Com uma população estimada em aproximadamente 218,56 milhões de habitantes em 2025, o Brasil apresenta uma distribuição etária que impõe desafios específicos à prevenção cardiovascular. Estima-se que:

Essa distribuição reforça a necessidade de estratégias preventivas adaptadas ao estágio de vida e ao grau de progressão da aterosclerose, com foco em intervenções precoces, contínuas e direcionadas.

Embora a dislipidemia seja um fator central no desenvolvimento da aterosclerose, esta diretriz propõe uma abordagem ampliada, cujo objetivo principal é a prevenção da própria DCVA. Segundo dados do estudo Global Burden of Disease (GBD), o LDL-c elevado e a hipertensão são os dois principais fatores de risco, responsáveis por mais mortes cardiovasculares no Brasil. Diante dessa relevância,¹⁴ adota-se um modelo de ação baseado em três fases do curso de vida, com intervenções específicas e graduadas.

A aterosclerose deve ser compreendida como uma condição crônica, progressiva e de início precoce, que exige uma abordagem preventiva ao longo de todo o curso de vida. Esta diretriz propõe um modelo de cuidado que transcende o controle isolado da dislipidemia, incorporando a estratificação de risco individualizada, o uso de biomarcadores emergentes, como Lp(a), apolipoproteína B (ApoB) e proteína C reativa ultrassensível (PCR-us), bem como ferramentas de imagem para detecção de aterosclerose subclínica, como o CAC, e a adoção de metas terapêuticas baseadas em evidências.

Ao reconhecer a heterogeneidade da população brasileira e a complexidade da DCVA, reforça-se a importância de políticas públicas integradas, educação em saúde e acesso equitativo a estratégias diagnósticas e terapêuticas eficazes.

A Diretriz de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose de 2025 atualiza e expande os conceitos da versão de 2017, mantendo o foco na estratificação de risco, mas com uma abordagem mais refinada e personalizada. O enfoque está centrado no contínuo de risco cardiovascular, iniciando pela identificação precoce e precisa de fatores agravantes — como histórico familiar de doença cardiovascular precoce e obesidade, entre outros — e avançando para a estratificação progressiva até os níveis de risco muito alto e risco extremo, nos quais a abordagem terapêutica deve ser mais intensiva. Essa avaliação inclui não apenas os fatores clássicos, mas também biomarcadores, como Lp(a), ApoB e PCR-us, além de ferramentas de imagem para detecção de aterosclerose subclínica, como o CAC (Quadro 1.1).

Com base nessa estratificação ampliada, as metas terapêuticas tornam-se mais intensivas: níveis de LDL-c < 50 mg/d para pacientes de muito alto risco e < 40 mg/dL para aqueles em risco extremo. A terapia combinada passa a ser recomendada como primeira linha de tratamento nesses grupos, com o uso de estatinas associadas à ezetimiba, terapias anti-PCSK9 e ácido bempedoico, especialmente em casos de intolerância às estatinas ou necessidade de redução adicional do risco cardiovascular (CV).

Outro avanço importante é o manejo estruturado da intolerância às estatinas, frequentemente subestimada na prática clínica. A diretriz propõe algoritmos claros para diagnóstico e alternativas terapêuticas eficazes.

Por fim, reconhecendo os desafios específicos do Brasil – como baixa adesão ao tratamento e dificuldade em atingir metas terapêuticas – esta diretriz busca não apenas atualizar o conhecimento técnico, mas transformar a prática clínica, promovendo melhores desfechos e redução da carga da doença cardiovascular no país.

As recomendações foram elaboradas de acordo com a metodologia Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE), que classifica a força da recomendação (forte ou fraca/condicional) e a certeza da evidência (alta, moderada, baixa ou muito baixa) (Quadros 1.2 e 1.3).

Metodologia:

Informações epidemiológicas sobre as dislipidemias no Brasil podem ser obtidas de inquéritos populacionais e estudos observacionais. No contexto da Pesquisa Nacional de Saúde (PNS) de 2014-2015, amostras sanguíneas foram coletadas de uma subpopulação de 8.534 indivíduos adultos para se estimar valores representativos do perfil lipídico da população brasileira. Os níveis médios de colesterol total (CT) e LDL-c foram 185 mg/dL e 105 mg/dL, respectivamente, com valores discretamente mais elevados em mulheres em comparação aos homens (Figura 2.1). Estimou-se que uma em cada três pessoas apresentava CT > 200 mg/dL e um em cada cinco indivíduos tinha LDL-c > 130 mg/dL, com prevalências maiores no sexo feminino (Figura 2.2). Níveis mais baixos de CT e LDL-c foram encontrados em jovens de 18 a 29 anos, valores intermediários entre 30 e 44 anos e concentrações mais elevadas em indivíduos com 45 anos ou mais. As prevalências de CT e LDL-c elevados foram maiores entre pessoas com menor escolaridade.^11,15

Em relação à PNS de 2014-2015, menores prevalências de dislipidemia autorreferida foram encontradas na PNS de 2019¹⁶ (estudo de abrangência nacional envolvendo 88.531 indivíduos adultos) e na Vigilância de Fatores de Risco e Proteção para Doenças Crônicas por Inquérito Telefônico de 2016¹⁷ (53.210 entrevistas com pessoas adultas das capitais dos 26 estados brasileiros e do Distrito Federal) (Figura 2.2).

Outra fonte de dados lipídicos da população brasileira é o Estudo Longitudinal de Saúde do Adulto (ELSA-Brasil), uma coorte prospectiva com 15.105 servidores públicos que inicialmente tinham de 35 a 74 anos (média de 52 ± 9 anos) e que eram oriundos de seis capitais (Salvador, Belo Horizonte, Vitória, Rio de Janeiro, São Paulo e Porto Alegre).¹⁸ Em relação à PNS de 2014-2015, a linha de base do ELSA-Brasil (2008-2010) revelou níveis mais elevados de CT, LDL-c e HDL-c, bem como prevalências substancialmente maiores de CT ou LDL-c elevados (Figura 2.1 e Figura 2.2). Diferenças nas características populacionais podem justificar essas discrepâncias.

O ELSA-Brasil também foi utilizado para estimar a prevalência de HF com base nos critérios da Dutch Lipid Clinic Network, estratificada por sexo e cor da pele. A prevalência geral foi de 3,8 por 1.000 indivíduos, equivalente a 1 em cada 263. Essa taxa foi mais alta em mulheres (1:244) do que em homens (1:333) e mais elevada entre pessoas pardas (1:204) e pretas (1:156), em comparação com pessoas brancas (1:417).¹⁹

Informação epidemiológica sobre dislipidemias em crianças e adolescentes foi fornecida pelo Estudo de Riscos Cardiovasculares em Adolescentes (ERICA), projeto de abrangência nacional, de base escolar, com 38.069 adolescentes de 12 a 17 anos residentes nas 27 capitais brasileiras ou seus entornos, realizado entre 2013 e 2014. Os resultados principais são mostrados na Figura 2.3. De cada cinco adolescentes, um apresentava CT ≥ 170 mg/dL, sendo a prevalência maior no sexo feminino do que no masculino.²⁰

Segundo dados do GBD, o LDL-c elevado é o segundo fator de risco responsável por mortes cardiovasculares no Brasil, após a hipertensão. Estima-se que a taxa de mortalidade cardiovascular atribuível à elevação do LDL-c, padronizada por idade, tenha caído de 49,6 para 32,1 por 100.000 habitantes entre 2001 e 2021 no Brasil.¹ Essa redução reflete avanços no controle de fatores de risco, maior acesso aos serviços de saúde e melhorias na qualidade do cuidado. No entanto, considerando o crescimento populacional no mesmo período, o número absoluto anual estimado de mortes por DCV atribuíveis à elevação do LDL-c aumentou de 60.716 para 79.604,¹ destacando a relevância epidemiológica da hipercolesterolemia.

Dados sobre o tratamento e metas lipídicas atingidas no Brasil são escassos e, portanto, é desafiador traçar o perfil do tratamento da dislipidemia no Brasil. O estudo ELSA-Brasil revela que estávamos distantes do panorama ideal em 2008-2010: entre os participantes com LDL-c elevado, 42,3% estavam em uso de terapia hipolipemiante e apenas 58,3% atingiam as metas recomendadas pelo National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP-ATPIII).²¹ O estudo Lipid Treatment Assessment Project 2 (L-TAP 2, 2006-2007) levantou dados de tratamento lipídico em nove países, incluindo o Brasil (n = 391), e constatou percentual semelhante (62,1%) de brasileiros dentro da meta de LDL-c.²² Um cenário preocupante surge quando focamos a atenção no tratamento dos portadores de dislipidemia grave (LDL-c > 190 mg/dL): em um estudo de uma instituição privada brasileira com dados de 2004 a 2019, o uso de medicação hipolipemiante inicial foi de 5,9%, subindo para 45,4% no final do seguimento, sendo que apenas 19,1% alcançaram uma redução do LDL-c acima de 50%.²³

Evidências mais recentes sobre o manejo da dislipidemia no Brasil foram reportadas peloo registro NEtwork to control AtheroThrombosis (NEAT), que envolveu 25 centros (56% públicos) distribuídos pelas cinco regiões do país. O estudo avaliou 2.003 pacientes com doença arterial coronária e/ou periférica entre 2020 e 2022. Cerca de 5,1% dos pacientes não utilizavam estatinas e, entre aqueles em uso, 55,4% não estavam sob terapia de alta intensidade. Dentre os pacientes com dosagem de LDL-c, apenas 14,4% apresentavam valores de LDL-c inferiores a 50 mg/dL enquanto que aproximadamente 30% dos indivíduos estavam com níveis ≥ 100 mg/dL (Figura 2.4). Destaca-se, na população total do estudo, igualmente a baixa utilização de terapias combinadas: apenas 6,19% dos pacientes faziam uso concomitante de estatina de alta intensidade e ezetimiba, e somente 1 paciente (0,05%) estava em terapia tripla, utilizando estatina de alta intensidade, ezetimiba e anti-PCSK9, conforme ilustrado na Figura 2.5.²⁴ A principal barreira à adoção de condutas baseadas em evidências não foi de ordem financeira, mas sim decisão médica pela não indicação dessas estratégias terapêuticas.²⁵

Resultados alarmantes foram reportados por um estudo transversal de mundo real no contexto do programa Estratégia de Saúde da Família, com dados de 2016 a 2021. Entre mais de 35.000 adultos com histórico de infarto do miocárdio ou AVC, somente 6,7% e 0,6% estavam em uso de estatina e estatina em alta dose, respectivamente.²⁶

Fora do Brasil, o alcance de metas terapêuticas de LDL-c também está longe do cenário ideal. O estudo observacional EU-Wide Cross-Sectional Observational Study of Lipid-Modifying Therapy Use in Secondary and Primary Care (DA VINCI) analisou o alcance de metas em indivíduos de prevenção primária e secundária que receberam prescrição de hipolipemiante (94% recebiam estatina). Os dados foram coletados entre 2017 e 2018, em 18 países da Europa. Apenas 33% atingiram as metas estabelecidas pela diretriz europeia de 2019 (54% para a diretriz de 2016), em um contexto de baixa taxa de uso de estatina de alta intensidade (22% na prevenção primária e 42% na secundária). Além disso, a prevalência de terapia combinada foi muito baixa: 9% com ezetimiba e 1% com inibidor de PCSK9.²⁷

No registro multicêntrico Getting to an imprOved Understanding of Low-Density Lipoprotein Cholesterol and Dyslipidemia Management (GOULD), nos EUA, realizado entre 2016 e 2020, entre indivíduos em prevenção secundária que não estavam em uso de inibidor de PCSK9, o tratamento hipolipemiante foi intensificado em apenas 22% dos que estavam com LDL-c ≥ 100 mg/dL e em 14% daqueles com LDL-c entre 70 e 99 mg/dL, ao longo de 2 anos. Níveis de LDL-c < 70 mg/dL foram alcançados em 2 anos por 21% e 34% nas coortes com níveis iniciais de LDL-c ≥ 100 mg/dL e 70-99 mg/dL, respectivamente. Ao final do estudo, ezetimiba foi adicionada a apenas 5,3% dos pacientes.²⁸

Já no estudo Prospective Urban Rural Epidemiology (PURE), fica claro o impacto de condições socioeconômicas na taxa de uso de estatinas. Entre participantes de prevenção secundária, estatinas foram utilizadas em apenas 3,3% dos indivíduos em países de baixa renda, 4,3% nos de baixa-média renda, 17,6% nos de média-alta renda e em 66,5% nos países de alta renda.²⁹ Em outro estudo, realizado entre 2013 e 2019, com mais de 116.000 indivíduos (mais de 9.000 com histórico de doença cardiovascular) de 41 países de baixa e média renda, o uso de estatina foi de apenas 8% entre indivíduos elegíveis em prevenção primária e de 22% entre os que estavam em prevenção secundária.³⁰

Nos serviços brasileiros de saúde pública, geralmente há disponibilização apenas de sinvastatina, ficando a atorvastatina reservada ao alto custo e a ezetimiba disponibilizada em poucos centros de atendimento de cardiologia. Inibidores de PCSK9 ficam restritos ao custeio particular pelos pacientes. Esses fatores dificultam a associação medicamentosa hipolipemiante e o atingimento das metas de LDL-c na população geral.³¹ Além disso, frequentemente exames de controle, seja de segurança ou perfil lipídico, não são realizados rotineiramente,³² o que dificulta a prevenção eficaz dos raros eventos adversos que podem ocorrer e não valoriza as recomendações de diretrizes de se buscar metas lipídicas, resultando em prejuízo à qualidade do cuidado.³³

Portanto, apesar do uso de estatinas ter demonstrado eficácia e segurança há mais de 30 anos, inclusive propiciando redução de morte cardiovascular em estudos de prevenção primária e secundária, sua utilização ainda é abaixo da esperada. Além disso, o controle da colesterolemia, com atingimento de metas preconizadas pelas diretrizes, é insatisfatório em diferentes regiões do mundo. Sendo o Brasil um país de tamanho continental, com distribuição de renda altamente desigual entre as regiões, torna-se um grande desafio de saúde pública elevar as taxas de uso de hipolipemiantes para pessoas elegíveis e, consequentemente, aumentar a proporção de indivíduos que atingem as metas lipídicas. Ainda assim, o enfrentamento eficaz dessa situação deve ser perseguido para reduzir o impacto da doença cardiovascular na sociedade.

A estratificação do risco cardiovascular é a base para a tomada de decisão clínica na prevenção da doença cardiovascular, guiando diferentes condutas terapêuticas, incluindo o manejo do LDL-c. Adequar a intensidade do tratamento ao risco absoluto de eventos é fundamental para garantir os benefícios aos indivíduos de maior risco e evitar tratamentos excessivos ou desnecessários naqueles de risco mais baixo.

Apesar do risco cardiovascular ser uma variável contínua, o estabelecimento de categorias de risco facilita a formulação de recomendações e a instituição do tratamento mais adequado (Tabela 4.1). Dessa forma, esta diretriz recomenda que o risco cardiovascular aterosclerótico seja categorizado em baixo, intermediário, alto, muito alto e extremo (Figura 4.1). Os indivíduos que já apresentaram um evento cardiovascular são os que têm risco mais elevado (risco muito alto ou extremo) (Tabela 4.1 e 4.2). Na ausência de doença cardiovascular manifesta, a categoria de risco será determinada pela presença ou não de aterosclerose subclínica em exames de imagem e por inúmeros fatores de risco (tradicionais e agravantes). Em particular, indivíduos com diabetes mellitus (DM) merecem uma estratificação de risco diferenciada, devido ao alto poder aterogênico do DM. Da mesma forma, reconhecendo o papel da exposição cumulativa às lipoproteínas aterogênicas ao longo da vida na predisposição a eventos, esta diretriz recomenda que indivíduos com LDL-c ≥ 190 mg/dL sejam classificados como de risco alto, enquanto aqueles com LDL-c entre 160 e 189 mg/dL sejam considerados de risco intermediário. Para os adultos sem evento cardiovascular pregresso ou aterosclerose subclínica, sem DM e com LDL-c < 160 mg/dL, a categorização do risco cardiovascular aterosclerótico pode ser definida pelo uso de equações ou escores de risco.

Os escores de risco cardiovascular são utilizados para estimar risco de evento cardiovascular em determinado prazo de tempo. Embora muitos escores de risco cardiovascular tenham sido desenvolvidos em diferentes regiões do mundo, ainda não dispomos de um escore de risco derivado de dados da população brasileira. Alguns escores, como o da Organização Mundial da Saúde¹⁰⁸ e o Globorisk-LAC,¹⁰⁹ têm a vantagem de terem sido calibrados para a população brasileira e podem ser utilizados na avaliação do risco cardiovascular.

Nos EUA, foi publicada em 2024 uma nova equação de risco – o escore PREVENT (https://professional.heart.org/en/guidelines-and-statements/prevent-calculator) – derivada de mais de 3 milhões de indivíduos de diversas coortes e validada em outros mais de 3 milhões de indivíduos. Esse escore destina-se a indivíduos entre 30 e 79 anos de idade sem doença cardiovascular prévia. Além dos fatores de risco tradicionais (sexo, idade, CT, HDL-c, pressão arterial sistólica, uso de medicamento anti-hipertensivo, DM e tabagismo), ele incorpora uso de estatina, índice de massa corpórea e taxa de filtração glomerular estimada, sendo opcionais as variáveis hemoglobina glicada e razão albumina-creatina urinária. O escore PREVENT estima o risco de evento cardiovascular aterosclerótico (morte coronária, infarto do miocárdio não fatal ou AVC), o de insuficiência cardíaca (IC) e o risco cardiovascular total, em 10 anos e em 30 anos. O modelo básico das equações PREVENT para risco aterosclerótico mostrou discriminação satisfatória em amostra de validação (estatística C 0,774 em mulheres e 0,736 em homens).^110,111 Considerando sua robustez e contemporaneidade, e diante da ausência de uma equação de risco derivada da população brasileira, esta diretriz recomenda a avaliação do risco de evento cardiovascular aterosclerótico em 10 anos pelo escore PREVENT para definir a necessidade de terapia hipolipemiante.

Fatores agravantes de risco são marcadores não contemplados nos escores tradicionais que fornecem uma informação adicional para refinar a avaliação do risco cardiovascular, o que pode ajudar na tomada de decisões clínicas. São particularmente úteis nos casos em que há incerteza sobre a melhor conduta médica a ser adotada. Esses fatores podem ser identificados a partir da história clínica ou de exames complementares (Tabela 4.3), e seu desempenho na avaliação do risco pode ser determinado por métricas como a área sob a curva ROC (discriminação) ou índices de reclassificação do risco. A valorização de fatores agravantes na prática clínica requer um julgamento crítico: quanto maior o número e a intensidade de fatores agravantes, maior a conveniência de se reestratificar para cima o risco (Figura 4.2). A população com risco calculado intermediário é a que mais se beneficia do uso dos fatores agravantes, por ser o estrato onde é mais frequente a reclassificação do risco. Dessa forma, recomenda-se a pesquisa ativa de agravantes de risco nessa população. No entanto, os fatores agravantes também podem ser empregados em indivíduos de risco estimado baixo em 10 anos, principalmente sob a perspectiva de risco ao longo da vida.

Exames de imagem que demonstram a presença de aterosclerose subclínica podem ser utilizados como um indício da própria doença aterosclerótica em evolução. Obviamente existem diferentes graus dessa apresentação, inseridos dentro de um contínuo, e, quanto maior a presença e carga da doença subclínica, maior o risco de evento cardiovascular. As duas principais ferramentas para a identificação de aterosclerose subclínica são o escore de cálcio da artéria coronária (CAC) e o ultrassom das artérias carótidas com avaliação da presença de placa carotídea. O CAC pode ser quantificado de forma objetiva na tomografia computadorizada de artérias coronárias. Já a presença de placa carotídea, para a qual existem diferentes definições na literatura, pode depender da avaliação do operador.

O DM2 está associado a um risco cardiovascular duas vezes maior em comparação à população sem DM. Trata-se de um fator de risco independente não apenas para doenças ateroscleróticas, como infarto do miocárdio e AVC isquêmico, mas também para IC e fibrilação atrial.^154,155 Na avaliação do risco cardiovascular em indivíduos com DM2, além dos fatores de risco tradicionais, devem ser consideradas variáveis específicas relacionadas ao diabetes, como a duração do diabetes (risco substancialmente aumentado quando ≥ 10 anos), níveis de hemoglobina glicada e presença de lesão de órgãos-alvo. Esta diretriz propõe a classificação do risco cardiovascular em indivíduos com DM2 em quatro categorias (riscos intermediário, alto, muito alto e extremo), com base na idade do paciente e na presença ou não de estratificadores de risco ou critérios de risco extremo (Tabelas 4.5, 4.6, 4.7, 4.8).

Para indivíduos com DM tipo 1, com menos de 20 anos de duração e sem estratificadores de risco nem critérios de risco extremo, a diretriz recomenda o uso do Steno Type 1 Risk Engine para a predição de um primeiro evento cardiovascular (https://steno.shinyapps.io/T1RiskEngine/)¹⁵⁶ (Tabela 4.5).

A diretriz preconiza não utilizar a divisão binária "prevenção primária" e "secundária", mas reconhece o risco cardiovascular dentro do chamado contínuo de risco, ou seja, o risco cardiovascular como uma variável contínua que tem, em uma extremidade, o risco baixo do indivíduo jovem sem manifestação de evento cardiovascular e sem fatores de risco e, na outra ponta, o risco extremo do indivíduo portador de múltiplos eventos cardiovasculares recorrentes (Figura Central).

As definições das categorias de risco preconizadas por esta diretriz são descritas na Tabela 4.3

A avaliação do risco cardiovascular em pessoas idosas apresenta algumas particularidades. Inicialmente, é bem reconhecido que a força da associação entre fatores de risco e eventos cardiovasculares atenua com o envelhecimento. Por outro lado, como a idade é o fator com maior peso na determinação do risco, o risco absoluto de eventos cardiovasculares se eleva com o envelhecimento. Em segundo lugar, escores de risco antigos não levavam em consideração o risco competitivo do indivíduo falecer por uma causa não cardiovascular, o que frequentemente superestimava o risco e, consequentemente, o benefício predito de intervenções terapêuticas em idosos. Em terceiro lugar, a maioria das equações de risco foi desenvolvida para populações com idade < 80 anos. O escore PREVENT, por exemplo, destina-se a indivíduos até os 79 anos de idade,^110,111 embora tenha mostrado bom desempenho em pessoas mais idosas em um estudo.¹⁵⁸

Na Europa, o SCORE2-OP foi desenvolvido para estimar o risco cardiovascular em indivíduos com idade ≥ 70 anos.¹⁵⁹ O escore foi calibrado para quatro regiões, de acordo com as taxas de mortalidade cardiovascular dos países europeus, sendo que as taxas das localidades de moderado risco são as que mais se aproximam da mortalidade brasileira. Segundo o SCORE2-OP para regiões europeias de moderado risco, o risco de morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal ou AVC não fatal em 10 anos para pessoas com idade ≥ 80 anos é invariavelmente ≥ 20%, fazendo desta população um subgrupo de alto risco.

Sendo a idade o principal fator determinante do risco cardiovascular, indivíduos jovens frequentemente apresentam risco calculado em 10 anos baixo, mesmo com fatores de risco descontrolados. O escore PREVENT adotado nesta diretriz não foi desenvolvido para indivíduos com menos de 30 anos de idade;^110,111 portanto, essa faixa etária permanece carente de um modelo de avaliação de risco. Mesmo os modelos de estimativa de risco ao longo da vida não contemplam indivíduos muito jovens: o lifetime risk, preconizado pela American Heart Association, inclui indivíduos a partir dos 50 anos de idade,⁵⁹ e o LIFE-CVD2, a partir de 35 anos de idade.¹⁶¹

Além dos fatores de risco convencionais, esta diretriz propõe a avaliação de fatores agravantes de risco nos adultos menores de 30 anos de idade. A depender do tipo e intensidade do fator agravante, o indivíduo pode ser reclassificado para uma categoria de risco mais elevado, principalmente considerando as consequências de longo prazo.

Para adultos jovens com idade ≥ 30 anos, o cálculo do risco cardiovascular em 30 anos pelo escore PREVENT pode ser oportuno. Embora não existam limiares definidos para a categorização do risco, a estimativa em 30 anos pode ser utilizada com o objetivo de aumentar a conscientização sobre os fatores de risco e a motivação do paciente em relação ao seu tratamento.

O risco de doença cardiovascular em crianças e adolescentes pode ser estratificado pela exposição a fatores de risco tradicionais (HF homozigótica ou heterozigótica, hipertensão arterial, obesidade grave e DM2). Além disso, a presença de doenças subjacentes (como por exemplo, DM1, doença renal crônica, tratamento de câncer infantil, condições inflamatórias crônicas, como artrite inflamatória juvenil) pode tornar o paciente mais vulnerável aos efeitos adversos dos fatores de risco tradicionais, justificando terapias agressivas para o seu controle, visando a redução do risco cardiovascular.¹⁶² A presente diretriz propõe o modelo de estratificação de risco proposto pela American Heart Association em 2019, dividindo as crianças em categorias de risco de acordo com doenças de base¹⁶² (Tabela 4.9).

Embora reconheçamos que as metas de colesterol definidas não tenham sido sistematicamente testadas, mas derivadas de subanálises dos ensaios clínicos randomizados (ECR) com base no LDL-c alcançado, acreditamos que a definição de alvos claros possa permitir a personalização do tratamento, alinhando-o ao risco cardiovascular individual. Além disso, a utilização de metas pode facilitar a comunicação entre médico e paciente, favorecendo a adesão ao tratamento e contribuindo para a redução da inércia terapêutica (Tabela 5.1).

As evidências provenientes de estudos de intervenção e meta-regressões são claras e indiscutíveis quanto à redução do risco cardiovascular mediada pela diminuição do LDL-c.^163-169 Essa redução é proporcional à magnitude da diminuição do LDL-c: para cada 39 mg/dL (1 mmol/L) de redução de LDL-c, o risco relativo de eventos cardiovasculares maiores é reduzido em aproximadamente 20 a 25%, sem demonstração de um limite inferior de LDL-c abaixo do qual não haja benefício adicional.¹⁶⁶ Com base nesses dados, esta diretriz recomenda, além das metas específicas, a adoção de uma redução percentual mínima do LDL-c.

O não-HDL-c, obtido pela subtração direta dos níveis de HDL-c da concentração total de colesterol plasmático, apresenta forte correlação com os níveis séricos de ApoB circulante.^57,170-172 Por esse motivo, é considerado um marcador mais fidedigno da carga aterogênica associada às lipoproteínas ricas em lipídios do que a concentração isolada de LDL-c, especialmente em indivíduos com hipertrigliceridemia.^171-173 Nessas condições – nas quais as partículas de LDL encontram-se enriquecidas com TG – a concentração de colesterol presente nas partículas de LDL pode estar relativamente reduzida, levando à subestimação da carga aterogênica total conferida tanto pela LDL quanto por outras lipoproteínas aterogênicas.¹⁷⁴ Assim, o colesterol não-HDL tem sido reconhecido como um preditor mais acurado do risco cardiovascular nesses contextos clínicos.^175-177 A meta recomendada para o colesterol não-HDL, com o objetivo de reduzir o risco de eventos cardiovasculares ateroscleróticos, é definida como um valor 30 mg/dL superior à meta estabelecida para o LDL-c em cada categoria de risco cardiovascular.⁵⁵ Esse parâmetro é considerado um alvo terapêutico adicional, a ser perseguido após o alcance da meta de LDL-c preconizada para o respectivo estrato de risco.⁵⁵

Assim, esta diretriz estabelece metas para o LDL-c como alvo terapêutico primário e para o colesterol não-HDL como alvo coprimário, ambas definidas conforme a categoria de risco cardiovascular.

Em consonância com as evidências de ensaios clínicos randomizados, estudos genéticos e dados epidemiológicos, recomenda-se a introdução de terapia farmacológica em indivíduos classificados como de baixo risco, com níveis de LDL-c persistentemente acima de 145 mg/dL, apesar das medidas de estilo de vida.^178-188

Abaixo, seguem recomendações para intervenção terapêutica.

Nesse contexto, recomenda-se preferencialmente o uso de estatinas de alta potência ou a adoção de terapia combinada. Considerando a variabilidade interindividual na resposta às estatinas,¹⁸⁹ é comum a necessidade de associação com outros agentes hipolipemiantes para atingir as metas propostas.

A dosagem dos níveis séricos de ApoB é amplamente reconhecida como a medida mais acurada do risco cardiovascular associado a lipoproteínas aterogênicas. Isso se deve ao fato de que cada partícula lipoproteica potencialmente aterogênica presente na circulação – incluindo LDL, VLDL, Lp(a), remanescentes de VLDL e quilomícrons – contém exatamente uma molécula de ApoB. Assim, a quantificação direta da ApoB reflete com precisão o número total de partículas aterogênicas plasmáticas. Além disso, sua determinação pode ser realizada independentemente do estado de jejum, o que facilita sua aplicação clínica. Vale destacar que os quilomícrons contêm uma isoforma truncada da ApoB, a ApoB-48, enquanto as demais partículas aterogênicas contêm ApoB-100.^7,59,204,205

Atualmente, o custo da dosagem de ApoB ainda não é coberto pela maioria dos planos de saúde e tampouco está disponível na rede pública por meio do Sistema Único de Saúde. Como alternativa viável, a estimativa do colesterol não-HDL apresenta boa correlação com a concentração sérica de ApoB e pode ser facilmente obtida a partir de qualquer painel lipídico convencional, uma vez que seu cálculo requer apenas a subtração dos níveis de HDL-c da concentração total de colesterol. Essa abordagem representa uma ferramenta prática e acessível para estimar a carga aterogênica em contextos clínicos nos quais a dosagem direta de ApoB não está disponível.^57,170,171 Entretanto, metas de ApoB podem ser utilizadas para pacientes que já atingiram suas metas de LDL-c e não-HDL-c. A equivalência entre as metas de LDL-c e de ApoB²⁰⁶ encontra-se a seguir:

Não são propostas metas para o HDL-c. Embora estudos epidemiológicos tenham demonstrado uma forte associação entre baixos níveis de HDL-c e maior incidência de eventos cardiovasculares,²⁰⁷ não há evidências robustas que indiquem que essa relação seja causal. Em estudos de randomização mendeliana, indivíduos geneticamente predispostos a apresentar níveis mais elevados de HDL-c não tem risco reduzido de aterosclerose.²⁰⁸ Além disso, terapias destinadas a elevar os níveis de HDL-c não apresentaram benefício consistente na redução de eventos cardiovasculares.^209-214 Assim, o HDL-c deve ser utilizado como um marcador de risco cardiovascular, mas não como um alvo terapêutico.

As lipoproteínas ricas em TG e, especialmente, os remanescentes de seu metabolismo contribuem para o risco residual da doença vascular aterosclerótica. A concentração sérica de TG é um marcador de risco residual aterosclerótico^215,216 e acompanha o aumento na prevalência de condições como obesidade e diabetes tipo 2, situações em que esses níveis se encontram leve a moderadamente elevados.^217,218

Níveis séricos de TG ≥ 150 mg/dL em jejum ou ≥ 175 mg/dL no estado pós-prandial são considerados anormais¹⁷³ e, portanto, a meta a ser atingida é expressa por níveis séricos abaixo destes limites. Entretanto, é imperativo ter em mente que as metas para LDL-c e colesterol não-HDL têm prioridade em pacientes com hipertrigliceridemia leve a moderada.⁹¹

Além das medidas de estilo de vida, eficazes na redução dos TG, esta diretriz recomenda, quando necessária a terapia medicamentosa, o uso preferencial de fármacos voltados à redução do colesterol não-HDL, como as estatinas de alta intensidade e a ezetimiba. É importante ressaltar que a adequação do controle glicêmico contribui para a redução dos níveis séricos de TG. Nesse particular, fármacos com comprovado benefício clínico, como inibidores da SGLT2 e agonistas dos receptores GLP1 (aGLP1) podem ser usados com o objetivo concomitante de controle glicêmico e redução do risco cardiovascular. Mesmo em não diabéticos, um aGLP1 em doses elevadas (semaglutida 2,4 mg) demonstrou redução dos TG e do risco cardiovascular em pacientes com DCV estabelecida e sobrepeso ou obesidade.²¹⁹

Hipertrigliceridemia grave, definida como TG séricos ≥ 500 mg/dL (ou ≥ 885 mg/dL segundo alguns autores), associa-se a risco de pancreatite aguda. Neste caso, recomenda-se o uso de fármacos mais eficazes na redução dos TG, como os fibratos, e o alvo terapêutico é manter os níveis séricos abaixo de 500 mg/dL.

Até o presente momento, não há nenhum tratamento especificamente voltado à redução dos níveis séricos de Lp(a). Estudos prospectivos de fase 3 em andamento poderão fornecer dados consistentes sobre a relação entre a magnitude da redução dos níveis de Lp(a) e seu efeito sobre desfechos cardiovasculares em pacientes de alto ou muito alto risco cardiovascular.²²⁰

Esta diretriz, no entanto, reforça a importância da avaliação da Lp(a), ao menos uma vez na vida, em todos os indivíduos. Ainda que o impacto da redução da Lp(a) na diminuição do risco seja, até o momento, incerto e que alvos terapêuticos não estejam definidos, a documentação de Lp(a) elevada pode contribuir para a estratificação do risco cardiovascular^221,222 e, desse modo, auxiliar na adoção ou intensificação de estratégias voltadas ao controle dos demais fatores de risco modificáveis.

O tabagismo é responsável por 50% de todas as mortes evitáveis em fumantes, sendo metade delas relacionadas à DCV aterosclerótica.²³⁴ O risco de DCV em fumantes com menos de 50 anos de idade é cinco vezes maior do que em não fumantes e está associado a maior incidência de AVC, doença arterial periférica (DAP) e morte súbita cardíaca.²³⁵ O tabagismo contribui para o desenvolvimento da aterosclerose por múltiplos mecanismos fisiopatológicos: disfunção endotelial por redução da biodisponibilidade do óxido nítrico (NO) endotelial; aumento da produção de espécies reativas de oxigênio (ERO), promovendo oxidação do LDL-c; aumento dos níveis circulantes de marcadores inflamatórios e estímulo de estado pró-trombótico; além de impactar na diminuição de HDL-c.^236,237 A cessação do tabagismo promove benefícios cardiovasculares imediatos e progressivos, independentemente da idade ou do tempo de tabagismo prévio. Após 1 ano sem fumar, há redução do risco de IAM em aproximadamente 50%.²³⁸

A abordagem deve ser multifatorial e inclui estratégias comportamentais e farmacológicas. Programas de aconselhamento individual ou em grupo têm eficácia na redução da taxa de tabagismo. A indicação do tratamento farmacológico depende da avaliação do grau de dependência do paciente, sendo que o teste de Fagerström pode ser usado com esse objetivo.²³⁹ Essa abordagem inclui terapia de reposição de nicotina, por meio da utilização de adesivos, gomas e pastilhas. A bupropiona, um inibidor da recaptação de dopamina e noradrenalina, auxilia na redução dos sintomas de abstinência, contribuindo para um manejo mais eficaz.

Em pessoas com obesidade, o padrão lipídico é caracterizado por TG elevados, HDL-c baixo e LDL-c de característica pró-aterogênica, pequena e densa. Esses fatores, em associação ao aumento da gordura visceral e à resistência à insulina, enquadram muitos pacientes nos critérios para síndrome metabólica.²⁴⁰

O tratamento não farmacológico da obesidade requer uma abordagem constante e centrada no paciente, e estima-se que intervenções comportamentais multiprofissionais necessitam, minimamente, de 6 meses para promover mudanças no estilo de vida. A perda de peso entre 8 e 10% está diretamente relacionada à redução de 5-10 mg/dL de LDL-c; redução de 20-30 mg/dL de TG e aumento de 3-5 mg/dL de HDL-c.^240,241 Essas evidências também foram avaliadas no ensaio Look Ahead²⁴² em pacientes com diabetes, sobrepeso ou obesidade. A redução de 5 a 10% de peso em 1 ano foi associada a uma redução de 40 mg/dL de TGs e a um aumento no HDL-c de 5 mg/dL, enquanto a redução no LDL-c foi modesta e não estatisticamente significativa. No entanto, a manutenção da perda de peso a longo prazo é desafiadora, com reganho recorrente após 2 anos de acompanhamento.²⁴³

A adoção de hábitos alimentares saudáveis desde a infância previne a obesidade e doenças crônicas associadas.²⁴⁴ Estudos recentes têm abordado diferentes dietas e comportamentos, com foco na modificação dos hábitos alimentares e no impacto de estratégias como a restrição calórica, que tem se mostrado eficaz para redução do peso corporal em 6 meses.^245,246 Contudo, os efeitos da redução do peso sobre os fatores de risco cardiovascular se dão na maior parte das vezes a longo prazo.²⁴⁷ A abordagem multidisciplinar, que envolve psicólogo, nutricionista, educador físico e profissionais da saúde mental, tem-se mostrado eficaz.²⁴⁸

Há um conjunto de evidências que demonstram forte relação entre espiritualidade, religiosidade e os processos de saúde, adoecimento e cura, compondo junto dos aspectos físicos, psicológicos e sociais a visão integral do ser humano.²⁴⁹ Espiritualidade e religiosidade são recursos utilizados pelos pacientes no enfrentamento das doenças e do sofrimento. Entender qual a relevância, identificar demandas e prover adequado suporte espiritual e religioso beneficiam tanto pacientes como a equipe multidisciplinar e o próprio sistema de saúde. A espiritualidade é expressa através de crenças, valores, tradições e prática.²⁵⁰

Evidências científicas disponíveis descrevem que religiosidade e espiritualidade estão associadas a menores prevalências de tabagismo, menor consumo de álcool, menor sedentarismo/maior atividade física, melhor adesão nutricional e farmacológica nas dislipidemias, hipertensão arterial, obesidade e diabetes mellitus.^251,252

O comportamento sedentário está associado a um risco aumentado de várias doenças crônicas importantes e à mortalidade, enquanto o exercício físico é um componente essencial na prevenção e tratamento das DCV.²⁵³ O impacto em lipídeos é observado pela elevação dos níveis de HDL-c e benefício moderado nos níveis de LDL-c, embora o efeito nos níveis absolutos de LDL-c seja menos acentuado.²⁵⁴ Além disso, há redução consistente da concentração plasmática de TG.²⁵⁵

Adultos devem acumular ao menos 150 minutos por semana de atividade física aeróbica de intensidade moderada ou 75 minutos de atividade vigorosa, podendo se beneficiar de períodos de atividade moderada/intensa.²⁵⁶

Os exercícios de resistência estão associados a menores riscos de eventos cardiovasculares totais e mortalidade por todas as causas. Recomenda-se de uma a três séries de 8 a 12 repetições em uma intensidade de 60 a 80% da capacidade máxima de uma repetição, com frequência de pelo menos 2 dias por semana, em uma variedade de 8 a 10 exercícios diferentes envolvendo cada grupo muscular principal.²⁵⁶

Para adultos mais velhos ou indivíduos em retomada após interrupção da prática física, sugere-se começar com uma série de 10-15 repetições a 40-50% de uma repetição máxima. Além disso, recomenda-se que idosos realizem atividades físicas multicomponentes que combinem exercícios aeróbicos, de fortalecimento muscular e de equilíbrio para prevenir quedas.^257,258

Para adultos fisicamente inativos, atividades físicas de leve intensidade, mesmo que apenas 15 minutos por dia, têm o potencial de trazer benefícios.^257-259

Antes de iniciar um programa de exercícios, recomenda-se uma avaliação clínica. Caso esteja disponível, um teste ergométrico realizado na vigência da medicação cardiovascular pode determinar a intensidade dos exercícios, com base na frequência cardíaca. O American College of Sports Medicine propõe que, para atividades leves a moderadas, a intensidade deva ser de 50 a 70% da frequência cardíaca pico, enquanto atividades moderadas a intensas devem ter uma intensidade de 70 a 85% da frequência cardíaca pico para aqueles já bem adaptados.²⁶⁰

Estudos epidemiológicos sugerem que o consumo elevado está associado a um risco aumentado de AVC, DAC e IC, enquanto se observa uma relação inversa (em escala log-linear) com o risco de infarto do miocárdio.²⁶¹ Estudos de randomização mendeliana sugerem que o menor risco para resultados cardiovasculares é observado em indivíduos abstêmios e que qualquer quantidade de álcool aumentaria a PA e o IMC.^262,263

O limite superior considerado seguro para o consumo de bebidas alcoólicas é de aproximadamente 100 g de álcool por semana, tanto para homens quanto para mulheres.²⁶¹ Estudos sobre biomarcadores mostram que o álcool moderado (principalmente com o vinho tinto) pode elevar o HDL-c e adiponectina, reduzir o fibrinogênio^264,265 e melhorar marcadores de inflamação e hemostasia.²⁶⁶ Por outro lado, consumo elevado (> 30 g/dia) associa-se ao aumento de TG e CT. No metabolismo glicídico, o consumo leve de álcool está ligado a menor risco de diabetes tipo 2, com uma relação em U consistente em ambos os sexos; entretanto, essa associação é perdida com doses superiores a 50-60 g/dia e não depende do tipo de bebida.^267,268

Os efeitos deletérios do consumo elevado de álcool são amplamente documentados. Assim, as recomendações devem ser cautelosas, uma vez que conclusões definitivas ainda não foram alcançadas.

Estes alimentos podem ser considerados como uma estratégia adicional para pacientes que não atingem as metas lipídicas apenas com mudanças no estilo de vida. A evidência clínica é variável e mais estudos bem desenhados são necessários para confirmar a eficácia e segurança desses suplementos.

Os principais alimentos funcionais estudados são:

A redução do LDL-c pelas estatinas permanece sendo a terapia mais validada para diminuir a incidência de eventos cardiovasculares e a mortalidade, tanto em prevenção primária quanto secundária.⁵⁵ Estatinas são inibidores competitivos do 3-hidroxi-3-meillglutaril coenzima A (HMG-CoA) redutase, que afeta a etapa de controle da taxa de síntese do colesterol. A inibição da HMG-CoA redutase leva a um aumento da expressão do receptor hepático de LDL (LDLR) e aumento da depuração do LDL da circulação. Da mesma maneira, a ação das estatinas pode potencialmente influenciar todo o conjunto das lipoproteínas circulantes que interagem com o LDLR, como a LDL, a VLDL e os remanescentes de quilomícrons.

O grau de redução do LDL-c é dependente da dose e varia entre as diferentes estatinas. Uma terapia de alta intensidade é baseada em uma estatina potente utilizada em altas doses e que, em média, reduz o LDL-c em 50% ou mais; já a terapia de moderada intensidade é definida como aquela onde é esperada uma redução do LDL-c entre 30 e 50%.³⁷ Importante ressaltar que existe uma variação interindividual considerável na redução do LDL-c com a mesma dose do medicamento. Respostas deficientes ao tratamento com estatinas podem ser explicadas por variabilidade genética, mas também podem ser causadas por má adesão ao tratamento.

Metanálises de estudos randomizados e controlados demonstram que, para cada redução de 39 mg/dL no nível de LDL-c, estatinas diminuem a mortalidade por todas as causas em 10% e conferem reduções relativas nos eventos cardiovasculares (síndrome coronária aguda, morte coronária, necessidade de revascularização do miocárdio ou AVC) em torno de 22%.²⁸¹ Além disso, estatinas mais potentes conferem uma redução nos eventos cardiovasculares cerca de 15% superior àquela observada com regimes menos potentes.

Com base nessas evidências, a estatina é indicada como a primeira opção terapêutica para reduzir risco cardiovascular em pacientes com dislipidemia. Recomenda-se repetir o perfil lipídico cerca de 4 semanas após o início do tratamento ou após o ajuste de dose das estatinas. Após o atingimento das metas lipídicas, sugere-se repetir o perfil lipídico anualmente, com exceção dos casos em que há suspeita de má aderência ou efeitos adversos.

Efeitos colaterais são incomuns. Sintomas musculares são os mais frequentes: uma metanálise recente, que incluiu mais de 180 estudos observacionais ou randomizados, observou que o percentual de miopatia secundária ao uso de estatinas é de 9%.²⁸² Tais sintomas, quando ocorrem, geralmente aparecem nas primeiras semanas de tratamento, embora possam surgir anos após o início da medicação. Importante ressaltar que, na maioria das vezes, irão desaparecer poucos dias após a suspensão da estatina. Variam desde mialgia, com ou sem elevação da creatinoquinase (CK), até a rabdomiólise. No entanto, o risco de grave injúria muscular é inferior a 0,1%. A dosagem de CK deve ser avaliada antes do início do tratamento, mas sua verificação rotineira não é recomendada após o início do uso de estatina, exceto se ocorrerem sintomas musculares (dor, sensibilidade, rigidez, cãibra, fraqueza e fadiga localizada ou generalizada) ou introdução de fármacos que possam interagir.

Estatinas geralmente podem ser utilizadas em indivíduos com hepatopatia leve a moderada, já que o risco de injúria hepática grave é muito baixo. A avaliação basal das enzimas hepáticas, especialmente alanina aminotransferase (TGP), é recomendada antes do início da terapia com estatina. A partir daí, não há recomendação para verificação regular, a menos que ocorram sintomas ou sinais sugerindo hepatotoxicidade (fadiga ou fraqueza, perda de apetite, dor abdominal, urina escura ou aparecimento de icterícia). Elevações leves da TGP (até três vezes o valor de referência) ocorrem em 0,5 a 2,0% dos pacientes que fazem uso de estatinas, mais frequentemente associada ao uso de drogas potentes ou em altas doses. Nesse contexto, não é recomendado suspender a medicação, mas as enzimas hepáticas devem ser reavaliadas em 4 a 6 semanas. Por outro lado, quando houver elevação significativa da TGP (acima de três vezes o valor de referência, em duas ocasiões consecutivas) recomenda-se suspender a estatina ou reduzir a dose.

Tem sido observado um aumento da glicemia e maior risco de início de DM tipo 2 secundário ao uso de estatinas. Uma elevação menor, não clinicamente relevante, da hemoglobina glicada (HbA1c) também pode ocorrer. O risco é maior naqueles que fazem uso de estatinas mais potentes e em doses elevadas, bem como em idosos e em indivíduos com fatores de risco para diabetes, como excesso de peso ou resistência à insulina. A estimativa é que, para que houvesse um novo caso de diabetes, seria necessário tratar 255 pessoas com estatinas pelo período de 4 anos. Dessa maneira, fica claro que a redução absoluta do risco de DCV nesses pacientes supera os possíveis efeitos adversos de um pequeno aumento na incidência de diabetes.²⁸³

A ezetimiba é um inibidor seletivo da proteína NPC1L1, responsável pela absorção intestinal de colesterol. Quando combinada às estatinas, oferece redução adicional do LDL-c, contrabalançando o aumento compensatório da absorção intestinal de colesterol induzido pela inibição da síntese hepática.

Um ensaio clínico randomizado evidenciou que a adição de ezetimiba à sinvastatina em pacientes com síndrome coronariana aguda reduziu eventos cardiovasculares.¹⁶⁵ Foram randomizados 18.144 pacientes com síndrome coronariana aguda para sinvastatina isolada ou em associação com ezetimiba, sendo acompanhados por uma mediana de 6 anos. A combinação resultou em uma redução significativa de eventos cardiovasculares maiores (hazard ratio 0,936; IC95% 0,89-0,99; p = 0,016), proporcional à redução adicional de LDL-c (∼17 mg/dL). O benefício foi mais pronunciado em subgrupos de maior risco, como pacientes com diabetes e idade avançada.²⁸⁴ Além disso, a ezetimiba é uma opção eficaz, segura e de baixo custo em pacientes com intolerância parcial ou total às estatinas, sendo preferível a terapia anti-PCSK9 em diversos contextos clínicos, principalmente por questões de custo e adesão.

A combinação de uma dose baixa de estatina potente (rosuvastatina 10 mg) com ezetimiba foi não inferior à monoterapia com rosuvastatina 20 mg em reduzir eventos cardiovasculares no estudo RACING; além disso, a combinação foi associada a menor taxa de descontinuação.¹⁹¹ Estudos reforçam a boa tolerabilidade da combinação de ezetimiba com rosuvastatina.²⁸⁵

Uma modalidade terapêutica inovadora, que tem como alvo o RNA mensageiro (RNAm) para reduzir a síntese de proteínas, já está sendo utilizada para reduzir a síntese da proproteína convertase subtilisina/quexina tipo 9 (PCSK9) hepática e está sendo testada em ensaios clínicos no tratamento de outras dislipidemias, como lipoproteínas ricas em triglicérides (TG) e para reduzir a Lp(a). Em relação às terapias tradicionais, esse tratamento baseado no RNAm possui vantagens, como a possibilidade de atuação específica na síntese da proteína de interesse e a aplicação em longos intervalos, de até 6 meses. As duas principais classes de drogas para reduzir a produção de proteínas pela ação no RNAm são:

Ambas as classes de medicações são administradas por via parenteral, atuando no citoplasma ou núcleo das células do tecido alvo, com ligação específica a uma sequência no RNAm de interesse. Essa ligação leva à destruição do RNAm alvo, com redução da tradução da proteína codificada.

A terapia anti- PCSK9 foram a primeira classe de fármacos a reduzir drasticamente os níveis de LDL-c em usuários de estatinas. A principal função da proteína PCSK9 é degradar os receptores de LDL nos hepatócitos. Quando a PCSK9 é inibida, os receptores de LDL intactos retornam à superfície celular, capturando mais partículas de LDL da circulação e diminuindo os níveis de LDL-c.

Entre a terapia anti-PCSK9, os anticorpos monoclonais evolocumabe e alirocumabe, aplicados de forma subcutânea a cada 2 a 4 semanas, reduzem o LDL-c em cerca de 55 a 60% em usuários de estatinas.^168,169 Em dois ensaios clínicos que incluíram pacientes com doença aterosclerótica em uso de estatinas, evolocumabe e alirocumabe reduziram a taxa de eventos cardiovasculares maiores em 15%, com benefícios mais acentuados após o primeiro ano de tratamento.^168,169 Pacientes que atingiram níveis extremamente baixos de LDL-c apresentaram benefícios cardiovasculares ainda mais pronunciados.^198,286 Não foram identificados efeitos colaterais significativos ou alterações cognitivas em até 8,4 anos de seguimento, mesmo em pacientes com LDL-c abaixo de 25 mg/dL.^203,286,287

Apesar desses resultados, as terapias hipolipemiantes continuam subutilizadas, ressaltando a necessidade de estratégias alternativas para promover maior adesão. Nesse contexto, a inclisirana, um siRNA que inibe a produção da PCSK9, pode oferecer conveniência posológica por ser administrado a cada 6 meses, de forma subcutânea, em um centro de saúde. A inclisirana proporciona uma redução do LDL-c em aproximadamente 50 a 55% em usuários de estatinas, uma redução substancial e sustentada, sem efeitos colaterais significativos com a medicação.²⁸⁸ Estudos em andamento visam a avaliar se o uso de inclisirana se traduz em redução de desfechos cardiovasculares em pacientes com doença aterosclerótica estabelecida.

Embora ainda não disponham de estudos com desfechos cardiovasculares duros publicados, sua eficácia na redução sustentada do LDL-c justifica sua inclusão entre as terapias anti-PCSK9. Considerando a relação causal estabelecida entre níveis de LDL-c e risco cardiovascular, essa classe pode ser considerada uma opção válida no manejo de pacientes de alto risco. Contudo, recomenda-se distinção nos níveis de evidência.

A despeito da eficácia e segurança comprovadas das terapias anti-PCSK9, o alto custo do tratamento pode inviabilizar seu uso, especialmente no Brasil. Nesse sentido, sugere-se priorizar o uso de terapia anti-PCSK9 em pacientes com risco alto de eventos ateroscleróticos ou intolerantes à estatina.

O ácido bempedoico é um agente hipolipemiante empregado no tratamento da hipercolesterolemia, especialmente em pacientes que apresentam intolerância às estatinas ou que requerem terapias complementares para alcançar os objetivos lipídicos desejados.^289,290 O ácido bempedoico é o primeiro medicamento oral dentro da categoria dos inibidores da ATP-citrato liase hepática (ACL).²⁹¹ Este fármaco se destaca por sua capacidade de inibir a biossíntese do colesterol, atuando de maneira semelhante às estatinas, mas em uma etapa metabólica anterior no processo. Ao interferir precocemente na via metabólica do colesterol, o ácido bempedoico promove uma redução eficaz dos níveis de LDL-c. Essa redução é alcançada por meio da regulação da síntese de receptores de LDL, consequência da diminuição da concentração intracelular de colesterol.

Uma das principais vantagens do ácido bempedoico é sua aplicabilidade em pacientes que apresentam intolerância ou resposta inadequada às estatinas, oferecendo uma alternativa viável e eficaz no manejo da hipercolesterolemia.²⁹² Além disso, a sua atuação em uma etapa metabólica distinta pode potencializar os efeitos de terapias combinadas, proporcionando um controle mais abrangente dos níveis lipídicos. Essa característica torna o ácido bempedoico um componente valioso na estratégia de tratamento das dislipidemias, especialmente em casos que requerem intervenções adicionais para atingir metas previamente propostas.

O estudo CLEAR Outcomes investigou a eficácia do ácido bempedoico na redução do risco cardiovascular em pacientes intolerantes a estatinas.²⁹³ Este ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado por placebo incluiu 13.970 pacientes que não podiam ou não queriam tomar estatinas devido a efeitos adversos inaceitáveis. Os pacientes foram designados para receber ácido bempedoico 180 mg diariamente ou placebo. Após um seguimento médio de 40,6 meses, o ácido bempedoico reduziu significativamente os níveis de colesterol LDL em comparação com o placebo, com uma diferença de 29,2 mg/dL. Além disso, a incidência de eventos cardiovasculares adversos maiores foi significativamente menor no grupo do ácido bempedoico em comparação com o grupo placebo (11,7% versus 13,3%; razão de risco 0,87; IC95% 0,79-0,96; p = 0,004). O benefício do medicamento foi proporcional à queda do LDL-c, de forma similar ao encontrado nos estudos com estatinas.

Ensaios clínicos randomizados que visaram a elevar os níveis de HDL-c geraram resultados predominantemente nulos. Inibidores da proteína de transferência de ésteres de colesterol (CETP) elevaram significativamente o HDL-c, mas não reduziram eventos cardiovasculares além da magnitude esperada pela redução do LDL-c.^209-212 Da mesma forma, niacina elevou os níveis de HDL-c, mas não reduziu eventos cardiovasculares.^213,214 Mais recentemente, o obicetrapibe, um inibidor de CETP de última geração, oral, de baixa dose e administração diária, em desenvolvimento para o tratamento da dislipidemia, do risco cardiovascular e da doença de Alzheimer, está revertendo a maré de resultados amplamente negativos para a inibição de CETP e está a caminho de ser o primeiro inibidor de CETP disponível para uso clínico. Diferentemente de compostos anteriores da classe, demonstrou reduções significativas de LDL-c, não-HDL-C, ApoB, Lp(a) e partículas pequenas de LDL, além de elevação de HDL funcional (pré-β HDL, ApoA-1, ApoE).

No estudo BROADWAY (fase 3), em pacientes com DCVA ou HeFH sob terapia máxima, reduziu o LDL-c em ∼30%.²⁹⁴ O BROOKLYN (fase 3) mostrou reduções de 36–41% em HeFH, com mais de 50% atingindo LDL-c <70 mg/dL.²⁹⁵ O PREVAIL (fase 3, em andamento) avalia impacto sobre desfechos cardiovasculares maiores em >9.500 pacientes com DCVA e LDL-c não controlado.

Mais recentemente, uma intervenção que buscava melhorar a função do HDL, e não apenas os níveis séricos de HDL-c, também não reduziu eventos cardiovasculares.²⁹⁶ Não há evidências de que aumentar o HDL-c reduza a incidência de eventos cardiovasculares.

Fibratos estimulam os receptores nucleares alfa ativados por proliferadores dos peroxissomas (PPAR-α). Esse estímulo leva ao aumento da produção e da ação da LPL, responsável pela hidrólise intravascular dos TG, e à redução da ApoC-III, responsável pela inibição da LPL. Esse estímulo também leva a maior síntese da ApoA-I e, consequentemente, de HDL. Reduz as taxas séricas de TG de 30 a 60%.

Embora dois grandes estudos clínicos realizados antes da chegada das estatinas ao mercado, o Helsinki Heart Study²⁹⁷ e o VA-HIT,²⁹⁸ tenham demonstrado redução significativa do risco cardiovascular com o uso de genfibrozila, o mesmo não ocorreu com o uso de fenofibrato nos estudos FIELD²⁹⁹ e ACCORD³⁰⁰ ou com bezafibrato no estudo BIP.³⁰¹ O estudo ACCORD avaliou o uso de fenofibrato, em comparação a placebo, em uma população de diabéticos dislipidêmicos que já estavam em uso de sinvastatina. Não houve redução de eventos cardiovasculares fatais, infarto do miocárdio ou AVC.³⁰⁰ Entretanto, uma subanálise do grupo de 941 pacientes com hipertrigliceridemia (TG ≥ 204 mg/dL) e HDL-c baixo (HDL-c < 35 mg/dL) evidenciou redução de eventos cardiovasculares nos pacientes que receberam fibrato. Outros estudos mostraram benefício especificamente nesse subgrupo com TG alto e HDL-c baixo. Entretanto, era necessário um estudo clínico randomizado que avaliasse especificamente essa população.

O estudo PROMINENT avaliou o uso de pemafibrato, um fibrato mais potente tanto na redução de TG quanto no incremento de HDL-c, na redução de desfechos cardiovasculares em 10.497 pacientes diabéticos, com TG entre 200 e 499 mg/dL e HDL-c ≤ 40 mg/dL. Mais de 95% dos pacientes estavam em uso de estatina, a maioria com tratamento de alta intensidade. Essa nova droga não demonstrou uma redução significativa nos eventos cardiovasculares em comparação com o placebo, apesar de uma redução nos níveis de TG e de outras lipoproteínas.³⁰² Portanto, apesar das evidências vindas de análises post hoc ou análises secundárias de outros grandes estudos com fibratos, o estudo PROMINENT deixou claro não haver indicação formal para o uso de fibratos na redução do risco cardiovascular em pacientes de alto risco já em uso de estatinas.

Por outro lado, os fibratos continuam sendo recomendados como primeira linha de tratamento para pacientes com TG ≥ 500 mg/dL, com o objetivo principal de reduzir o risco de pancreatite aguda. Nessa população, a redução de TGs com fibratos pode ser expressiva, e o tratamento deve ser iniciado mesmo na ausência de evidência robusta de benefício cardiovascular. O fenofibrato é preferido quando há necessidade de associação com estatinas, devido ao menor risco de miopatia. Com genfibrozila, essa associação é proscrita, dada a alta incidência de efeitos adversos musculares graves, como rabdomiólise.³⁰³

Os ácidos graxos ômega-3, especialmente o EPA e o DHA, têm sido amplamente estudados por sua capacidade de reduzir os níveis de TG no sangue. No entanto, os benefícios clínicos desses ácidos graxos variam conforme a população estudada, a dose administrada e a formulação utilizada.

O estudo REDUCE-IT demonstrou que o icosapenta etila (IPE), uma forma purificada de EPA, reduziu significativamente eventos cardiovasculares maiores em pacientes com doença cardiovascular estabelecida ou DM tipo 2 em uso de estatinas e com níveis de TG em jejum entre 135 e 499 mg/dL.³⁰⁴ Nesse estudo, a redução de risco cardiovascular foi desproporcional à redução de TG, indicando mecanismo alternativo de redução de risco. A formulação de IPE na dose diária de 4 g não está disponível no Brasil.

Em contraste, o estudo STRENGTH, que avaliou uma combinação de EPA e DHA em pacientes de alto risco cardiovascular, não mostrou redução significativa nos eventos cardiovasculares, suscitando debates sobre as diferenças entre as formulações purificadas e combinadas.³⁰⁵ Outros ensaios que utilizaram suplementos genéricos de EPA e DHA apresentaram resultados inconsistentes na redução de eventos cardiovasculares, apesar de reduzirem os níveis de TG.^306-310

Para pacientes com TG ≥ 500 mg/dL, que não foram incluídos no REDUCE-IT, o uso de ômega-3 tem respaldo principalmente na redução do risco de pancreatite. Estudos anteriores demonstraram que doses de 2 a 4 g/dia de EPA + DHA podem reduzir os níveis de TG em até 45% nessa população. Embora os benefícios cardiovasculares diretos ainda não estejam bem estabelecidos nesse grupo, diretrizes como as da American Heart Association e da Endocrine Society recomendam o uso de ômega-3 como parte da estratégia terapêutica para controle lipídico e prevenção de complicações metabólicas.^311,312

Em geral, os ômega-3 apresentam um perfil de segurança favorável, com efeitos adversos geralmente leves, como desconforto gastrointestinal e sabor residual. No entanto, podem apresentar efeitos antiplaquetários, o que exige monitorização em combinação com outros tratamentos antitrombóticos, e aumento na incidência de fibrilação atrial.

A apolipoproteína C-III (ApoC-III) é uma glicoproteína que desempenha um papel fundamental na regulação dos níveis de TG. A ApoC-III inibe a atividade da LPL, enzima responsável pela hidrólise dos TG, e diminui a depuração hepática das lipoproteínas ricas em TG, resultando em um aumento dos TG séricos. Variantes de perda de função no gene que codifica a ApoC-III estão associadas a níveis reduzidos de TG e a menor risco cardiovascular.^313,314

O ASO volanesorsena atua no RNA mensageiro e impede a síntese da proteína ApoC-III, reduzindo os níveis de TG. Em pacientes com TG ≥ 500 mg/dL de diferentes etiologias, a volanesorsena reduziu a chance de pancreatite em 82%, além de promover uma redução relativa de esteatose hepática em 24 a 53%.^315,316 Apesar de resultados promissores, a trombocitopenia emergiu como evento adverso frequente.³¹⁷ Atualmente, o fármaco está aprovado no Brasil para adultos com síndrome da quilomicronemia familiar (SQF), uma condição caracterizada por mutações em genes relacionados à LPL.

Recentemente, a olezarsena, ASO de nova geração, também demonstrou eficácia em pacientes com SQF, reduzindo os níveis de TG em até 44% em relação a placebo e diminuindo o risco de pancreatite em 88%.³¹⁸ Em pacientes com hipertrigliceridemia predominantemente moderada, a olezarsena reduziu os níveis de TG em 49 a 53% em relação a placebo.³¹⁹

Já a plozasirana, um siRNA que impede a síntese da ApoC-III, diminuiu os níveis de TG em até 62% em relação a placebo em pacientes com hipertrigliceridemia moderada ou grave, e reduziu a chance de pancreatite em 83% em pacientes com quilomicronemia.^320-322 Nesses estudos iniciais, eventos adversos atribuídos à olezarsena ou à plozasirana foram incomuns, sendo os mais notáveis reação no local da injeção subcutânea, elevação discreta de transaminases e, no caso da plozasirana, hiperglicemia. Trombocitopenia não foi reportada como evento adverso relacionado a essas medicações. Tanto a olezarsena quanto a plozasirana estão em fase de testes e não estão aprovadas para uso no Brasil.

A proteína angiopoietina-like 3 (ANGPTL3) é um inibidor endógeno da lipase lipoproteica. As proteínas da família ANGPTL são consideradas relevantes para o metabolismo lipoproteico e, assim, têm sido pesquisadas como alvo farmacológico para possível redução do risco cardiovascular aterosclerótico. Sua perda de função está associada a menor risco de DAC, enquanto o ganho de função associou-se a maior risco de DAC.³²³ A perda de função do gene da ANGPTL3 está associada a reduções de TG, LDL-c e HDL-c. A redução na concentração de LDL-c ocorre de forma independente do receptor de LDL.

O evinacumabe é um anticorpo monoclonal que atua na inibição da ANGPTL3, para reduzir a concentração de lipoproteínas remanescentes ricas em TG, com potencial aterogênico. Como não depende do receptor de LDL para reduzir o LDL-c, pode ser utilizado no tratamento auxiliar na redução dos níveis de LDL-c em pacientes com HoFH.^324,325 Essa condição genética rara resulta em níveis extremamente elevados de LDL-c desde a infância, aumentando significativamente o risco de DCV precoces. Dessa forma, o evinacumabe é aprovado para o tratamento de pacientes adultos e pediátricos a partir dos 5 anos de idade com HoFH que não atingem a meta de LDL-c apesar do uso das doses máximas de terapias hipolipemiantes. Sua posologia é de 15 mg por quilograma de peso corporal, administrado por infusão intravenosa ao longo de 60 minutos a cada 4 semanas. Seus efeitos adversos mais comuns incluem sintomas gripais, como febre e dor de cabeça, reações no local da infusão e sintomas gastrointestinais.

Estudo recente com um ASO foi interrompido por aumento das enzimas hepáticas e acúmulo de gordura hepática.³²⁶ Outros três estudos com siRNA estão em desenvolvimento.

A apolipoproteína(a) (apo(a)) é um componente da Lp(a), a qual está relacionada a IAM, AVC e estenose valvar aórtica. Até o momento, não existe um tratamento específico aprovado para reduzir os níveis de Lp(a). As principais estratégias em desenvolvimento são baseadas em terapias silenciadoras de RNA, com destaque para os ASO e os siRNA, que visam a reduzir a produção hepática da apo(a).

Tecnologias de edição genética, como CRISPR-Cas9, estão sendo exploradas como abordagens de "cura genética" para dislipidemias hereditárias. Em modelos animais, a edição do gene PCSK9 com uma única aplicação resultou em reduções sustentadas de LDL-c (> 60%) por mais de 1 ano. Embora ainda experimental, essa tecnologia pode representar uma revolução no tratamento das dislipidemias.

A estratégia de tratamento usualmente proposta para atingir as metas de LDL-c baseia-se no uso escalonado de terapias hipolipemiantes: inicia-se com estatina, geralmente de alta intensidade, na mais alta dose recomendada ou tolerada, seguida da adição sequencial de ezetimiba e, se necessário, de terapia anti-PCSK9. No entanto, há um grande distanciamento entre as recomendações das diretrizes e a prática clínica, e registros apontam baixa taxa de controle do LDL-c, inércia terapêutica e má adesão ao tratamento.^25,327 Diante desse desafio, o paradigma do tratamento tem migrado do conceito de estatinas de alta intensidade para o de tratamento hipolipemiante de alta intensidade, com ênfase na combinação terapêutica desde o início.^328,329 Essa abordagem visa a reduzir o risco cardiovascular de forma mais rápida e eficaz, especialmente em indivíduos de maior risco cardiovascular.

Estudos demonstram que a eficácia na redução do LDL-c pode ser significativamente ampliada com o uso de terapias combinadas:

Outras combinações terapêuticas também são possíveis, conforme ilustrado na Figura 7.2, que apresenta diferentes esquemas de associação entre agentes hipolipemiantes, adaptados às necessidades clínicas e ao perfil de tolerância dos pacientes.

Essas combinações refletem o conceito de tratamento hipolipemiante de alta intensidade, que prioriza intervenções farmacológicas sinérgicas desde o início, com o objetivo de superar barreiras clínicas e otimizar o controle lipídico em populações de risco elevado.

Intolerância às estatinas é a incapacidade de tolerar várias estatinas, em qualquer dose, por aparecimento de sintomas e/ou alterações laboratoriais, e que leva à necessidade da interrupção do tratamento. Os sintomas e/ou alterações laboratoriais devem desaparecer com a suspensão e reaparecer após reintrodução da mesma ou de outra estatina e não podem ser atribuídos a interações medicamentosas ou a condições que sabidamente aumentam a chance do aparecimento da intolerância.

De acordo com metanálise,²⁸² a prevalência da intolerância às estatinas é significativamente menor em estudos clínicos randomizados do que em estudos de coorte, variando de 4 até 21%. São também maiores as prevalências em populações em prevenção primária em comparação com as em prevenção secundária, sendo maiores com o aumento da idade, no sexo feminino, em asiáticos e negros e na presença de obesidade, DM, hipotireoidismo, doença hepática e disfunção renal, com o uso concomitante de medicações antiarrítmicas, bloqueadores dos canais de cálcio, e com dose elevada de estatina.²⁸² A conclusão dessa análise, que envolveu mais de 4 milhões de pacientes, sugere que a prevalência da intolerância às estatinas é frequentemente superestimada e enfatiza a necessidade da cuidadosa avaliação dos pacientes com potenciais sintomas relacionados à intolerância às estatinas.²⁸²

Vários critérios para o diagnóstico da intolerância às estatinas têm sido propostos; entretanto, todos se baseiam em critérios clínicos e exames laboratoriais.³³⁷ Até o momento, não existem biomarcadores sensíveis ou específicos da intolerância às estatinas. Assim sendo, para esse diagnóstico, é necessária a exclusão de outras causas possíveis, garantindo clara relação causal entre o uso da estatina e as reações adversas.³³⁷ Nos casos em que há suspeita da intolerância, quatro elementos fundamentais devem ser identificados para a sua definição:³³⁷

O efeito nocebo consiste na manifestação de sintomas adversos não atribuíveis farmacologicamente ao tratamento, mas sim decorrentes de expectativas negativas do paciente em relação à terapia. No caso específico, esse efeito pode precipitar a descontinuidade do uso de estatinas. A etiologia do efeito nocebo está vinculada à antecipação de malefícios induzida por diversos fatores, tais como a comunicação de potenciais efeitos adversos pelo médico prescritor, o detalhamento presente em termos de consentimento informado para ensaios clínicos, a exposição a informações de fontes não clínicas, como a internet e as mídias sociais, e a observação da sintomatologia em outros pacientes.³³⁸

É comum o emprego do termo sintomas musculares relacionados às estatinas (SMRE) em referência aos sintomas musculares associados às estatinas (dores, cãibras ou fraqueza), mas o termo não implica necessariamente a estatina como fator causal. Os sintomas musculares são tipicamente bilaterais e simétricos e exclusivos dos músculos esqueléticos.³³⁹

Muitos fatores podem influenciar o desenvolvimento de efeitos adversos associados às estatinas, variando desde farmacológicos até atributos inerentes aos pacientes³⁴³ – alguns deles são listados na Tabela 8.1. Na Tabela 8.2, há informações especiais sobre as interações medicamentosas que podem potencialmente se associar ou induzir sintomas musculares em usuários de estatinas.

É aconselhável monitorar os pacientes quanto à ocorrência de SMRE, particularmente durante os primeiros meses do início da terapia com estatina e em subsequentes aumentos de doses. A determinação da CK deve ser realizada se ocorrerem sintomas. Pacientes com fatores de risco para a ocorrência de SMRE merecem monitoração mais de perto por apresentarem maior risco de desenvolvimento de rabdomiólise.

O tratamento com estatina deve ser suspenso imediatamente se a taxa de CK for maior que 10 vezes o limite superior da normalidade ou quando a miopatia for suspeitada ou diagnosticada. Se houver aumento moderado nas taxas de CK (entre 3 e 10 vezes o limite superior da normalidade), é recomendada a monitoração das taxas de CK semanalmente. A dosagem da CK deve ser solicitada antes do início da terapia com estatina, o que possibilitará referência do valor basal, particularmente em indivíduos com alto risco de eventos adversos musculares, como aqueles com antecedentes de intolerância à estatina, antecedentes familiares de miopatia ou uso concomitante de fármacos que aumentem o risco de miopatia. Entretanto, não é recomendada dosagem regular da CK na ausência de sintomas, alterações da terapia ou presença de comorbidades.

A avaliação basal das enzimas hepáticas (ALT e AST) deve ser realizada antes do início da terapia com estatina. Durante o tratamento, deve-se avaliar a função hepática quando ocorrerem sintomas ou sinais sugerindo hepatotoxicidade (fadiga ou fraqueza, perda de apetite, dor abdominal, urina escura ou aparecimento de icterícia). Se houver anormalidade das taxas dessas enzimas, devem ser excluídos quaisquer fatores de risco e avaliada a correlação com o uso da estatina. Se as taxas séricas de ALT/AST forem maiores que 3 vezes o limite superior da normalidade, com aumento concomitante da bilirrubina total, deve-se considerar redução da dose ou suspensão da estatina. Se o aumento for menor que 3 vezes o limite superior da normalidade, sugere-se observação, com a dose original ou reduzida, ou mudança para estatina com outra via metabólica (por exemplo, pravastatina).

Pequena porcentagem de pacientes apresenta aumento de enzimas hepáticas, particularmente ALT e AST, com pouco ou nenhum efeito sobre a gama glutamil transferase, a fosfatase alcalina ou as bilirrubinas. Aumentos das transaminases pelas estatinas geralmente ocorrem nos primeiros 6 meses de tratamento, são assintomáticos e revertem com a redução da dose ou interrupção do tratamento. Aumentos isolados das transaminases, na ausência de aumento das taxas de bilirrubinas, não têm sido ligados, clínica ou histologicamente, a evidências de lesão hepática aguda ou crônica.³⁴⁴

A dislipidemia é uma comorbidade comum em pacientes com insuficiência cardíaca (IC), especialmente na presença de doença aterosclerótica. O controle adequado dos lipídios é essencial, pois pode influenciar significativamente a evolução clínica desses pacientes. As estatinas são recomendadas para indivíduos com IC de etiologia isquêmica, devido à sua eficácia na redução de eventos cardiovasculares. No entanto, em pacientes com IC com fração de ejeção reduzida (ICFER) sem doença aterosclerótica estabelecida, os benefícios das estatinas na redução da mortalidade ainda são incertos.

Importante destacar que a interrupção do uso de estatinas em pacientes com IC – mesmo naqueles com doença avançada ou descompensada – não é recomendada. Não há evidências robustas que justifiquem essa conduta, e estudos observacionais sugerem aumento da mortalidade e das hospitalizações após a suspensão do tratamento, especialmente em idosos.^367-370

A prevalência de IC, dislipidemia e doença coronariana é particularmente elevada na população idosa. Nesses pacientes, a polifarmácia é uma preocupação frequente e pode levar à descontinuação inadvertida de estatinas e outros hipolipemiantes. No entanto, essa interrupção pode aumentar o risco de eventos cardiovasculares e mortalidade, conforme demonstrado em estudos observacionais.³⁶⁹

Para pacientes que não atingem as metas de LDL-c com estatinas, especialmente aqueles com risco cardiovascular elevado, o uso de terapias adicionais como ezetimiba e terapia anti-PCSK9 deve ser considerado.

Em conclusão, o manejo da dislipidemia na IC deve ser individualizado, com ênfase na continuidade da terapia hipolipemiante, sobretudo em pacientes com doença aterosclerótica. A suspensão das estatinas não é recomendada, dado o risco aumentado de eventos adversos. Em idosos, é fundamental avaliar cuidadosamente a polifarmácia para evitar a interrupção inadequada do tratamento. Estudos futuros são necessários para esclarecer o papel de novas terapias hipolipemiantes nesse cenário clínico.³⁷¹

Pessoas vivendo com HIV (PVHIV) apresentam quase o dobro do risco de DCV em comparação com a população geral, devido a fatores como inflamação crônica, efeitos adversos da terapia antirretroviral (TARV) e alta prevalência de fatores de risco tradicionais.¹²⁴ Apesar da disponibilidade de terapias eficazes para redução do LDL-c, atingir as metas lipídicas nessa população continua sendo um desafio significativo. As estatinas continuam sendo a base do tratamento para redução do LDL-c em PVHIV; no entanto, seu uso é frequentemente dificultado por interações medicamentosas com a TARV, levando a efeitos adversos aumentados e baixa adesão³⁷² (Tabela 9.1). O estudo REPRIEVE demonstrou uma redução de 35% nos eventos cardiovasculares com o uso de pitavastatina, destacando seu papel na prevenção primária.³⁷² No entanto, desafios como a intolerância às estatinas e a subutilização da terapia permanecem, com estudos mostrando que apenas 37% dos PVHIV de alto risco recebem terapia hipolipemiante adequada.¹²⁴

O ezetimiba também tem sido subutilizado, com apenas 3,3% dos pacientes recebendo esta terapia, apesar de seu perfil de segurança favorável.³⁷³ Além disso, calculadoras de risco cardiovascular muitas vezes subestimam o risco em PVHIV, exigindo abordagens individualizadas que incorporem fatores específicos do HIV, como ativação imunológica e exposição à TARV.³⁷⁴ O evolocumabe, um inibidor de PCSK9, surgiu como uma alternativa promissora para PVHIV com intolerância às estatinas ou risco residual. O estudo BEIJERINCK demonstrou uma redução de 56,9% nos níveis de LDL-c, com 72,5% dos pacientes alcançando uma redução ≥ 50%.³⁷³ Além disso, o evolocumabe reduziu os níveis de Lp(a), um fator provavelmente importante em PVHIV, tendo em vista o processo inflamatório do estado de infecção crônica pelo vírus.³⁷³

Atingir as metas de LDL-c em PVHIV permanece um desafio clínico relevante, marcado por barreiras como interações medicamentosas, baixa adesão ao tratamento e subutilização das opções terapêuticas disponíveis. Apesar da importância consolidada das estatinas como base do tratamento hipolipemiante, a incorporação de novas estratégias – especialmente as terapias anti-PCSK9 – representa uma alternativa promissora para otimizar os desfechos cardiovasculares nessa população de alto risco. O avanço terapêutico, aliado à personalização do cuidado, pode contribuir significativamente para a superação dessas limitações e para a redução do risco residual.^375,376

A DM é um distúrbio metabólico que frequentemente predispõe a DCV, tornando a DCV uma das principais causas de morbidade e mortalidade em pacientes com DM tipo 1 e tipo 2 (DM1 e DM2). Dados recentes indicam que a DM per se aumenta o risco de DCV em cerca de 2 vezes, em média, mas o risco está sujeito a uma grande variação, dependendo da população e da terapia preventiva adotada.^377,378 É fundamental destacar que indivíduos com DM e DAC apresentam um risco significativamente maior de eventos cardiovasculares futuros. No caso da DM2, o risco de DCVA é amplamente influenciado pela presença de lesões em órgãos-alvo, como nefropatia (microalbuminúria), neuropatia ou retinopatia, com o risco aumentando conforme o número de condições patológicas presentes.³⁷⁹

Um bom controle glicêmico na DM1 leva a menos eventos cardiovasculares. No entanto, a presença de DCV em doentes com DM2 é independente do controle glicêmico intensivo.³⁸⁰ Além da resistência e deficiência de insulina, a dislipidemia é uma comorbidade frequente em pacientes portadores de diabetes e pode influenciar significativamente sua evolução clínica. A elevação dos TGs ou os baixos níveis de HDL-c em jejum ou no estado pós-prandial são observados em cerca de metade das pessoas com DM2³⁸¹ e também estão frequentemente presentes em pessoas com adiposidade abdominal, resistência à insulina ou tolerância à glicose diminuída.³⁸²

O hipotireoidismo é uma disfunção endócrina comum, que afeta entre 4 e 10% da população na forma subclínica e cerca de 0,3 a 0,4% na forma clínica. É mais prevalente em mulheres, com uma razão de até 4:1 em relação aos homens.^391,392 Pode ser classificado como clínico (TSH elevado com T4 livre reduzido) ou subclínico (TSH elevado com T4 livre normal). Ambas as formas impactam significativamente o metabolismo lipídico e o risco cardiovascular.

Os hormônios tireoidianos, especialmente o T3, regulam a expressão hepática dos receptores de LDL (LDL-R) e a atividade da lipase lipoproteica (LPL). No hipotireoidismo, a redução da expressão do LDL-R resulta em menor depuração de LDL-c e consequente elevação de seus níveis plasmáticos.³⁹³ A redução da LPL compromete a remoção de TG, contribuindo para hipertrigliceridemia. Também se observa aumento da Lp(a) e acúmulo de LDL pequenas e densas, com maior potencial aterogênico.^394,395

Essas alterações contribuem para um perfil lipídico pró-aterogênico, mesmo em pacientes com hipotireoidismo subclínico. O estado pró-inflamatório associado ao hipotireoidismo, somado à disfunção endotelial, também cria um ambiente favorável ao desenvolvimento de DCV.

Estudos demonstram que TSH persistentemente elevado está associado ao aumento da espessura médio-intimal carotídea, rigidez arterial e maior incidência de eventos cardiovasculares, como infarto do miocárdio e AVC.³⁹⁶ A dislipidemia induzida por hipotireoidismo também pode ser menos responsiva às estatinas até que a função tireoidiana esteja normalizada.³⁹⁷

O tratamento com levotiroxina está indicado em todos os casos de hipotireoidismo clínico. No subclínico, a reposição hormonal deve ser considerada quando o TSH é ≥ 10 mUI/L ou em pacientes com sintomas típicos, doença cardiovascular estabelecida, diabetes ou múltiplos fatores de risco.³⁹⁸ O tratamento também deve ser considerado em pacientes com hipotireoidismo subclínico, com TSH entre 4,5 e 9,9 mUI/L, associado à dislipidemia.³⁹⁹ É importante monitorar os exames laboratoriais periodicamente (geralmente após 6 a 8 semanas) para ajustar a dosagem e avaliar a resposta ao tratamento com levotiroxina. A normalização da função tireoidiana promove, em sua maioria, a melhora do perfil lipídico, com redução notável dos níveis de LDL e do CT.³⁹⁹

Importante ressaltar que enquanto os níveis hormonais não estiverem normalizados, pacientes podem ter uma maior vulnerabilidade a efeitos colaterais secundários às estatinas, como mialgia (dor muscular) ou, em casos raros, rabdomiólise. A normalização dos níveis de TSH e T4 livre com reposição hormonal geralmente reduz esses riscos, tornando o uso de estatinas mais seguro.

A decisão de iniciar estatinas deve ser individualizada, considerando o risco cardiovascular global, a resposta ao tratamento do hipotireoidismo e o monitoramento rigoroso dos efeitos colaterais.

Por outro lado, o hipertireoidismo geralmente cursa com um perfil hipolipidêmico, com redução de CT, LDL-c e TG, devido ao aumento da expressão de LDL-R e do metabolismo hepático de lipoproteínas.³⁹³ No entanto, pode haver também queda do HDL-c, atribuída à maior atividade da CETP.

A doença renal crônica (DRC) é reconhecida como um importante fator de risco cardiovascular independente. A associação entre DRC e doença cardiovascular representa uma das principais causas de morbimortalidade entre os pacientes dialíticos e transplantados renal.⁴⁰⁰ As dislipidemias em pacientes com DRC apresentam características distintas das observadas na população geral. Essas alterações no metabolismo lipídico são caracterizadas principalmente pela redução da atividade da lipase lipoproteica, hipertrigliceridemia, acúmulo de lipoproteínas remanescentes (VLDL e IDL aumento de LDL), alterações na composição e função do HDL. Essas alterações do perfil lipídico, somadas à inflamação crônica e estresse oxidativo, acabam por aumentar significantemente o risco de aterogênese, mesmo em indivíduos com valores normais de CT ou LDL-c, o que dificulta a estratificação de risco com parâmetros tradicionais.^401,402

Dessa forma, o manejo terapêutico é fundamental para a redução do risco cardiovascular, da progressão da doença renal e da inflamação crônica, além de contribuir indiretamente para o controle de doenças associadas, como diabetes e a síndrome metabólica.

A estratégia terapêutica principal requer o uso de estatinas, com ou sem ezetimiba, focando na redução do risco cardiovascular absoluto, a despeito de metas específicas de LDL-c, especialmente em pacientes com redução da taxa de filtração glomerular.^55,403-405 A combinação de estatina com ezetimiba resultou na redução adicional de LDL-c em pacientes pré-dialíticos.^406,407 Em se tratando de pacientes dialíticos, quando optado por diálise peritoneal, admite-se a introdução de estatina em pacientes de muito alto risco cardiovascular, pois o metabolismo lipídico é preservado, o que pode indicar maior benefício da terapia medicamentosa.^55,400,401 Em pacientes em programa de hemodiálise, o benefício da introdução da medicação hipolipemiante é controverso, além do potencial risco de interação e eventos adversos. Entretanto, naqueles indivíduos em uso prévio de terapia recomenda-se a sua manutenção.^400,406-409 Na subpopulação de transplantados renais, o risco cardiovascular é elevado pelos fatores de risco clássicos somados aos efeitos adversos dos imunossupressores. O uso de estatinas está associado à redução de eventos cardiovasculares e mortalidade.⁴⁰¹ Estatinas como sinvastatina e atorvastatina possuem metabolismo hepático via CYP3A4, o que pode gerar interações relevantes com imunossupressores, como a ciclosporina, recomendando-se o uso preferencial de estatinas com menor risco de interação, como pravastatina, fluvastatina ou rosuvastatina.⁴⁰¹ Terapias lipídicas diferentes das estatinas carecem de dados robustos na população com DRC. Outras intervenções, como dieta balanceada com baixo teor de gordura saturada, cessação do tabagismo, atividade física regular e controle de peso, têm benefícios comprovados sobre o perfil lipídico, a função endotelial e o controle de comorbidades associadas; por isso, devem fazer parte da orientação do paciente.^{55,401,403,404}

A dislipidemia e a obesidade são entidades clínicas de alta prevalência global, associadas à significativa morbidade e aumento do risco de eventos cardiovasculares maiores. A coexistência dessas condições potencializa distúrbios metabólicos, promovendo um cenário pró-aterogênico, inflamatório e propício ao desenvolvimento de doença aterosclerótica macrovascular.

A associação de obesidade e dislipidemia multiplica o risco de doença arterial coronariana, AVC, IC e doença arterial periférica.^410,411 O padrão lipídico característico do paciente obeso – hipertrigliceridemia, HDL-c baixo e formação de LDL pequenas e densas – compõe o fenótipo lipídico mais associado à síndrome metabólica e à aterogênese acelerada.⁴¹² O excesso de tecido adiposo, principalmente visceral, promove resistência à insulina, mediada por adipocinas inflamatórias, como TNF-α e IL-6, e pela diminuição da adiponectina.⁴¹³ Essa resistência leva ao aumento da lipólise, elevação de ácidos graxos livres circulantes e influxo hepático dessas moléculas, resultando em aumento da produção de VLDL e hipertrigliceridemia.⁴¹³ Estudos apontam que a redução de 5 a 10% no peso corporal já acarreta impactos significativos no perfil lipídico e glicêmico.⁴¹⁴

Intervenções não farmacológicas são imprescindíveis, constituindo a primeira linha terapêutica. Recomenda-se dieta hipocalórica balanceada, reduzida em gorduras saturadas (menos de 7% das calorias), aumento da ingestão de fibras solúveis e fitoesteróis, além da prática de pelo menos 150 minutos por semana de exercício aeróbico em intensidade moderada.⁴¹⁵

A necessidade de iniciar hipolipemiante depende do perfil lipídico e do risco cardiovascular calculado. As estatinas reduzem de forma comprovada a morbimortalidade cardiovascular e devem ser a base do tratamento na presença de LDL-c elevado, independentemente da presença de obesidade.⁴¹⁶ A ezetimiba pode ser associada à estatina quando necessário atingir alvos mais rigorosos de LDL-c.¹⁶⁵ A terapia anti-PCSK9 são indicados a pacientes de muito alto risco ou com HF com LDL-c refratário, apesar do tratamento máximo tolerado. Os fibratos são utilizados prioritariamente frente à hipertrigliceridemia igual ou superior a 500 mg/dL, para redução do risco de pancreatite.³⁰³

Agonistas do receptor de GLP-1, como liraglutida e semaglutida, além de promoverem perda ponderal significativa, são associados à melhora do perfil lipídico e contribuem para reduções discretas, mas consistentes, de TG e CT.⁴¹⁷ Evidência recente do estudo SELECT demonstrou que, em pacientes com doença cardiovascular estabelecida e muito alto risco cardiovascular, o uso de semaglutida 2,4 mg resultou em uma redução significativa de eventos cardiovasculares maiores, independentemente da perda de peso, reforçando seu papel como agente cardioprotetor, além do efeito sobre o peso corporal.^219,418

A cirurgia bariátrica continua sendo a intervenção mais eficaz para perda de peso sustentada e melhora significativa dos parâmetros metabólicos, incluindo normalização ou redução expressiva dos níveis de LDL-c e TG, aumento de HDL-c, além de melhorar a resistência à insulina.⁴¹⁹

O risco de DCV aumenta com a idade,⁴²⁰ bem como o risco de mortalidade não cardiovascular.. O tratamento de fatores de risco (FR) para DCV deve ser cuidadosamente avaliado para equilibrar os benefícios e riscos nessa população, que podem diferir em indivíduos com expectativa de vida limitada.^421,422 Importante salientar que idosos geralmente apresentam maior risco de eventos adversos e efeitos colaterais de medicamentos.^423,424 Assim, é fundamental identificar aqueles indivíduos que podem se beneficiar do tratamento preventivo.

A decisão quanto ao tratamento hipolipemiante dos idosos deve levar em conta certas particularidades, como a farmacocinética dos medicamentos, menores evidências de benefícios clínicos em determinadas faixas etárias e elevada prevalência de aterosclerose subclínica naqueles com mais de 65 anos de idade.⁴²⁵

As concentrações de CT são mais elevadas até a sexta década de vida, caindo ligeiramente com o avançar da idade. Em geral, mesmo nas dislipidemias de caráter genético, não ocorrem grandes elevações de CT, TG e LDL-c, sendo frequentes as dislipidemias secundárias a hipotireoidismo, DM, intolerância à glicose, obesidade, síndrome nefrótica e uso de medicamentos, como diuréticos tiazídicos e bloqueadores beta-adrenérgicos não seletivos. A associação entre altas concentrações de colesterol e risco aumentado de DAC em adultos de meia idade e no início da terceira idade se enfraquece com o progredir da idade,⁴²⁶ consequência de fragilidade ou eventos competitivos. No Prospective Studies Collaboration, com resultados de 61 estudos prospectivos observacionais, evidenciou-se a associação entre CT e mortalidade vascular em 900.000 indivíduos sem história de doença vascular, dos 40 aos 89 anos. A redução de risco relativo de doença isquêmica cardíaca para cada redução de 39 mg/dL-c do colesterol total é menor nas faixas etárias mais avançadas, porém o como a taxa absoluta desse evento aumentou com a idade mais velha, houve maior diferença absoluta na faixa etária mais avançada.

A despeito de maiores evidências sobre o papel das dislipidemias na patogênese da aterosclerose e da DAC em estudos observacionais e experimentais em indivíduos de meia-idade,⁴²⁷ estudos posteriores forneceram informações importantes, que podem auxiliar na decisão de tratar também a população de idosos.⁴²⁸ No idoso, o tratamento da dislipidemia deve considerar o estado geral e mental do paciente, as condições socioeconômicas, o apoio familiar, as comorbidades presentes e os outros fármacos em uso, que podem interagir com os hipolipemiantes e, assim, influenciar a adesão e a manutenção da terapêutica.⁴²⁹

As orientações para terapia não farmacológica devem obedecer aos mesmos princípios de indicação aplicados aos não idosos, observando-se as necessidades de aporte calórico, proteico e vitamínico, com recomendação da prática de atividade física.

As estatinas constituem os fármacos de escolha nesta população. Evidências de estudos em idosos, como o PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk, com a pravastatina,⁴³⁰ do Heart Protection Study, com um grande número de indivíduos acima de 65 anos de idade,⁴³¹ análise exploratória do estudo JUPITER (Justification for the Use of statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin)⁴³² em idosos com 70 anos ou mais, do HOPE-3, onde a metade dos pacientes tinha > 65 anos,⁴³³ e a metanálise do CTT (Cholesterol Treatment Trialists) demonstraram redução do risco relativo de eventos vasculares nesse subgrupo de pacientes recebendo terapia com estatina.¹⁶⁶

O EWTOPIA 75 (Ezetimiba Lipid-Lowering Trial on Prevention of Atherosclerotic Cardiovascular Disease in 75 or Older) avaliou a eficácia do tratamento com ezetimiba na prevenção de eventos cardiovasculares em idosos >75 anos, mostrando redução do desfecho primário, dos desfechos secundários e de revascularização coronária, sem diferenças para morte por todas as causas ou AVC.⁴³⁴

O estudo STAREE (Statins in Reducing Events in the Elderly)⁴³⁵ está investigando os efeitos da terapia com estatinas na prevenção primária de eventos cardiovasculares e na redução da mortalidade em idosos saudáveis acima de 70 anos, com resultados previstos para 2025.

A US Preventive Services Task Force afirma que não há evidências suficientes para iniciar tratamento de dislipidemias em adultos acima de 75 anos sem história de DCV prévia.⁴³⁶

O SCORE2-OP (Systematic Coronary Risk Evaluation 2 – Older Persons), utilizado pela European Society of Cardiology para estimar o risco cardiovascular em indivíduos >70 anos, pode auxiliar na tomada de decisão terapêutica para essa população.¹⁵⁹

Assim, recomenda-se que o tratamento da dislipidemia em idosos seja individualizado, levando em consideração fatores como comorbidades, expectativa de vida e possíveis interações medicamentosas. O tratamento deve ser recomendado para idosos com alto risco ou muito alto risco, e as metas são semelhantes às dos não idosos.

A aterosclerose é um processo progressivo que se inicia ainda na infância, sendo agravado por fatores como colesterol elevado, obesidade e síndrome metabólica – condições que contribuem para o aumento do risco cardiovascular na idade adulta. O conhecimento sobre as dislipidemias em crianças tem evoluído de forma significativa, permitindo diagnósticos mais precoces e abordagens terapêuticas mais eficazes. Importante destacar que, nessa faixa etária, as metas de LDL-c são diferentes das aplicadas à população adulta, sendo mais brandas e ajustadas à fase de desenvolvimento. O objetivo central permanece a prevenção precoce, com segurança e efetividade, evitando tanto a progressão da aterosclerose quanto efeitos adversos no crescimento e maturação metabólica.

Os avanços nas terapias contra rejeição nos pacientes transplantados aumentaram significativamente sua sobrevida, tornando as DCV a principal causa de mortalidade.⁴⁴⁶ Nesse contexto, a dislipidemia tem papel central, sendo altamente prevalente em pacientes submetidos a transplantes de órgãos sólidos. Estima-se que ocorra em até 80% dos transplantados renais, 70% dos hepáticos e 50% dos cardíacos, enquanto a prevalência na população geral gira em torno de 35%.^447,448

Embora fatores como predisposição genética e comorbidades pré-existentes contribuam para as alterações lipídicas, o principal fator causal é o uso de imunossupressores, especialmente os inibidores da calcineurina (como ciclosporina e tacrolimo) e os corticoides. Esses agentes promovem elevação do LDL-c e TG, além de estarem associados à hipertensão arterial, resistência à insulina, hiperglicemia e DM. Enquanto as drogas como azatioprina parecem ter impacto neutro sobre o metabolismo lipídico, os efeitos de terapias mais recentes, como anticorpos monoclonais e policlonais, ainda carecem de dados robustos.^448-450

A ciclosporina, aprovada em 1983, revolucionou a imunossupressão, mas afeta negativamente o metabolismo do colesterol: inibe a CYP27A1, reduzindo a síntese de ácidos biliares e a excreção hepática de colesterol; interfere na ligação do LDL-c ao seu receptor; reduz a atividade da lipase lipoproteica; além de afetar diretamente a função das células beta pancreáticas, induzindo apoptose e hipossecreção de insulina. A dislipidemia causada é semelhante à induzida pelos corticoides, mas com maior elevação de LDL-c.⁴⁵¹

As DCV são a principal causa de morte após transplantes cardíacos e renais e a segunda após transplantes hepáticos.^448-450 No transplante cardíaco, destaca-se a vasculopatia do enxerto, forma agressiva de aterosclerose caracterizada por hiperplasia concêntrica da íntima arterial e redução progressiva da luz vascular, sendo responsável por até 10% das mortes.⁴⁵⁰

Embora não sejam automaticamente classificados como categoria de risco específico, os pacientes transplantados (especialmente de órgãos sólidos como rim, coração e fígado) apresentam risco cardiovascular significativamente aumentado.

Dessa maneira, o uso de estatinas é fortemente recomendado, exceto nos primeiros 1 a 2 meses após o transplante hepático. A sugestão é iniciar com doses baixas, devido ao risco de interações medicamentosas. Importante enfatizar que o uso de sinvastatina, lovastatina e pitavastatina deve ser evitado nos pacientes que usam ciclosporina. No caso dessa associação, o FDA também recomenda precaução com a atorvastatina, embora estudos sugiram que 10 mg/dia podem ser seguros. Doses iniciais típicas incluem rosuvastatina 5 mg, pravastatina 40 mg ou fluvastatina 40 mg, com titulação gradual.⁴⁴⁶ As combinações de lovastatina, sinvastatina ou pitavastatina com everolimo, tacrolimo ou sirolimo também devem ser evitadas devido ao risco de rabdomiólise e toxicidade hepática.^452,443

A ezetimiba é considerada alternativa segura.⁵⁵ Até o momento, terapia anti-PCSK9 ainda não foram testados extensivamente nessa população, embora, teoricamente, não apresentem interações medicamentosas relevantes, pois não utilizam o citocromo P450. No entanto, estudos clínicos de segurança são necessários.⁴⁵¹

O manejo da dislipidemia em transplantados exige individualização, pois os próprios medicamentos que prolongam a vida são os que causam distúrbio lipídico. O uso criterioso das estatinas, com atenção às interações, é fundamental. Controlar a dislipidemia deve ser prioridade, pois negligenciar esse aspecto pode comprometer a sobrevida a longo prazo desses pacientes.

As estatinas são contraindicadas em pacientes com doença hepática descompensada ou insuficiência hepática aguda, sendo seguras na redução dos níveis lipídicos em pacientes com doença hepática compensada.^454-456

O controle intensivo do colesterol após uma síndrome coronariana aguda (SCA) é um dos pilares da prevenção em indivíduos classificados como de muito alto risco, dentro do continuum de risco cardiovascular. Nas últimas décadas, evidências robustas têm reforçado a importância de iniciar precocemente terapias hipolipemiantes potentes, com impacto comprovado na redução de eventos cardiovasculares recorrentes e na mortalidade.

Em 2005, Fonarow demonstrou que o uso de estatina nas primeiras 24 horas de internação por SCA reduz complicações precoces e mortalidade hospitalar.⁴⁶⁶ Em 2008, Pitt et al. mostraram que os níveis de LDL-c variam minimamente nos primeiros 4 dias após o evento, validando a dosagem precoce do colesterol como guia terapêutico confiável.⁴⁶⁷

Com base nessas observações, consolidou-se a prática de iniciar o tratamento lipídico ainda durante a hospitalização. Estudos com inibidores da PCSK9 (iPCSK9), como alirocumabe e evolocumabe, mostram que níveis de LDL-c abaixo de 40 mg/dL estão associados à redução sustentada de eventos aterotrombóticos, com bom perfil de segurança.²⁰³ Dessa forma, fica claro que quanto mais intensiva for a redução do LDL-c, maior será o benefício clínico.

O registro SWEDEHEART mostrou que pacientes que atingiram a meta de colesterol não-HDL dentro de 2 meses e a mantiveram em longo prazo, apresentaram menor risco, diferentemente daqueles que tiveram tratamento escalonado lento.⁴⁶⁸

As diretrizes da AHA/ACC recomendam o uso sequencial e racional de três classes de fármacos: estatinas de alta potência, ezetimiba e terapia anti-PCSK9. A escolha do momento de escalonamento depende do nível basal de LDL-c e do uso prévio de estatinas.^403,469 A European Society of Cardiology propõe uma abordagem semelhante, com início imediato de estatina potente, independentemente do LDL-c basal, seguido por reavaliação em 4 a 6 semanas. Se a meta de LDL-c não for alcançada, adiciona-se ezetimiba e, se necessário, terapia anti-PCSK9.⁵⁵

A estratégia proposta pelo comitê de Acute Cardiovascular Care da ESC – strike early and strike strong – defende o início de estatina + ezetimiba já durante a fase aguda da SCA, com rápida adição de terapia anti-PCSK9 em pacientes de muito alto risco. Essa proposta baseia-se em três pilares: (1) risco elevado de eventos cardiovasculares nos primeiros 90 dias; (2) a abordagem escalonada tradicional pode atrasar em até 12 semanas o alcance das metas; e (3) estudos de imagem mostram regressão da aterosclerose e estabilização da placa com uso precoce de alirocumabe e evolocumabe.³³²

Apesar das claras evidências, a implementação na prática clínica permanece subótima. Barreiras como inércia clínica, preocupações infundadas com estatinas, disparidades geográficas, custo elevado das terapias anti-PCSK9 e variações nos sistemas de saúde contribuem para a baixa adesão. Essas falhas são observadas mesmo em países com boa estrutura de saúde pública.

No futuro, o manejo lipídico na SCA pode incluir terapias emergentes, como a inclisirana, que atua via interferência de RNA e oferece potencial para uso precoce e efeito prolongado. Além disso, estratégias para tratar o risco residual – como o controle da hipertrigliceridemia e da Lp(a) elevada após atingir a meta de LDL-c – devem contribuir para intervenções mais completas em prevenção secundária.

Nesta diretriz, optamos por recomendar o início precoce da terapia combinada para o controle lipídico na SCA, com estatina de alta potência associada à ezetimiba já durante a hospitalização. Essa estratégia visa reduzir a inércia terapêutica, aumentar a taxa de atingimento das metas de LDL-c e promover uma redução mais eficaz do risco cardiovascular. A reavaliação lipídica deve ocorrer entre 4 e 6 semanas, momento em que se indica a introdução de terapias anti-PCSK9 caso as metas de LDL-c não tenham sido alcançadas. Em indivíduos com risco cardiovascular extremo, essa abordagem combinada desde o início da internação é especialmente recomendada.⁴⁷⁰

Pacientes com doenças imunomediadas, como artrite reumatoide (AR), lúpus eritematoso sistêmico (LES), espondiloartrites e psoríase, apresentam risco cardiovascular significativamente aumentado,⁴⁷¹ comparável ao de pacientes com DM tipo 2. A inflamação sistêmica típica dessas enfermidades, além de causar disfunção endotelial e acelerar a aterosclerose, promove modificações qualitativas e quantitativas nas lipoproteínas. Observa-se oxidação do LDL-c e disfunção do HDL-c, tornando-os pró-aterogênicos mesmo quando os níveis séricos estão dentro da normalidade.⁴⁷² Este "paradoxo lipídico" pode mascarar o risco aterosclerótico e retardar o início de medidas preventivas.

Além disso, o uso de medicamentos também pode contribuir para a dislipidemia secundária. Glicocorticoides reduzem o HDL-c e aumentam os TG e o LDL-c.⁴⁷³ Imunossupressores, como a ciclosporina, também podem elevar o CT e os TG.

Algumas enfermidades apresentam peculiaridades que contribuem para a dislipidemia e o risco cardiovascular. A psoríase, por exemplo, está associada a maior prevalência de obesidade, hipertensão arterial e diabetes.

Outro aspecto que deve ser considerado é a intensidade da doença e seu controle em longo prazo. Por não considerar o contexto inflamatório, o risco cardiovascular de pacientes com doenças imunomediadas avaliado através de escores tradicionais, como o Framingham, frequentemente é subestimado. Por isso, abordagens ajustadas para essas populações têm sido propostas.⁴⁷⁴

De modo geral, condições como LES, AR ativa e psoríase moderada a grave devem ser consideradas fatores agravantes do risco cardiovascular, mesmo na ausência de outros elementos clássicos de risco. A depender do contexto clínico, pode-se considerar a individualização do risco por meio de exames como a tomografia para escore de cálcio.

O manejo adequado da dislipidemia exige abordagem multifatorial, combinando controle da doença de base, mudanças no estilo de vida e tratamento farmacológico específico. O primeiro pilar do tratamento é o controle da atividade inflamatória, uma vez que melhora o perfil lipídico e reduz o risco CV global.⁴⁷⁵ Agentes como metotrexato e hidroxicloroquina tendem a melhorar o perfil lipídico indiretamente, via controle da inflamação.

O tratamento farmacológico da dislipidemia em pacientes com doenças imunomediadas segue diretrizes específicas, adaptadas ao risco aumentado desses pacientes. As metas terapêuticas geralmente são mais agressivas do que na população geral e dependem também da presença de fatores agravantes como nefropatia, uso prolongado de corticoides ou histórico de eventos cardiovasculares.⁵⁵

As estatinas são a primeira escolha, devido à sua eficácia comprovada na redução de eventos cardiovasculares e por seus efeitos pleiotrópicos anti-inflamatórios.⁴⁷⁶ Em pacientes com intolerância ou resposta inadequada às estatinas, pode-se utilizar ezetimiba ou, em casos de risco muito alto, terapia anti-PCSK9.⁴⁷⁷

Além do tratamento farmacológico, mudanças no estilo de vida são essenciais. Essas intervenções são particularmente importantes, uma vez que pacientes com doenças imunomediadas apresentam maior prevalência de fatores de risco associados, como sedentarismo e resistência insulínica.

Durante a gravidez, as alterações transitórias (2º e 3º trimestres da gestação) do perfil lipídico incluem elevação do CT e LDL-c (30-50%), TG (50-100%), HDL-c (20-40%).⁴⁷⁸

As mulheres compartilham diversos fatores de risco tradicionais com os homens; no entanto, esses fatores podem ter impacto distinto nas mulheres, devido a diferenças biológicas e socioculturais. Além disso, há fatores de risco específicos do sexo feminino, frequentemente sub-reconhecidos na prática clínica,^14,495,496 que devem ser considerados fatores agravantes de risco,⁴⁹⁷ conforme detalhado no capítulo de estratificação de risco.

Ao longo da vida, o perfil lipídico das mulheres apresenta padrões distintos, influenciados por fatores hormonais e fisiológicos. Durante a fase reprodutiva jovem, variações do perfil lipídico são observadas ao longo do ciclo menstrual, com LDL-c atingindo pico na fase folicular e menor na lútea; o uso de anticoncepcionais orais pode elevar o CT e TG. Na gravidez, há elevação fisiológica significativa de TG (até 2 vezes) e CT (∼ 1,5 vez). Após a menopausa, a queda estrogênica promove aumento de LDL-c e TG, elevando o risco aterosclerótico.

A terapia hormonal oral na menopausa reduz o LDL-c e aumenta o HDL-c, mas pode elevar os TG, especialmente com preparações com estrogênios conjugados equinos ou 17β-estradiol associados a progestagênios, como acetato de medroxiprogesterona. A via transdérmica tem efeito neutro nos TG e menor impacto hepático, preservando o efeito sobre o HDL-c.

Considerando que as mulheres apresentam fatores de risco específicos relacionados a alterações hormonais e a fases como gestação e menopausa, a identificação e a consideração de agravantes de risco são fortemente recomendadas por esta diretriz e fundamentais para uma estratificação de risco personalizada. Fatores como dislipidemia persistente, histórico familiar precoce e aterosclerose subclínica devem orientar a adoção de metas terapêuticas efetivas, sem distinção de abordagem entre homens e mulheres. Independentemente do sexo, o tratamento intensivo deve ser indicado conforme a categoria de risco, visando à redução do LDL-c até os níveis preconizados pelas diretrizes, com uso de estatinas potentes, terapia combinada com ezetimiba e, quando necessário, terapias anti-PCSK9. Essa equidade na condução terapêutica é essencial para superar a inércia clínica e as barreiras históricas de subtratamento, ampliando de forma efetiva a proteção cardiovascular na população feminina.