As DCV, em particular a cardiopatia isquêmica, são a causa de morte mais importante nas mulheres, principalmente entre 45 anos e 75 anos.^{9 , 10} Apesar de as diferenças sexuais no RCV estarem bem estabelecidas, não são completamente compreendidas.¹¹ Nesse sentido, é imperativo um melhor entendimento dos mecanismos que contribuem para o agravamento dos perfis de risco em mulheres a fim de reduzir a morbimortalidade por essas doenças.

Muitos fatores contribuem para a desigualdade entre os sexos no diagnóstico e tratamento das DCV. Há consenso que as mulheres são sub-representadas nos grandes ensaios clínicos, como evidenciado no Estudo VIGO, que analisou 2.349 mulheres e 1.152 homens com infarto agudo do miocárdio (IAM) com menos de 55 anos de idade, na presença de três ou mais FR. O estudo demonstrou que as mulheres eram menos propensas a receber orientação sobre a prevenção cardiovascular.^{12 , 13} Esse cenário pode comprometer a capacidade de avaliar com precisão a eficácia e a segurança das diferentes terapias nas mulheres, dificultando, assim, estratégias específicas para a prevenção e o tratamento das DCV.¹³

Além dos FR clássicos, diversas condições emergentes devem ser consideradas no RCV feminino, como depressão, violência doméstica, perfil socioeconômico e cultural, histórico obstétrico e ginecológico, hipertensão gestacional, diabetes gestacional (DG), parto prematuro, menopausa prematura e SOP, câncer de mama, dentre outros.^{10 , 14}

Na cardiopatia isquêmica, esses fatores refletem diferenças substanciais entre os sexos em termos de fisiopatologia, apresentação clínica e desfechos. A INOCA é mais frequente nas mulheres, especificamente entre 45 anos e 65 anos,¹⁵ assim como MINOCA.¹⁶ Embora o espasmo dos vasos epicárdicos seja mais comum em homens, até 70% dos casos de disfunção da microcirculação coronariana ocorrem em mulheres.¹⁷ A dissecção espontânea coronariana, embora rara, é causa de síndrome coronariana aguda em mulheres com menos de 50 anos.¹⁸

O processo aterosclerótico é conhecido há décadas e foi inicialmente associado à inflamação por Rudolph Virchow, que demonstrou que a formação e a evolução da placa aterosclerótica nas síndromes coronarianas, tanto na obstrução crônica quanto na ruptura da placa, têm a inflamação como elemento central.¹⁹

A aterosclerose inicia-se precocemente com o acúmulo de lipoproteínas modificadas no endotélio vascular, agravando-se com a idade. Nas mulheres, além dos efeitos metabólicos da menopausa, o envelhecimento contribui para a disfunção endotelial, principalmente pelo aumento da produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) associadas à senescência. Citocinas e células inflamatórias exercem efeitos pró-aterogênicos ao comprometer a integridade da barreira endotelial, reduzir a vasodilatação, induzir a expressão de moléculas de adesão e quimiocinas e facilitar o recrutamento de leucócitos para as lesões ateroscleróticas.^{19 - 21}

As variações biológicas entre mulheres e homens decorrem de diferenças na expressão gênica dos cromossomos sexuais, moduladas por influências hormonais e ambientais que resultam na apresentação de condições cardiovasculares associadas à regulação autonômica e à remodelação vascular e cardíaca.¹⁸

Fatores epigenéticos também desempenham papel relevante, em especial nas mulheres, cuja expressão é amplamente modulada pela menopausa. Essas alterações podem influenciar a transcrição e tradução gênica por meio de mecanismos, como metilação do DNA, modificação das histonas e regulação de RNAs não codificantes. Um fenômeno relacionado, a hematopoiese clonal de potencial indeterminado (CHIP, na sigla em inglês), refere-se à presença de mutações somáticas em células sanguíneas sem evolução para malignidades hematológicas.^{22 , 23} Essas mutações aumentam com a idade, são detectadas em cerca de 10% das pessoas acima dos 70 anos e estão associadas ao conceito de "inflamação do envelhecimento" ( inflamm-aging ), termo proposto por Franceschi et al . que explica o aumento do processo inflamatório pela imunossenescência.^{22 , 23}

Portanto, as diferenças biológicas e a fisiopatologia subjacente específica do sexo feminino para as DCV não estão bem elucidadas, sendo necessárias novas pesquisas para o desenvolvimento de estratégias preventivas e terapêuticas mais eficazes.

O processo inflamatório local ou sistêmico participa na patogênese da IC, com remodelamento e fibrose cardíaca, além de anormalidades na macro e microcirculação. A inflamação crônica de baixa intensidade está associada a diferentes FR, como obesidade, resistência à insulina (RI), DM2, dislipidemia, doença renal crônica (DRC) e envelhecimento, além de levar à redução na produção do óxido nítrico (ON), alterando a fisiologia diastólica ventricular, promovendo miopatia atrial esquerda.^{24 , 25} O aumento da prevalência desses FR nas mulheres, associados aos efeitos da menopausa, parecem explicar a maior prevalência de ICFEp. A associação entre inflamação crônica e adiposidade na ICFEp decorre de evidências que apontam para o papel da liberação de substâncias produzidas pelo tecido adiposo visceral (adipocinas), particularmente localizado em volta do pericárdio e do epicárdio, levando a inflamação na microcirculação, fibrose cardíaca e alteração do enchimento diastólico fisiológico.^{26 , 27}

Nas mulheres, a menopausa induz alterações na função cardíaca, decorrentes da queda da produção do estrogênio e consequente redução na produção do ON. Essa deficiência hormonal acarreta alterações na função diastólica e na fisiologia da circulação coronariana. Clinicamente, a ICFEp pode se apresentar com diferentes fenótipos, sendo dois deles comuns em mulheres: o fenótipo cardiometabólico, no qual obesidade e DM estão associadas à disfunção diastólica; e fibrilação atrial e miopatia atrial, presentes em mulheres idosas.^{28 , 29} Além disso, condições como obesidade, DM e distúrbios hipertensivos da gestação exacerbam o risco de ICFEp em mulheres, provavelmente devido a mecanismos inflamatórios associados. Apesar da maior prevalência dessas condições em mulheres, a maioria dos ensaios clínicos não as inclui na população estudada, o que leva ao menor conhecimento sobre a eficácia do tratamento no sexo feminino.³⁰

Marcadores biológicos de inflamação, como a proteína C reativa ultrassensível (PCR-us) acima de 2 mg/L, têm se mostrado úteis na caracterização de indivíduos com ICFEp de fenótipo cardiometabólico, geralmente associado a pior prognóstico.³¹

A pré-eclâmpsia tem sido reconhecida como uma condição que leva a alterações na ativação imune e da inflamação sistêmica, com consequente disfunção endotelial e alteração na função cardíaca, podendo se manifestar ao longo das décadas seguintes e aumentar o risco de IC.^{32 , 33}

Nas mulheres, as doenças autoimunes, em particular o lúpus eritematosos sistêmico, podem ocasionar inflamação do miocárdio, pericárdio, endocárdio valvar e da macro e microcirculação coronariana. Portanto, é fundamental que se compreendam as anormalidades fisiopatológicas e os aspectos clínicos da doença, a fim de estabelecer medidas de prevenção e detecção precoce das complicações cardiovasculares.³⁴

Diversas evidências destacam o papel da IC nas mulheres. Estudos como o PURSUIT-HFpEF e análises do TOPCAT demonstraram que mulheres com ICFEp apresentam maior disfunção diastólica e piores desfechos clínicos em comparação com homens. Compreender os mecanismos específicos por sexo é essencial para avançar no manejo e na conduta da ICFEp.³⁰

A análise post-hoc do estudo TOPCAT revelou diferenças significativas nas características basais entre homens e mulheres com ICFEp.³⁵ Mulheres (55,5% da coorte) tinham menos comorbidades cardiovasculares (infarto prévio: 18,7% vs. 30,9% em homens, p < 0,001), pior função cardíaca (classe NYHA III/IV: 38,5% vs. 31,5%, p = 0,003) e maior fração de ejeção (63,3% vs. 58,9%, p = 0,001). As mulheres eram mais idosas, tinham maior prevalência de obesidade, fibrilação atrial e HAS, enquanto os homens apresentavam mais doença arterial coronariana e histórico de tabagismo. Apesar dessas diferenças, ambos os grupos tinham sintomas semelhantes de IC e uso comparável de medicamentos cardioprotetores.³⁵ Os resultados mostraram que as mulheres tiveram menor mortalidade cardiovascular (8,9% vs. 14,8%, p < 0,001) e menos hospitalizações por IC (13,4% vs. 18,2%, p = 0,008). Após ajuste, o sexo feminino foi fator protetor para mortalidade cardiovascular (HR: 0,53; IC 95%: 0,40–0,73). Entretanto, as mulheres apresentaram pior qualidade de vida relacionada à saúde e maior limitação funcional. Em relação ao tratamento com espironolactona, houve redução da mortalidade global em mulheres (HR: 0,68; IC 95%: 0,48–0,96), mas não em homens (p para interação = 0,190), sugerindo possível benefício sexo-específico.

O estudo PURSUIT-HFpEF, um registro multicêntrico prospectivo no Leste Asiático, investigou diferenças sexuais na disfunção diastólica e desfechos clínicos em pacientes com ICFEp. Mulheres representaram 55,2% da coorte (481 de 871 pacientes).³⁶ O estudo mostrou que mulheres apresentaram maior prevalência de disfunção diastólica (52,8% vs. 32,0% em homens, p < 0,001), independentemente de comorbidades como HAS e DM2. Anemia e obesidade foram fatores associados à disfunção diastólica apenas em mulheres. Apesar da pior função diastólica, mulheres tiveram taxa similar de eventos combinados (morte/hospitalização por IC) em análise não ajustada. Porém, após ajuste multivariável, o sexo feminino foi independentemente associado a maior risco de eventos clínicos (HR: 1,54; IC 95%: 1,14–2,07), principalmente por hospitalizações por IC.^{30 , 36}

Ambos os estudos reforçam que, do ponto de vista metabólico, a ICFEp é uma condição distinta em mulheres, com:

A saúde cardiovascular da mulher é influenciada por uma complexa interação de fatores hormonais e inflamatórios, que se manifestam de forma particular em diferentes fases da vida, como puberdade, gravidez e menopausa. As flutuações hormonais, especialmente os níveis de estrogênio e progesterona, desempenham um papel importante na manutenção da integridade vascular e na função cardíaca, tornando essencial a compreensão de como essas mudanças se relacionam com o aumento do risco de DCV.

Em mulheres pós-menopáusicas, o hipoestrogenismo promove alterações metabólicas importantes, como o aumento da adiposidade central, piora do metabolismo glicídico e elevação dos níveis de colesterol total, LDL-c e triglicerídeos, apolipoproteínas e lipoproteína a (Lp(a).^{37 , 38} Também se observa disfunção endotelial, com consequente elevação do risco de DIC.

O estrogênio exerce seus efeitos por meio da interação com diferentes receptores, como ERα, ERβ e GPER, ativando vias genômicas e não genômicas.³⁹ Essa ação resulta na modulação da resposta inflamatória, reduzindo a produção de citocinas pró-inflamatórias, como a interleucina 6 (IL-6),⁴⁰ e aumentando a expressão de citocinas anti-inflamatórias.⁴¹ Um mecanismo chave envolve a inibição da atividade do fator nuclear kappa B (NF-κB), reduzindo a transcrição de genes inflamatórios.⁴¹ Além disso, o estrogênio aumenta a produção de NO nas células endoteliais, o que contribui para a vasodilatação e inibe a expressão de moléculas de adesão, diminuindo a infiltração de leucócitos na parede vascular.⁴²

A função endotelial é beneficiada pelo estrogênio ao induzir a expressão da enzima óxido nítrico sintase endotelial (eNOS), aumentando a produção de ON e promovendo a vasodilatação. Além disso, estimula a regeneração das células endoteliais e inibe a proliferação de células musculares lisas vasculares, prevenindo a progressão da aterosclerose.⁴²

Os processos inflamatórios crônicos representam outro mecanismo subjacente crucial. Mulheres com ciclos irregulares frequentemente exibem estados pró-inflamatórios caracterizados por elevações de marcadores, como proteína C reativa (PCR), IL-6 e fator de necrose tumoral alfa (TNF-α). Conforme demonstrado, essa inflamação sistêmica atua como intermediária entre a disfunção menstrual e a gênese aterosclerótica.¹⁸

Além dos FR tradicionais e a SM ( Figura 3.1 ), as mulheres com câncer possuem aumento do RCV devido a efeitos cardiotóxicos de terapias oncológicas, como antraciclina e trastuzumabe. Essas terapias podem levar a complicações como IC, IAM e AVC, mesmo anos após o término do tratamento oncológico.

A inflamação crônica sistêmica desempenha um papel central na interseção entre câncer e DCV. O microambiente inflamatório tumoral e os efeitos colaterais do tratamento oncológico contribuem de maneira sinérgica para disfunção endotelial, remodelamento vascular e progressão da aterosclerose, especialmente em mulheres. Por exemplo, a radioterapia torácica tem sido associada a alterações inflamatórias coronarianas detectadas por biomarcadores e pelo índice de atenuação da gordura perivascular (FAI), refletindo atividade inflamatória vascular persistente. Além disso, o uso prolongado de inibidores de aromatase em sobreviventes de câncer de mama foi associado à piora da função endotelial, com maior risco de eventos cardiovasculares.

Em mulheres em tratamento oncológico, é essencial uma abordagem multidisciplinar que inclua avaliação basal do risco cardíaco antes do início da terapia do câncer, que deve ser otimizada para minimizar a cardiotoxicidade, além de ferramentas para intervenções no estilo de vida e manutenção da vigilância cardiovascular de longo prazo. É importante também abordar as disparidades raciais e étnicas nos cuidados de saúde, pois mulheres negras e hispânicas apresentam maior risco de cardiotoxicidade e piores desfechos cardiovasculares em comparação com mulheres brancas devido a fatores socioeconômicos e acesso desigual aos cuidados de saúde.^{43 , 44}

A pré-eclâmpsia é uma doença multissistêmica da gravidez, cuja fisiopatologia não é completamente compreendida. No entanto, acredita-se que uma perfusão placentária reduzida, resultante de invasão trofoblástica deficiente da parede uterina materna, aliada à secreção de citocinas inflamatórias e fatores angiogênicos, esteja por trás da doença. Esses fatores contribuem para disfunção endotelial, inflamação vascular e má perfusão materna. A disfunção endotelial tem sido apontada como um dos principais fenômenos responsáveis por pré-eclâmpsia e hipertensão gestacional.

A isquemia placentária está ligada à produção aumentada de fatores circulantes antiangiogênicos, como fator solúvel tipo tirosinaquinase-1 (sFlt-1) e endoglina solúvel (sEng), que causam disfunção endotelial generalizada, comprometimento da via do ON, estresse oxidativo, inflamação excessiva, desequilíbrio nos fatores angiogênicos e perda de reguladores endógenos protetores.⁴⁵ Gestantes com FR associados a inflamação crônica (doenças autoimunes, obesidade, hipertensão pré-gestacional, DM e dislipidemia) têm maior probabilidade de desenvolver pré-eclâmpsia. É provável que mediadores inflamatórios possam ter efeitos autócrinos ou parácrinos locais, além de levarem à amplificação dos efeitos dos fatores antiangiogênicos.⁴⁶

A gravidez, mesmo em condições normais, é um estado de estresse oxidativo devido ao aumento do metabolismo materno e da atividade placentária. Contudo, na pré-eclâmpsia, os mecanismos compensatórios falham, levando à produção aumentada de fatores patogênicos e à disfunção vascular subsequente.⁴⁷ Diversos estudos observacionais e experimentais demonstraram uma associação entre inflamação e disfunção endotelial. Uma característica importante da inflamação sistêmica na pré-eclâmpsia é a predominância da imunidade do tipo Th1 e a ausência de tendência para Th2. Ao contrário, a gravidez normal é caracterizada por uma mudança para a imunidade do tipo Th2. Além disso, os níveis circulantes de citocinas pró-inflamatórias, como IL-6, TNF-α e as quimiocinas IL-8, IP-10 (proteína 10 induzível por interferon gama) e MCP-1 (proteína quimiotática de monócitos 1), estão elevados na pré-eclâmpsia.^{45 , 46}

Nesse contexto, McCarthy et al . investigaram o papel da disfunção mitocondrial como facilitador de estresse oxidativo, inflamação, apoptose e alterações metabólicas – todos intermediários patogênicos fundamentais da pré-eclâmpsia.⁴⁷

A obesidade aumenta o risco de pré-eclâmpsia. O tecido adiposo branco secreta mediadores pró-inflamatórios que contribuem para o estado inflamatório crônico e as complicações metabólicas da obesidade. A adiposidade visceral também está associada a FR metabólicos e complicações como DG e pré-eclâmpsia.⁴⁸ O sFlt-1, forma solúvel do receptor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), é sabidamente secretado pelos adipócitos em não gestantes. Huda et al .⁴⁸ demonstraram que desregulação das vias inflamatórias ocorre predominantemente no tecido adiposo visceral, com a ativação de macrófagos e o aumento da expressão de TNF-α e IL-6 nesse tecido, mas não na gordura subcutânea, reforçando que, na pré-eclâmpsia, a desregulação das vias inflamatórias ocorre predominantemente no tecido adiposo visceral.

Uma metanálise conduzida por Guan et al .⁴⁹ avaliou a relação entre biomarcadores pró- e anti-inflamatórios e suas mudanças dinâmicas ao longo da progressão da pré-eclâmpsia. As mulheres com pré-eclâmpsia apresentaram níveis significativamente maiores de PCR, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10 e TNF-α. Os níveis de citocinas pró-inflamatórias foram mais altos do que os anti-inflamatórios. Mulheres com idade gestacional maior do que 34 semanas apresentaram níveis elevados de IL-6 e TNF-α. Pressão arterial sistólica mais alta foi associada a níveis maiores de IL-8, IL-10 e PCR. Esses achados sugerem que o desequilíbrio inflamatório é um FR independente para pré-eclâmpsia e a falha na autorregulação anti-inflamatória leva à progressão da doença.

Por fim, estudos recentes têm demonstrado que a neuroinflamação com a participação do sistema nervoso autônomo pode estar presente na indução e evolução das reações inflamatórias associadas a pré-eclâmpsia. Além disso, a regulação autonômica reduzida em pacientes com pré-eclâmpsia pode estar envolvida em uma maturação neurológica fetal tardia, com déficits cognitivos e distúrbios mentais. Esses achados revelam um elo entre inflamação materna na pré-eclâmpsia e seus impactos na saúde fetal e no neurodesenvolvimento.⁵⁰

Os fatores associados com inflamação nas mulheres são resumidos na Figura 3.2.

Os principais esteroides sexuais que atuam no organismo da mulher são os estrogênios, a progesterona e a testosterona. Esses hormônios são produzidos pelo organismo feminino nos ovários, no córtex da suprarrenal e através de conversão periférica. Os esteroides sexuais possuem em comum um anel ciclopentanofenantreno derivado do colesterol e são divididos em três grupos principais, de acordo com o número de átomos de carbono que possuem. A série de 21 carbonos inclui os corticoides e os progestagênios, tendo o núcleo pregnano como estrutura básica. A série de 19 carbonos inclui todos os androgênios e é baseada no núcleo androstano, enquanto os estrogênios são esteroides de 18 carbonos baseados no núcleo estrano.⁵¹

A partir do colesterol, que é obtido diretamente do sangue circulante, a esteroidogênese origina os esteroides sexuais naturais.⁵¹ Fisiologicamente nas mitocôndrias, um sistema enzimático de hidroxilação e uma desmolase continuam o processo formando o primeiro esteroide, a pregnenolona. A partir dessa fase, a esteroidogênese pode seguir através da via delta 5, que predomina no folículo, para síntese de estrogênios, ou através da via delta 4, que predomina no corpo lúteo, para síntese de progesterona. A pregnenolona e a progesterona são convertidas em androgênios, androstenediona e testosterona, nas células da teca. A androstenediona, por ação das enzimas 17β-desidrogenases, pode ser convertida em testosterona e, por aromatização nas células da granulosa, resulta na formação de estrona e estradiol.⁵²

Uma vez sintetizados, esses hormônios são transportados através do plasma ligados a SHBG ( sexual-hormone-binding-globulin ), CBG ( cortisol-binding-globulin ) ou albumina, sendo que uma pequena fração se encontra livre no plasma. Dessa forma, os esteroides sexuais ligam-se aos receptores hormonais presentes em diversos tecidos, exercendo seus diversos efeitos biológicos.⁵³ Esses esteroides são metabolizados no fígado e excretados através da urina ou da bile.⁵¹

Os esteroides sexuais também podem ser extraídos de vegetais pela indústria farmacêutica, formando produtos para uso clínico, cujas moléculas têm estrutura idêntica à dos hormônios naturalmente produzidos pelo organismo feminino (isomoleculares), sendo, por isso, chamados de hormônios bioidênticos, cujos efeitos são iguais aos dos hormônios endógenos.

Os esteroides sexuais chamados sintéticos são produzidos em laboratório através de um processo que envolve várias etapas químicas e de engenharia farmacêutica, originando moléculas que possuem diferentes características e potências biológicas.^{51 - 53}

Este capítulo contempla os FR com relevância no perfil cardiometabólico das mulheres nas fases da puberdade, período pré-gestacional, gestacional e pós-gestacional, além da transição da menopausa, que serão abordados mais detalhadamente nos capítulos 7 e 9.

A saúde cardiometabólica é um pilar importante do bem-estar, englobando a integridade do sistema cardiovascular e do metabolismo. Nas mulheres, esse aspecto é influenciado por mudanças hormonais, eventos reprodutivos e fatores biológicos que se manifestam ao longo do ciclo de vida, da infância à velhice.¹¹⁰

Os indicadores antropométricos são medidas corporais que fornecem informações sobre a composição e distribuição de gordura, refletindo o risco cardiometabólico. Simples e acessíveis, essas medidas são fundamentais para o rastreamento em larga escala populacional.^{110 , 121} Portanto, devem ser realizadas rotineiramente, com atenção às mudanças ao longo do ciclo de vida.

Considera-se puberdade precoce quando o início do desenvolvimento dos caracteres sexuais ocorre antes dos 8 anos de idade nas meninas. A menarca precoce é definida como o início da menstruação antes dos 9,5 anos de idade. A menarca ocorre em média dois anos depois do aparecimento das mamas sendo que a menarca precoce apresenta maior prevalência em meninas negras e hispânicas. Contudo, o consenso brasileiro enfatiza a avaliação clínica individual, levando em conta o contexto de cada paciente.¹⁵¹ Por outro lado, a menarca tardia ocorre quando o primeiro sangramento menstrual é observado após os 15 anos de idade ou na ausência de menarca até três anos após o desenvolvimento sexual secundário completo. Suas causas incluem alterações hipotalâmicas, hipofisárias e gonadais, bem como déficits energéticos significativos.¹⁵²

Os distúrbios menstruais relacionados a causas hormonais e, portanto, excluídas as causas estruturais como miomatose e pólipos, constituem manifestações comuns durante a vida reprodutiva feminina, acometendo cerca de 14-25% das mulheres em idade fértil, com picos de incidência nos extremos da vida reprodutiva, como menarca e perimenopausa.¹⁵⁵ Essas alterações, classificadas como oligomenorreia, polimenorreia, amenorreia, menorragia e metrorragia, vão além das alterações ginecológicas e emergem como importantes indicadores de vulnerabilidade cardiometabólica. Investigações contemporâneas evidenciam correlações robustas entre anomalias do ciclo menstrual e o desenvolvimento de DCV, ressaltando a necessidade de uma abordagem integrativa na avaliação dessas pacientes.¹⁵⁶

A obesidade na infância e adolescência está associada a uma série de desfechos adversos tanto físicos quanto psicológicos. Do ponto de vista físico, observa-se um aumento significativo no risco de desenvolvimento de comorbidades crônicas, como DCV, HAS, dislipidemia, RI, DM2 e doença hepática esteatótica metabólica (DHEM).¹⁶⁴ Psicologicamente, a obesidade está relacionada à deterioração da saúde emocional, incluindo maior prevalência de estresse, sintomas depressivos e baixa autoestima.¹⁶⁵

A SOP é a endocrinopatia reprodutiva mais comum, presente em 6–10% das mulheres. É fortemente associada a obesidade central, RI, intolerância à glicose e dislipidemia (aumento de LDL-c e triglicerídeos, redução de HDL-c), assim como a maior risco de HAS e aterosclerose precoce,¹⁵⁹ esteatose hepática e distúrbios respiratórios do sono, com maior incidência de apneia obstrutiva,^{5 , 97 , 98} além de depressão.

A fisiopatologia da SOP é complexa e envolve desregulação do eixo hipotálamo-hipófise-ovariano, redução da síntese de SHBG hepática e hiperandrogenismo ovariano funcional, uma disfunção primária das células da teca do ovário, além dos elevados níveis do hormônio anti-Mülleriano, que exacerba ainda mais a disfunção ovariana.¹⁶⁰

Atualmente, existem quatro fenótipos reconhecidos de SOP, cada um com diferentes implicações metabólicas e de saúde a longo prazo: 1) hiperandrogenismo + oligoanovulação + morfologia de ovário policístico; 2) hiperandrogenismo + oligoanovulação; 3) hiperandrogenismo + morfologia de ovário policístico; e 4) oligoanovulação + morfologia de ovário policístico.¹⁶¹ Os fenótipos com hiperandrogenismo têm o pior perfil metabólico.⁶²

As principais alterações metabólicas relacionadas à SOP são: obesidade, presente em cerca de 50% dos casos; RI, que ocorre em 60-95% dos casos, levando à intolerância à glicose em 31-35% dos casos; e DM2 presente em 7,5-20% dos casos.

A RI desempenha papel central nas complicações metabólicas e cardiovasculares. A hiperinsulinemia resultante estimula a produção hepática de triglicerídeos e reduz os níveis de HDL-c, favorecendo o acúmulo de placas ateroscleróticas. Além disso, promove neoglicogênese, aumentando a quantidade de glicose disponível (disglicemia), reduzindo também as proteínas ligadoras dos esteroides sexuais e dos fatores de crescimento insulinoides, o que piora o quadro clínico e aumenta o processo inflamatório crônico.⁶³ Isso leva a níveis mais elevados de PCR e citocinas pró-inflamatórias, que também aceleram o dano vascular e a disfunção endotelial.⁶⁴

A dislipidemia é a anormalidade mais frequente na SOP, apresentando-se geralmente com baixos níveis de HDL-c e altas concentrações de triglicerídeos, podendo também cursar com aumento de LDL-c.¹⁷⁹

O sobrepeso e a obesidade, presentes em muitas mulheres com SOP, pioram o risco uma vez que o tecido adiposo visceral libera ácidos graxos livres e adipocinas inflamatórias, exacerbando a RI e a dislipidemia. Além disso, a hiperandrogenemia na SOP está associada a um perfil lipídico aterogênico, com aumento de LDL-c oxidado e redução do HDL-c, ampliando o risco de eventos cardiovasculares precoces.⁶²

Uma análise de 39 revisões sistemáticas e metanálises publicadas até 2019 demonstrou que mulheres com SOP apresentaram maior risco de desenvolver DCV.¹⁰² Esse risco se manteve quando avaliados AVC e DIC separadamente, mas não houve associação com IC. Observou-se que o risco de eventos cardiovasculares foi maior em mulheres jovens com SOP na idade reprodutiva comparadas a controles normais, mas nenhuma associação foi observada em mulheres na pós-menopausa com SOP.¹⁰² Atualmente, a maior parte da terapia é centrada na queixa principal da paciente, na redução dos sintomas de hiperandrogenismo, no restabelecimento da regularidade menstrual e na obtenção da concepção em mulheres.

A atualização das Diretrizes Internacionais Baseadas em Evidências de 2023 reintegrou o International Evidence-Based Guideline for the Assessment and Management of Polycystic Ovary Syndrome de 2018, abrangendo uma extensa síntese de evidências e recomendações para a SOP.¹⁶² As principais atualizações incluem:

A perda de peso deve ser priorizada precocemente.¹⁶³

As alterações da SOP associadas ao aumento do RCV podem ser sumarizadas na Figura 7.2.

A infertilidade, definida como a ausência de gravidez clínica após 12 meses de relações regulares e desprotegidas, afeta 8-12% dos casais em idade reprodutiva.^{175 , 176} As causas femininas incluem disfunções ovulatórias, fatores tubários e uterinos, baixa reserva ovariana, obesidade e distúrbios hormonais.¹⁷⁷ As causas mais frequentes são endometriose, que é uma patologia inflamatória, e SOP, que reconhecidamente causa elevação dos hormônios androgênicos e SM.^{178 , 179} Mulder et al. avaliaram mulheres com e sem infertilidade da mesma faixa etária e demonstraram que as inférteis são mais propensas a FR cardiometabólicos específicos, com aumento de distúrbios metabólicos, como obesidade e dislipidemia (colesterol total, LDL-c e triglicerídeos), não tendo encontrado, entretanto, alterações da glicemia de jejum, da RI e da PA¹⁸⁰ ( Figura 7.3 ).

A endometriose tem uma prevalência de até 10% da população feminina e é uma causa frequente de infertilidade, que será abordada separadamente.^{181 , 182}

O tratamento para infertilidade também traz repercussões no cardiometabolismo. A estimulação ovariana com clomifeno, letrozol e gonadotrofinas pode induzir síndrome de hiperestimulação ovariana com risco de eventos tromboembólicos.¹⁸³ A fertilização in vitro leva a maior risco de TEV, pré-eclâmpsia e eventos cardiovasculares em longo prazo. Além disso, mulheres que engravidam após tratamento para infertilidade apresentam maior risco de DG e distúrbios hipertensivos da gestação.¹⁸²

As intervenções no estilo de vida, como dieta balanceada, atividade física e modificações comportamentais, podem não apenas melhorar a saúde cardiovascular, mas também aumentar o sucesso no tratamento da infertilidade. A perda de peso em mulheres obesas é recomendada para melhorar a saúde reprodutiva e reduzir complicações durante a gravidez. As evidências de que a perda de peso melhora os desfechos da fertilização in vitro ainda são limitadas. O controle do peso, entretanto, é considerado benéfico para a fertilidade, assim como para o cardiometabolismo como um todo.

As modificações de peso durante a gestação estão intrinsecamente ligadas às adaptações fisiológicas e metabólicas que visam atender às demandas do feto. O monitoramento do GPG é parte importante da consulta pré-natal e merece atenção multidisciplinar. O IMC pré-gestacional e o GPG impactam significativamente os desfechos maternos e infantis, como descrito no capítulo 5. Tanto o excesso quanto a insuficiência de peso estão associados a complicações cardiometabólicas para a mãe e o bebê, como parto prematuro e bebês pequenos para a idade gestacional.¹⁸⁵

Pesquisadores brasileiros desenvolveram curvas e recomendações de GPG específicas para a população brasileira adotadas pelo Ministério da Saúde a partir de 2022.¹⁸⁶

O Quadro 7.1 mostra a orientação sobre GPG ajustado para o IMC pré-gestacional em gestação única e gemelar e a distribuição do ganho fisiológico de peso em mulheres com IMC normal.^{186 , 187}

A hiperglicemia é a alteração metabólica mais comum da gestação, impulsionada pela epidemia de obesidade, maior prevalência de diabetes mellitus tipo 1 (DM1) e DM2 em mulheres em idade fértil e gravidezes tardias.^{191 , 192} Na gravidez, há redução da glicemia de jejum pela captação fetal e placentária de glicose e discreta hiperglicemia pós-prandial decorrente da ação de hormônios placentários diabetogênicos, mesmo em mulheres com metabolismo normal.¹⁹²

A disglicemia na gestação é classificada como diabetes pré-gestacional, diagnosticada na gestação ou DG. O pré-natal oferece oportunidade de diagnóstico do DM previamente não identificado, com base nos critérios estabelecidos de glicemia, teste oral de tolerância à glicose (TOTG) ou HbA1c.^{191 , 192} A forma mais prevalente de hiperglicemia gestacional é o DG, que afeta até 25% das gestações e é definido como intolerância aos carboidratos iniciada na gestação, sem preencher critérios diagnósticos para DM fora desse período^{191 , 192} ( Quadro 7.2 ).

A HbA1c, embora menos sensível para diagnóstico de DG, pode identificar risco aumentado quando ≥ 5,7% no primeiro trimestre, indicando necessidade de triagem precoce.¹⁹² A HbA1c é um bom exame para orientar a mulher diabética que deseja engravidar e valores < 6% reduzem o risco de malformações fetais.¹⁹³ Os principais FR para DG são idade materna avançada, sobrepeso, obesidade, história familiar de DM, RI, hipertrigliceridemia, hipertensão, GPG excessivo e DG prévio.¹⁹¹

O DG aumenta o risco de complicações obstétricas e neonatais, como aborto, pré-eclâmpsia, prematuridade, macrossomia, anomalias e morte fetal, hipoglicemia e desconforto respiratório neonatal. A adequada intervenção melhora desfechos.^{191 , 192} Seus efeitos estendem-se ao longo da vida materna, quadruplicando o risco de DM2 e duplicando o risco de eventos cardiovasculares já na primeira década pós-parto, aumento que permanece por toda vida, parecendo ser independente do desenvolvimento do DM2.¹⁹⁴ Com relação ao feto, há maior risco de SM, obesidade, DM e HAS ao longo da vida.^{191 - 193}

O tratamento inicial baseia-se em orientação nutricional e atividade física. Se a glicemia não for controlada em até 14 dias, deve-se iniciar terapia farmacológica, obrigatória em gestantes com DM1 ou DM2 pré-gestacional.^{192 , 194 , 195} Nesses casos, recomenda-se aspirina (100–150 mg/dia) a partir da 12ª-16ª semana para prevenção de pré-eclâmpsia.¹⁹² A insulina é o fármaco de escolha por sua eficácia, segurança e baixa transferência placentária.^{192 , 195}

A automonitorização glicêmica é fundamental, especialmente pós-prandial, para ajuste terapêutico, prevenção de hipoglicemia e menor risco de pré-eclâmpsia.^{192 , 195} As metas glicêmicas incluem valores pré-prandiais de 65-95 mg/dL, 1ª hora pós-prandial < 140 mg/dL e 2ª hora < 120 mg/dL.¹⁹⁵

A prevenção do DG deve ser iniciada antes da concepção, com controle do peso, dieta saudável e prática regular de atividade física.

Durante a gravidez o organismo materno realiza adaptações para ajustar o crescimento e o desenvolvimento fetal. Assim, o aumento dos níveis de lipídios e lipoproteínas nessa fase é importante. Essas alterações são estimuladas pelo lactogênio placentário, estrogênio e progesterona e elevações dos níveis de leptina e insulina.¹⁹⁶ O colesterol é essencial para o desenvolvimento embrionário e fetal, por ser um componente indispensável das membranas celulares e responsável por diversas funções de sinalização intracelular. Além disso, esse aumento do colesterol é necessário para suprir a demanda elevada por esteroides maternos e placentários, que se acumulam no corpo da mãe desde a 7ª semana, com pico no segundo e terceiro trimestres. No fim da gravidez, lipídios armazenados servem como reservatório para síntese de ácidos graxos na placenta.¹⁹⁶ As adaptações dos lipídios à gestação consistem em um aumento do colesterol total e do LDL-c em cerca de 30-50% e do HDL-c em 20-40%.¹⁹⁷ Os triglicerídeos se elevam mais significativamente, atingindo 2 a 4 vezes o valor pré-gestacional no terceiro trimestre, pois são, junto com a glicose, uma das principais fontes de energia fetal. O LDL-c altera não só seus níveis, mas aumenta as partículas pequenas e densas, mais aterogênicas, gerando maior impacto em pacientes com hipercolesterolemia familiar. Esse efeito desfavorável é atenuado por níveis elevados de HDL-c e de apolipoproteína A-I, que atingem seu pico durante o segundo trimestre e podem oferecer proteção contra as frações lipídicas aterogênicas.¹⁹⁶

Na gestação, os níveis de Lp(a) aproximadamente dobram, sendo os mecanismos responsáveis pouco compreendidos. As hipóteses incluem influência do estrogênio na síntese e depuração, atuação como proteína de fase aguda frente a lesão endotelial e possível papel no desenvolvimento placentário.¹⁹⁸

Os níveis lipídicos na gestação e a magnitude dessas alterações durante a gravidez são influenciados por diversos fatores, incluindo níveis lipídicos pré-gestacionais, IMC, idade, dieta e etnia.

A amamentação melhora o perfil lipídico, com maior redução de LDL-c e triglicerídeos do que de HDL-c.^{196 , 199}

A avaliação lipídica no primeiro trimestre pode prover informações de valor para resultados futuros de curto e longo prazo para a mãe e a criança, além de identificar grupos de risco específicos.¹⁹⁷ A dislipidemia (elevação de apolipoproteína B, colesterol total, LDL-c e triglicerídeos), especialmente no início da gestação, está associada a desfechos adversos para a mãe e para o recém-nascido. Demonstrou-se que um perfil lipídico aterogênico aumenta o risco de lesão endotelial por meio de mecanismos de estresse oxidativo na parede arterial. Os riscos maternos incluem prematuridade, pré-eclâmpsia, HAS, DG, SM e perfis lipídicos desfavoráveis. Os riscos para os recém-nascidos incluem parto prematuro, macrossomia, desenvolvimento de lesões pré-ateroscleróticas e perfis lipídicos desfavoráveis. Mulheres com prematuridade têm duas vezes mais risco de desenvolverem DCV tardiamente. As placentas exibem alterações, como aterosclerose, infarto de vilosidades e trombose. Talvez a abordagem das anormalidades lipídicas na gravidez possa ajudar a reduzir risco de prematuridade.²⁰⁰

O perfil lipídico na gravidez também foi relacionado com desenvolvimento de SM anos depois, podendo ser usado como marcador precoce de saúde cardiovascular da mulher, como descrito no capítulo 5. Além disso, pode prever o perfil lipídico de crianças, sendo também usado como preditor de saúde de crianças em longo prazo. Monitorar essa fase pode ser uma janela de oportunidade para iniciar intervenção precoce e, possivelmente, reduzir RCV na vida futura. Lipídios aumentados têm sido associados com faixas de gorduras na aorta e rápida progressão de aterosclerose na infância.²⁰¹

A elevação da Lp(a), uma proteína inflamatória, pode influenciar negativamente os desfechos gestacionais, aumentando o risco de complicações como pré-eclâmpsia, DM, parto prematuro e baixo peso ao nascer. Essas condições representam risco no curto prazo de morbimortalidade materna e fetal, além de estarem associadas a um aumento do RCV a longo prazo, incluindo IM, AVC e IC.¹⁹⁸

Assim, a triagem lipídica no primeiro trimestre pode fornecer informações valiosas sobre desfechos de curto e longo prazo para a mãe e o recém-nascido, além de identificar grupos de risco específicos.

A hipercolesterolemia familiar é uma condição autossômica semidominante, causada por mutações em genes relacionados ao metabolismo lipídico, resultando em níveis elevados de LDL-c e risco de DIC precoce.

Mulheres com hipercolesterolemia familiar heterozigótica apresentam níveis de colesterol total e LDL-c aproximadamente duas vezes maiores que aquelas sem a condição. Em um estudo norueguês, observou-se que, embora o aumento relativo de colesterol total e LDL-c entre a 17ª e a 36ª semana gestacional fosse semelhante entre os grupos, o aumento absoluto foi significativamente maior nas mulheres com hipercolesterolemia familiar. Os triglicerídeos também se mostraram mais elevados nesse grupo embora ainda dentro da faixa de normalidade, com padrão de elevação relativo semelhante. Já os níveis de HDL-c permaneceram inalterados em ambos os grupos. Apesar de se especular sobre possíveis efeitos epigenéticos da exposição fetal a altos níveis de colesterol, os mecanismos envolvidos permanecem incertos diante de dados ainda conflitantes na literatura.¹⁹⁶

Apesar da associação entre dislipidemia gestacional e desfechos adversos materno-fetais, as diretrizes da Sociedade Europeia de Cardiologia (ESC) restringem-se a uma breve menção sobre o uso de estatinas e desencorajam seu uso em mulheres em idade fértil que pretendem engravidar. O Centro de Controle e Prevenção de Doenças dos Estados Unidos (CDC – Centers for Disease Control and Prevention ) também não oferece recomendações específicas. A orientação é evitar medicamentos hipolipemiantes durante a gestação e a lactação, exceto em casos graves, como hipercolesterolemia familiar, onde se consideram sequestrantes de ácidos biliares (não absorvidos) ou aférese de LDL-c.¹⁹⁶ A escassez de dados sobre tratamento decorre, em grande parte, da exclusão sistemática de gestantes em ensaios clínicos, o que limita o conhecimento sobre a segurança de medicamentos hipolipemiantes. Metanálises e revisões sistemáticas sobre o tema têm dados controversos e com vieses.¹⁹⁶

A gravidade das manifestações clínicas na transição da menopausa também está relacionada à saúde cardiovascular das mulheres. São caracterizadas principalmente por SVM, suores noturnos, queixas neurológicas como distúrbios de sono, humor, cognição e memória, bem como alterações das funções geniturinárias e sexuais. Prejudicam a qualidade de vida, produtividade, saúde física e mental das mulheres.^{73 , 109}

Os SVM constituem as principais queixas, acometendo até 80% das mulheres durante a transição da menopausa, com pico em torno do período menstrual final.²³¹ Foram associados à elevação da PA e ao aumento do risco de DCV, como AVC e DIC. Os principais fatores causais envolvidos incluem desregulação autonômica com exacerbação do sistema nervoso simpático, interrupção do sono, disfunção endotelial e maior aterosclerose subclínica.^{232 , 233} As evidências sugerem associação de início precoce, duração e gravidade dos SVM com o risco de DCV.²³² Os distúrbios do sono, por sua vez, são relatados por 40% a 60% das mulheres na menopausa, interferindo negativamente na qualidade de vida, bem como na saúde mental e física.²³⁴

A identificação de insuficiência ovariana prematura e menopausa precoce ou prematura, bem como da gravidade dos sintomas, é fundamental para reconhecer o aumento do RCV em mulheres de meia-idade. Essa abordagem permite avaliar a janela terapêutica para a reposição hormonal e intensificar modificações no estilo de vida, otimizando o controle de outros fatores importantes para a redução de eventos cardiovasculares, como PA, colesterol, glicemia, peso corporal, qualidade do sono, estresse mental, aptidão cardiorrespiratória e cessação do tabagismo.

A hipertensão é um dos principais FRCV em mulheres e tem associação mais forte que em homens com o risco de DCV.²³⁵ Globalmente, estima-se que a taxa de controle da PA seja de 23% em mulheres com HAS.²³⁶ Com o envelhecimento e após a menopausa, a prevalência de HAS aumenta e a taxa de controle da PA diminui.²³⁵ Fatores como estilo de vida e dieta desfavoráveis, obesidade e envelhecimento contribuem para o aumento da PA, assim como características relacionadas à menarca, reprodução e menopausa.

Concomitante com a menopausa, observa-se uma diminuição nos níveis de estrogênio e de andrógenos circulantes. Ocorre desregulação do sistema renina-angiotensina-aldosterona, ativação simpática, disfunção endotelial, inflamação e maior sensibilidade ao sódio.^{237 , 238} Isso leva a um rápido e acentuado aumento da PA,²³⁹ alta prevalência de HAS na pós-menopausa, com consequente aumento do risco de eventos cardiovasculares, como IAM, ICFEp, AVC, déficit cognitivo e doença arterial periférica, em geral com PA sistólica 10 mmHg menor que em homens.²⁴⁰ Mais ainda, as mulheres com HAS cursam mais frequentemente com DRC, hipertrofia ventricular esquerda e disfunção de microcirculação coronariana.²³⁵

Na abordagem da HAS, o monitoramento da PA fora do consultório é importante devido à alta incidência de hipertensão do avental branco e hipertensão mascarada. Entre as medidas não medicamentosas, destaca-se a restrição de sal. O exercício físico reduz a PA e a rigidez arterial.²⁴¹ Para o tratamento medicamentoso, não há recomendações específicas de classes de anti-hipertensivos para mulheres na menopausa. Eventos adversos podem ser mais frequentes em mulheres, provavelmente relacionados às propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas dos anti-hipertensivos.^{235 , 238}

Em relação aos lipídios, estudos mostraram que, em mulheres na pós-menopausa, os níveis de colesterol total e LDL-c são maiores e as taxas de tratamento e controle da dislipidemia mais baixas do que em homens da mesma idade.^{242 , 243} Os níveis de HDL-c são menores.²³¹ Estudos indicam que a função antiaterogênica do HDL-c pode estar comprometida e, nesse caso, níveis elevados de HDL-c podem se associar a aterosclerose.²⁴⁴ Além disso, a concentração de Lp(a) tende a aumentar durante a menopausa e níveis elevados de Lp(a) são mais comuns em mulheres do que em homens após os 50 anos, agravando o risco de DCV.^{235 , 243}

Essas particularidades no comportamento da PA e nos distúrbios lipídicos sugerem que as diretrizes existentes para o manejo dessas condições podem ser inadequadas para atender às necessidades específicas das mulheres. Portanto, intervenções direcionadas, incluindo medidas não medicamentosas e medicamentosas, são essenciais para melhorar o cuidado cardiovascular em mulheres na menopausa. Vale lembrar que as mulheres são sub-representadas em estudos clínicos, o que determina escassez de informações científicas robustas.^{233 , 235 , 238 , 244}

Na menopausa, o declínio da função ovariana resulta em um impacto significativo não apenas sobre a PA, mas também sobre outros FR cardiometabólicos, incluindo ganho de peso, adiposidade central, perfil lipídico aterogênico e aumento da glicemia associado à RI, um conjunto que constitui ameaça significativa à saúde cardiovascular da mulher.^{235 , 238 , 243}

Fatores, como raça/etnia, fatores reprodutivos, composição corporal, estilo de vida, genética e saúde cardiovascular pré-menopausa, podem afetar a menopausa natural e estão associados ao risco cardiometabólico. Em um estudo de coorte incluindo 3.639 mulheres holandesas menopausadas naturalmente, aquelas que vivenciaram menopausa natural precoce apresentaram um risco 2,4 vezes maior de DM2 em comparação àquelas com início tardio da menopausa, viveram menos e passaram menos anos sem DM2 do que mulheres que vivenciaram menopausa normal ou tardia.²⁴⁵

Por outro lado, um estudo envolvendo 177.131 mulheres de quatro países diferentes constatou que aquelas com um evento cardiovascular antes dos 35 anos, em comparação com mulheres sem DCV, apresentaram risco duas vezes maior de menopausa precoce, levantando a hipótese de que as associações podem ser bidirecionais. Desse modo, um pior perfil de saúde cardiovascular na pré-menopausa pode influenciar o início da menopausa natural.²²⁷

A menopausa é acompanhada por diversas adaptações metabólicas, relacionadas à RI, ao aumento da massa gorda corporal total e ao acúmulo de gordura abdominal central, predispondo as mulheres ao desenvolvimento de DM2. A SM tem alta prevalência em mulheres menopausadas, indicando a perda da proteção estrogênica na saúde metabólica e cardiovascular. Além disso, menopausa precoce foi relacionada ao aumento do risco de DM2.^{73 , 109}

Adicionalmente, a alta exposição estrogênica em mulheres na pré-menopausa, como em caso de gravidez, foi associada a alterações metabólicas adversas (hiperglicemia ou aumento da PA) que poderiam impactar o risco de desenvolver DM2 e HAS mais tarde na vida.²⁴⁶

Fatores ambientais e relacionados ao estilo de vida, incluindo dieta, consumo de álcool, atividade física, sobrepeso e obesidade, tabagismo, exposição a tóxicos ambientais, fatores sociodemográficos, psicológicos e sociocognitivos, entre outros, estão associados tanto ao risco de menopausa natural precoce quanto ao risco de doença cardiometabólica. Fatores ambientais e relacionados ao estilo de vida podem desencadear mecanismos subjacentes à doença cardiometabólica associada à menopausa, incluindo sua influência na metilação do DNA e na expressão gênica, indução de inflamação de baixo grau e estresse oxidativo, interferindo possivelmente na sinalização relacionada aos hormônios na menopausa.²⁴⁷

A THM é utilizada como a intervenção mais efetiva para aliviar os sintomas da menopausa oferecendo benefícios significativos, ainda que não possa ser empregada para a prevenção primária ou secundária da doença cardiometabólica. Com a administração de estrogênio e, em alguns casos, progesterona, a THM busca aliviar os sintomas e melhorar a qualidade de vida. A THM pode ser administrada de diversas formas, incluindo comprimidos, adesivos, géis ou spray. Fatores como início e momento da terapia, duração, dose e via de administração são determinantes de seus benefícios e malefícios. A escolha do tipo de THM depende de vários fatores, como riscos associados, indicações e contraindicações.^{73 , 109}

O início da THM durante os primeiros dez anos da menopausa acarreta mais segurança em relação ao risco de distúrbios cardiometabólicos, resultando em um menor risco absoluto de TEV, DCV e AVC nos primeiros anos da menopausa, devendo ser administrada pelo menor prazo e com a menor dose, tendo a via transdérmica menos efeitos metabólicos. As preparações orais de THM em mulheres com risco tromboembólico basal podem aumentar o risco de TEV e AVC de forma dose-dependente; por outro lado, o estradiol transdérmico (isoladamente ou com progesterona micronizada) é considerado mais seguro. A via vaginal pode ser uma abordagem complementar, indicada apenas para tratamento dos sintomas geniturinários.^{73 , 109}

Ensaios clínicos randomizados e controlados sugeriram que a THM poderia reduzir a RI e a incidência de DM2, melhorar o metabolismo da glicose, aumentar a supressão da produção hepática de glicose, tendo as preparações orais maior potencial para melhorar o metabolismo da glicose e diminuir o risco de desenvolver DM2.^{155 , 248} O 17β-estradiol oral geralmente é preferido em mulheres com DM2, pois essa via apresenta efeitos mais benéficos no metabolismo da glicose. Estrogênios orais também são sugeridos em mulheres na perimenopausa ou recentemente menopausadas com baixo risco de DCV. Progesterona micronizada ou didrogesterona por via oral e noretisterona oral ou transdérmica são os progestagênios mais usados em mulheres na pós-menopausa com DM2 e útero intacto. A administração de THM em mulheres na pós-menopausa com DM2 pode ser segura e eficaz, desde que o regime terapêutico tenha sido adequadamente selecionado. No entanto, o uso da THM não é recomendado para a prevenção primária de DM2 ou distúrbios cardiometabólicos.^{73 , 109 , 117}

A terapia de reposição de testosterona não está indicada para a melhora de saúde cardiometabólica ou musculoesquelética, SVM ou alterações de humor. Não estão disponíveis estudos robustos suficientes sobre o impacto dos andrógenos na saúde cardiometabólica. Também existem poucos estudos clínicos sobre implantes hormonais para uso em THM, sendo, em sua maioria, sobre implantes de testosterona. Esses estudos apresentam casuística pequena e/ou metodologia com baixo grau de evidência (estudos retrospectivos ou observacionais), o que não permite conhecer os efeitos cardiometabólicos desses implantes, nem o risco de câncer de mama e de endométrio, não sendo, portanto, recomendados para uso na THM.^{73 , 109 , 117}

Durante a menopausa e no período pós-menopausa, há uma queda abrupta nos níveis de estrogênio, hormônio fundamental para a proteção cardiovascular feminina. Entre outras alterações, essa deficiência hormonal promove: aumento de LDL-c, colesterol total, apolipoproteína B e triglicerídeos; disfuncionalidade do HDL-c, com redução de sua capacidade de promover efluxo de colesterol, levando a perda de parte de sua proteção cardiovascular; intolerância à glicose e aumento do risco de DM2; acúmulo de gordura visceral e depósitos ectópicos no fígado e coração, exacerbando a inflamação subclínica; e aumento simultâneo de obesidade abdominal, hipertensão, dislipidemia e hiperglicemia.^{2 , 249}

Nos Estados Unidos, entre 2013 e 2017, observou-se um aumento de 7% nas taxas de DCV entre mulheres de meia-idade, atribuído principalmente ao crescimento da obesidade e da prevalência de FR cardiometabólico. Notavelmente, mulheres com histórico de DM2, HAS e tabagismo apresentam risco relativo significativamente maior para DCV em comparação a homens com os mesmos FRCV. Em especial, o DM2 aumenta o RCV em 3 a 7 vezes nas mulheres, contra 2 a 3 vezes nos homens, possivelmente devido a um IMC mais elevado, maior inflamação sistêmica, controle glicêmico mais deficiente e maior carga de FR no momento do diagnóstico feminino.^{2 , 250}

A perda estrogênica também afeta a função endotelial e a integridade vascular com disfunção endotelial que promove a redução da dilatação mediada por fluxo, rigidez arterial aumentada refletida pelo aumento da velocidade da onda de pulso, espessamento da íntima-média carotídea, que é um marcador de aterosclerose subclínica, aumento do escore de cálcio coronariano (CAC) e presença de calcificação arterial mamária. O CAC obtido por tomografia sem contraste é atualmente reconhecido como um marcador robusto da carga aterosclerótica e importante preditor de risco de DIC, reclassificando o RCV aferido pelos FR tradicionais. Estudos demonstram que, embora mulheres tenham menos calcificação coronariana do que homens da mesma idade, a presença ou o aumento do CAC associa-se a risco relativo maior em mulheres. Além disso, mesmo em mulheres consideradas de "baixo risco" pelo escore de Framingham, um CAC detectável (>0) aumenta em até cinco vezes o RCV. A calcificação arterial mamária detectada incidentalmente em mamografias também emerge como marcador independente de risco para DCV, com risco aumentado de 2,4 vezes. Sua detecção justifica, em muitos casos, a intensificação do rastreio de FR e a avaliação complementar com CAC.^{208 , 209}

Além disso, os biomarcadores têm papel relevante para a avaliação do risco cardiometabólico nas mulheres no período de transição da menopausa, na menopausa e na pós-menopausa. Dentre os biomarcadores destacamos: PCR-us que é um preditor independente de RCV (geralmente acima de 3 mg/L ou 0,3 mg/dL), mesmo em mulheres com níveis lipídicos normais, integrando o Reynolds Risk Score; níveis séricos de triglicerídeos (≥ 175 mg/dL), Lp(a) (≥ 50 mg/dL ou ≥ 125 nmol/L) e apolipoproteína B elevados (≥ 130 mg/dL), que são fatores agravantes; e as troponinas de alta sensibilidade e peptídeos natriuréticos, que possuem valor prognóstico para eventos cardiovasculares futuros, embora ainda não recomendados rotineiramente pelas diretrizes da ACC/AHA para rastreio populacional de pacientes assintomáticos.^{2 , 117 , 249}

Antes de iniciar a THM, é essencial considerar o RCV total da paciente. A avaliação inicial inclui: perfil lipídico completo (colesterol total, LDL-c, HDL-c e triglicerídeos), glicemia de jejum, HbA1c e mamografia.²²⁶ Na ausência de escores específicos na perimenopausa e pós-menopausa, utilizam-se os escores tradicionais, podendo ser refinados pela identificação de FR potencializadores e marcadores de aterosclerose subclínica. Pacientes com DM2, DRC, hipercolesterolemia familiar ou HAS grave são consideradas automaticamente de alto ou muito alto risco.^{209 , 250} Essa avaliação inicial através do escore de RCV é importante para definir se a THM poderá ser prescrita e a melhor via de administração, visto que, nos casos de RCV moderado, deve-se optar preferencialmente pela via transdérmica.²²⁶

Fatores como idade do início da menopausa, estresse, ansiedade, depressão e qualidade do sono precisam ser considerados para a reclassificação do RCV, embora sua mensuração possa ser comprometida pelos sintomas próprios da menopausa.^{109 , 226}

Adicionalmente, o sedentarismo na pós-menopausa leva a pior condicionamento físico e menor controle cardiometabólico, além de maior incidência de fraturas e de mortalidade. O tabagismo aumenta o risco de menopausa precoce e a probabilidade de DCV, AVC, osteoporose, DM2 e mortalidade por todas as causas.^{109 , 226}

Deve-se buscar a estratificação do RCV, seguida de aconselhamento dietético e de estilo de vida. O manejo dos FR cardiometabólico na menopausa deve sempre ser individualizado, com foco em hipertensão, DM2 e dislipidemia. A THM, quando prescrita para o controle dos sintomas da menopausa ou para a prevenção da osteoporose, também pode ter um efeito benéfico, ainda que indireto, sobre os FR cardiometabólico.^{109 , 226}

A obesidade é causa direta ou contribui para o desenvolvimento de diversas condições clínicas, como DM2, DHEM, apneia do sono, doenças articulares, vários tipos de câncer, HAS e IC, além de aumentar o risco de mortalidade cardiovascular.²⁵⁴ O aumento de mortalidade cardiovascular está associado a obesidade de forma independente, mesmo nos indivíduos sem outras alterações metabólicas.²⁵⁵ O peso corporal é mantido por um balanço entre a energia ingerida e a gasta pelo indivíduo^{256 , 257} e, quando o balanço resulta em excesso de energia, essa é armazenada sob forma de gordura em células adiposas, usualmente no tecido subcutâneo. Existem fatores que limitam o depósito fisiológico de gordura e essa começa a se acumular em outros tecidos, como fígado, pâncreas, rins, músculos e tecido epicárdico, de forma ectópica.²⁵⁸ A obesidade tem uma forte carga genética^{259 , 260} e influência dos hábitos de vida; sua prevalência, porém, vem aumentando mundialmente em homens e mulheres.²⁶¹ No Brasil, dados do VIGITEL de 2023 apontam uma prevalência de 24,8% em mulheres e 23,8% em homens²⁶² e, se considerados indivíduos com sobrepeso, 59,6% das mulheres e 63,4% dos homens apresentam essa condição ( Figura 9.1 ).

Mulheres usualmente têm maior percentual de gordura corporal e tendência de acúmulo da gordura no tecido subcutâneo dos membros inferiores, enquanto homens apresentam maiores quantidades de gordura visceral.²⁶³ Essas diferenças na distribuição de gordura corporal são associadas aos hormônios sexuais e variam ao longo da vida reprodutiva da mulher. Assim, mulheres após a menopausa apresentam redistribuição de gordura corporal, com aumento de gordura visceral.²⁶⁴ O RCV acompanha essas diferenças hormonais e de composição corporal, ou seja, a proteção cardiovascular classicamente apresentada pelas mulheres durante a menacme desaparece na menopausa.^{265 , 266} Além disso, o ganho de peso nas gestações e sua manutenção no pós-parto são um importante FR para a presença de obesidade.²⁶⁷ A SOP está associada à presença de obesidade, de aumento da RI, assim como dos outros componentes da SM.

A definição de obesidade pela Organização Mundial da Saúde leva em consideração o IMC, independentemente do gênero, sendo ainda subdividida em grau 1 (IMC: 30,0–34,99 kg/m²), grau 2 (IMC: 35,0–39,99 kg/m²) e grau 3 (IMC acima de 40,0 kg/m²). Recentemente uma nova classificação de diagnóstico e estadiamento da obesidade foi proposta,²⁶⁸ dividindo-a em pré-clínica e clínica e considerando o IMC um método inadequado para seu diagnóstico de forma isolada. Entretanto, essa não foi totalmente aceita pelas sociedades científicas. No nosso entendimento, o IMC é adequado para o diagnóstico de obesidade em indivíduos com IMC acima de 30 kgm/m². Naqueles com IMC mais baixo (abaixo de 30 ou até mesmo abaixo de 25 kg/m²), porém, pode ocorrer excesso de adiposidade e suas consequências metabólicas. Nesses casos é mais importante o uso de outras ferramentas para a identificação do excesso de gordura como as medidas simples da cintura e as razões cintura/quadril e cintura/estatura, como descrito no capítulo 5. As medidas de cintura variam entre homens e mulheres, sendo 88 cm o ponto de corte de cintura para mulheres no Brasil. O ponto de corte da RCQ é 0,85 para mulheres e o da RCE é 0,5, sendo esse último similar para homens e mulheres.²⁶⁹ Outra forma mais precisa da medida de adiposidade é a avaliação da composição corporal por bioimpedância ou DEXA ( dual-energy X-ray absorptiometry – absorciometria de raios X de dupla energia), mas são necessários estudos que comprovem que seu uso sistematizado altere a conduta e traga benefícios mensuráveis no manejo dos pacientes com obesidade. As medidas antropométricas abordadas no capítulo 5 são importantes para estabelecer o diagnóstico do excesso de adiposidade corporal e estudar a gravidade da doença, além de serem parâmetros de resposta ao tratamento instituído.

Existem diferenças entre os sexos no que se refere ao diagnóstico e à epidemiologia do DM2, que podem refletir fatores biológicos, sociais e comportamentais. Em geral, homens são diagnosticados mais precocemente e com menores valores de IMC, enquanto mulheres tendem a desenvolver a doença mais tardiamente, com frequência após a menopausa, quando a proteção hormonal dos estrogênios diminui.^{270 - 277} Além disso, há evidências de que as mulheres podem permanecer mais tempo com hiperglicemia subdiagnosticada devido a padrões distintos de sintomas e menor sensibilidade de alguns critérios diagnósticos, como a glicemia de jejum.²⁷⁸

A prevalência de DM2 foi estimada em 8,8% da população mundial em 2017, sendo ligeiramente maior em homens do que em mulheres (9,1% versus 8,4%).²⁵¹ Apesar dessa diferença, as mulheres com DM2 apresentam maior risco de complicações cardiovasculares, como doença cerebrovascular, e mortalidade precoce, o que pode estar relacionado a desigualdades no acesso a diagnóstico e tratamento.²⁷⁹ Fatores socioeconômicos e culturais também influenciam essas disparidades, afetando o rastreamento e a busca por atendimento em mulheres de diferentes regiões. Assim, compreender as diferenças entre os sexos no diagnóstico e na prevalência do DM2 é essencial para implementar estratégias de prevenção e cuidado mais equitativas e eficazes.

Diferenças na fisiopatologia do DM2 envolvendo fatores hormonais, genéticos e metabólicos influenciam a susceptibilidade à doença e sua progressão. Em geral, mulheres apresentam maior RI, especialmente no tecido muscular esquelético, enquanto homens tendem a ter maior deposição de gordura visceral, o que está fortemente associado à disfunção metabólica.^{276 , 280} Após a menopausa, a queda dos níveis de estrogênio em mulheres contribui para o aumento da adiposidade central e piora da sensibilidade à insulina, alterando o perfil inflamatório e lipídico.²⁸¹ Nos homens, a redução da testosterona também se associa à RI, embora com mecanismos distintos, envolvendo menor massa muscular e alterações no metabolismo hepático da glicose.²⁸² Além disso, diferenças na expressão de genes relacionados ao transporte de glicose, inflamação e metabolismo energético sugerem uma base biológica para essas disparidades.²⁸⁰

Revisões sistemáticas com metanálise demonstraram heterogeneidade entre os sexos na contribuição de cada FR para desfechos cardiovasculares. Enquanto PA, colesterol e IMC parecem contribuir de forma equivalente para o risco de doença coronária e cerebrovascular,^{278 , 283 , 284} o DM2 confere maior risco às mulheres.²⁸⁵ O risco de doença coronária é geralmente mais baixo em mulheres, mas, no contexto do DM2, essas diferenças desaparecem.²⁸⁵ O DM2 confere às mulheres risco relativo de 44% de doença coronária e 27% de doença cerebrovascular, mas elas apresentam risco absoluto semelhante aos homens com DM2.²⁸⁶ Uma maior carga de comorbidades, incluindo o agrupamento de FR, além de questões hormonais e comportamentais, pode contribuir para essa diferença.^{287 , 288}

Estudos indicam que as mulheres frequentemente apresentam menor adesão ao tratamento medicamentoso e ao autocuidado, o que pode estar relacionado a barreiras psicossociais, menor apoio social e maior prevalência de depressão.^{276 , 289} Há evidências de que mulheres são menos propensas a atingir metas de controle glicêmico, PA e lipídios, mesmo com tratamento semelhante ao dos homens.²⁹⁰ Além disso, diferenças farmacocinéticas e farmacodinâmicas afetam a resposta aos medicamentos antidiabéticos

Devemos ressaltar os aspectos psicossociais e comportamentais do DM2 no sexo feminino. A capacidade cognitiva deve ser monitorada ao longo da vida de todos os pacientes com DM2, sendo o sexo feminino um dos FR para disfunções cognitivas. Depressão também se apresenta com maior frequência em indivíduos com DM2, com predominância no sexo feminino.^{291 - 293} Mulheres com DM2 apresentam maior incidência de disfunção sexual, cuja ocorrência é influenciada tanto por fatores orgânicos (como neuropatia autonômica) como comportamentais.

A figura 9.2 sumariza algumas diferenças entre os sexos em relação ao DM2.

A DHEM é a hepatopatia mais prevalente mundialmente,^{294 - 296} sendo caracterizada pelo acúmulo excessivo de gordura nos hepatócitos. Compreende um espectro de manifestações hepáticas associadas a distúrbios metabólicos e cardiovasculares, como obesidade e/ou distribuição desfavorável de gordura, RI, HAS, dislipidemia e DM2.²⁹⁷ A DHEM é reconhecida como a manifestação hepática da SM, estando fortemente associada a DIC, que constitui a principal causa de mortalidade na população com DHEM.²⁹⁷

A história natural da DHEM compreende estágios como a esteatose (quando há apenas excesso de gordura no fígado, ultrapassando 5% do parênquima hepático, com mínima inflamação) e a esteato-hepatite (quando há inflamação lobular e balonização de hepatócitos, com ou sem fibrose).²⁹⁸ Independentemente do sexo, pessoas com esteato-hepatite metabólica (EHM) podem evoluir com diferentes graus de fibrose, progredir para cirrose e apresentar complicações como hipertensão portal ou carcinoma hepatocelular.^{295 , 298}

Estima-se que a DHEM acometa pelo menos 30% da população ocidental.²⁹⁹ Em pessoas com excesso de peso e obesidade, a prevalência global da DHEM é de 50,7%³⁰⁰ e, naquelas com DM2, a prevalência estimada é de 65,3%.²⁹⁹ Embora a obesidade seja mais comum nas mulheres, a DHEM é mais prevalente nos homens, sendo que o risco dessa condição nas mulheres aumenta após a menopausa.³⁰¹ Estima-se que, na população geral, as mulheres tenham um risco 19% menor de esteatose hepática em comparação aos homens; as taxas de esteato-hepatite são semelhantes entre os sexos e as mulheres têm 37% mais risco de fibrose avançada.³⁰² Esse maior risco de progressão ocorre especialmente nas mulheres acima de 50 anos, destacando-se a possível participação dos hormônios sexuais na etiopatogenia da DHEM.³⁰²

Menopausa, história de menarca precoce³⁰³ e SOP estão associadas ao aumento da suscetibilidade feminina à DHEM.³⁰⁴ As mulheres apresentam uma taxa de mortalidade por cirrose mais alta do que os homens, sendo que a DHEM constitui a principal causa de transplante de fígado em mulheres sem carcinoma hepatocelular.³⁰⁵

Uma das justificativas para as diferenças na prevalência da DHEM ao longo das fases da vida da mulher consiste na influência dos hormônios sexuais femininos, particularmente o estrogênio, no metabolismo hepático e no padrão de distribuição da gordura corporal.³⁰¹ A ativação do receptor de estrogênio alfa (ERα) no fígado promove redução da síntese, captação e armazenamento de triglicerídeos, ao mesmo tempo que favorece o catabolismo e a exportação de lipídios, efeitos que, em conjunto, protegem as mulheres não menopausadas contra a DHEM.³⁰⁶ Além disso, o padrão geoide de distribuição de gordura, caracterizado por maior concentração de gordura gluteofemoral e menor deposição de gordura visceral, constitui a distribuição típica das mulheres no menacme³⁰¹ e está associado a menor risco de DHEM e SM.^{295 , 301} Por outro lado, após a menopausa, o declínio do estrogênio promove redistribuição de gordura, favorecendo a centralização, que tem como consequência um padrão mais androide,³⁰¹ sabidamente associado a DHEM e SM.^{295 , 301}

O diagnóstico de DHEM consiste na presença de esteatose hepática associada a pelo menos um critério para SM, na ausência de causas secundárias de esteatose.^{295 , 298} A esteatose pode ser inferida por métodos de imagem tradicionais, como ultrassonografia, tomografia computadorizada e ressonância magnética, que também são capazes de evidenciar sinais de cirrose e hipertensão portal. Entretanto, ressalta-se que esses métodos não são capazes de identificar EHM e fibrose em estágios iniciais.²⁹⁷ Por outro lado, a biópsia hepática diferencia com precisão os pacientes com esteatose daqueles com EHM, mas, por se tratar de método invasivo, é reservada sobretudo para situações em que há dúvidas sobre a etiologia da doença hepática.^{295 , 297 , 298}

O diagnóstico na DHEM é baseado na identificação de fibrose. Para tal, algumas ferramentas são úteis, como os escores clínico-laboratoriais de risco para fibrose avançada e as elastografias. Dentre esses escores, destaca-se o Fibrosis-4 (FIB-4), calculado a partir da idade e dos níveis séricos de plaquetas e aminotransferases, sendo que a interpretação do resultado independe do sexo do indivíduo.^{295 , 298} Quando aplicamos o ponto de corte de 1,3, a partir do qual são identificados os pacientes com maior risco de fibrose avançada, esse teste tem alta sensibilidade e excelente valor preditivo negativo.^{298 , 307 , 308} Isso significa, por exemplo, que uma mulher com FIB-4 ≤ 1,3 tem probabilidade muito baixa de apresentar fibrose avançada.

As elastografias (ultrassônicas e por ressonância) são métodos capazes de estimar a rigidez do fígado e, consequentemente, a presença e a quantificação da fibrose, incluindo seus estágios iniciais. A elastografia transitória pelo método de Fibroscan^® é a mais validada na literatura e recomendada por diretrizes nacionais^{295 , 298 , 307 , 308} e internacionais.³⁰⁹ Recomenda-se que a DHEM seja rastreada ativamente nas pessoas sob maior risco de acúmulo de gordura no fígado e de progressão para formas mais graves da doença hepática, visando identificar aquelas com fibrose significativa. Fazem parte dos grupos de risco as mulheres na pós-menopausa, as pessoas com alterações da homeostase glicêmica (pré-diabetes ou DM2), excesso de peso, SM ou história familiar positiva para cirrose e carcinoma hepatocelular. Uma forma racional de realizar o rastreamento populacional é calcular o FIB-4 nas pessoas sob risco e, naquelas com escore maior do que 1,3, realizar a elastografia.^{295 , 298 , 309}

Cabe ressaltar que a avaliação isolada dos níveis séricos de aminotransferases tem baixa acurácia para identificar pacientes com EHM e fibrose, mas a elevação dessas enzimas indica a necessidade de rastreio de outras doenças hepáticas, com destaque para as hepatites virais crônicas e a hepatopatia alcoólica (considera-se excessivo o consumo alcoólico acima de 20 g/dia para as mulheres e acima de 30 g/dia para os homens).^{295 , 298 , 310 - 321}

A DRC, com destaque para a doença renal diabética (DRD), é um problema de saúde pública mundial que afeta milhões de pessoas. Neste tópico, abordaremos resumidamente as diferenças potenciais entre os gêneros, sendo as mulheres uma população de especial interesse devido às suas características biológicas e sociais.

A DRC é definida como um dano renal ou redução da função renal por um período superior a três meses, que pode progredir para a necessidade de terapia renal substitutiva. A evolução da DRC é frequentemente insidiosa. Estima-se que 425 milhões de pessoas sejam diabéticas, sendo que cerca de 30% daquelas com DM1 e 40% daquelas com DM2 desenvolverão DRC em diferentes estágios.³²² O DM é a principal causa mundial de terapia renal substitutiva, sendo a HAS a segunda,³²³ e sua incidência vem aumentando.³²⁴ Dados norte-americanos mostram maior prevalência de DRD em mulheres (14,8% x 12,6% em homens).³²⁵ Apesar disso, parece que os homens têm maior risco para agudização de DRC e progressão para estágios avançados da doença comparados às mulheres.^{326 - 328} Esses dados são heterogêneos na literatura e podem estar relacionados a alterações hormonais, como na menopausa, à duração e idade de início do DM2 e a critérios utilizados para o diagnóstico.³²⁹ Estudos mostram maior velocidade de perda da taxa de filtração glomerular estimada em mulheres mais idosas e menopausadas, assim como inconsistência dos resultados relacionados à THM e às alterações na função renal.³³⁰

Vários estudos mostraram que os homens têm maior probabilidade para desenvolver DRD albuminúrica comparados às mulheres, nas quais a forma mais comum é a não albuminúrica. Em uma grande coorte da Itália, 29,8% dos homens apresentavam albuminúria moderada a grave em comparação com 18,3% das mulheres.³³¹

Apesar da descrição de diferenças entre homens e mulheres quanto à hemodinâmica renal no DM e nos mecanismos associados, como por exemplo uma maior ocorrência de vasoconstricção da arteríola eferente do glomérulo no sexo feminino, sua significância clínica permanece incerta.^{332 - 337}

Os dados de literatura atuais não permitem a utilização de critérios diferentes entre homens e mulheres para triagem, seguimento e tratamento da DRD. Assim, devemos utilizar as seguintes recomendações para ambos os sexos:³²³

Concluindo, considerando as diferenças descritas entre homens e mulheres, bem como as interações observadas com a presença de diabetes com ou sem DRD, é provável que os hormônios sexuais contribuam para as diferenças entre os sexos na fisiopatologia do início e da progressão da DRD.

A crescente prevalência de distúrbios cardiometabólicos em mulheres representa um dos maiores desafios da saúde pública, dado o forte vínculo entre obesidade e DCV. Globalmente, obesidade é responsável por cerca de 4,7 milhões de mortes anuais.^{338 , 339} O acúmulo de gordura abdominal contribui para alterações metabólicas, inflamação crônica e RI, favorecendo aterosclerose, IM e AVC. No Brasil, as DCV somam aproximadamente 28% dos óbitos femininos, conforme dados do Ministério da Saúde e da Organização Mundial de Saúde.^{340 , 341}

No Brasil, 24,8% das mulheres apresentam obesidade e 38,7% apresentam sobrepeso, totalizando mais de 63% das mulheres com peso acima do recomendado.²⁶² O estudo ELSA-Brasil revelou taxas elevadas de obesidade abdominal entre mulheres pretas (62%) e pardas (59,5%), com prevalência geral de sobrepeso de 61,8%.^{342 , 343} Esses dados demonstram a urgência em investimentos e intervenções que ajudem a reverter esses processos patológicos.

A reeducação nutricional é central na prevenção dos distúrbios cardiometabólicos, principalmente quando personalizada conforme as condições e os hábitos das pacientes. Protocolos que reduzem carboidratos simples e gorduras saturadas, ao mesmo tempo que aumentam o consumo de fibras, têm mostrado eficácia na melhora da glicemia, dislipidemia e RI. A dieta com padrão mediterrâneo é amplamente reconhecida por seus efeitos protetores.³⁴⁴

No Brasil, essa abordagem pode ser adaptada com alimentos locais como azeite de oliva, castanhas-do-pará, frutas, como mamão e abacate, peixes de água doce e leguminosas, como feijão e grão-de-bico. O guia alimentar para a população brasileira reforça o consumo de alimentos in natura e o respeito às culturas alimentares regionais.³⁴⁵ A adesão a planos nutricionais supervisionados por profissionais especializados resulta não apenas em perda de peso, mas também em melhorias sustentáveis nos parâmetros metabólicos, contribuindo para prevenção de DCV.³⁴⁶ A personalização da abordagem permite que as preferências culturais e regionais sejam respeitadas, pois são fatores relevantes no Brasil, dada a grande variação de hábitos alimentares no país.¹⁰⁹

A prática regular de atividade física desempenha papel complementar essencial no tratamento dos distúrbios cardiometabólicos, principalmente durante a transição menopausal e a menopausa. A combinação de exercícios aeróbicos com treinamento resistido promove melhorias significativas na composição corporal, na sensibilidade à insulina e no controle glicêmico.³⁴⁷ Adicionalmente, contribui para a redução da PA, melhora do perfil lipídico e redução da inflamação sistêmica.³⁴⁸

A associação de planos nutricionais individualizados à prática regular de atividade física potencializa os efeitos benéficos, favorecendo a função cardiovascular e diminuindo a morbimortalidade.¹³⁹ Ademais, também está associada a menor incidência de HAS, dislipidemia e DM2, além de reduzir o risco de desenvolvimento de depressão e demência e melhorar a densidade mineral óssea e a qualidade do sono.^{139 , 349}

A recomendação atual é de pelo menos 150 minutos semanais de atividade aeróbica de intensidade moderada ou 75 minutos de atividade vigorosa, associados a exercícios de resistência muscular em pelo menos dois dias por semana.^{139 , 350} A prescrição deve ser individualizada, considerando o condicionamento físico, limitações funcionais e o contexto de vida da mulher, garantindo adesão e efeitos sustentáveis a longo prazo.^{109 , 209} Dados recentes indicam que, quando mulheres praticam a mesma quantidade de atividade física que os homens, os benefícios em termos de redução da mortalidade total e cardiovascular são mais pronunciados nelas do que em homens.³⁵¹

O estresse psicossocial, incluindo fatores como solidão, perdas significativas e transtornos mentais, contribui diretamente para o RCV, prejudicando a adesão ao tratamento e favorecendo comportamentos de risco como tabagismo e sedentarismo.³⁵² Mulheres que participam de programas integrados de suporte psicológico apresentam melhora significativa no estilo de vida, resultando em melhores desfechos clínicos, como redução de peso e controle glicêmico e do perfil lipídico.³⁵³ Estratégias, como a terapia cognitivo-comportamental, são especialmente eficazes nesse contexto, com estudos indicando sua capacidade de reduzir sintomas de ansiedade e depressão, melhorar a qualidade de vida relacionada à saúde cardiovascular e aumentar a adesão ao tratamento.³⁵³

A terapia cognitivo-comportamental está associada a menor taxa de readmissões hospitalares e melhora da autopercepção de saúde em mulheres com DCV.³⁵⁴ Ademais, a terapia cognitivo-comportamental aplicada ao gerenciamento de estresse foi associada a mudanças sustentáveis no comportamento, maior frequência de atividade física, alimentação saudável e abandono do tabagismo.³⁵⁴

O tabagismo é importante fator inflamatório crônico, sobretudo acentuado em mulheres na pós-menopausa.³⁵⁵ O cigarro eletrônico, em particular, representa nova ameaça, especialmente entre jovens e gestantes, que muitas vezes consideram esses dispositivos menos prejudiciais.³⁵⁶ Seu uso pode levar a níveis de nicotina até seis vezes superiores aos dos cigarros convencionais, aumentando o risco de dependência, estresse oxidativo, disfunção endotelial e inflamação vascular.³⁵⁶ Da mesma forma, o consumo de álcool afeta significativamente a saúde feminina e está associado à maior prevalência de SM, dislipidemias e hiperinsulinemia.³⁵⁷

A redução estrogênica da menopausa aumenta a suscetibilidade inflamatória e aterosclerótica, disfunção endotelial, rigidez arterial e alterações lipídicas, contribuindo para o estado pró-aterogênico e pró-coagulante.³⁵⁸ A associação do fator inflamatório do tabagismo na fase da pós-menopausa acelera o processo aterosclerótico.

A SOP e a endometriose estão frequentemente associadas a desequilíbrios hormonais que exacerbam a RI, aumentam o risco do desenvolvimento de DM2 e promovem inflamação subclínica.³⁵⁵ Na SOP, a desregulação hormonal afeta o metabolismo das glicoproteínas e intensifica o armazenamento de gordura, contribuindo para um perfil lipídico desfavorável e elevando o risco de DCV.³⁵⁹ Na endometriose, a inflamação crônica associada à presença ectópica do tecido endometrial agrava os sintomas locais e impacta negativamente o ambiente sistêmico, afetando os mecanismos de regulação metabólica e vascular.³⁶⁰

Concluindo, as intervenções não farmacológicas têm demonstrado clara eficácia no manejo dos FRCV.¹³⁹ A combinação de atividade física regular com intervenções nutricionais para controle do peso, além de suporte psicossocial, resulta em melhorias expressivas nos parâmetros vasculares e metabólicos.³⁶¹

A atuação multidisciplinar tem se mostrado eficaz, permitindo a personalização e a adaptação das estratégias às necessidades individuais, gerando mudanças sustentáveis no estilo de vida e reduzindo a morbimortalidade por distúrbios cardiometabólicos.³⁶¹