Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC Qtyrhx3RR5t4vK7X59SG49J S0066-782X2025001100701 10.36660/abc.20250175 00701 Relato de Caso Hipertensão Arterial Pulmonar com Envolvimento Venoso Associado à Esclerose Sistêmica – uma Nova Variante Patogênica no Gene ABCC8 0009-0004-0277-7398 Cazeiro Daniel Inácio 1 * Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 0009-0004-6758-0772 Cravo João 1 * Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo Silva Mariana Pereira 2 Concepção e desenho da pesquisa Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo Inácio João R. 3 Obtenção de dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 0000-0003-0274-4313 Moldovan Oana 4 Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo Sousa Catarina 1 Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 0000-0003-1709-6283 Resende Catarina Lopes 2 Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo Fonseca João Eurico 2 Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 0000-0002-8034-4529 Pinto Fausto J. 1 Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 0000-0003-4164-5481 Plácido Rui 1 5 Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo University of Lisbon Unidade Local de Saúde de Santa Maria Department of Cardiology Lisbon Portugal Department of Cardiology, Unidade Local de Saúde de Santa Maria, CAML, CCUL@RISE, Faculty of Medicine, University of Lisbon, Lisbon – Portugal University of Lisbon Faculty of Medicine Department of Rheumatology and Metabolic Bone Diseases Lisbon Portugal Department of Rheumatology and Metabolic Bone Diseases, Unidade Local de Saúde de Santa Maria, CAML, Faculty of Medicine, University of Lisbon, Lisbon – Portugal University of Lisbon Faculty of Medicine Department of Radiology Lisbon Portugal Department of Radiology, Unidade Local de Saúde de Santa Maria, CAML, CCUL@RISE, Faculty of Medicine, University of Lisbon, Lisbon – Portugal University of Lisbon Faculty of Medicine Department of Medical Genetics Lisbon Portugal Department of Medical Genetics, Unidade Local de Saúde de Santa Maria, CAML, CCUL@RISE, Faculty of Medicine, University of Lisbon, Lisbon – Portugal Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa Center for Disease Mechanisms Research Lisbon Portugal Center for Disease Mechanisms Research, Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa, Lisbon – Portugal Daniel Inácio Cazeiro • Avenida Professor Egas Moniz, Hospital de Santa Maria (Unidade Local de Saúde de Santa Maria), 1649-035, Lisboa – Portugal E-mail: danielcazeiro@gmail.com

Não há conflito com o presente artigo.

Os autores contribuíram igualmente para este trabalho

Natália Olivetti

 19 01 2026 2025 122 11 e20250175 11 03 2025 27 07 2025 01 10 2025 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Palavras-chave Hipertensão Pulmonar Genética Terapêutica Fontes de financiamento O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Uma mulher de 48 anos, de origem guineense-bissauense, com hipertensão arterial sistêmica, se apresentou no Pronto-Socorro com histórico de 5 meses de piora da fadiga, dispneia e edema periférico. Trabalhava como faxineira, sem exposição ocupacional e sem histórico familiar de hipertensão arterial pulmonar (HAP). Na admissão, apresentava hipoxemia, estertores crepitantes bibasais à ausculta e edema nos membros inferiores. O exame físico revelou telangiectasias palmares.

A investigação inicial revelou hipoxemia e níveis elevados de NT-proBNP. O eletrocardiograma mostrou desvio do eixo para a direita e sinais de hipertrofia ventricular direita. A angiotomografia computadorizada do tórax (angioTC) excluiu embolia pulmonar e revelou opacidades bilaterais em vidro fosco, dilatação das câmaras cardíacas direitas e da artéria pulmonar (AP) – Figura 1A – e dilatação esofágica difusa. O ecocardiograma transtorácico demonstrou ventrículo esquerdo em forma de D, dilatação das câmaras cardíacas direitas, insuficiência tricúspide grave e alta probabilidade ecocardiográfica de hipertensão pulmonar (HP).

A) Capilaroscopia com padrão de esclerodermia ativa - perda moderada da densidade capilar, capilares gigantes (setas) e micro-hemorragias (ponta de seta) são evidentes. B) Angiotomografia computadorizada de tórax com contraste pulmonar demonstra dilatação do átrio e do ventrículo direitos, compatível com hipertensão pulmonar. C) Imagens axiais de tomografia computadorizada de tórax de acompanhamento mostrando linfadenopatia hilar e subcarinal bilateral. D) Imagens axiais pulmonares mostrando opacidades em vidro fosco bilaterais difusas nos lobos inferiores.

A paciente foi internada e iniciou oxigenoterapia (OT) e furosemida, com melhora clínica. Uma equipe multidisciplinar realizou investigação diagnóstica adicional para HP. A capilaroscopia revelou capilares gigantes e micro-hemorragias, compatíveis com esclerodermia ativa (Figura 1B). Os testes imunológicos detectaram altos títulos de anticorpos antinucleares e anticentrômero B. Os testes de função pulmonar (TFP) revelaram uma redução isolada e grave da capacidade de difusão de monóxido de carbono (DLCO) – 53% do previsto. As sorologias para HIV e hepatite B/C foram negativas. A ultrassonografia abdominal e a cintilografia de ventilação-perfusão não apresentaram alterações.

O cateterismo cardíaco direito confirmou HP pré-capilar, com teste de vasorreatividade negativo.

Um painel de sequenciamento de nova geração (NGS) de 16 genes envolvidos na fisiopatologia da HAP identificou uma variante heterozigótica patogênica no gene ABCC8 (NM_000352.6:c.4306C>T; p. Arg1436Te). O NGS foi realizado utilizando a tecnologia Twist Bioscience e um sequenciador NovaSeq 6000 (Illumina®). A análise de CNV foi realizada através do software DRAGEN (versão 07.021.572.3.6.3). Nenhuma outra variante foi identificada no painel. Um resumo das características e da localização da variante patogênica pode ser encontrado na Tabela 1 e na Figura 2, respectivamente.

Resumo das características da variante patogênica ABCC8 identificada no paciente
Nomenclatura HGVS ABCC8(NM_000352.6):c.4306C>T; p.(Arg1436Ter)
Anotação cromossômica chr11:17395611C>T
Localização 11p15.1, exon 35, códon 1436
Modo de herança Autossômico dominante/recessivo
Zigosidade Heterozigoto (frequência alélica de 47%)
Impacto da codificação Nonsense
Classificação ACMG Patogênico (PVS1, PM2, PS4)
Frequência populacional GnomAD Exomas: 0,00000358 Genomas GnomAD: 0,00000657
Pontuações patogênicas:
➢ CADD (escala Phred) 37
➢ DANN 0,99
➢ GERP++ >5,0
➢ MutaçãoTaster 2025 Deletério
➢ Previsão NMD Positivo

Dados extraídos do ClinVar,12 VarSome,13 Bohnen et al.14 e Lago-Docampo et al.15

 Localização estrutural da variante p. Arg1436Ter da ABCC8. Estrutura de domínio da proteína SUR1 (ABCC8) mostrando a localização da variante p. Arg1436Ter (linha vermelha). A variante trunca o segundo domínio de ligação a nucleotídeos (NBD2), podendo levar à perda de função da subunidade SUR1.

Esses achados confirmaram o diagnóstico de HAP associada à esclerose sistêmica (ES) - forma limitada. Foi iniciada terapia vasodilatadora com tadalafila e anbrisentana. O paciente recebeu alta no 27º dia de internação, mantendo o uso de diuréticos.

Duas semanas depois, ela foi readmitida com piora dos sintomas e hipoxemia. A angioTC mostrou opacidades bilaterais em vidro fosco centrolobulares, linfadenopatia subcarinal e hilar – s 1C e 1D. Foi realizado um teste de caminhada de 6 minutos (TC6M), com distância percorrida de 102 metros e dessaturação de oxigênio acentuada (nadir de 72%). Os TFP mostraram deterioração adicional da capacidade de DLCO (42% do previsto).

Considerando a piora clínica após a terapia vasodilatadora e os achados radiológicos, se reforçou o diagnóstico presuntivo de HAP com envolvimento venoso, o que levou à suspensão do tadalafil. A paciente recebeu alta com ambrisentana e foi encaminhada para transplante pulmonar (TP).

Nos meses seguintes, a paciente apresentou múltiplas reinternações devido ao agravamento dos sintomas. Tentou-se um tratamento experimental com metilprednisolona intravenosa e micofenolato de mofetila, com melhora sintomática de curto prazo. No entanto, foi reinternada novamente 4 meses depois. A paciente permanece em acompanhamento ambulatorial, na classe funcional III da OMS, aguardando transplante hepático.

Discussão

A HAP com envolvimento venoso/capilar (anteriormente denominada doença veno-oclusiva pulmonar [DVOP]/hemangiomatose capilar) é uma forma rara e grave de HAP, com incidência de 0,1 a 0,5 casos/milhão/ano.1 Essa condição compreende um processo fibroproliferativo dos compartimentos venosos e capilares pulmonares, com oclusão de pequenas veias causada por hipertrofia do músculo liso e deposição de colágeno.2

O diagnóstico de DVOP é desafiador devido à sua apresentação inespecífica, que muitas vezes mimetiza a HAP. Além disso, a confirmação histológica por biópsia pulmonar é contraindicada devido ao risco significativo de hemorragia. Certas características clínicas e de imagem podem facilitar um diagnóstico presuntivo, incluindo achados típicos na angioTC – opacidades em vidro fosco centrolobulares, linhas septais e linfadenopatia mediastinal, redução acentuada da DLCO nos TFP e nadir de baixa saturação de oxigênio durante o TC6M.1 A DVOP se manifesta de duas formas: hereditária, associada a mutações bialélicas autossômicas recessivas no gene EIF2AK4,³ e esporádica, que se apresenta mais tarde na vida e com maior frequência em homens.1 Diversos fatores de risco estão associados à DVOP esporádica, incluindo exposição prévia à quimioterapia (particularmente agentes alquilantes)1,4 ao tabaco1 e a solventes orgânicos como o tricloroetileno.1,5

Além disso, o envolvimento venoso foi observado na HAP associada a doenças do tecido conjuntivo (HAP-DTC), particularmente na ES.6,7 A DVOP pode coexistir ou surgir como uma complicação da ES, levando à HP por meio de remodelamento venoso pós-capilar distinto. O mecanismo fisiopatológico subjacente da congestão alveolar observada clinicamente — aumento do acúmulo de fluido alveolar após terapia vasodilatadora — é atribuído principalmente à elevação da pressão hidrostática secundária ao remodelamento adverso da vasculatura pós-capilar, envolvendo especificamente as vênulas pulmonares. Mecanicamente, esse remodelamento adverso não é exclusivo da DVOP idiopática, mas é observado consistentemente em várias formas, incluindo aquelas associadas à ES, induzidas por medicamentos ou casos idiopáticos. Nesses casos, os pacientes podem apresentar resposta reduzida ou mesmo piora clínica após o início de terapias vasodilatadoras.1

Nossa paciente apresentou características clínicas e laboratoriais indicativas de HAP associada à ES. Sua subsequente deterioração clínica após o início da terapia vasodilatadora, em conjunto com os achados radiológicos, a redução da DLCO e a dessaturação no TC6M, sugeriram fortemente o diagnóstico de doença veno-oclusiva pulmonar.

O tratamento da DVOP envolve medidas de suporte, incluindo oxitocina e diuréticos, além do encaminhamento precoce para transplante hepático. As terapias específicas para HAP têm eficácia e segurança incertas, como demonstrado neste caso, em que a suspensão dos vasodilatadores foi necessária para evitar maior deterioração do quadro clínico.

Apesar disso, o paciente ainda apresentou múltiplas reinternações. Essa evolução clínica está de acordo com a literatura, com rápida progressão dos sintomas e morbidade e mortalidade consideráveis – a maioria dos pacientes morre ou necessita de transplante hepático em até dois anos após o diagnóstico.1 Assim, na ausência de terapias eficazes, optou-se pelo encaminhamento precoce para transplante hepático.

Em nosso caso, foi realizado um teste com medicamentos imunossupressores, com melhora dos sintomas e sem reinternações nos quatro meses subsequentes. Embora se acredite que a inflamação contribua para a fisiopatologia da DVOP e da HAP, e alguns relatos tenham sugerido melhora clínica e hemodinâmica com agentes imunossupressores/antiproliferativos, mais pesquisas são necessárias antes que essas abordagens possam ser recomendadas.1,8,9

Em 2018, novas variantes patogênicas foram identificadas no gene ABCC8, associadas à HAP.10 O gene ABCC8 codifica o receptor de sulfonilureia 1, uma subunidade regulatória do canal de potássio sensível ao ATP. Em uma coorte espanhola de pacientes com HAP, variantes do ABCC8 foram identificadas em 11 indivíduos, dois dos quais apresentavam HAP-DTC, sendo que um deles manifestava-se com DVOP.11 Este paciente era portador de uma variante patogênica do ABCC8, que havia sido associada apenas a hiperinsulinismo congênito e diabetes neonatal (ClinVar VCV000035617.15). Até onde sabemos, este é o primeiro caso relatado de HAP-DTC associada a essa variante e o segundo caso envolvendo uma variante patogênica do ABCC8 em conjunto com evidências clínicas de envolvimento venoso. Infelizmente, a segregação parental não pôde ser investigada devido às limitações geográficas. Estudos adicionais são necessários para esclarecer o papel do ABCC8 na fisiopatologia da HAP-DTC e da DVOP.

Para concluir, a DVOP representa um subtipo de HP altamente mórbido e com prognóstico reservado. O reconhecimento precoce de suas características é essencial para o encaminhamento oportuno ao transplante hepático, enfatizando que esses pacientes devem ser acompanhados em centros especializados em HP. Relatamos um caso raro e complexo de HAP associada à ES, caracterizada não apenas por envolvimento venoso, mas também por uma variante patogênica previamente não descrita no gene ABCC8.

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.

Os autores não utilizaram ferramentas de inteligência artificial no desenvolvimento deste trabalho.

 Disponibilidade de Dados

Os conteúdos subjacentes ao texto da pesquisa estão contidos no manuscrito.

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Loss-of-Function ABCC8 Mutations in Pulmonary Arterial Hypertension. Circ Genom Precis Med. 2018;11(10):e002087. doi: 10.1161/CIRCGEN.118.002087. Lago-Docampo M Tenorio J Hernández-González I Pérez-Olivares C Escribano-Subías P Pousada G Characterization of Rare ABCC8 Variants Identified in Spanish Pulmonary Arterial Hypertension Patients Sci Rep. 2020 10 1 15135 15135 10.1038/s41598-020-72089-1 11 Lago-Docampo M, Tenorio J, Hernández-González I, Pérez-Olivares C, Escribano-Subías P, Pousada G, et al. Characterization of Rare ABCC8 Variants Identified in Spanish Pulmonary Arterial Hypertension Patients. Sci Rep. 2020;10(1):15135. doi: 10.1038/s41598-020-72089-1. National Center for Biotechnology Information ClinVar – VCV000035617.17 [Internet] Bethesda NCBI 2024 cited 2025 Nov 13 Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/variation/VCV000035617.17/ 12 National Center for Biotechnology Information. ClinVar – VCV000035617.17 [Internet]. 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No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

The authors contributed equally to this work.

Natália Olivetti

 Keywords Pulmonary Hypertension Genetics Therapeutics Sources of funding There were no external funding sources for this study.

A 48-year-old Bissau-Guinean woman with systemic hypertension presented to the emergency department with a 5-month history of worsening fatigue, dyspnea, and peripheral edema. She worked as a cleaner, with no occupational exposures, and had no family history of pulmonary arterial hypertension (PAH). On admission, she was hypoxemic, with bibasilar crackles on auscultation and lower limb edema. Further examination revealed palmar telangiectasias.

Initial investigation revealed hypoxemia and elevated NT-proBNP. The electrocardiogram showed right-axis deviation and signs of right ventricular hypertrophy. Chest computed tomography angiography (CCTA) excluded pulmonary embolism and revealed bilateral ground-glass opacities, dilation of right heart chambers, and pulmonary artery (PA) – Figure 1A – and diffuse esophageal dilation. Transthoracic echocardiogram depicted a D-shaped left ventricle, right heart chamber dilation, severe tricuspid regurgitation, and high echocardiographic probability of pulmonary hypertension (PH).

A) Capillaroscopy with active scleroderma pattern - moderate loss of capillary density, giant capillaries (arrows), and microhemorrhages (arrowhead) are evident. B) Chest CT pulmonary angiography demonstrates right atrial and ventricular dilatation, compatible with pulmonary hypertension. C) Follow-up chest CT mediastinal axial images showing bilateral hilar and subcarinal lymphadenopathy. D) Lung axial images depicting diffuse bilateral ground glass opacities in the lower lobes.

The patient was admitted and started on oxygen therapy (OT) and furosemide, with clinical improvement. Further diagnostic work-up of PH was performed by a multidisciplinary team. Capillaroscopy showed giant capillaries and microhemorrhages, consistent with active scleroderma – Figure 1B. Immunology testing detected high titers of antinuclear and anticentromere B antibodies. Pulmonary function tests (PFT) revealed an isolated, severely reduced diffusion capacity for carbon monoxide (DLCO) - 53% of predicted. Serologies for HIV and Hepatitis B/C were negative. Abdominal ultrasound and ventilation-perfusion scans were unremarkable.

Right heart catheterization confirmed precapillary PH, with a negative vasoreactivity test.

A next-generation sequencing (NGS) panel of 16 genes involved in the pathophysiology of PAH identified a pathogenic heterozygous variant in the ABCC8 gene (NM_000352.6:c.4306C>T; p. Arg1436Te). NGS was performed using the technology Twist Bioscience and a NovaSeq 6000 (Illumina®) sequencer. CNV analysis was performed through DRAGEN software (version 07.021.572.3.6.3). No other variants were identified in the panel. A summary of the characteristics and location of the pathogenic variant can be found in Table 1 and Figure 2, respectively.

Summary of the characteristics of the identified ABCC8 pathogenic variant in the patient
HGVS nomenclature ABCC8(NM_000352.6):c.4306C>T; p.(Arg1436Ter)
Chromosomal annotation chr11:17395611C>T
Location 11p15.1, exon 35, codon 1436
Mode of inheritance Autosomal dominant/recessive
Zygosity Heterozygous (allele frequency 47%)
Coding impact Nonsense
ACMG Classification Pathogenic (PVS1, PM2, PS4)
Population frequency GnomAD Exomes: 0.00000358 GnomAD Genomes: 0.00000657
Pathogenic scores:
➢ CADD (phred-scaled) 37
➢ DANN 0.99
➢ GERP++ >5.0
➢ MutationTaster 2025 Deleterious
➢ NMD Prediction Positive

Data extracted from ClinVar,12 VarSome,13 Bohnen et al.14 and Lago-Docampo et al.15

 Structural location of ABCC8 variant p. Arg1436Ter. Domain structure of the SUR1 (ABCC8) protein showing the location of the p. Arg1436Ter variant (red line). The variant truncates the second nucleotide-binding domain (NBD2), potentially leading to loss-of-function of the SUR1 subunit.

These findings confirmed the diagnosis of PAH associated with systemic sclerosis (SSc) - limited form. Vasodilator therapy with tadalafil and ambrisentan was initiated. The patient was discharged on the 27th day of admission on diuretic therapy.

Two weeks later, she was readmitted with worsening symptoms and hypoxemia. CCTA showed bilateral centrilobular ground-glass opacities, subcarinal and hilar lymphadenopathy – Figures 1C and 1D. A 6-minute walk test (6MWT) was performed, with a distance of 102 meters and marked oxygen desaturation (nadir 72%). PFTs showed further deterioration of DLCO (42% of predicted).

Given the clinical deterioration following vasodilator therapy and radiological findings, a presumptive diagnosis of PAH with venous involvement was reinforced, leading to discontinuation of tadalafil. The patient was discharged on ambrisentan and was referred for lung transplantation (LT).

In the following months, the patient experienced multiple readmissions due to worsening symptoms. An off-label trial of intravenous methylprednisolone and mycophenolate mofetil was attempted, with short-term symptomatic improvement. However, she was readmitted again 4 months later. The patient remains in the ambulatory setting in WHO functional class III and is awaiting LT.

Discussion

PAH with venous/capillary involvement (formerly referred to as pulmonary veno-occlusive disease [PVOD] /capillary hemangiomatosis) is a rare, severe form of PH, with an incidence of 0.1-0.5 cases/million/year.1 This condition comprises a fibroproliferative process of pulmonary venous and capillary compartments, with small vein occlusion caused by smooth muscle hypertrophy and collagen deposition.2

The diagnosis of PVOD is challenging due to its non-specific presentation, often mimicking PAH. Moreover, histological confirmation via lung biopsy is contraindicated due to the significant risk of hemorrhage. Certain clinical and imaging features can facilitate a presumptive diagnosis, which include typical findings on CCTA – centrilobular ground-glass opacities, septal lines, and mediastinal lymphadenopathy, severely reduced DLCO on PFTs, and low oxygen saturation nadir during the 6MWT.1 PVOD manifests in two forms: hereditary, which is associated with autosomal recessive biallelic mutations in the EIF2AK4 gene,3 and sporadic, which presents later in life and more frequently in males.1 Several risk factors are linked to sporadic PVOD, including prior exposure to chemotherapy (particularly alkylating agents),1,4 tobacco,1 and organic solvents such as trichloroethylene.1,5

Moreover, venous involvement has been observed in PAH associated with connective tissue diseases (PAH-CTD), particularly in SSc.6,7 PVOD can coexist or arise as a complication within systemic sclerosis (SSc), leading to pulmonary hypertension via distinct post-capillary venous remodeling. The underlying pathophysiological mechanism of alveolar congestion observed clinically—increased alveolar fluid accumulation following vasodilator therapy—is predominantly attributable to elevated hydrostatic pressure secondary to adverse remodeling of the post-capillary vasculature, specifically involving pulmonary venules. Mechanistically, this adverse remodeling is not unique to idiopathic PVOD but is consistently observed across various forms, including those associated with systemic sclerosis, drug-induced, or idiopathic cases. In these cases, patients may exhibit reduced responsiveness or even clinical worsening after initiation of vasodilator therapies.1

Our patient presented clinical and laboratory features indicative of SSc-associated PAH. Her subsequent clinical deterioration after initiation of vasodilator therapy, in conjunction with radiological findings, reduced DLCO, and desaturation on 6MWT, strongly suggested the diagnosis of PVOD.

The management of PVOD involves supportive measures, including OT and diuretics, alongside early referral for LT. PAH-specific therapies have uncertain efficacy and safety, as demonstrated by this case, in which discontinuation of vasodilators was necessary to prevent further decline.

Despite this, the patient still experienced multiple readmissions. This clinical course aligns with the literature, with rapid symptom progression and considerable morbidity and mortality - most patients die or require LT within two years of diagnosis.1 Thus, in the absence of efficacious therapies, early referral for LT was pursued.

In our case, a trial of immunosuppressor drugs was performed, with symptomatic improvement and no readmissions over the subsequent four months. Although inflammation is thought to contribute to the pathophysiology of PVOD and PAH, and some reports have suggested clinical and hemodynamic improvement with immunosuppressive/antiproliferative agents, further research is necessary before these approaches can be recommended.1,8,9

In 2018, novel pathogenic variants were identified in the ABCC8 gene, which were associated with PAH.10 The ABCC8 gene encodes sulfonylurea receptor 1, a regulatory subunit of the ATP-sensitive potassium channel. In a Spanish cohort of PAH patients, ABCC8 variants were identified in 11 individuals, two of whom had PAH-CTD, with one presenting feature of PVOD.11 This patient carried a pathogenic ABCC8 variant, which had only been associated with congenital hyperinsulinism and neonatal diabetes (ClinVar VCV000035617.15). To our knowledge, this is the first reported case of PAH-CTD associated with this variant, and the second case involving an ABCC8 pathogenic variant in conjunction with clinical evidence of venous involvement. Unfortunately, parental segregation could not be pursued due to geographic limitations. Further studies are warranted to clarify the role of ABCC8 in the pathophysiology of PAH-CTD and PVOD.

In conclusion, PVOD represents a highly morbid PH subtype with poor prognosis. Early recognition of its characteristic findings is essential for timely referral for LT, emphasizing that these patients should be managed in specialized PH centers. We report a rare, complex case of PAH associated with SSc, not only characterized by venous involvement but also linked to a previously undescribed pathogenic variant in the ABCC8 gene.

There were no external funding sources for this study.

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.

The authors did not use any artificial intelligence tools in the development of this work.

 Data Availability Statement

The underlying content of the research text is contained within the manuscript.