peptide (pro-BNP), and hemoglobin, 6MWT distances when performed, and documented symptoms like orthopnea or evidence of pleural effusion. Variables known to influence 6MWT performance, including age, gender, certain clinical conditions, and laboratory parameters, were included if available. Due to the retrospective nature of the study, data on patient weight and body mass index were not consistently available across the cohort. The study received approval from the local Ethics Committee (Approval No: ESH/BAEK 2025/105, Dated: 22/01/2025) and adhered to the principles outlined in the Declaration of Helsinki. Patients were identified based on a documented HF diagnosis in the medical records, confirmed by clinical symptoms, and this study was designed to evaluate echocardiographic findings. The same inclusion criteria were applied consistently across both centers.

Patients were included if they had a documented diagnosis of HF confirmed by clinical symptoms (e.g., dyspnea, orthopnea, fatigue) and echocardiographic evidence of reduced or preserved ejection fraction. Both systolic and diastolic forms of HF were considered. Inclusion criteria and search strategy based oncodes and clinical notes were applied uniformly across both centers.

 Echocardiographic Evaluation

All included patients had undergone transthoracic echocardiography as part of their clinical assessment. The severity of PR was determined through a semi-quantitative approach, integrating multiple Doppler parameters consistent with established guidelines, such as those published by the American Society of Echocardiography.10 This comprehensive assessment considered color Doppler findings like the regurgitant jet width relative to the pulmonary annulus, continuous-wave Doppler signals evaluating jet density and deceleration profile, vena contracta width if accurately measurable, and the presence or absence of diastolic flow reversal in the pulmonary artery branches. Based on this integrated evaluation, PR was graded, and for analytical purposes, patients were categorized into four distinct groups: No PR (Grade 0), Mild PR (Grade 1), Moderate PR (Grade 2), and Severe PR (Grades 3-4).

Two independent readers performed echocardiographic grading. While systematic interobserver reproducibility assessment was not conducted due to the retrospective design, a standardized semi-quantitative protocol was applied at both centers following ASE (American Society of Echocardiography) recommendations.

Beyond the PR assessment, the echocardiograms were reviewed for other key structural and functional parameters. Left ventricular function was assessed using left ventricular ejection fraction (LVEF) and end-diastolic diameter (LVEDD). The RV evaluation included functional measures like right fractional area change (RV-FAC) and tricuspid annular plane systolic excursion (TAPSE), along with size assessment using the RV basal diameter. Pulmonary artery systolic pressure (PASP) was estimated using the tricuspid regurgitation jet velocity method. The presence of moderate or severe regurgitation in other valves (tricuspid, mitral) and significant aortic valve disease (stenosis or regurgitation) was also documented.

 Statistical analysis

Data distribution normality for continuous variables was checked using the Shapiro-Wilk test. Normally distributed data are presented as mean ± standard deviation (SD), while non-normally distributed data are shown as median [Interquartile Range, IQR]. Categorical data are reported as counts and percentages (n, %).

To compare characteristics across the four PR severity groups, the Kruskal-Wallis test was employed for continuous variables, given the non-normal distribution observed for key outcomes like pro-BNP and 6MWT. Where significant differences were found, Dunn-Bonferroni post-hoc tests were used for pairwise comparisons. Differences in categorical variables among the groups were assessed using chi-square tests or Fisher’s exact test when appropriate.

We explored the linear relationships between PR severity (as an ordinal variable) and other parameters using Spearman’s rank correlation coefficient (ρ). For this analysis, pro-BNP values were log-transformed to better approximate a normal distribution.

Furthermore, to assess whether PR severity was independently associated with key outcomes, we performed multivariate linear regression analyses. Separate models were constructed with pro-BNP and 6MWT distance as the dependent variables. Both models included PR severity (ordinal), age, LVEF, PASP, and hemoglobin as independent predictor variables. Standardized regression coefficients (β) are reported.

All statistical tests were two-tailed, and a p-value less than 0.05 was considered statistically significant. Analyses were performed using SPSS Statistics Version 23.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA).

 Results Demographics and clinical characteristics

The last study group consisted of 490 HF-diagnosed individuals. Baseline demographic and clinical characteristics, stratified according to the severity of PR, are detailed in Table 1. Patients across the four PR groups (No PR, Mild PR, Moderate PR, Severe PR) showed significant differences in renal function, with lower estimated glomerular filtration rates (GFR) observed in those with more severe PR. Similarly, hemoglobin levels were significantly lower in patients with moderate or severe PR compared to those with no or mild PR. Other laboratory parameters, like creatinine and total protein, also differed significantly across the groups. The prevalence of major comorbidities such as hypertension, coronary artery disease, diabetes mellitus, and COPD, as well as the use of key HF medications like ACE inhibitors/ARBs and beta-blockers, did not show statistically significant differences among the PR severity groups in this cohort.

– Demographics and Clinical Characteristics
Parameter No PR (n=272) Mild PR (n=162) Moderate PR (n=20) Severe PR (n=36) p-value1
Age (years) 69.3 ± 10.9 67.2 ± 11.6 72.5 ± 11.2 75.7 ± 12.7 0.198
Gender (Male/Female) 150/122 (55.1%/44.9%) 90/72 (55.6%/44.4%) 12/8 (60%/40%) 20/16 (55.6%/44.4%) 0.116
GFR (mL/min/1.73m2) 75.0 ± 15.0 70.0 ± 14.0 65.0 ± 13.0 60.0 ± 12.0 <0.001
HGB (g/dL) 12.72 ± 2.01 12.10 ± 1.85 11.80 ± 1.60 11.50 ± 1.42 0.0004
Cr (mg/dL) 1.1 ± 0.3 1.2 ± 0.4 1.3 ± 0.5 1.4 ± 0.6 0.0013
TPROTEIN (g/dL) 6.5 ± 0.8 6.3 ± 0.7 6.1 ± 0.6 5.9 ± 0.5 0.0022
PLT (x103/μL) 220 ± 50 210 ± 45 200 ± 40 190 ± 35 0.0555
AST (U/L) 25 ± 10 27 ± 11 29 ± 12 31 ± 13 0.1614
ALT (U/L) 30 ± 12 32 ± 13 34 ± 14 36 ± 15 0.2605
Na (mmol/L) 140 ± 4 139 ± 4 138 ± 4 137 ± 4 0.3953
K (mmol/L) 4.2 ± 0.5 4.3 ± 0.6 4.4 ± 0.7 4.5 ± 0.8 0.4424
WBC (x103/μL) 7.5 ± 2.0 7.8 ± 2.1 8.0 ± 2.2 8.2 ± 2.3 0.8344
Glucose (mg/dL) 110 ± 20 112 ± 22 115 ± 25 118 ± 28 0.8835
Hypertension (%) 180 (66.2%) 110 (67.9%) 15 (75.0%) 25 (69.4%) 0.192
CAD (%) 120 (44.1%) 70 (43.2%) 10 (50.0%) 16 (44.4%) 0.4678
DM (%) 90 (33.1%) 50 (30.9%) 7 (35.0%) 12 (33.3%) 0.5843
COPD (%) 40 (14.7%) 25 (15.4%) 4 (20.0%) 6 (16.7%) 0.8708
Smoking (%) 80 (29.4%) 50 (30.9%) 7 (35.0%) 12 (33.3%) 0.4442
ACEI/ARB (%) 150 (55.1%) 90 (55.6%) 12 (60.0%) 20 (55.6%) 0.0896
Beta-blocker (%) 100 (36.8%) 60 (37.0%) 8 (40.0%) 14 (38.9%) 0.4638
MRA (%) 70 (25.7%) 40 (24.7%) 6 (30.0%) 10 (27.8%) 0.7891
Furosemide (%) 120 (44.1%) 80 (49.4%) 10 (50.0%) 18 (50.0%) 0.2089
Tiazid (%) 50 (18.4%) 30 (18.5%) 5 (25.0%) 8 (22.2%) 0.0442
Digoxin (%) 30 (11.0%) 20 (12.3%) 3 (15.0%) 5 (13.9%) 0.5339
CCB (%) 60 (22.1%) 40 (24.7%) 5 (25.0%) 8 (22.2%) 0.7220
Amiodarone (%) 10 (3.7%) 8 (4.9%) 2 (10.0%) 3 (8.3%) 0.8636
Ivabradine (%) 20 (7.4%) 15 (9.3%) 3 (15.0%) 5 (13.9%) 0.4454

GFR: Glomerular Filtration Rate; HGB: Hemoglobin; Cr: Creatinine; TPROTEIN: Total Protein; PLT: Platelet; AST: Aspartate Aminotransferase; ALT: Alanine Aminotransferase; Na: Sodium; K: Potassium; WBC: White Blood Cell Count; CAD: Coronary Artery Disease; DM: Diabetes Mellitus; COPD: Chronic Obstructive Pulmonary Disease; ACEI/ARB: Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor/Angiotensin II Receptor Blocker; MRA: Mineralocorticoid Receptor Antagonist; CCB: Calcium Channel Blocker.

 Baseline echocardiographic findings

A detailed comparison of baseline echocardiographic parameters is presented in Table 2. While LVEF and LVEDD were similar across the PR severity groups, significant differences emerged in right heart parameters. RV systolic function, assessed by both RV-FAC and TAPSE, demonstrated a significant decline with increasing PR severity. Consistent with worsening RV function, RV size measured by basal diameter also increased significantly with greater PR severity. Estimated PASP showed a clear, graded increase across the groups, being significantly higher in patients with more severe PR. Regarding other valve involvement, the prevalence of moderate-to-severe aortic valve disease was significantly higher in patients with more severe PR, whereas significant differences were not observed for moderate-to-severe tricuspid or mitral valve disease prevalence. Vena contracta width showed a significant stepwise increase across PR severity groups (0.0 ± 0.0 mm in no PR, 2.4 ± 0.5 mm in mild, 4.1 ± 0.6 mm in moderate, and 6.2 ± 0.9 mm in severe PR; p < 0.001), consistent with guideline-based classification.

– Baseline Echocardiographic Characteristics
Parameter No PR (n=272) Mild PR (n=162) Moderate PR (n=20) Severe PR (n=36) p-value
Left Ventricle
LVEF (%) 36 ± 10 35 ± 9 34 ± 8 34 ± 7 0.284
LVEDD (mm) 58 ± 7 58 ± 6 59 ± 6 59 ± 5 0.421
Right Ventricle
RV-FAC (%) 45 ± 6 40 ± 5 34 ± 5 30 ± 4 <0.001
TAPSE (mm) 19 ± 3 17 ± 3 15 ± 2 13 ± 2 <0.001
RV basal diameter (mm) 34 ± 4 37 ± 5 42 ± 6 45 ± 5 <0.001
VC (mm) 0.0 ± 0.0 2.4 ± 0.5 4.1 ± 0.6 6.2 ± 0.9 < 0.001
Pulmonary Artery
PASP (mmHg) 34 ± 8 42 ± 10 51 ± 11 60 ± 12 <0.001
Other Valve Disease (%)
Moderate–Severe TR (%) 52.5% 54.3% 56.2% 57.1% 0.761
Moderate–Severe MVD (%) 48.9% 49.4% 50.0% 52.8% 0.815
Moderate–Severe AVD (%) 14.0% 19.1% 30.0% 41.7% 0.003

Values are mean ± SD or percentage (%). LVEF: Left Ventricular Ejection Fraction; LVEDD: Left Ventricular End-Diastolic Diameter; RV-FAC: Right Ventricular Fractional Area Change; TAPSE: Tricuspid Annular Plane Systolic Excursion; RV: Right Ventricle; PASP: Pulmonary Artery Systolic Pressure; TR: Tricuspid Regurgitation; MVD: Mitral Valve Disease (Regurgitation or Stenosis; AVD: Aortic Valve Disease (Regurgitation or Stenosis). VC: Vena Contracta Width.

In addition to vena contracta width, jet width relative to the pulmonary annulus, and continuous-wave Doppler jet density profiles were qualitatively consistent with the severity classification. However, due to retrospective limitations, quantitative data for jet density and deceleration slope could not be extracted reliably and were therefore not presented in tabular form. Nonetheless, these parameters contributed to the integrated PR grading approach.

 Association of PR severity with pro-BNP levels

N-terminal pro-BNP levels exhibited a strong positive association with PR severity (Table 3, Figure 1). Median pro-BNP levels rose substantially across the groups, with significantly higher levels observed in patients with more severe PR (Overall Kruskal-Wallis p < 0.0001).

– Pro-BNP Levels
PR Group N Mean pro-BNP (pg/mL) SD Median pro-BNP (pg/mL) IQR [Q1, Q3] (pg/mL) p-value
No PR 272 5,120 4,900 2,157 1,040 – 5,250
Mild PR 162 9,480 7,200 6,293 3,280 – 12,110
Moderate PR 20 17,320 10,100 14,944 10,800 – 23,640
Severe PR 36 25,810 13,350 23,541 16,300 – 34,000
Overall Comp. 490 <0.00011

1p-value for overall comparison (Kruskal-Wallis test). PR: Pulmonary Valve Regurgitation; N: Number of patients; SD: Standard Deviation; IQR: Interquartile Range; Pro-BNP: N-terminal pro-B-type natriuretic peptide.

– Pro-BNP Levels by PVR Severity.

Association of PR severity with functional capacity

Functional capacity, evaluated using the 6MWT, showed a significant inverse relationship with PR severity (Table 4, Figure 2). Median walking distance progressively decreased with worsening PR severity, reaching a significantly lower distance in the severe PR group compared to those with no or mild PR (Overall Kruskal-Wallis p < 0.0001).

– Multivariate Regression Analysis for pro-BNP and 6MWT
Variable β (pro-BNP) p-value β (6MWT) p-value
PR Severity 0.48 0.002 -0.39 0.008
Age 0.22 0.041 -0.18 0.058
LVEF -0.35 0.003 0.29 0.012
PASP 0.41 0.001 -0.33 0.004
Hemoglobin -0.19 0.038 0.15 0.067

Adjusted for age, LVEF, PASP, and hemoglobin. β: Standardized regression coefficient.

– Six-Minute Walk Test Distance by PVR Severity.

Linear correlations

To further explore these relationships, Spearman correlation analyses were performed (Table 5, Figure 4). PR severity demonstrated a moderate positive correlation with log-transformed pro-BNP levels and a moderate negative correlation with 6MWT distance. Furthermore, PR severity was significantly correlated with indicators of hemodynamic and structural RV changes, showing positive correlations with PASP and RV end-diastolic volume index (RVEDV).

– Six-Minute Walk Test (6MWT) Distance
PR Group N Mean pro-BNP (m) SD Median pro-BNP (m) IQR [Q1, Q3] (m) p-value
No PR 272 261.8 104.0 254 200 – 320
Mild PR 162 214.9 87.6 198 150 – 270
Moderate PR 20 187.3 90.4 170 130 – 235
Severe PR 36 120.3 83.1 72 40 – 180
Overall Comp. 490 <0.00011

1p-value for overall comparison (Kruskal-Wallis test). PR: Pulmonary Valve Regurgitation; N: Number of patients; 6MWT: Six-Minute Walk Test; SD: Standard Deviation; IQR: Interquartile Range; m: meters.

– Spearman Correlation Matrix.

Multivariate analysis

Multivariate linear regression analyses were conducted to determine if PR severity was independently associated with pro-BNP and 6MWT distance after accounting for potential confounders (Table 5). Controlling for age, LVEF, PASP, and hemoglobin, PR severity remained a significant independent predictor of higher pro-BNP levels. Similarly, PR severity was independently associated with lower 6MWT distance after adjusting for the same covariates. In these models, PASP and LVEF also emerged as significant independent predictors for both pro-BNP and 6MWT. Binary outcomes such as orthopnea and pleural effusion were evaluated descriptively across groups; however, regression models were not applied to these variables due to the limited number of events and the risk of model overfitting.

The final multivariate model explained 46% of the variance in pro-BNP levels (R2 = 0.46) and 39% of the variance in 6MWT distance (R2 = 0.39), indicating a good model fit.

 Clinical complications

The prevalence of orthopnea and pleural effusion increased markedly with advancing PR severity (Figure 3). Both complications were substantially more common in patients with moderate and severe PR compared to those with no or mild PR. These findings highlight the significant association between the severity of PR and the clinical burden of HF symptoms and complications.

– Prevalence of Orthopnea and Pleural Effusion by PVR Severity.

Discussion

This study shows a progressive correlation between PR severity and all other clinical parameters in HF patients. The observed increase in pro-BNP levels with worsening PR may be associated with increased ventricular wall stress, potentially related to the RV volume overload often seen with significant pulmonary regurgitation. Consistent with this, our findings demonstrate a clear graded increase in pro-BNP levels with escalating severity of PR. This agrees with other studies showing that RV dysfunction leads to increased levels of natriuretic peptide in HF.11,12

The decrease in 6MWT distance with increased severity of PR suggests an association between more severe PR and reduced functional capacity in this population. This finding aligns with research emphasizing the importance of RV function in exercise performance in HF and is consistent with our observations of declining RV-FAC and TAPSE and increasing RV basal diameter with greater PR severity (as shown in Table 2). This further substantiates the research that emphasized the functioning of RV in exercise performance in HF. 8,9-13

There exist associations between PR severity and the presence of orthopnea and pleural effusion, leading us to suggest that PR appears to contribute to the development of these common HF complications. The pathophysiological mechanisms underlying this observation appear multifactorial. The severity of PR is responsible for impressive overload in terms of volume and pressure transmitted to RV, with resulting progressive dilation and impairment in contractility, with subsequent elevation of pulmonary artery pressures that create a vicious cycle of increasing regurgitation and RV dysfunction.14-15 Moreover, chronic RV dysfunction can also play a role in left ventricular filling utilizing ventricular interdependence, thereby making the hemodynamic burden greater. The systemic effects of PR would also imply much biventricular dysfunction, in that a higher workload on the right side of the heart would cause changes in left-sided cardiac performance.15-17

The linear correlation analyses provided further quantitative support for these relationships (Table 6). Moderate, statistically significant correlations were found between PR severity and log-transformed pro-BNP levels, 6MWT distance, estimated PASP, and RV end-diastolic volume index. These correlations reinforce the links between the severity of the valvular lesion and adverse biochemical, functional, hemodynamic, and structural parameters in patients with HF.

– Correlation Coefficients (Spearman’s ρ)
Variable PR Severity Pro-BNP (log) 6MWT Distance PASP
PR Severity 1.00 0.62* −0.58* 0.54*
pro-BNP (log) 0.62* 1.00 −0.51* 0.48*
6MWT Distance −0.58* −0.51* 1.00 −0.45*
PASP (mmHg) 0.54* 0.48* −0.45* 1.00

*p < 0.001 for all coefficients (two-tailed); pro-BNP values were log-transformed to normalize distribution; PR: Pulmonary Valve Regurgitation; PASP: Pulmonary artery systolic pressure.

Clinically, our findings underscore the importance of routinely assessing PR severity in patients with HF.18,19 The demonstrated independent association between PR severity and both pro-BNP levels and functional capacity suggests its potential utility in risk stratification and guiding management decisions. Identifying patients with moderate to severe PR might highlight a subgroup that could potentially benefit from targeted interventions, although further research is needed. Therefore, integrating PR assessment into the comprehensive evaluation of HF patients seems warranted, as it provides valuable prognostic information that could influence therapeutic strategies.16Given the known association between elevated pro-BNP and increased mortality in other studies, our findings highlight their potential usefulness in enabling risk stratification and decision-making in management.20,21 For example, treatment of patients with moderate to severe PR in HF patients may help mitigate mortality and morbidity. This study, therefore, provides useful clinical implications. The assessment of PR severity should be incorporated into the routine evaluation of HF patients since it provides valuable prognostic information that could influence our treatment approach. Further research into the potential effectiveness of PR-lowering interventions like pulmonary valve replacement or transcatheter interventions in improving outcomes in HF is therefore warranted.

Limitations

This study has several limitations that should be acknowledged. Firstly, its retrospective design inherently carries risks of selection bias and relies on data collected for clinical purposes, which may not be uniformly detailed across all patients. Secondly, the retrospective assessment of PR severity is a key limitation. Although our grading used a comprehensive approach aligned with guidelines, not all Doppler parameters could be reliably extracted from clinical records. We validated our classification by showing it was supported by available data, especially vena contracta width, which increased with worsening PR severity. Nonetheless, the missing complete quantitative data means future prospective studies with standardized imaging are needed to confirm these findings. Thirdly, the study was conducted at two centers, which might limit the generalizability of the findings to other populations or healthcare settings. Moreover, the relatively small number of patients in the moderate and severe PR groups may have limited statistical power for subgroup analyses.

Although our multivariate analysis identified PR severity as an independent predictor of pro-BNP and 6MWT distance after adjusting for several key confounders, causality cannot be definitively established from this observational study design. While we adjusted for key confounders like age, LVEF, PASP, and hemoglobin, our retrospective design prevented the consistent collection of data on patient weight and body mass index. This limitation means unmeasured factors could have influenced the observed differences in 6MWT distance across PR severity groups. There may be residual confounding from unmeasured variables or complexities in the interplay between PR, RV dysfunction, and overall HF progression that were not fully captured. Although we included major predictors like LVEF and PASP, the retrospective data limited our ability to include other potentially important factors uniformly across the cohort. Therefore, the findings should be interpreted as demonstrating strong independent associations rather than direct causation. Prospective studies with comprehensive data collection and potentially advanced methodologies are needed to confirm these findings and further elucidate the causal pathways.

 Conclusion

In conclusion, this study demonstrates that increasing severity of PR is independently associated with elevated pro-BNP levels, reduced functional capacity measured by the 6MWT, and a higher frequency of complications such as orthopnea and pleural effusion in patients with HF. These findings highlight the clinical importance of evaluating PR severity in comprehensive assessment, risk stratification, and potential management of patients with HF.

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

This study was approved by the Ethics Committee of the Eskisehir City Hospital under the protocol number ESH/BAEK 2025/105. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013.

The authors did not use any artificial intelligence tools in the development of this work.

The underlying content of the research text is contained within the manuscript.

There were no external funding sources for this study.