Foram incluídos estudos de coorte ou estudos caso-controle aninhados que mediram os níveis séricos de testosterona, DHT e/ou SHBG em uma população geral sem histórico de IC. Relatos de caso, revisões e metanálises foram excluídos. Ao final do período de acompanhamento, indivíduos com níveis séricos baixos de testosterona, DHT e/ou SHBG foram comparados àqueles com níveis normais quanto à incidência de IC, incluindo ICFER e ICFEP. O ano de publicação e a duração específica do acompanhamento não foram considerados critérios de exclusão. Estudos que não mediram ou não relataram os desfechos de interesse foram considerados inelegíveis.

A população do estudo consistiu em adultos com níveis séricos basais de testosterona, DHT e/ou SHBG, que foram acompanhados posteriormente para o desenvolvimento de IC recém-diagnosticada, incluindo ICFER ou ICFEP. Os hormônios foram medidos por meio de imunoensaio ou espectrometria de massa. Foram excluídos pacientes com diagnóstico prévio de IC ou Infarto do Miocárdio (IM), mulheres grávidas, pacientes com diagnóstico atual ou anterior de câncer (por exemplo, câncer de próstata) e aqueles em uso de terapia de reposição de testosterona.

Realizamos uma busca abrangente nas bases de dados MEDLINE, Scopus e Web of Science. Não foram aplicadas restrições quanto ao ano de publicação ou idioma, garantindo um escopo inclusivo. Os termos de busca utilizados, incluindo palavras-chave e descritores MeSH, foram: testosterona, DHT, SHBG, IC, ICFER e ICFEP. Esta revisão segue as diretrizes do PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses).¹⁸

Títulos e resumos foram avaliados de forma independente por dois revisores (T.A. e L.B.B.) para identificar estudos elegíveis, sendo quaisquer discordâncias resolvidas por um terceiro revisor. A triagem dos textos completos também foi realizada de forma independente por dois pesquisadores (J.A. e A.S.). A extração de dados, facilitada pelo software HubMeta,¹⁹ incluiu características dos estudos como autoria, ano de publicação, país de origem e delineamento do estudo. As variáveis principais extraídas incluíram níveis séricos de testosterona, DHT e/ou SHBG; os métodos laboratoriais utilizados; tipo de estudo; desfechos avaliados; fatores de confusão ajustados; idade média da população estudada; tempo de seguimento; país do estudo e ano de publicação. Os estudos precisavam fornecer informações suficientes para estimar uma razão de risco (hazard ratio – HR) com Intervalo de Confiança de 95% (IC95%). Foram extraídas as estimativas de HR ajustadas para o maior número possível de variáveis de confusão. As buscas e análises foram realizadas de forma independente pelos investigadores. A tabulação dos dados foi feita utilizando o software Excel.²⁰

O risco de viés foi avaliado utilizando a ferramenta Risk Of Bias In Non-randomized Studies of Exposures (ROBINS-E).²¹

Nas análises de sensibilidade pré-especificadas, foram examinados dados relacionados a diferentes métodos laboratoriais de dosagem dos níveis de testosterona, DHT e SHBG. Além disso, para avaliar a influência de cada estudo nas estimativas agrupadas, realizamos uma análise de influência leave-one-out (LOO), removendo sequencialmente um estudo por vez e recalculando a HR resumida. Essa abordagem foi utilizada para verificar a robustez dos achados frente à variabilidade nas medições laboratoriais.

Em nossa metanálise, utilizamos um modelo bivariado de efeitos aleatórios para combinar as estimativas de razão de chances (odds ratio) entre os estudos. Esse modelo foi escolhido por sua capacidade de considerar tanto a variabilidade dentro dos estudos quanto entre eles. As análises foram realizadas utilizando os softwares R e OnlineMeta.²² Gráficos de floresta (forest plots) foram gerados para representar visualmente a distribuição das razões de chances entre os estudos e suas estimativas agrupadas, oferecendo um resumo gráfico claro dos resultados da metanálise. Um nível de significância estatística de 0,05 foi adotado para todas as análises.

Nossa busca inicial nas bases de dados resultou em 1209 artigos. Após a remoção de duplicatas, restaram 738 artigos. Após a triagem de títulos e resumos, seguida da leitura completa dos textos, identificamos seis estudos para inclusão.^15-17,23-25 totalizando 233.474 participantes, dos quais 11.663 eram mulheres (Tabela 1). Os motivos para exclusão estão detalhados nos arquivos suplementares.

Tabela 1

Estudo	País	Delineamento	N	Mulheres (N)	Idade, média (SD)	Tempo de seguimento (anos)	Eventos (N)	Hormônios avaliados	Desfechos
Yeap et al.25 2022	Reino Unido	Coorte, prospectivo	210700	0	58,0 (IQR: 50-53)	9 anos	1061	Testosterona total e SHBG IIQ	Insuficiência Cardíaca
Njoroge et al.17 2022	Estados Unidos	Coorte, prospectivo	1061	0	76,4 (5,1)	9,6 anos	368	Redução em 1 DP nos níveis de testosterona total e livre, e DHT e SHBG livre	Insuficiência Cardíaca
Zhao et al.24 2018	Estados Unidos	Coorte, prospectivo	2834	2834	64,9 (8,9)	12,1 anos	103	Aumento em 1 DP nos níveis de testosterona total, livre, estradiol, S-DHEA e SHBG	Insuficiência cardíaca (ICFEP, ICFER)
Wehr et al.23 2011	Alemanha	Coorte, prospectivo	2078	0	NA	7,7 anos	77	Testosteronatotal e livre, IIQ e diminuição em 1 DP nos níveis de testosterona total, livre	Insuficiência cardíaca, mortalidade
Schäfer et al.16 2021	Finlândia	Coorte, prospectivo	7855	3990	48,2 (22,6) homenes e 46,9 (21,0) mulheres	13,8 anos	564	Testosterona total IIQ	Insuficiência cardíaca
Zhao et al.15 2020	Estados Unidos	Coorte, prospectivo	8946	4839	62,8 (5,5) para mulheres	19,2 anos	1818	Diminuição em 1 DP nos níveis de testosterona DHEA e SHBG livre	Insuficiência cardíaca (ICFEP, ICFER)

DP: desvio padrão; IIQ: intervalo interquartil; SHBG: globulina ligadora de hormônios sexuais; DHT: di-hidrotestosterona; ICFER: insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida; ICFEP: insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada; DHEA: desidroepiandrosterona. Todos os estudos adotaram um nível de significância estatística de 5%.

Esse processo de seleção e o diagrama de fluxo PRISMA estão apresentados na Figura 1. Embora uma análise dos efeitos da DHT tenha sido pré-especificada, ela não foi realizada devido à insuficiência de dados.

Figura 1

Os estudos de Njoroge et al.,¹⁷ Wehr et al.²³ e Yeap et al.²⁵ focaram em populações masculinas. Njoroge et al.¹⁷ demonstraram que a testosterona livre estava inversamente associada à incidência de IC (HR: 1,14; IC95%: 1,01–1,28). Wehr et al.²³ constataram que níveis baixos de testosterona livre estavam associados de forma independente ao aumento da mortalidade por IC. Yeap et al.²⁵ relataram que concentrações mais baixas de testosterona total não estavam associadas à incidência de IC (HR: 1,15; IC95%: 0,91–1,45), mas concentrações mais baixas de SHBG estavam relacionadas a uma maior incidência de IC (HR: 0,69; IC 95%: 0,54–0,89). Zhao et al.²⁴ focaram em mulheres pós-menopáusicas e constataram que a testosterona total não estava associada ao risco de eventos de IC (HR: 1,09; IC 95%: 0,90–1,34).

Schäfer et al.¹⁶ estudaram uma população ampla e descobriram que, após ajuste completo — incluindo índice de massa corporal e relação cintura-quadril — os níveis de testosterona não foram preditivos de IC, tanto em homens [HR: 0,99; IC 95%: 0,70–1,42; p = 0,77 para o quartil mais baixo vs. o mais alto] quanto em mulheres [HR: 0,92; IC 95%: 0,64–1,33; p = 0,99 para o quartil mais baixo vs. o mais alto]. Zhao et al.¹⁵ relataram HRs para IC associadas à diminuição de um desvio padrão na testosterona total log-transformada, DHEA-S e SHBG. Em homens, os HRs foram 1,10 (IC 95%: 1,03–1,17), 1,07 (IC 95%: 1,00–1,15) e 1,04 (IC 95%: 0,96–1,11), respectivamente. Em mulheres, os HRs foram 1,05 (IC 95%: 0,99–1,13), 1,17 (IC 95%: 1,09–1,24) e 0,93 (IC 95%: 0,85–1,01), respectivamente.

Testamos nossa hipótese de que os níveis hormonais basais poderiam indicar um risco aumentado de progressão para IC. Para a testosterona total, empregamos duas abordagens analíticas: análise por desvio padrão e comparação por quartis/quintis. Ao avaliar a redução dos níveis de testosterona em um desvio padrão, encontramos uma HR agrupada de 1,10 (IC 95%: 1,03–1,17), com um I² de 0. Ao analisar a mesma hipótese em mulheres, o HR foi de 1,05 (IC 95%: 0,98–1,16), com um I² de 46% (Figura 2).

Figura 2

Na comparação por quartis/quintis, não foram encontradas associações estatisticamente significativas em homens ou mulheres. Isso sugere que os níveis de testosterona total, quando analisados por quartis ou quintis, não predizem significativamente o risco de IC. Em relação à SHBG, estudos que avaliaram reduções de um desvio padrão relataram HRs não significativas (Figura 3), indicando que alterações nos níveis de SHBG não são um preditor confiável do risco de IC. De modo geral, a análise sugere que, embora os níveis de testosterona total possam ter algum valor preditivo para IC em homens, o mesmo não pode ser afirmado conclusivamente para mulheres, e os níveis de SHBG não parecem ser um indicador significativo para nenhum dos sexos.

Figura 3

Realizamos duas análises de influência pré-especificadas do tipo LOO — uma para a meta-estimativa da testosterona total e outra para a meta-estimativa da SHBG (Figuras Suplementares S1 e S2). A omissão sequencial de cada estudo na análise da testosterona total resultou em HRs agrupadas que variaram apenas modestamente, de 1,07 a 1,11. A menor estimativa pontual foi observada após a exclusão de Njoroge et al.¹⁷ (2022) (HR agrupado = 1,07; IC 95%: 0,99–1,15), enquanto a maior ocorreu com a exclusão de Zhao et al.¹⁵ (2020, mulheres) (HR agrupado = 1,11; IC 95%: 1,03–1,20). Nenhuma coorte individual alterou substancialmente a direção ou a significância estatística da associação em homens.

A análise LOO paralela para SHBG produziu HRs agrupadas variando de 0,97 a 1,02, com todos os intervalos de confiança cruzando a unidade. A exclusão de Yeap et al.²⁵ (2022) deslocou a estimativa mais afastada do valor nulo (HR = 0,97; IC 95%: 0,90–1,05), enquanto a omissão de Zhao et al.¹⁵ (2020, homens) aproximou ligeiramente a estimativa da unidade (HR = 1,02; IC 95%: 0,94–1,10).

Avaliamos o risco de viés de publicação utilizando gráficos de funil, conforme ilustrado nas Figuras 2 e 3. A simetria dos gráficos sugere ausência de viés de publicação significativo. O risco de viés em cada estudo incluído foi avaliado por meio da ferramenta ROBINS-E (Figura 4).

Figura 4

Esta metanálise apresenta várias limitações. A heterogeneidade nos desenhos dos estudos e nas características das populações introduziu uma variabilidade substancial, o que pode afetar a generalização de nossos achados. Com apenas seis estudos incluídos, lidar com diferentes medidas de desfecho foi desafiador e exigiu análises adicionais não planejadas. Por exemplo, em um dos estudos (Wehr et al.²³) incluídos em nossa metanálise, o desfecho primário foi a mortalidade relacionada à IC, e não o diagnóstico incidente de IC. Embora os pacientes desse estudo tivessem diagnóstico confirmado de IC antes do óbito, o uso da mortalidade como substituto da incidência pode ter levado à subestimação do número total de eventos de IC. Ainda assim, as análises de sensibilidade excluindo esse estudo apresentaram resultados semelhantes, reforçando a robustez de nossos achados. Apesar dessas limitações, nosso estudo ressalta a necessidade de protocolos de pesquisa mais padronizados em estudos futuros, a fim de melhorar a comparabilidade e a generalização dos resultados.

Além disso, devido ao número limitado de estudos incluídos, testes estatísticos para assimetria dos gráficos de funil — como os testes de Egger e Begg — não foram realizados, pois esses métodos são conhecidos por apresentar baixo poder estatístico quando há menos de dez estudos disponíveis, podendo gerar resultados pouco confiáveis. Por isso, optamos pela inspeção visual dos gráficos de funil, que é o método recomendado nessas condições.

Embora estudos com diagnósticos prévios de IC ou IM tenham sido excluídos, o risco de confundimento residual permanece. Variáveis não mensuradas, como predisposições genéticas, fatores de estilo de vida e tratamentos médicos concomitantes, podem influenciar tanto os níveis de testosterona quanto os desfechos relacionados à IC, potencialmente enviesando as associações observadas. Pesquisas futuras devem buscar incluir essas variáveis para isolar com maior precisão os efeitos dos níveis de testosterona sobre o risco de IC.

Por fim, o tamanho de efeito modesto observado e as evidências limitadas da análise Bayesiana sugerem que a relevância clínica da associação entre baixos níveis de testosterona e o risco de IC permanece incerta. Ainda assim, nossos achados fornecem uma base para futuras pesquisas que explorem essas associações com mais profundidade, especialmente em populações maiores e mais diversas. Ensaios clínicos randomizados bem conduzidos são particularmente necessários para confirmar essas associações e esclarecer os possíveis mecanismos subjacentes.