Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC 6c9SpL7HJyGKzPTQdhVmqJj S0066-782X2025001000309 00309 10.36660/abc.20250131 Artigo Original O Papel do Volume Indexado do Átrio Esquerdo na Detecção de Desfechos Desfavoráveis em Pacientes com Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica: Estudo de Coorte Sposito Maria Clara C. Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Obtenção de financiamento Redação do manuscrito 1 Branco Leticia A. Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Obtenção de financiamento 1 Bianchi Jaqueline Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito 1 Duarte Fernanda O. Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito 1 Godoy Krissia F. Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito 1 Rodolpho Joice M. A. Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito 1 Fragelli Bruna Dias de Lima Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados 1 Marinho Renan S. Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística Redação do manuscrito 1 0000-0002-7859-9119 Firmino Stella Maris Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito 1 0000-0002-3891-6941 Silva Audrey Borghi Concepção e desenho da pesquisa Análise e interpretação dos dados Obtenção de financiamento Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 Anibal Fernanda Freitas Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Obtenção de financiamento Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 0000-0003-1463-551X Roscani Meliza Goi Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística Obtenção de financiamento Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 Universidade Federal de São Carlos São Carlos SP Brasil Universidade Federal de São Carlos, São Carlos, SP – Brasil Meliza Goi Roscani Universidade Federal de São Carlos – Departamento de Medicina – Rodovia Washington Luiz Km 235. CEP 13565-905, São Carlos, SP – Brasil E-mail: meliza.roscani@gmail.com

Nuno Bettencourt

Não há conflito com o presente artigo.

 19 12 2025 11 2025 122 10 e20250131 25 02 2025 23 06 2025 28 07 2025 Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da licença de atribuição pelo Creative Commons Resumo Fundamento

A doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) é uma condição progressiva com alta mortalidade. A compreensão dos preditores de desfechos desfavoráveis pode auxiliar no desenvolvimento de abordagens terapêuticas individualizadas e na tomada de decisões sobre internações hospitalares ou em unidades de terapia intensiva.

 Objetivo

Avaliar o perfil epidemiológico e laboratorial de pacientes com DPOC e correlacionar variáveis clínicas, ecocardiográficas e de biomarcadores com desfechos desfavoráveis por exacerbação.

 Métodos

Trata-se de um estudo prospectivo envolvendo pacientes com DPOC submetidos a avaliação clínica, espirometria, ecocardiografia transtorácica e exames laboratoriais. Os pacientes foram acompanhados durante 1 ano para monitoramento de desfechos desfavoráveis. O nível de significância considerado para todas as análises foi de p < 0,05.

 Resultados

Foram incluídos 228 pacientes, com média de idade de 71 ± 9 anos. A maioria dos pacientes era do sexo masculino (58%), com predomínio de tabagismo (72%), hipertensão arterial (66%) e GOLD B (55%). O volume indexado do átrio esquerdo (ViAE) demonstrou boa acurácia na detecção de hospitalização por exacerbação, com ponto de corte de 36,5 ml/m2, apresentando sensibilidade de 100% e especificidade de 70%. Pacientes com ViAE > 36,5 ml/m2 apresentaram piora da função diastólica e sistólica, conforme indicado pela velocidade de pico da onda E mitral na fase de enchimento rápido/velocidade E′ de deslocamento do anel mitral septal ou lateral na fase de enchimento rápido (E/E′) (p = 0,02) e fração de ejeção do ventrículo esquerdo (p = 0,01), juntamente com níveis elevados de fator de necrose tumoral alfa (p = 0,05) e NT-proBNP (p = 0,03).

 Conclusão

O ViAE pode ser um marcador confiável para a predição de desfechos desfavoráveis em pacientes com DPOC. Estratégias individualizadas devem ser implementadas para melhorar a gravidade da doença e a função cardiovascular.

O Papel do Volume Indexado do Átrio Esquerdo na Detecção de Desfechos Desfavoráveis em Pacientes com Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica: Estudo de Coorte AUC: área sob a curva; DPOC: doença pulmonar obstrutiva crônica; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; ROC: característica operacional do receptor; TNF: fator de necrose tumoral; ViAE: volume indexado do átrio esquerdo.

Enfisema Pulmonar Prognóstico Biomarcadores FAPESP 2022/09873-6 FAPESP 2023/04876-0 FAPESP 2018/03233-0 FAPESP 2015/26501-1 Empresa Brasileira de Petróleo 2022/00220-0 Fontes de financiamento: O presente estudo foi financiado pela FAPESP, processos: 2022/09873-6 e 2023/04876-0 e 2018/03233-0 e 2015/26501-1 e CNPq/PIBIC e Empresa Brasileira de Petróleo, processo 2022/00220-0. Introdução

A doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) é uma condição progressiva associada a alta morbimortalidade, representando um desafio significativo para a saúde pública. Marcadores prognósticos bem estabelecidos, como idade, volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1), índice de massa corporal e tabagismo, podem predizer desfechos desfavoráveis, incluindo morte, risco de exacerbação aguda e readmissão hospitalar em pacientes com DPOC.1,2 Estudos indicaram a pró-adrenomedulina e o teste de caminhada de 6 minutos como preditores independentes de mortalidade em 2 anos para pacientes com DPOC. Adicionalmente, outros estudos destacaram a importância de biomarcadores como D-dímero, troponina, peptídeo natriurético tipo B (BNP), interleucina 6 (IL-6), interleucina 8 (IL-8) e proteína C reativa (PCR) como preditores significativos de desfechos adversos na DPOC.3

A coexistência de insuficiência cardíaca em pacientes com DPOC é bem reconhecida, visto que essas condições compartilham vários fatores de risco comuns, incluindo tabagismo, inflamação sistêmica e idade avançada. Pesquisas sugerem que níveis elevados de PCR e BNP, secretados por cardiomiócitos danificados, são prevalentes na DPOC. Ademais, estudos têm destacado a importância do D-dímero, troponina, IL-6 e IL-8 como importantes preditores de desfechos desfavoráveis nesses pacientes.4-6 A troponina, conforme observado em vários estudos, pode estar elevada em pacientes hospitalizados por exacerbações da DPOC.7

Dada a associação de comorbidades cardiovasculares em pacientes com DPOC, acredita-se que a ecocardiografia possa desempenhar um papel crucial na detecção de sinais de gravidade da doença.8 Cassagnes et al. constataram que o volume indexado do átrio esquerdo (ViAE) foi um marcador de evolução desfavorável em pacientes com DPOC. No entanto, outro estudo não relatou diferença na deformação atrial esquerda entre pacientes com DPOC e indivíduos saudáveis.9 A relação entre variáveis ecocardiográficas e biomarcadores prognósticos na predição de desfechos desfavoráveis na DPOC permanece inadequadamente elucidada.10 Rawy et al. observaram uma alta prevalência de disfunção diastólica do ventrículo esquerdo (VE) em pacientes com DPOC, que foi associada ao aumento da gravidade da doença e a níveis elevados de marcadores inflamatórios, independentemente de outros biomarcadores, como os níveis de PCR.10,11

Considerando esses achados, a quantificação, o registro, o monitoramento e a análise dessas variáveis e suas associações podem desempenhar um papel importante na definição do prognóstico e na identificação de pacientes com maior gravidade e progressão desfavorável da doença. Além disso, a detecção precoce de marcadores prognósticos para condições cardiovasculares coexistentes pode facilitar estratégias farmacológicas mais precoces, potencialmente alterando o curso da doença e melhorando a sobrevida dos pacientes.

Portanto, o objetivo do presente estudo foi correlacionar dados clínicos, ecocardiográficos e de biomarcadores com desfechos desfavoráveis em pacientes com DPOC e determinar se a associação de parâmetros ecocardiográficos e laboratoriais pode discriminar melhor a gravidade da doença.

 Métodos

Foi realizado um estudo de coorte para acompanhar pacientes com diagnóstico confirmado de DPOC atendidos em um ambulatório de pneumologia. O projeto foi aprovado pela Comissão Nacional de Ética em Pesquisa e pelos Comitês de Ética em Pesquisa dos Centros de Saúde (CAAE 63414822.1.0000.5504).

O presente estudo foi realizado no período de janeiro de 2022 a outubro de 2023 e seguiu as diretrizes STROBE (Fortalecimento do Relato de Estudos Observacionais em Epidemiologia).

A seleção dos pacientes foi baseada na avaliação de prontuários eletrônicos de consultas ambulatoriais.

Os critérios de inclusão foram: obtenção do consentimento informado; idade superior a 40 anos; diagnóstico confirmado de DPOC, definido como espirometria pós-broncodilatador mostrando VEF1/capacidade vital forçada (CVF) < 70%; e ausência de limitações físicas.

Os critérios de exclusão foram: pacientes com limitações biomecânicas ou psiquiátricas que impedissem o preenchimento de questionários ou a realização de exames; e pacientes com exacerbação da DPOC nos 3 meses anteriores à inclusão.

No momento da inclusão, todos os pacientes foram submetidos a avaliação clínica, ecocardiograma transtorácico realizado por um cardiologista com vasta experiência e espirometria pré e pós-broncodilatador realizada por um pneumologista treinado. Adicionalmente, foram coletados exames laboratoriais de sangue. Todos os pacientes incluídos foram monitorados por 1 ano para investigar os desfechos primários, que incluíram hospitalização por exacerbação da doença (caracterizada por aumento da dispneia e/ou tosse e piora da expectoração em 14 dias, acompanhada de taquipneia ou taquicardia) e mortalidade.12 Os dados sobre os desfechos primários foram obtidos por meio de prontuários eletrônicos e ligações telefônicas de acompanhamento para os pacientes ou seus familiares.

Avaliação clínica

Os pacientes foram avaliados quanto a sintomas como tosse, produção de escarro, coloração do escarro, falta de ar, tolerância ao exercício, hospitalização prévia por exacerbação, tabagismo, uso de oxigenoterapia domiciliar, medicamentos em uso e presença de comorbidades, incluindo hipertensão arterial sistêmica, diabetes mellitus, insuficiência cardíaca, doença arterial coronariana, doença renal crônica e obesidade. A escala de dispneia modificada do Medical Research Council (mMRC) e o teste de avaliação da DPOC (CAT) também foram utilizados durante as avaliações clínicas. O exame físico completo incluiu medidas de pressão arterial sistêmica, frequência respiratória, frequência cardíaca, saturação de oxigênio, índice de massa corporal e presença de estertores pulmonares.13,14

 Ecocardiografia Doppler

Para a estratificação clínica e diagnóstica, os pacientes com DPOC foram submetidos a um ecocardiograma bidimensional utilizando um aparelho de ultrassom “Affiniti 50” (Philips, EUA) com transdutor de 2–4 MHz e software de imagem Doppler tecidual. Um único cardiologista realizou todas as avaliações. A quantificação das câmaras cardíacas foi realizada de acordo com as diretrizes da Sociedade Americana de Ecocardiografia.15 Foram medidos o diâmetro diastólico do VE, o ViAE (pelo método de Simpson), a massa indexada do VE, a espessura relativa da parede e o diâmetro diastólico basal do ventrículo direito. As dimensões do ventrículo direito foram estimadas seguindo diretrizes recentes, utilizando a visão apical de 4 câmaras focada no ventrículo direito. O diâmetro diastólico do ventrículo direito foi definido como a dimensão transversal máxima no terço basal do trato de entrada do ventrículo direito no final da diástole. Os padrões de entrada mitral e tricúspide foram avaliados medindo as velocidades de enchimento diastólico precoce (E) e tardio (A) e calculando a razão E/A. As velocidades longitudinais dos ventrículos esquerdo e direito nos respectivos níveis anulares mitral e tricúspide foram obtidas usando Doppler tecidual de onda pulsada guiado por cores em visão apical de 4 câmaras. As medições do Doppler espectral incluíram a velocidade longitudinal de pico sistólico (s′) e a velocidade de enchimento diastólica inicial (e′), calculadas em média ao longo de 5 ciclos cardíacos consecutivos. A razão E/e′ foi calculada para avaliar a função diastólica, enquanto a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) foi derivada pelo método de Teicholz, dependendo da ausência de anormalidades regionais do movimento da parede. A função sistólica do ventrículo direito foi avaliada por meio da análise subjetiva do movimento da parede, excursão sistólica do plano anular tricúspide e pico de velocidade sistólica do anel tricúspide.

 Espirometria

Foram obtidas espirometrias pré e pós-broncodilatador (Masterscreen Body, Mijnhardt/Jäger, Würzburg, Alemanha), que forneceram medidas de VEF1 e CVF, permitindo o cálculo da razão VEF1/CVF. A espirometria foi realizada de acordo com as recomendações das diretrizes da Sociedade Torácica Americana/Sociedade Respiratória Europeia.16 A gravidade da limitação do fluxo aéreo na DPOC foi classificada com base nos critérios da Iniciativa Global para Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (GOLD), categorizando os pacientes como portadores de doença moderada (GOLD II), grave (GOLD III) ou muito grave (GOLD IV).12

 Avaliações dos sintomas

Os sintomas dos pacientes foram avaliados após 12 meses de acompanhamento utilizando a escala de dispneia mMRC, que mede a gravidade da dispneia apresentada pelo paciente. Além disso, o CAT foi utilizado para avaliar o impacto dos sintomas em pacientes com DPOC; no entanto, o CAT não classifica os pacientes em categorias de gravidade. No CAT, as pontuações superiores a 25 são pouco frequentes em pacientes saudáveis, enquanto pontuações abaixo de 25 são incomuns em pacientes com DPOC.13,14

 Biomarcadores

Foram coletados os seguintes exames laboratoriais de sangue na inclusão: D-dímero, NT-proBNP, cortisol, PCR, PCR de alta sensibilidade, IL-6, IL-8 e fator de necrose tumoral (TNF) alfa.

 Procedimentos de acompanhamento

Os pacientes foram incluídos ao longo de um período de 12 meses por meio de ligações telefônicas e consultas médicas de rotina com seus cuidadores familiares. As investigações se concentraram em desfechos desfavoráveis, com prontuários médicos revisados durante as ligações telefônicas e as consultas.

 Análise estatística

Todas as análises foram realizadas no Sigma Plot Systat, versão 12.0. Os resultados foram relatados como média e desvio-padrão para variáveis contínuas com distribuição normal, como mediana e intervalo interquartil para variáveis contínuas sem distribuição normal e como frequências e porcentagem para variáveis categóricas. O teste t de Student não pareado foi aplicado para comparações de variáveis contínuas, enquanto o teste U de Mann Whitney foi utilizado para variáveis ordinais. O teste de Shapiro-Wilk foi realizado para verificar a normalidade dos dados. O teste qui-quadrado foi empregado para avaliar a independência para variáveis categóricas. Regressão linear múltipla foi realizada. Uma análise de regressão linear múltipla foi realizada para predizer os valores das variáveis dependentes. Por fim, foram construídas curvas de característica operacional do receptor (ROC) para variáveis contínuas e ordinais referentes a desfechos como óbito, exacerbação, hospitalização, atendimentos de emergência e desfechos negativos, com a área sob a curva (AUC) calculada para avaliar o desempenho diagnóstico. O nível de significância considerado para todas as análises foi de p < 0,05

 Resultados

Foram incluídos 228 pacientes no estudo. As características clínicas e laboratoriais basais são apresentadas na Tabela 1. A média de idade foi de 71 ± 9 anos, com notável prevalência do sexo masculino e hipertensão arterial sistêmica. A maioria dos pacientes foi classificada no grupo GOLD B. Os desfechos primários foram observados em aproximadamente 7,9% da coorte. A avaliação ecocardiográfica revelou FEVE preservada de 63,9% ± 7,5%. No entanto, houve um aumento na média do ViAE de 42,7 ± 28,2 ml/m2, juntamente com a pressão sistólica da artéria pulmonar estimada de 46,8 ± 15,4 mmHg. Adicionalmente, os níveis de NT-proBNP estavam elevados no momento da inclusão.

– Características clínicas e laboratoriais basais de pacientes com DPOC
Variáveis N = 228
Idade, anos 71 ± 9
Sexo masculino, n (%) 132 (57,9)
Tabagismo ativo, n (%) 62 (27,1)
Ex-tabagismo, n (%) 150 (65,8)
Tempo de tabagismo, anos 37,2 ± 18,3
Histórico tabágico, anos-maço 63,2 ± 55,2
Tempo sem fumar, anos 10,3 ± 12,7
Comorbidades
Asma, n (%) 30 (13,2)
Diabetes mellitus tipo 2, n (%) 32 (14,0)
HAS, n (%) 151 (66,3)
DAC, n (%) 4 (1,8)
Obesidade, n (%) 30 (13,1)
IMC (kg/m2) 25,6 ± 8,0
Escala de gravidade dos sintomas
mMRC (0 a 5) 3,0 [1,0 a 3,0]
Escore CAT (0 a 40) 19,0 [9,0 a 25,0]
Espirometria
CVF, L 2,5 ± 1,0
CVF, % 74,2 ± 24,1
VEF1, L 1,5 ± 0,7
VEF1, % 56,1 ± 21,4
VEF1/CVF 0,6 ± 0,2
VEF1/CVF, % 18,3 ± 37,5
VEF1/CVF pós-broncodilatador, L 0,7 ± 0,1
VEF1/CVF pós-broncodilatador, % 50,0 ± 48,3
Classificação GOLD e ABE
GOLD 2,0 [2,0 a 3,0]
Classificação ABE
A 24,0%
B 56,0%
E 20,0%
Ecocardiograma
DDVE, mm 47,7 ± 10,0
DDVD basal, mm 33,9 ± 9,4
Espessura relativa da parede 0,4 ± 0,1
ViAE, ml/m2 39,92 ± 19,33
MiVE, g/m2 99,6 ± 33,3
ViAD, ml/m2 38,3 ± 46,2
E mitral, cm/s 66,5 ± 20,8
S′ mitral, cm/s 9,1 ± 2,2
E′ do anel septal mitral, cm/s 7,5 ± 2,7
E′ do anel lateral mitral, cm/s 8,8 ± 3,1
Razão E/E′ mitral 10,2 ± 4,0
E tricúspide, cm/s 44,0 ± 13,1
Pressão sistólica da artéria pulmonar, mmHg 46,8 ± 15,4
TAPSE, mm 20,9 ± 6,1
FEVE, % 63,9 ± 7,5
Deformação longitudinal global do VE, % −12,2 ± 14,5
Biomarcadores
D-dímero, mg/L 0,7 ± 0,8
Mioglobina, ng/mL 17,6 ± 14,8
NT-proBNP, pg/mL 330,0 [234,2 a 599,0]
PCR, mg/L 6,8 ± 6,9
PCR de alta sensibilidade, mg/L 4,6 ± 6,6
IL-1, pg/mL 6,8 ± 5,8
IL-6, pg/mL 6,9 ± 5,4
IL-8, pg/mL 13,2 ± 10,4
TNF alfa, pg/mL 15,0 ± 22,9
Medicações, n (%)
SABA 96 (42,1)
LABA + CI 54 (23,4)
LAMA 44 (19,3)
LABA + LAMA 3 (1,3)
Desfechos primários, n (%) 18 (7,9)
Óbito 4 (1,8)
Hospitalização por exacerbação 14 (6,1)

Valores apresentados como média ± desvio padrão para variáveis com distribuição normal ou mediana e intervalo interquartil para variáveis não paramétricas ou número (N) e porcentagem (%). Valores de referência aplicados – D-dímero: 0 a 0,5 mg/L; CK-MB: 0 a 5 ng/ml; NT-proBNP: 0 a 300 pg/mL < 75 anos e 0 a 450 ≥ 75 anos; PCR: 0 a 10 mg/L; PCR de alta sensibilidade: 0 a 1 mg/L; mioglobina: 0 a 58 ng/mL; IL-6: < 5,9 pg/ml; IL-1: < 5 pg/mL; TNF-alfa: < 8,1 pg/mL; IL-8: < 62 pg/mL. Classificação GOLD ABE – A: não exacerbadores, sintomas baixos; B: não exacerbadores, sintomas altos; E: exacerbadores. CAT: teste de avaliação da DPOC; CI: corticoides inalatórios; CVF: capacidade vital forçada; DAC: doença arterial coronariana; DDVD: diâmetro diastólico do ventrículo direito; DDVE: diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo; E: velocidade de pico da onda E na fase de enchimento rápido mitral ou tricúspide; E′ mitral: velocidade de deslocamento do anel mitral septal ou lateral na fase de enchimento rápido; E′ tricúspide: velocidade de deslocamento do anel tricúspide lateral na fase de enchimento rápido; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; GOLD: Iniciativa Global para Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica; IMC: índice de massa corporal; LABA: beta agonista de longa ação; LAMA: antagonista muscarínico de longa ação; MiVE: massa indexada do ventrículo esquerdo; mMRC: escala de dispneia modificada do Medical Research Council; NT-proBNP: fragmento N-terminal do peptídeo natriurético tipo B; PCR: proteína C-reativa; SABA: beta agonista de curta ação; SAMA: antagonista muscarínico de curta ação; TAPSE: excursão sistólica do plano anular tricúspide; TNF: fator de necrose tumoral; VEF1: volume expiratório forçado no primeiro segundo; ViAD: volume indexado do átrio direito; ViAE: volume indexado do átrio esquerdo.

Pacientes que apresentaram desfechos desfavoráveis, incluindo óbito e/ou hospitalização por exacerbação, apresentaram sintomas piores e função pulmonar mais comprometida no momento da inclusão, conforme mostrado na Tabela 2.

– Comparação de pacientes com DPOC em relação aos desfechos primários ao longo de um período de acompanhamento de 1 ano
Variáveis Desfechos primários, sim (N = 18) Desfechos primários, não (N = 210) Valor p
Escore CAT 26 [15 a 31] 17 [7 a 20] 0,032
Limitação nas atividades (0 a 5) 5,0 [3,3 a 5,0] 0,0 [0,0 a 3,0] 0,019
Confiança para sair de casa (0 a 5) 1,0 [0,0 a 5,0] 0,0 [0,0 a 0,0] 0,041
GOLD 3,0 [2,0 a 3,5] 2,0 [2,0 a 3,0] 0,039
CVF, % 53,3 ± 14,7 69,2 ± 18,2 0,02
VEF1, % 43,2 ± 17,4 59,0 ± 17,7 0,025
VEF1 pós-broncodilatador, % 46,1 ± 17,7 60,4 ± 16,8 0,063

Valores apresentados como média ± desvio-padrão para variáveis com distribuição normal ou mediana e intervalo interquartil para variáveis não paramétricas. Comparação baseada no teste t ou Mann-Whitney para média e mediana, respectivamente; nível de significância p < 0,05. CVF: capacidade vital forçada; DPOC: doença pulmonar obstrutiva crônica; VEF1: volume expiratório forçado no primeiro segundo.

Em uma análise isolada, os pacientes que necessitaram de hospitalização por exacerbação ao longo do período de 1 ano apresentaram um aumento significativo na ViAE (p = 0,008), conforme mostrado na Figura 1. Em uma regressão linear múltipla ajustada para o escore CAT, apenas NT-proBNP (p = 0,03) e PCR (p = 0,03) foram significativamente associados ao aumento do ViAE (R = 0,83; p = 0,006).

– Comparação do ViAE (mL/m2) entre pacientes com e sem hospitalização por exacerbação da DPOC. DPOC: doença pulmonar obstrutiva crônica; ViAE: volume indexado do átrio esquerdo.

Considerando as variáveis clínicas e ultrassonográficas, o ViAE demonstrou boa acurácia na predição de hospitalização por exacerbação. A curva ROC indicou uma AUC de 0,90 (intervalo de confiança de 95%: 0,70 a 1,10; p = 0,04) com ponto de corte de > 36,5 ml/m2. Esse limiar apresentou sensibilidade de 100% e especificidade de 70% para prever esse desfecho adverso. Esses resultados são apresentados na Figura 2.

– A análise da curva ROC mostra uma AUC de 0,90 (intervalo de confiança de 95%: 0,70 a 1,10; p = 0,04), com sensibilidade de 100% e especificidade de 70%. Foi identificado um ponto de corte ideal do ViAE de > 36,5 mL/m2 para predizer hospitalização por exacerbações em pacientes com DPOC durante o período de acompanhamento de 1 ano. AUC: área sob a curva; DPOC: doença pulmonar obstrutiva crônica; ROC: característica operacional do receptor; ViAE: volume indexado do átrio esquerdo.

Aplicando o ponto de corte identificado na análise ROC, comparamos as variáveis para valores de ViAE abaixo ou acima de 36,5 ml/m2, conforme apresentado na Tabela 3. Pacientes com ViAE > 36,5 ml/m2 apresentaram piora da função diastólica e sistólica, indicada pela razão E/E′ para o fluxo mitral (p = 0,02) e FEVE (p = 0,01). Adicionalmente, esses pacientes apresentavam níveis elevados de TNF-alfa (p = 0,05) e NT-proBNP (p = 0,03).

– Comparação de variáveis ecocardiográficas e de biomarcadores em pacientes com DPOC em relação a ViAE abaixo ou acima de 36,5 mL/m<bold>2</bold>
Variáveis ViAE > 36,5 ml/m2 ViAE ≤ 36,5 ml/m2 Valor p
E/E′ mitral 12,2 ± 4,5 8,0 ± 2,9 0,025
FEVE, % 51,5 ± 5,0 68,0 ± 4,1 0,012
TNF alfa 12,5 [10,1 a 22,3] 7,90 [6,7 a 11,5] 0,050
NT-proBNP 779,8 ± 322,3 271,0 ± 216,4 0,034

Valores apresentados como média ± desvio-padrão para variáveis com distribuição normal ou mediana e intervalo interquartil para variáveis não paramétricas. Comparação baseada no teste t ou Mann-Whitney para média e mediana, respectivamente; nível de significância p < 0,05. DPOC: doença pulmonar obstrutiva crônica; E/E′: velocidade de pico da onda E mitral na fase de enchimento rápido/velocidade de deslocamento do anel mitral septal ou lateral na fase de enchimento rápido; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; NT-proBNP: fragmento N-terminal do peptídeo natriurético tipo B; TNF: fator de necrose tumoral; ViAE: volume indexado do átrio esquerdo.

A Figura Central resume os principais resultados do presente estudo.

 Discussão

Os principais achados do presente estudo indicaram que, no momento da inclusão, os pacientes apresentaram aumento da média do ViAE, pressão sistólica da artéria pulmonar estimada elevada e níveis elevados de NT-proBNP. Aqueles que apresentaram desfechos desfavoráveis demonstraram piora dos sintomas e comprometimento da função pulmonar. O ViAE demonstrou boa acurácia na predição de hospitalização por exacerbação, e valores superiores a 36,5 mL/m2 foram associados a comprometimento da função diastólica e sistólica, bem como a níveis elevados de TNF-alfa e NT-proBNP.

Está bem estabelecido que pacientes com DPOC podem enfrentar aumento no risco de doenças cardiovasculares e mortalidade, independentemente dos fatores de risco conhecidos. Permanecem incertas as causas subjacentes desse fenômeno, além dos fatores de risco tradicionais. Um amplo estudo populacional envolvendo 5,8 milhões de indivíduos com mais de 40 anos de idade, dos quais 150.000 foram diagnosticados com DPOC, revelou que as taxas de infarto agudo do miocárdio, acidente vascular cerebral ou mortalidade cardiovascular nos 8 anos subsequentes foram 3,3 vezes maiores em pacientes com DPOC em comparação àqueles sem a doença.17 Além disso, outros estudos sugeriram um aumento de 20% a 30% nos eventos cardiovasculares e na mortalidade para cada redução de 10% no VEF1. Notavelmente, o perfil de pacientes com DPOC frequentemente se sobrepõe ao de pacientes com doença cardiovascular, incluindo maior prevalência do sexo masculino, idade avançada, histórico de tabagismo, sobrepeso e resistência à insulina.18

Dadas essas considerações, variáveis ecocardiográficas podem desempenhar um papel significativo na predição da gravidade da DPOC.19 Numerosos estudos focaram nos impactos da função do VE em pacientes com DPOC. Por exemplo, Anderson et al. relataram uma prevalência de 21,4% de hipertrofia do VE em homens e de 43,2% em mulheres com DPOC, independentemente da hipertensão. Esses achados sugerem que a DPOC tem um efeito independente na hipertrofia do VE.20

Ademais, vários estudos descreveram uma alta frequência de disfunção diastólica do VE em pacientes com DPOC em comparação com controles pareados por idade.21 Caram et al. identificaram uma associação significativa entre disfunção diastólica do VE e gravidade da DPOC.11 Mocan et al. relacionaram estados pró-inflamatórios sistêmicos na DPOC, caracterizados por níveis elevados de IL-6 e PCR, à disfunção diastólica do VE, concluindo que essas alterações estavam relacionadas à interdependência das variáveis e à sobrecarga das câmaras direitas frequentemente observada em pacientes com DPOC.22 Além disso, Kellerer et al., em 2021, constataram que a terapia de manutenção para DPOC, que melhorou a função pulmonar, estava associada ao tamanho do átrio esquerdo, reforçando o impacto da estabilização da DPOC na saúde cardiovascular.23

Até onde sabemos, este é o primeiro estudo a demonstrar o papel do ViAE como um preditor confiável de desfechos desfavoráveis, como hospitalização por exacerbação, em pacientes com DPOC. Além disso, o ViAE correlacionou-se com biomarcadores de desfechos desfavoráveis, incluindo TNF-alfa e NT-proBNP, destacando o estado pró-inflamatório da doença e sua correlação com condições cardiovasculares.

Apesar desses achados notáveis, é fundamental reconhecer as limitações do presente estudo, incluindo o pequeno tamanho da amostra e os desafios no recrutamento de pacientes devido à pandemia de COVID-19. Além disso, o presente estudo não considerou a divisão dos pacientes por grau de disfunção diastólica. A deformação atrial esquerda também não foi obtida para melhor avaliar a função diastólica e seu possível papel na fisiopatologia dos desfechos desfavoráveis em pacientes com ViAE aumentado.

A importância clínica do presente estudo reside na identificação de preditores para desfechos desfavoráveis em pacientes com DPOC, o que pode subsidiar o desenvolvimento de estratégias terapêuticas individualizadas. Esse conhecimento pode aprimorar os cuidados cardiovasculares e respiratórios, apoiar práticas de reabilitação que visam melhorar a tolerância ao exercício e a qualidade de vida e potencialmente alterar o curso da doença. Estudos futuros são necessários para explorar e incorporar novas estratégias de avaliação no acompanhamento de pacientes com DPOC.

Finalmente, a identificação de índices prognósticos, como o ViAE e outros marcadores explorados no presente estudo, pode constituir escores potenciais para orientar o tratamento farmacológico em pacientes com DPOC que apresentam doença cardiovascular. Ao direcionar intervenções farmacológicas personalizadas (como agentes anti-inflamatórios e broncodilatadores) para aqueles com maior risco, os profissionais de saúde podem controlar os sintomas de forma mais eficaz, reduzir a incidência de exacerbações e melhorar a saúde cardiovascular geral. Essa abordagem individualizada não apenas melhora os resultados dos pacientes, mas também otimiza a alocação de recursos em ambientes clínicos.

 Conclusão

O ViAE pode servir como um marcador confiável para predizer desfechos desfavoráveis em pacientes com DPOC. Sua associação com níveis elevados de TNF-alfa e NT-proBNP reforça o estado pró-inflamatório da DPOC e seu impacto no sistema cardiovascular. Esses achados destacam a necessidade de estratégias individualizadas destinadas a melhorar a gravidade da doença e a função cardiovascular nessa população de pacientes.

 Agradecimentos

Os autores agradecem ao Hospital Universitário da Universidade Federal de São Carlos – SP (HU-UFSCar), à Empresa Brasileira de Serviços Hospitalares (EBSERH) e ao Programa de Pós-Graduação em Biotecnologia (PPG-Biotec).

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Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Plataforma Brasil sob o número de protocolo CAAE: 63414822.1.0000.5504. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.

Os autores não utilizaram ferramentas de inteligência artificial no desenvolvimento deste trabalho.

Os dados estão disponíveis mediante solicitação para os revisores.

O presente estudo foi financiado pela FAPESP, processos: 2022/09873-6 e 2023/04876-0 e 2018/03233-0 e 2015/26501-1 e CNPq/PIBIC e Empresa Brasileira de Petróleo, processo 2022/00220-0.

 10.36660/abc.20250131i Original Article The Role of Indexed Left Atrial Volume in Detecting Adverse Outcomes in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease: A Cohort Study Sposito Maria Clara C. Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Obtaining financing Writing of the manuscript 1 Branco Leticia A. Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Obtaining financing 1 Bianchi Jaqueline Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript 1 Duarte Fernanda O. Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript 1 Godoy Krissia F. Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript 1 Rodolpho Joice M. A. Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript 1 Fragelli Bruna Dias de Lima Acquisition of data Analysis and interpretation of the data 1 Marinho Renan S. Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Writing of the manuscript 1 0000-0002-7859-9119 Firmino Stella Maris Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript 1 0000-0002-3891-6941 Silva Audrey Borghi Conception and design of the research Analysis and interpretation of the data Obtaining financing Critical revision of the manuscript for content 1 Anibal Fernanda Freitas Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Obtaining financing Critical revision of the manuscript for content 1 0000-0003-1463-551X Roscani Meliza Goi Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Obtaining financing Critical revision of the manuscript for content 1 Brazil Universidade Federal de São Carlos, São Carlos, SP – Brazil Meliza Goi Roscani Universidade Federal de São Carlos – Departamento de Medicina – Rodovia Washington Luiz Km 235. CEP 13565-905, São Carlos, SP – Brazil E-mail: meliza.roscani@gmail.com

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Nuno Bettencourt

 Abstract Background

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a progressive disease with high mortality, and understanding the predictors of adverse outcomes can aid in developing individualized therapeutic approaches and in making decisions regarding hospital or intensive care unit admissions.

 Objective

To assess the epidemiological and laboratory profiles of patients with COPD and to correlate clinical, echocardiographic, and biomarker variables with unfavorable outcomes due to exacerbation.

 Method

This was a prospective study involving patients with COPD who underwent clinical evaluation, spirometry, transthoracic echocardiography, and laboratory tests. Patients were followed for 1 year to monitor for unfavorable outcomes. The significance level considered for all analyses was p < 0.05.

 Results

A total of 228 patients were included, with the mean age of 71 ± 9 years. The majority of patients were male (58%), and smoking (72%), hypertension (66%), and GOLD B (55%) were predominant. Indexed left atrial volume (ILAV) demonstrated good accuracy in detecting hospitalization for exacerbation, with a cutoff point of 36.5 ml/m2, yielding 100% sensitivity and 70% specificity. Patients with ILAV > 36.5 ml/m2 exhibited worsening diastolic and systolic function, as indicated by mitral E wave peak velocity in the rapid filling phase/E′ velocity of displacement of the septal or lateral mitral annulus in the rapid filling phase (E/E′) (p = 0.02) and left ventricle ejection fraction (p = 0.01), along with elevated levels of tumor necrosis factor alpha (p = 0.05) and NT-proBNP (p = 0.03).

 Conclusion

ILAV may be a reliable marker for predicting unfavorable outcomes in patients with COPD. Individualized strategies should be implemented to improve disease severity and cardiovascular function.

The Role of Indexed Left Atrial Volume in Detecting Adverse Outcomes in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease: A Cohort Study AUC: area under the curve; CI: confidence interval; COPD: chronic obstructive pulmonary disease; ILAV: indexed left atrial volume; LVEF: left ventricular ejection fraction; ROC: receiver operating characteristic; TNF: tumor necrosis factor.

FAPESP 2022/09873-6 FAPESP 2023/04876-0 FAPESP 2018/03233-0 FAPESP 2015/26501-1 Empresa Brasileira de Petróleo 2022/00220-0 This study was partially funded by FAPESP, processes: 2022/09873-6 and 2023/04876-0 and 2018/03233-0 and 2015/26501-1 and CNPq/PIBIC and Empresa Brasileira de Petróleo, process 2022/00220-0. Keywords Pulmonary Emphysema Prognosis Biomarkers Introduction

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a progressive condition associated with high mortality and morbidity, representing a significant public health challenge. Well-established prognostic markers, such as age, forced expiratory volume in one second (FEV1), body mass index, and smoking status can predict adverse outcomes, including death, risk of acute exacerbation, and hospital readmission in patients with COPD.1,2 Studies have indicated pro-adrenomedullin and the 6-minute walk test as independent predictors of 2-year mortality in COPD patients. Additionally, other studies have highlighted the importance of biomarkers such as D-dimer, troponin, B-type natriuretic peptide (BNP), interleukin 6 (IL-6), interleukin 8 (IL-8) and C-reactive protein (CRP) as significant predictors of adverse outcomes in COPD.3

The coexistence of heart failure in patients with COPD is well recognized, as these conditions share several common risk factors, including smoking, systemic inflammation, and advanced age. Research suggests that elevated levels of CRP and BNP, secreted by damaged cardiomyocytes, are prevalent in COPD. Furthermore, studies have underscored the significance of D-dimer, troponin, IL-6 and IL-8 as important predictors of adverse outcomes in these patients.4-6 Troponin, as noted in several studies, may be elevated in patients hospitalized due to COPD exacerbations.7

Given the association of cardiovascular comorbidities in patients with COPD, it is believed that the echocardiography may play a crucial role in detecting signs of disease severity.8 Cassagnes et al. found that indexed left atrial volume (ILAV) was a marker of unfavorable progression in patients with COPD. However, another study reported no difference in in left atrial strain between patients with COPD and healthy individuals.9 The relationship between echocardiographic variables and prognostic biomarkers in predicting adverse outcomes in COPD remains inadequately elucidated.10 Rawy et al. observed a high prevalence of left ventricular (LV) diastolic dysfunction in patients with COPD, which was associated with increased disease severity and elevated levels of inflammatory markers, independent of other biomarkers, such as CRP levels.10,11

Considering these findings, the quantification, recording, monitoring, and analysis of these variables and their associations may play an important role in defining prognosis and identifying patients with greater severity and unfavorable disease progression. Moreover, early detection of prognostic markers for coexisting cardiovascular conditions could facilitate earlier pharmacological strategies, potentially altering the disease course and improving patient survival.

Therefore, the aim of this study was to correlate clinical, echocardiographic, and biomarker data with adverse outcomes in patients with COPD and to determine whether the association of echocardiographic and laboratorial parameters can better discriminate disease severity.

 Methods

A cohort study was conducted to follow patients with a confirmed diagnosis of COPD attending a pulmonary outpatient clinic. The project received approval from the National Health Research Committee and the Research Ethics Committees of the Health Centers (CAAE 63414822.1.0000.5504).

This study was performed from January 2022 to October 2023 and adhered to the STROBE (STrengthening the Reporting of OBservational studies in Epidemiology) guidelines.

Patient selection was based on the assessment of electronic records from outpatient consultations.

Inclusion criteria were: informed consent obtained; age over 40 years, confirmed diagnosis of COPD, defined as post-bronchodilator spirometry showing FEV1/vital forced capacity (FVC) < 70%; and absence of physical limitations.

Exclusion criteria were: patients with biomechanical or psychiatric limitations that hindered their ability to complete questionnaires or undergo examinations; and patients experiencing an exacerbation of COPD in the 3 months prior to inclusion.

At the time of inclusion, all patients underwent clinical evaluation, a transthoracic echocardiogram performed by a cardiologist with extensive experience, and a pre- and post-bronchodilator spirometry conducted by a trained pulmonologist. Additionally, blood laboratory tests were collected. All included subjects were monitored for 1 year to investigate primary endpoints, which included hospitalization due to disease exacerbation (characterized by increased dyspnea and/or cough and sputum worsening within 14 days, accompanied by tachypnea or tachycardia) and mortality.12 Data on primary endpoints were obtained by electronic records and follow-up phone calls to patients or their family members.

Clinical evaluation

Patients were assessed for symptoms such as cough, sputum production, sputum color, shortness of breath, exercise tolerance, prior hospitalization due to exacerbation, smoking status, use of home oxygen therapy, current medications, and presence of comorbidities including systemic arterial hypertension, diabetes mellitus, heart failure, coronary artery disease, chronic kidney disease, and obesity. The modified Medical Research Council (mMRC) dyspnea scale and the COPD assessment test (CAT) were also employed during clinical assessments. A comprehensive physical examination included measurements of systemic arterial pressure, respiratory rate, heart rate, oxygen saturation, body mass index, and presence of pulmonary rales.13,14

 Doppler echocardiography

For clinical and diagnostic stratification, patients with COPD underwent a 2D-echocardiogram using an “Affiniti 50” ultrasound device (Philips, USA) with a 2–4 MHz transducer and tissue Doppler imaging software. A single cardiologist performed all assessments. Quantification of cardiac chambers was conducted according to the American Society of Echocardiography guidelines.15 LV diastolic diameter, ILAV (via Simpson method), indexed LV mass, relative wall thickness, and basal right ventricular diastolic diameter were measured. Right ventricular dimensions were estimated following recent guidelines, utilizing a right ventricular-focused apical 4-chamber view. Right ventricular diastolic diameter was defined as the maximum transverse dimension in the basal third of the right ventricular inflow tract at end-diastole. Mitral and tricuspid inflow patterns were assessed, measuring early (E) and late (A) diastolic filling velocities, and calculating the E/A ratio. Longitudinal velocities of both the left and right ventricles at the respective mitral and tricuspid annular levels were obtained using color-guided pulsed-wave tissue Doppler in apical 4-chamber view. Spectral Doppler measurements included peak systolic longitudinal velocity (s′) and early diastolic filling velocity (e′), averaged over 5 consecutive cardiac cycles. The E/e′ ratio was calculated to assess diastolic function, while left ventricular ejection fraction (LVEF) was derived using the Teicholz method, contingent upon the absence of regional wall motion abnormalities. Right ventricular systolic function was evaluated through subjective wall motion analysis, tricuspid annular plane systolic excursion, and peak tricuspid annular systolic velocity.

 Spirometry

Pre- and post-bronchodilator spirometry were obtained (Masterscreen Body, Mijnhardt/Jäger, Würzburg, German) that provided measurements of the FEV1 and FVC, allowing for calculation of the FEV1/FVC ratio. Spirometry was performed in accordance with the recommendations of the American Thoracic Society/European Respiratory Society guidelines.16 The severity of airflow limitation in COPD was classified based on Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) criteria, categorizing patients as having moderate (GOLD II), severe (GOLD III), or very severe (GOLD IV) disease.12

 Symptom assessment

Patients’ symptoms were evaluated at 12 months of follow-up using the mMRC dyspnea scale, which measures the severity of dyspnea experienced by the patient. Additionally, the CAT was utilized to assess impact of symptoms on patients with COPD; however, the CAT does not classify patients into severity categories. CAT scores greater than 25 are infrequent in healthy patients, while scores below 25 are uncommon in patients with COPD.13,14

 Biomarkers

The following blood laboratory tests were collected at inclusion: D-dimer, NT-proBNP, cortisol, CRP, high-sensitivity CRP, IL-6, IL-8, and tumor necrosis factor (TNF) alpha.

 Follow-up procedures

Patients were included over a 12-month period by telephone calls and routine medical consultation with their family caregivers. Investigations focused on unfavorable outcomes, with medical records reviewed during both the telephone calls and consultations.

 Statistical analysis

All analyses were performed in Sigma Plot Systat, version 12.0. Results were reported as mean and standard deviation for continuous variables with normal distribution, as median and interquartile range for continuous variables without normal distribution, and as frequencies and percentage for categorical variables. The non-paired Student’s t test was applied for comparisons of continuous variables, while the Mann Whitney U test was utilized for ordinal variables. The Shapiro-Wilk test was performed to check the normality of the data. The chi-squared test was employed to assess independence for categorical variables. Multiple linear regression was performed. A multiple linear regression analysis was performed to predict the values of dependent variables. Finally, receiver operating characteristic curves were constructed for continuous and ordinal variables concerning outcomes such as death, exacerbation, hospitalization, emergency room visits, and negative outcomes, with the area under the curve (AUC) calculated to assess diagnostic performance. The significance value considered for all the analyses was p < 0.05.

 Results

A total of 228 patients were included in the study. The baseline clinical and laboratory characteristics are displayed in Table 1. The mean age was 71 ± 9 years, with notable prevalence of male sex and systemic arterial hypertension. The majority of patients were classified as GOLD group B. Primary endpoints were observed in approximately 7.9% of the cohort. Echocardiographic assessment revealed preserved LVEF of 63.9% ± 7.5%. However, there was an increase in the mean ILAV of 42.7 ± 28.2 ml/m2, along with an estimated pulmonary artery systolic pressure of 46.8 ± 15.4 mmHg. Additionally, NT-proBNP levels were elevated at the time of inclusion.

– Baseline clinical and laboratory characteristics of patients with COPD
Variables N = 228
Age, years 71 ± 9
Male sex, n (%) 132 (57.9)
Active smoker, n (%) 62 (27.1)
Former smoker, n (%) 150 (65.8)
Smoking time, years 37.2 ± 18.3
Smoking history, pack-years 63.2 ± 55.2
Time without smoking, years 10.3 ± 12.7
Comorbidities
Asthma, n (%) 30 (13.2)
Diabetes mellitus type 2, n (%) 32 (14.0)
SAH, n (%) 151 (66.3)
CAD, n (%) 4 (1.8)
Obesity, n (%) 30 (13.1)
BMI (kg/m2) 25.6 ± 8.0
Symptom severity score
mMRC (0 to 5) 3.0 [1.0 a 3.0]
CAT score (0 to 40) 19.0 [9.0 a 25.0]
Spirometry
FVC, L 2.5 ± 1.0
FVC, % 74.2 ± 24.1
FEV1, L 1.5 ± 0.7
FEV1, % 56.1 ± 21.4
FEV1/FVC 0.6 ± 0.2
FEV1/FVC, % 18.3 ± 37.5
FEV1/FVC post-bronchodilator, L 0.7 ± 0.1
FEV1/FVC post-bronchodilator, % 50.0 ± 48.3
GOLD and ABE classification
GOLD 2.0 [2.0 a 3.0]
ABE Classification
A 24.0%
B 56.0%
E 20.0%
Echocardiogram
LVDD, mm 47.7 ± 10.0
Basal RVDD, mm 33.9 ± 9.4
Relative wall thickness 0.4 ± 0.1
ILAV, ml/m2 39.92 ± 19.33
ILVM, g/m2 99.6 ± 33.3
IRAV, ml/m2 38.3 ± 46.2
Mitral E, cm/s 66.5 ± 20.8
Mitral S′, cm/s 9.1 ± 2.2
Mitral septal annulus E′, cm/s 7.5 ± 2.7
Mitral lateral annulus E′, cm/s 8.8 ± 3.1
Mitral E/E′ 10.2 ± 4.0
Tricuspid E, cm/s 44.0 ± 13.1
Pulmonary artery systolic pressure, mmHg 46.8 ± 15.4
TAPSE, mm 20.9 ± 6.1
LVEF, % 63.9 ± 7.5
LV global longitudinal strain, % −12.2 ± 14.5
Biomarkers
D-dimer, mg/L 0.7 ± 0.8
Myoglobin, ng/mL 17.6 ± 14.8
NT-proBNP, pg/ mL 330.0 [234.2 a 599.0]
CRP, mg/L 6.8 ± 6.9
Hs-CRP, mg/L 4.6 ± 6.6
IL-1, pg/mL 6.8 ± 5.8
IL-6, pg/mL 6.9 ± 5.4
IL-8, pg/mL 13.2 ± 10.4
TNF-alpha, pg/mL 15.0 ± 22.9
Medications, n (%)
SABA 96 (42.1)
LABA + IC 54 (23.4)
LAMA 44 (19.3)
LABA + LAMA 3 (1.3)
Primary endpoints, n (%) 18 (7.9)
Death 4 (1.8)
Hospitalization due to exacerbation 14 (6.1)

Values presented as mean ± standard deviation for variables with normal distribution or median and interquartile range for non-parametric variables or number (N) and percentage (%). Reference values used – D-dimer: 0 to 0.5 mg/L; CK-MB: 0 to 5 ng/ml; NT-proBNP: 0 to 300 pg/mL < 75 years and 0 to 450 ≥ 75 years; CRP: 0 to 10 mg/L; Hs-CRP: 0 to 1 mg/L; myoglobin: 0 to 58 ng/mL; IL-6: < 5.9 pg/ML; IL-1: < 5 pg/mL; TNF-alpha: < 8.1 pg/mL; IL-8: < 62 pg/mL. GOLD ABE classification – A: non-exacerbators, symptoms low; B: non-exacerbators, symptoms high; E: exacerbators. BMI: body mass index; CAD: coronary artery disease; CAT: COPD assessment test; CRP: C-reactive protein; E: E wave peak velocity in the mitral or tricuspid rapid filling phase; FEV1: forced expiratory volume at the first second; FVC: forced vital capacity; GOLD: Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease; Hs-CRP: high-sensitivity C-reactive protein; IC: inhaled corticosteroids; ILAV: indexed left atrial volume; ILVM: indexed left ventricular mass; IRAV: indexed right atrial volume; LABA: long-acting beta agonist; LAMA: long-acting muscarinic antagonist; LVDD: left ventricular diastolic diameter; LVEF: left ventricular ejection fraction; mitral E′: velocity of displacement of the septal or lateral mitral annulus in the rapid filling phase; mMRC: modified Medical Research Council dyspnea scale; NT-proBNP: N-terminal pro-B-type natriuretic peptide; RVDD: right ventricular diastolic diameter; SABA: short-acting beta agonist; SAMA: short-acting muscarinic antagonist; TAPSE: tricuspid annular plane systolic excursion; TNF: tumor necrosis factor; tricuspid E′: velocity of displacement of the lateral tricuspid annulus in the rapid filling phase.

Patients who experienced unfavorable outcomes, including death and/or hospitalization due to exacerbation, exhibited worse symptoms and more impaired pulmonary function at the time of inclusion, as shown in Table 2.

– Comparison of patients with COPD in relation to primary endpoints over a 1-year follow-up period
Variable Primary endpoints, yes (N = 18) Primary endpoints, no (N = 210) p value
CAT score 26 [15 a 31] 17 [7 a 20] 0.032
Limitation in activities (0 to 5) 5.0 [3.3 a 5.0] 0.0 [0.0 a 3.0] 0.019
Confident to leave the house (0 to 5) 1.0 [0.0 a 5.0] 0.0 [0.0 a 0.0] 0.041
GOLD 3.0 [2.0 a 3.5] 2.0 [2.0 a 3.0] 0.039
FVC, % 53.3 ± 14.7 69.2 ± 18.2 0.02
FEV1, % 43.2 ± 17.4 59.0 ± 17.7 0.025
FEV1, post-bronchodilator % 46.1 ± 17.7 60.4 ± 16.8 0.063

Values presented as mean ± standard deviation for normally distributed variables or median and interquartile range for non-parametric variables. Comparison based on t test or Mann-Whitney for mean and median, respectively; significance level p < 0.05. COPD: chronic obstructive pulmonary disease; FEV1: forced expiratory volume in the first second; FVC: forced vital capacity.

In an isolated analysis, patients who required hospitalized for exacerbation over the 1-year period showed a significant increase in ILAV (p = 0.008), as shown in the Figure 1. In a multiple linear regression adjusted for CAT score, only NT-proBNP (p = 0.03) and CRP (p = 0.03) were found to be significantly associated with the increased ILAV (R = 0.83; p = 0.006).

– Comparison of ILAV (mL/m2) between patients who experienced hospitalization for exacerbation of COPD and those who did not. COPD: chronic obstructive pulmonary disease. ILAV: indexed left atrial volume.

Considering the clinical and ultrasonographic variables, ILAV demonstrated good accuracy in predicting hospitalization due to exacerbation. The ROC curve indicated an AUC of 0.90 (95% confidence interval: 0.70 to 1.10; p = 0.04) with a cutoff point of > 36.5 ml/m2. This threshold exhibited a sensitivity of 100% and a specificity of 70% for predicting this adverse outcome. These results are presented in Figure 2.

<italic>–</italic> ROC curve analysis shows an AUC of 0.90 (95% confidence interval: 0.70 to 1.10; p = 0.04), with a sensitivity of 100% and a specificity of 70%. An optimal ILAV cutoff of > 36.5 mL/m2 was identified for predicting hospitalization due to exacerbations in patients with COPD during the 1-year follow-up period. AUC: area under the curve; COPD: chronic obstructive pulmonary disease; ILAV: indexed left atrial volume; ROC: receiver operating characteristic.

Using the cutoff point identified in the ROC analysis, we compared the variables for ILAV values below or greater than 36.5 ml/m2, as presented in Table 3. Patients with ILAV > 36.5 ml/m2 exhibited worsening diastolic and systolic function, indicated by E/E′ ratio for mitral inflow (p = 0.02) and LVEF (p=0.01). Additionally, these patients had elevated levels of TNF-alpha (p = 0.05) and NT-proBNP (p = 0.03).

– Comparison of echocardiographic and biomarker variables in patients with COPD in relation to ILAV below or above 36,5 mL/m<bold>2</bold>
Variables ILAV > 36,5 ml/m2 ILAV ≤ 36,5 ml/m2 p value
Mitral E/E′ 12.2 ± 4.5 8.0 ± 2.9 0.025
LVEF, % 51.5 ± 5.0 68.0 ± 4.1 0.012
TNF-alpha 12.5 [10.1 a 22.3] 7.90 [6.7 a 11.5] 0.050
NT-proBNP 779.8 ± 322.3 271.0 ± 216.4 0.034

Values presented as mean ± standard deviation for normally distributed variables or median and interquartile range for non-parametric variables. Comparison based on t test or Mann-Whitney for mean and median, respectively; significance level p < 0.05. COPD: chronic obstructive pulmonary disease; E/E′: E wave peak velocity in the mitral rapid filling phase/velocity of displacement of the medium of septal or lateral mitral annulus in the rapid filling phase; ILAV: indexed left atrial volume; LVEF: left ventricular ejection fraction; NT-proBNP: N-terminal pro-B-type natriuretic peptide; TNF: tumor necrosis factor.

The Central Illustration summarizes the main results of the present study.

 Discussion

The main findings of this study indicated that, at the time of inclusion, patients exhibited increased mean of ILAV, elevated estimated pulmonary artery pressure, and high levels of NT-proBNP. Those experiencing adverse outcomes demonstrated worsening symptoms and impaired pulmonary function. Notably, ILAV showed good accuracy in predicting hospitalization for exacerbation, and values exceeding 36.5 mL/m2 were associated with impaired diastolic and systolic function, as well as elevated levels of TNF-alpha and NT-proBNP.

It is well established that patients with COPD may face increased cardiovascular disease risk and mortality, independent of known risk factors. The underlying causes of this phenomenon, beyond traditional risk factors, remain uncertain. A large population study involving 5.8 million individuals over 40 years of age, of whom 150,000 were diagnosed with COPD, revealed that the rates of acute myocardial infarction, stroke, or cardiovascular mortality over the following 8 years were 3.3 times higher in patients with COPD compared to those without the disease.17 Additionally, other studies have suggested a 20% to 30% increase in cardiovascular events and mortality for each 10% decline in FEV1. Notably, the profile of patients with COPD often overlaps with that of patients with cardiovascular disease, including a higher prevalence of male sex, advanced age, smoking history, overweight status, and insulin resistance.18

Given these considerations, echocardiographic variables may play significant role in predicting the severity of COPD.19 Numerous studies have focused on the impacts of LV function in patients with COPD. For instance, Anderson et al. reported a 21.4% prevalence of LV hypertrophy in men and a 43.2% prevalence in women with COPD, independent of hypertension. These findings suggest that COPD has an independent effect on LV hypertrophy.20

Furthermore, several studies have described a high frequency of LV diastolic dysfunction in patients with COPD compared to age-matched controls.21 Caram et al. identified a significant association between LV diastolic dysfunction and severity of COPD.11 Mocan et al. linked systemic pro-inflammatory states in COPD, characterized by elevated levels of IL-6 and CRP, to LV diastolic dysfunction, concluding that these changes were related to the interdependence of the variables and right chamber pressure overload commonly observed COPD patients.22 Additionally, Kellerer et al. in 2021 found that maintenance therapy for COPD, which improved lung function, was associated with left atrial size, reinforcing the impact of COPD stabilization on cardiovascular health.23

To the best of our knowledge, this study is the first to demonstrate the role of ILAV as a reliable predictor of adverse outcomes, such as hospitalization for exacerbation, in patients with COPD. Moreover, ILAV correlated with biomarkers of unfavorable outcomes, including TNF-alpha and NT-proBNP, highlighting the pro-inflammatory state of the disease and its correlation with cardiovascular conditions.

Despite these noteworthy findings, it is essential to acknowledge the limitations of this study, including the small sample size and challenges in patient recruitment due to the COVID-19 pandemic. Additionally, this study did not consider the division of patients by degree of diastolic dysfunction. Left atrial strain was also not performed to better assess diastolic function and its possible role in the pathophysiology of unfavorable outcomes in patients with increased ILAV.

The clinical importance of the present study lies in the identification of predictors for unfavorable outcomes in patients with COPD, which could inform the development of individualized therapeutic strategies. This knowledge can enhance cardiovascular and respiratory care, support rehabilitation practices aimed at improving exercise tolerance and quality of life, and potentially alter the disease trajectory. Future studies are warranted to further explore and incorporate new strategies for assessment in the follow-up of patients with COPD.

Finally, the identification of prognostic indices, such as ILAV and other markers explored in the present study, may constitute potential scores for guiding pharmacological treatment in COPD patients that present cardiovascular disease. By targeting those at higher risk with tailored pharmacological interventions (such as anti-inflammatory agents and bronchodilators) healthcare providers can more effectively manage symptoms, reduce the incidence of exacerbations, and improve overall cardiovascular health. This individualized approach not only enhances patient outcomes but also optimizes resource allocation in clinical settings.

 Conclusion

ILAV may serve as a reliable marker for predicting unfavorable outcomes in patients with COPD. Its association with elevated levels of TNF-alpha and NT-proBNP reinforces the pro-inflammatory state of COPD and its impact on the cardiovascular system. These findings highlight the need for individualized strategies aimed at improving both disease severity and cardiovascular function in this patient population.

 Acknowledgments

The authors thank the University Hospital of the Federal University of São Carlos, São Paulo, Brazil (HU-UFSCar), Empresa Brasileira de Serviços Hospitalares (EBSERH), and the Postgraduate Program in Biotechnology (PPG-Biotec).

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

This study was approved by the Ethics Committee of the Plataforma Brasil under the protocol number CAAE: 63414822.1.0000.5504. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

The authors did not use any artificial intelligence tools in the development of this work.

Data is available upon request for reviewers.

This study was partially funded by FAPESP, processes: 2022/09873-6 and 2023/04876-0 and 2018/03233-0 and 2015/26501-1 and CNPq/PIBIC and Empresa Brasileira de Petróleo, process 2022/00220-0.