Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC Vhb5mJjyqpHtgPQvPXvcH3y S0066-782X2025000800302 00302 10.36660/abc.20250047 Artigo Original Valor Prognóstico da Relação Troponina/Linfócito em Pacientes com Miocardite Associada a Inibidores de Checkpoint Imunológico 0009-0009-1652-1867 Chen Wanwen Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística Redação do manuscrito 1 2 Zhang Wenhao Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 2 Luo Caiyin Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística 1 2 Cai Junying Obtenção de dados 1 2 Lin Xinqing Concepção e desenho da pesquisa 3 4 5 6 Zhou Chengzhi Concepção e desenho da pesquisa Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 3 4 5 6 He Yuwen Concepção e desenho da pesquisa Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 Department of Pharmacy The First Affiliated Hospital Guangzhou Medical University Guangzhou Guangdong China Department of Pharmacy, The First Affiliated Hospital, Guangzhou Medical University, Guangzhou, Guangdong – China Guangzhou Medical University Guangzhou Guangdong China Guangzhou Medical University, Guangzhou, Guangdong – China State Key Laboratory of Respiratory Disease Guangzhou Medical University Guangzhou Guangdong China State Key Laboratory of Respiratory Disease, Guangzhou Medical University, Guangzhou, Guangdong – China Guangzhou Institute of Respiratory Health Guangzhou Medical University Guangzhou Guangdong China Guangzhou Institute of Respiratory Health, Guangzhou Medical University, Guangzhou, Guangdong – China National Clinical Research Center for Respiratory Disease Guangzhou Medical University Guangzhou Guangdong China National Clinical Research Center for Respiratory Disease, Guangzhou Medical University, Guangzhou, Guangdong – China The First Affiliated Hospital Guangzhou Medical University Guangzhou Guangdong China The First Affiliated Hospital, Guangzhou Medical University, Guangzhou, Guangdong – China : Yuwen He e Chengzhi Zhou • The First Affiliated Hospital, Guangzhou Medical University No.28, Qiaozhong Road, Liwan District, Guangzhou City, Guangdong Province, 510145 – China E-mail: heyuwen82@126.com, doctorzcz@163.com

Gláucia Maria Moraes de Oliveira

Não há conflito com o presente artigo

 18 08 2025 07 2025 122 8 e20250047 23 01 2025 29 04 2025 14 05 2025 Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da licença de atribuição pelo Creative Commons Resumo Fundamento

A miocardite associada a inibidores de checkpoint imunológico (ICI) é um evento adverso relacionado ao sistema imunológico (IrAE) raro, mas potencialmente fatal. A troponina cardíaca (cTn) e a contagem absoluta de linfócitos (ALC) foram relatadas como associadas à miocardite por ICI.

 Objetivo

Nosso objetivo foi investigar o valor prognóstico da combinação dessas duas características (razão cTn/ALC) na miocardite associada à ICI.

 Métodos

Nosso centro realizou uma análise retrospectiva de 46 pacientes com miocardite por ICI (casos) e 46 pacientes sem miocardite após receberem ICI (controles). Obtivemos dados sobre enzimas cardíacas, parâmetros sanguíneos de rotina e outros biomarcadores clínicos. A significância estatística foi definida como um nível α bilateral de 0,05. A associação entre essas covariáveis e os desfechos clínicos da miocardite mediada por ICI também foi testada.

 Resultados

Valores anormalmente elevados de cTn (p < 0,001), razão cTn/ALC (p < 0,001) e diminuição de ALC (p < 0,001) foram observados em pacientes que desenvolveram miocardite por ICI. A razão cTn/ALC foi associada ao desenvolvimento de miocardite grave (OR, 5,05; IC 95%, 1,22-20,84; p = 0,025). A análise de sobrevida e a análise de regressão de Cox indicaram que uma razão cTn/ALC mais alta emergiu como um preditor independente significativo para eventos cardíacos adversos maiores (MACE) [RR, 5,64; IC 95%, 1,43-22,34; p = 0,014].

 Conclusões

Um aumento na razão cTn/ALC foi associado à gravidade da miocardite por ICI e pode ser um preditor eficaz de mau prognóstico em pacientes com miocardite associada à ICI.

 Inibidores de Checkpoint Imunológico Miocardite Troponina Contagem de Linfócitos Prognóstico Guangzhou Municipal Science and Technology Bureau 202102010186 Guangzhou Municipal Science and Technology Bureau 202201020466 Guangdong Pharmaceutical Association 2023A30 Guangzhou Medical University 02-445-2301186 Fontes de financiamento: O presente estudo foi financiado por Guangzhou Municipal Science and Technology Bureau (202102010186, 202201020466); Guangdong Pharmaceutical Association (2023A30) and Guangzhou Medical University (02-445-2301186). Introdução

O inibidor do checkpoint imunológico (ICI), que foi aprovado para tratamento de primeira linha em uma infinidade de tipos de câncer, demonstrou eficácia notável.1,2 No entanto, o ICI pode ser acompanhado por um perfil de toxicidades autoimunes conhecidas como eventos adversos relacionados ao sistema imunológico (IrAEs).3 Uma revisão sistemática de ensaios clínicos randomizados mostrou que IrAEs fatais ocorreram em 0,43% dos pacientes que receberam inibidores da proteína 1 de morte celular programada (PD-1)/ligante 1 de morte celular programada (PD-L1), entre os quais a miocardite associada à ICI (0,24%) foi comum.4 Dados consistentes do mundo real confirmaram uma maior incidência de miocardite5,6 e uma alta mortalidade de miocardite mediada por ICI, variando de 35-50%.7-9 Portanto, a identificação de biomarcadores prognósticos é crucial para reconhecer prontamente pacientes com risco de desfechos ruins de miocardite associada à ICI e fornecer terapia personalizada precoce.

A detecção de indicadores circulatórios pode ser um método não invasivo promissor para investigar fatores que afetam o prognóstico de pacientes com miocardite grave após receberem ICI. A troponina cardíaca (cTn), um biomarcador de lesão miocárdica, está frequentemente associada à gravidade e aos desfechos da miocardite associada à ICI.10-12 Dados recentes sugerem que parâmetros inflamatórios hematológicos, como a contagem absoluta de linfócitos (ALC), estão associados à miocardite por ICI e apresentam um importante papel prognóstico para eventos cardíacos adversos maiores (MACE) subsequentes.13,14 Como a cTn é um biomarcador cardíaco específico com alta sensibilidade e a ALC é o único parâmetro declinado que foi significativamente diferente entre o grupo com miocardite e o grupo sem miocardite, questionamos se a integração dessas duas características — alto nível de cTn e baixo nível de ALC — poderia superar qualquer parâmetro isoladamente. Portanto, objetivamos validar a hipótese de que a razão entre cTn e ALC (razão cTn/ALC), esperada ser alta no primeiro e baixa no último, melhoraria a capacidade de prever o risco de desfechos ruins em pacientes com miocardite mediada por ICI, amplificando a diferença significativa. Poucos estudos sobre a relação entre a razão cTn/ALC e desfechos clínicos de miocardite associada a ICI foram relatados. Portanto, conduzimos um estudo retrospectivo de 46 pacientes com miocardite associada a ICI e 46 controles para caracterizar o papel da razão cTn/ALC na miocardite por ICI. O objetivo deste estudo foi avaliar o valor prognóstico da relação cTn/ALC na predição de desfechos clínicos de pacientes com miocardite associada à ICI.

 Métodos População de pacientes

Um estudo observacional, retrospectivo e unicêntrico foi conduzido em um grande hospital. Pacientes que desenvolveram miocardite associada à ICI (casos) de maio de 2019 a agosto de 2022, incluindo aqueles que foram transferidos para o nosso hospital devido à miocardite, foram incluídos no estudo. Os controles foram selecionados aleatoriamente de todos os pacientes que iniciaram a terapia com ICI durante o mesmo intervalo de tempo e foram confirmados como não tendo desenvolvido quaisquer IrAEs na proporção de 1:1. O procedimento aleatório foi realizado usando uma sequência numérica aleatória gerada por computador, garantindo que cada paciente elegível tivesse a mesma chance de ser incluído no grupo controle. Os critérios de exclusão incluíram falta de dados clínicos, outras causas de miocardite, pacientes com comorbidades inflamatórias, pacientes com outros IrAEs relevantes e doenças infecciosas e pacientes com disfunção hepática ou renal. Este estudo foi revisado e aprovado pelo Comitê de Ética Médica de um grande hospital. Os participantes forneceram seu consentimento informado por escrito para participar deste estudo. A investigação obedeceu aos princípios descritos na Declaração de Helsinque.

 Coleta de dados

Dados demográficos (idade, sexo e índice de massa corporal), fatores de risco cardiovascular, estado de malignidade (tipo de câncer e estágio clínico), medicamentos para câncer (terapia tumoral prévia e status do tratamento com ICI), desfechos clínicos (MACE e sobrevida) e parâmetros hematológicos (biomarcadores cardíacos e células sanguíneas) foram extraídos retrospectivamente de prontuários médicos eletrônicos. Os dados foram registrados no momento do início da miocardite associada à ICI no grupo com miocardite e antes da última dose de ICI nos controles.

 Diagnóstico e definições

O diagnóstico de miocardite por ICI foi realizado por oncologistas e cardiologistas experientes com base nos critérios clínicos das diretrizes da Sociedade Europeia de Cardiologia ou nas características histológicas padrão presentes na biópsia endomiocárdica.15 A classificação da miocardite relacionada à ICI foi realizada usando os Critérios Comuns de Toxicidade para Eventos Adversos (versão 5.0)16 Os casos foram categorizados como miocardite grave se apresentassem miocardite de grau ≥ 3, enquanto miocardite leve foi definida como miocardite de grau ≤ 2. MACE foi definido como um composto de morte cardiovascular, parada cardíaca, choque cardiogênico e bloqueio cardíaco completo hemodinamicamente significativo.8 A sobrevida livre de MACE de pacientes com miocardite relacionada à ICI foi calculada a partir do diagnóstico de miocardite associada à ICI até o MACE ou a última data de acompanhamento. A relação cTn/ALC foi calculada usando a seguinte equação: relação cTn/ALC = cTn (pg/mL)/ALC (K/μL).

 Análise estatística

Variáveis contínuas foram resumidas como média ± desvio padrão ou mediana com intervalo interquartil (IIQ). A normalidade das variáveis contínuas foi avaliada usando o teste de Shapiro-Wilk. Variáveis categóricas foram expressas como frequências e porcentagens. Variáveis contínuas foram comparadas usando um teste-t para amostras independentes ou o teste U de Mann-Whitney. O teste qui-quadrado (χ2) ou exato de Fisher foi usado para analisar variáveis categóricas. A análise de correlação de Pearson foi realizada para avaliar as relações lineares entre cTn/ALC e NT-proBNP, bem como entre cTn/ALC e outros marcadores laboratoriais clínicos. Os coeficientes de correlação e os valores de p correspondentes foram calculados para determinar se existem associações significativas entre as variáveis. Curvas ROC (Receiver-Operating Characteristic) foram construídas para avaliar a capacidade discriminatória da razão cTn/ALC para diagnóstico, diferenciação de gravidade e predição de MACE e para calcular o valor de corte ideal usando o Índice de Youden. A significância estatística das diferenças entre as AUCs foi avaliada usando o teste DeLong, implementado no SPSS (versão 27.0). Análises de regressão logística univariável e multivariável foram realizadas para identificar fatores associados à miocardite grave, com razões de chances (OR) e intervalos de confiança (IC) de 95% calculados usando estimativa de máxima verossimilhança. Além disso, análise de regressão logística binária foi conduzida para avaliar as potenciais interações entre cTn/ALC, NT-proBNP e outros marcadores laboratoriais clínicos na predição de MACE. Termos de interação foram incluídos no modelo de regressão. Curvas de Kaplan-Meier foram usadas para quantificar a relação entre a razão cTn/ALC e a sobrevida livre de MACE. Modelos de risco proporcional de Cox univariável e multivariável foram construídos para determinar os fatores prognósticos associados à sobrevida livre de MACE em pacientes com miocardite, com razões de risco (RR) e intervalos de confiança (IC) de 95% estimados com base na função de verossimilhança parcial. Todos os testes estatísticos foram bicaudais, com nível de significância de P < 0,05. As análises estatísticas foram conduzidas utilizando o SPSS Statistics 26.0 e o GraphPad Prism 9.4. As figuras foram criadas utilizando o GraphPad Prism 9.4 e o Microsoft PowerPoint 16.71.

 Resultados População do estudo e características dos pacientes

Um total de 46 pacientes com diagnóstico clínico de miocardite associada à ICI foram incluídos no estudo, e apenas um caso foi confirmado patologicamente (Tabela Suplementar 1). Dada a raridade da miocardite associada à ICI e a disponibilidade limitada de dados, incluímos todos os casos elegíveis identificados durante o período do estudo (amostragem por conveniência). As características clínicas basais de todos os pacientes são mostradas na Tabela 1. Entre os 46 pacientes com miocardite associada à ICI, a idade média foi de 60 ± 11 anos, e 76,1% eram do sexo masculino. Pacientes com fatores de risco cardíaco representaram 50,0% dos casos, entre os quais o tabagismo representou 32,6%, seguido pela hipertensão (21,7%), que não diferiu significativamente entre os grupos de miocardite e controle.

– Características clínicas dos casos de miocardite e controles
Casos (n=46) Controles (n=46) Valor-p
Idade, y, média ± DP 60±11 61±8 0,731
Sexo masculino, n (%) 35 (76,1) 35 (76,1) 1.000
IMC, kg/m 2 , média ± DP 22,2±3,5 23,4±3,2 0,109
Fatores de risco cardiovascular
Tabagismo (atual ou passado), n (%) 15 (32,6) 19 (41,3) 0,388
Diabetes mellitus, n (%) 5 (10,9) 7 (15.2) 0,536
Hipertensão, n (%) 10 (21,7) 8 (17,4) 0,599
Hiperlipidemia, n (%) 1 (2.2) 1 (2.2) 1.000
Nenhum fator de risco cardiovascular, n (%) 23 (50,0) 22 (47,8) 0,835
Tipo de câncer primário
Câncer de pulmão, n (%) 36 (78,3) 45 (97,8) 0,004
Tumores gastrointestinais, n (%) 2 (4,3) 1 (2.2) 1.000
Timoma, n (%) 5 (10,9) 0 (0,0) 0,066
Hepatoma, n (%) 2 (4,3) 0 (0,0) 0,475
Câncer renal, n (%) 1 (2.2) 0 (0,0) 1.000
Tratamento prévio de câncer
Quimioterapia, n (%) 19 (41,3) 18 (39,1) 0,832
Inibidores de VEGF ou EGFR, n (%) 9 (19,6) 13 (28,3) 0,328
Radiação, n (%) 5(10,9) 2 (4,3) 0,432
Cirurgia, n (%) 16 (34,8) 4 (8,7) 0,002
Tratamento ICI
Monoterapia com ICI, n (%) 11 (23,9) 1 (2.2) 0,002
ICI combina quimioterapia, n (%) 31 (67,4) 43 (93,8) 0,002
ICI combina inibidores de VEGF ou EGFR, n (%) 7 (15.2) 12 (26,1) 0,198
Tipo ICI
Qualquer PD-1 44 (95,7) 46 (100,0) 0,475
Qualquer PD-L1 2 (4,3) 0 (0,0) 0,475

IMC: índice de massa corporal; VEGF: Fator de Crescimento Endotelial Vascular; EGFR: Receptor do Fator de Crescimento Epidérmico; ICI: inibidores de checkpoint imunológico.

A indicação mais comum para ICI em nossa coorte foi câncer de pulmão. A maioria dos pacientes em ambos os grupos foi tratada com inibidores de PD-1. Além disso, a terapia combinada (ICI combinado com quimioterapia ou ICI combinado com terapia-alvo) foi o tipo de tratamento predominante em ambos os grupos.

 Comparação dos resultados dos exames laboratoriais no grupo miocardite e no grupo controle

Comparamos os resultados dos exames clínicos de pacientes com miocardite com os dos controles. O nível de cTn na apresentação foi significativamente maior em pacientes com miocardite por ICI do que nos controles, enquanto uma diminuição significativa foi observada na ALC no grupo com miocardite. Um aumento na relação cTn/ALC foi observado no grupo com miocardite (Tabela 2).

– Resultados de exames laboratoriais na apresentação em pacientes com miocardite associada à inibidores de checkpoint imunológico e controles
Casos (n=46) Controles (n=46) Valor-p
cTn (pg/mL) 0,88 (0,20-4,57) 0,00 (0,00-0,01) <0,001
NT-proBNP (pg/mL) 1326,25 (335,90-6198,00) 83,37 (28,42-240,00) <0,001
CK (U/L) 659,75 (205,70-3451,40) 62,50 (41,45-89,15) <0,001
CK-MB (U/L) 62,50 (27,00-123,00) 10.00 (7.00-14.00) <0,001
ALC (K/μL) 0,50 (0,30-0,90) 1,55 (1,00-2,00) <0,001
CMB (K/μL) 0,50 (0,30-0,80) 0,65 (0,50-0,90) 0,041
ANC (K/μL) 11,85 (7,20-16,20) 4,25 (3,00-5,60) <0,001
PLT (K/μL) 179,00 (96,00-254,00) 229,00 (187,00-318,00) 0,017
Razão cTn/ALC 2,47 (0,30-11,73) 0,00 (0,00-0,01) <0,001

Comparação dos resultados dos exames laboratoriais no grupo com miocardite grave e no grupo com miocardite leve

No grupo com miocardite, 31 pacientes (67,3%) apresentaram miocardite grave associada à ICI. No momento da apresentação, a mediana de cTn foi de 2,19 pg/mL no grupo com miocardite grave e de 0,03 pg/mL no grupo com miocardite leve. Por outro lado, pacientes com miocardite grave apresentaram menor ALC na apresentação, em comparação com pacientes com miocardite leve. A relação cTn/ALC aumentou significativamente no grupo com miocardite grave. A análise de regressão logística univariada e multivariada demonstrou que uma relação cTn/ALC mais alta foi independente e positivamente correlacionada com miocardite grave (Tabelas 3 e 5).

– Resultados dos exames laboratoriais na apresentação em pacientes com miocardite leve e miocardite grave
Miocardite grave (n=31) Miocardite leve (n=15) Valor-p
cTn (pg/mL) 2,19 (0,48-9,92) 0,03 (0,01-0,26) <0,001
NT-proBNP (pg/mL) 3000,50 (528,50-9049,00) 282,05 (22,20-860,90) 0,004
CK (U/L) 991,35 (300,20-4013,10) 280,80 (154,05-2147,75) 0,089
CK-MB (U/L) 87,50 (44,00-141,00) 23.00 (16.00-38.00) 0,001
ALC (K/μL) 0,35 (0,20-0,70) 0,90 (0,60-1,30) 0,002
CMB (K/μL) 0,55 (0,30-1,00) 0,40 (0,25-0,65) 0,228
ANC (K/μL) 13,65 (9,20-17,40) 4,45 (3,25-11,40) 0,002
PLT (K/μL) 168,50 (79,00-255,00) 207,00 (168,50-227,00) 0,423
PCR(mg/L) 45,8 (13,84-116,90) 43,26 (14,23-116,29) 0,235
IFN-γ (pg/mL) 1,58 (1,01-3,59) 1,38 (0,34-2,82) 0,974
TNF-α (pg/mL) 1,23 (0,77-3,54) 1,22(0,65-3,59) 0,335
Duração da terapia hormonal (dia) 23 (4-37) 11 (3-24) 0,115
Dose total de terapia hormonal (mg) 1500,00 (570,00-3584,00) 1000,00(600,00-3180,00) 0,108
Razão cTn/ALC 4,87 (1,98-19,84) 0,07 (0,00-0,58) <0,001

– Análise de regressão logística dos resultados dos exames laboratoriais associados à gravidade da miocardite associada à inibidores de checkpoint imunológico
Análise Univariada Análise Multivariada
OR (IC 95%) Valor-p OR (IC 95%) Valor-p
NT-proBNP (pg/mL) 1,00 (1,00-1,00) 0,074 - -
CK (U/L) 1,00 (1,00-1,00) 0,232
CK-MB (U/L) 1,01 (0,99-1,02) 0,157 - -
CMB (K/μL) 1,47 (0,34-6,25) 0,606 - -
ANC (K/μL) 1,27 (1,08-1,49) 0,005 1,23 (1,00-1,50) 0,045
PLT (K/μL) 0,99(0,98-1,00) 0,609 - -
PCR (mg/L) 1,00 (0,98-1,02) 0,412 - -
IFN-γ (pg/mL) 1,79 (0,50-6,38) 0,368 - -
TNF-α (pg/mL) 0,64 (0,22-1,84) 0,416 - -
Duração da terapia hormonal (dia) 1,06 (0,97-1,16) 0,181 - -
Dose total de terapia hormonal (mg) 1,00 (0,99-1,01) 0,695 - -
Razão cTnI/ALC 4,66 (1,23-17,59) 0,023 5,05 (1,22-20,84) 0,025

Correlação entre a proporção de troponina e linfócitos e o prognóstico

Durante um acompanhamento mediano de 69 dias (IIQ: 17-227), MACE ocorreu em 18 casos (39,1%) e 16 de 46 (34,8%) (Tabela Suplementar 2). Curvas ROC foram usadas para calcular o ponto de corte ideal para prever MACE em pacientes com miocardite. Para avaliar o valor preditivo da razão cTn/ALC para desfechos em pacientes com miocardite mediada por ICI, curvas ROC para razão cTn/ALC, cTn e ALC foram comparadas. Em múltiplas curvas ROC para identificar pacientes que desenvolveram MACE, a razão cTn/ALC mostrou melhor desempenho do que cTn ou ALC (Figura Central). No entanto, o teste de DeLong não revelou diferenças estatisticamente significativas na AUC entre a razão cTn/ALC e cTn (p = 0,77) ou ALC (p = 0,30). Com base na análise da curva ROC, determinou-se que o valor de corte ideal da razão cTn/ALC foi de 2,54 por meio do Índice de Youden. Os pacientes com miocardite foram classificados em dois grupos [grupo com razão cTn/ALC baixa (razão cTn/ALC < 2,54) e grupo com razão cTn/ALC alta (razão cTn/ALC ≥ 2,54)] de acordo com o valor de corte e a curva de Kaplan-Meier foi gerada. Uma curva de sobrevida livre de MACE significativamente menor foi observada em pacientes com razão cTn/ALC ≥ 2,54 (Figura Central). Não foi encontrada relação linear significativa ou interação potencial entre a razão cTn/ALC e NT-proBNP ou outras variáveis (Tabelas Suplementares 3 e 4).

Valor Prognóstico da Relação Troponina/Linfócito em Pacientes com Miocardite Associada a Inibidores de Checkpoint Imunológico

Para determinar se a razão cTn/ALC era um preditor independente de MACE em pacientes que sofriam de miocardite associada à ICI, também realizamos análises de regressão de Cox univariada e multivariada (Tabelas 4 e 6). Pacientes com miocardite foram divididos em um grupo alto e um grupo baixo de acordo com o valor de corte ideal de cada covariável obtido usando curvas ROC. A análise de regressão de Cox univariada mostrou que pacientes com uma razão cTn/ALC maior (≥ 2,54) tiveram um prognóstico pior. Na análise de regressão de Cox multivariada, uma razão cTn/ALC maior foi significativamente e independentemente associada a uma tendência à redução da sobrevida livre de MACE em pacientes com miocardite relacionada à ICI. Portanto, a razão cTn/ALC permaneceu um forte preditor independente de sobrevida livre de MACE em pacientes com miocardite mediada por ICI após o ajuste para outros fatores de confusão. Esses dados sugeriram o valor da razão cTn/ALC para predizer MACE em pacientes com miocardite mediada por ICI.

– Resultados de exames laboratoriais na apresentação em pacientes com prognóstico de miocardite associada à inibidores de checkpoint imunológico
MACE (n=18) Livre de MACE (n=28) Valor-p
cTn (pg/mL) 4,57 (0,41-22,27) 0,26 (0,04-2,28) 0,017
NT-proBNP (pg/mL) 4848,00 (3775,00-9120,00) 1746,00 (334,80-5604,00) 0,031
CK (U/L) 2218,80 (457,85-3305,20) 407,2 (183,10-1965,50) 0,121
CK-MB (U/L) 109,00 (82,00-207,50) 47,00 (17,00-120,00) 0,009
ALC (K/μL) 0,60 (0,40-1,05) 1,00 (0,70-1,20) 0,002
CMB (K/μL) 0,30 (0,10-0,65) 0,30 (0,30-1,20) 0,409
ANC (K/μL) 7,60 (4,45-11,30) 8,60 (3,80-10,30) 0,676
PLT (K/μL) 247,00 (129,50-337,50) 105,00 (213,00-299,00) 0,397
IFN-γ (pg/mL) 2,98 (0,49-3,68) 1,55 (1,15-3,15) 0,620
TNF-α (pg/mL) 0,86 (0,53-3,88) 1,23 (0,88-2,88) 0,538
PCR (mg/L) 46,80 (23,03-122,92) 38,04 (9,59-116,29) 0,142
Duração da terapia hormonal (dia) 17.00 (4.00-39.00) 21.00 (5.00-32.00) 0,554
Dose total de terapia hormonal (mg) 1686,00 (932,00-3130,00) 1000,00 (570,00-3910,00) 0,181
Razão cTn/ALC 6,53 (0,68-34,18) 0,37 (0,04-2,38) 0,010

MACE: eventos cardíacos adversos maiores

– Análise de regressão proporcional de Cox dos resultados de exames laboratoriais associados ao prognóstico na miocardite associada à inibidores de checkpoint imunológico
Análise Univariada Análise Multivariada
RR (IC 95%) Valor-p RR (IC 95%) Valor-p
NT-proBNP (<2872,50 vs. ≥2872,50, pg/mL) 4,46 (1,43-13,93) 0,010 6,25 (1,63-23,94) 0,008
CK (<426,85 vs. ≥426,85, U/L) 5,68 (1,29-25,07) 0,022 - -
CK-MB (<62,50 vs. ≥62,50, U/L) 6,09 (1,70-21,73) 0,005 - -
CAN (<8,90 vs. ≥8,90, K/μL) 13,02 (1,6-100,94) 0,014 16,37 (1,75-153,01) 0,014
AMC (<0,55 vs. ≥0,55, K/μL) 1,09(0,45-2,63) 0,843 0,08(0,01-1,16) 0,064
PLT (<222,50 vs. ≥222,50, K/μL) 1,00(0,99-1,00) 0,568 0,99(0,98-1,02) 0,905
PCR (<29,42 vs. ≥29,42, mg/L) 1,00(0,98-1,01) 0,797 1,02(0,98-1,04) 0,370
IFN-γ (<2,85 vs. ≥2,85, pg/mL) 1,08(0,72-1,34) 0,921 0,901(0,47-1,77) 0,779
TNF-α(<2,67 vs. ≥2,67, pg/mL) 1,20(0,74-1,93) 0,444 1,08(0,45-2,62) 0,863
Duração da terapia hormonal (<28 vs. ≥28, dia) 0,99(0,94-1,04) 0,775 1,00(0,91-1,09) 0,966-
Dose total de terapia hormonal (<1276 vs. ≥1276 mg) 1,00(0,99-1,00) 0,999 1,00(1,00-1,00) 0,394
Razão cTn/ALC (<2,54 vs. ≥2,54) 7,62 (2,15-26,96) 0,002 5,64 (1,43-22,34) 0,014

Discussão

Neste estudo retrospectivo, investigamos o valor prognóstico da relação cTn/ALC na predição de desfechos em pacientes com miocardite após terapia com inibidor de checkpoint imunológico (ICI). Descobrimos que, entre os pacientes que desenvolveram miocardite após tratamento com ICI, relações cTn/ALC mais altas no momento do início estavam associadas a manifestações clínicas mais graves e pior prognóstico. Especificamente, a relação cTn/ALC pode prever de forma eficaz e independente a gravidade e o prognóstico da miocardite relacionada à ICI. A relação cTn/ALC integra dois biomarcadores distintos, porém complementares: troponina cardíaca (cTn), um marcador específico de lesão miocárdica, e ALC, que reflete o estado imunológico sistêmico e frequentemente está reduzida em casos graves. Comparado aos biomarcadores tradicionais cTn ou ALC, a cTn/ALC não apenas considera a desregulação imunológica (ALC), mas também amplifica o sinal de lesão miocárdica (cTn). Como um biomarcador composto, a relação cTn/ALC fornece uma reflexão mais precoce e abrangente do estado fisiopatológico do paciente. Nosso estudo estabelece o valor de corte da relação cTn/ALC para predizer o prognóstico da miocardite imunomediada. Quando a relação cTn/ALC excede esse limite, o risco de mau prognóstico aumenta significativamente. Portanto, esse limite pode ser usado para estratificação de risco em pacientes com miocardite imunomediada, ajudando os médicos a identificar prontamente pacientes com MACE de alto risco. Dada a ampla disponibilidade, padronização, baixo custo, natureza minimamente invasiva e facilidade de interpretação das medidas de cTn e ALC, a relação cTn/ALC pode servir como um marcador preditivo clinicamente viável para a gravidade e o prognóstico da miocardite induzida por ICI.

Em pacientes diagnosticados com miocardite por ICI, mais da metade dos casos evoluiria para miocardite grave, o que está associado ao mau prognóstico da miocardite mediada por ICI.11,17 Dados consistentes estabeleceram que a identificação precoce de miocardite grave seguida de intervenção com altas doses e corticoides precoces pode reduzir significativamente a ocorrência de MACE.17,18 Portanto, indicadores para identificar a gravidade da miocardite por ICI são urgentemente necessários. Lei e Puzanov10,11relataram diferenças entre miocardite leve e grave. Ambos os estudos constataram que os níveis de troponina estavam significativamente elevados em pacientes com miocardite por ICI grave. No entanto, não encontraram diferenças significativas nas células sanguíneas, incluindo linfócitos.10,11 Em contraste, nosso estudo constatou que a ALC estava significativamente associada à gravidade da miocardite por ICI. Em nossa análise, encontramos não apenas diferenças nos níveis de troponina cardíaca (cTn) e linfócitos entre os grupos com miocardite leve e grave, mas também um aumento significativo na relação cTn/ALC, que combina alta cTn e baixa ALC no grupo com miocardite grave. Análises univariadas e multivariadas mostraram que a relação cTn/ALC estava independentemente associada à miocardite grave relacionada à ICI.

Enquanto isso, alguns estudos sugeriram que o NT-proBNP é um marcador de prognóstico e gravidade na insuficiência cardíaca e poderia potencialmente servir como um marcador para a gravidade e prognóstico da miocardite também.19,20 Portanto, também coletamos e analisamos dados de NT-proBNP desses pacientes com miocardite. No entanto, nossa análise constatou que o NT-proBNP não está fortemente associado à gravidade da miocardite imunomediada (Tabela 5). Sugere-se que o NT-proBNP não pode predizer a gravidade da miocardite imunomediada, enquanto a relação cTn/ALC identificada neste estudo pode predizer a gravidade da miocardite imunomediada.

A identificação precoce e o tratamento direcionado de pacientes com alto risco de MACE também são cruciais para a melhoria do prognóstico. Um biomarcador barato e amplamente disponível que possa estratificar o risco de mau prognóstico no momento do diagnóstico pode ser útil. A troponina é um indicador altamente específico de dano ao tecido cardíaco e pode ser detectada no soro. Em um estudo de Waissengein, constatou-se que MACE é mais comum em pacientes com cTn basal elevada em pacientes com eventos adversos cardiovasculares, incluindo miocardite. Além disso, níveis elevados de cTn no acompanhamento emergiram como um preditor independente significativo para o desenvolvimento de desfechos adversos.21 Da mesma forma, um estudo de Puzanov mostrou que um nível mais alto de cTn estava associado ao aumento da mortalidade11 O exame de células sanguíneas periféricas é um procedimento de rotina para pacientes com câncer antes e após a administração de ICI; portanto, as células sanguíneas periféricas são frequentemente utilizadas como indicadores prognósticos para pacientes com câncer. Um estudo retrospectivo realizado por Drobni et al. demonstrou que houve uma diminuição estatisticamente significativa na ALC desde o início até antes da última dose de ICI até o início da miocardite em pacientes com miocardite associada a ICI. Além disso, uma maior diminuição na ALC foi associada à ocorrência de MACE subsequentes. Uma redução na ALC > 35% foi associada a piores desfechos após miocardite mediada por ICI, sugerindo que a medição da ALC poderia ser usada como um algoritmo diagnóstico em miocardite associada a ICI.13 Outro estudo conduzido por Xie et al. mostrou que o nível de ALC na apresentação foi menor do que o nível de ALC basal em pacientes com miocardite associada a ICI17 (Tabela 7). Em nosso estudo, observamos níveis elevados de cTn e níveis reduzidos de ALC no grupo MACE. Mais importante ainda, a razão entre esses dois marcadores (razão cTn/ALC) apresentou correlação significativa com o prognóstico de miocardite relacionada à ICI. Com base na análise ROC e na análise de sobrevida, a razão cTn/ALC demonstrou maior valor preditivo para MACE em comparação com cTn ou ALC isoladamente. O valor de corte ideal para a razão cTn/ALC para avaliar o risco de MACE foi definido como 2,54. Sugere-se que a razão cTn/ALC, como preditor do prognóstico de miocardite imunomediada, tenha melhor valor clínico em comparação com cTn e ALC como marcadores individuais. No entanto, além da cTn e ALC, alguns estudos sugeriram que o NT-proBNP não é apenas um marcador prognóstico para insuficiência cardíaca, mas também pode ser um indicador relevante para o prognóstico de miocardite.19,20 Portanto, também coletamos dados de NT-proBNP de pacientes com miocardite imunomediada e analisamos sua correlação com o prognóstico. Constatamos que o NT-proBNP também está associado ao prognóstico de pacientes com miocardite imunomediada (Tabela 6) e, portanto, realizamos a análise da curva ROC. Os resultados mostraram que, em comparação com o NT-proBNP, a relação cTn/ALC apresenta valor preditivo superior para eventos de MACE. Esses achados indicam que, em comparação com cTn, ALC e NT-proBNP, a relação cTn/ALC é um preditor de prognóstico mais eficaz e clinicamente valioso em pacientes com miocardite imunomediada.

– Resumo dos estudos sobre o papel da contagem absoluta de linfócitos (ALC) e/ou cTnI na miocardite associada à inibidores de checkpoint imunológico (ICI)
N Desenho do estudo Número de pacientes com miocardite associada à ICI Principais descobertas do ALC Principal descoberta cTn Ano de publicação
122 Estudo retrospectivo 12 Linfopenia foi encontrada em 66,7% dos pacientes com IrAEs cardíacos (66,7%) Todos os pacientes apresentaram elevações no nível de cTn. 2016
221 Estudo retrospectivo 81 N / D A troponina foi associada à miocardite grave, e MACE (níveis máximos de troponina após miocardite) foram relacionados à gravidade da miocardite. 2023
323 Estudo prospectivo 60 N / D Dentro de 72 horas de admissão, a cTn aumentou em pacientes com miocardite em comparação ao limite superior de referência, com graus variados. 2023
411 Estudo retrospectivo 15 N / D Níveis mais elevados de cTn na apresentação correlacionaram-se com a progressão para miocardite grave. Níveis mais elevados de cTn foram associados ao aumento da mortalidade. 2021
513 Estudo retrospectivo 55 Em alguns casos, houve uma redução estatisticamente significativa na ALC desde o início do estudo até antes da última dose de ICI e até o início do quadro de miocardite. Uma redução maior na ALC também foi associada à ocorrência de eventos cardíacos adversos maiores subsequentes. N / D 2020
617 Estudo retrospectivo 46 O nível de ALC na apresentação em pacientes com miocardite associada à ICI foi menor que o nível de ALC basal. N / D 2022

Este estudo apresenta diversas limitações que devem ser reconhecidas. Primeiramente, o delineamento retrospectivo e unicêntrico introduz um potencial viés de seleção. Nossa abordagem de amostragem por conveniência (incluindo todos os casos elegíveis durante o período do estudo) pode não representar totalmente a população mais ampla de miocardite associada à ICI, especialmente dada a raridade dessa condição. Além disso, o grupo controle, embora selecionado aleatoriamente, foi derivado da mesma instituição, o que pode limitar a generalização de nossos achados. Em segundo lugar, o pequeno tamanho da amostra (n = 46) e a curta duração do acompanhamento (mediana de 69 dias) restringem o poder estatístico para detectar associações sutis e desfechos em longo prazo. Esses fatores também podem contribuir para os intervalos de confiança mais amplos observados em nossas análises de regressão logística e regressão de Cox. Embora nossos achados sugiram uma forte associação entre a razão cTn/ALC e os desfechos, o amplo IC enfatiza a necessidade de validação adicional em coortes maiores. Portanto, conduziremos futuros estudos multicêntricos com coortes maiores e acompanhamentos mais longos para validar nossos achados e refinar a utilidade prognóstica da razão cTn/ALC.

 Conclusões

Em nossa coorte, o aumento da relação cTn/ALC que ocorreu em pacientes com miocardite associada à ICI pode contribuir para a estratificação de risco em pacientes com miocardite associada à ICI. A relação cTn/ALC na apresentação emergiu como um preditor independente significativamente forte do prognóstico em pacientes com miocardite associada à ICI.

 Agradecimentos

Somos gratos aos pacientes do Primeiro Hospital Afiliado da Universidade Médica de Guangzhou que participaram deste estudo, bem como a todos os profissionais de saúde envolvidos no diagnóstico e tratamento.

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Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do The Medical Ethics Committee of the First Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University sob o número de protocolo 2022-80. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.

Os autores não utilizaram ferramentas de inteligência artificial no desenvolvimento deste trabalho.

Devido à presença de informações clínicas sensíveis e à contínua curadoria de dados, o conjunto completo de dados não está disponível publicamente neste momento. No entanto, os dados necessários para avaliar os resultados deste estudo podem ser disponibilizados aos revisores mediante solicitação, sob confidencialidade e conformidade ética.

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

O presente estudo foi financiado por Guangzhou Municipal Science and Technology Bureau (202102010186, 202201020466); Guangdong Pharmaceutical Association (2023A30) and Guangzhou Medical University (02-445-2301186).

 10.36660/abc.20250047i Original Article Prognostic Value of Troponin to Lymphocyte Ratio in Patients with Immune Checkpoint Inhibitor-associated Myocarditis 0009-0009-1652-1867 Chen Wanwen Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Writing of the manuscript 1 2 Zhang Wenhao Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Critical revision of the manuscript for content 1 2 Luo Caiyin Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Statistical analysis 1 2 Cai Junying Acquisition of data 1 2 Lin Xinqing Conception and design of the research 3 4 5 6 Zhou Chengzhi Conception and design of the research Critical revision of the manuscript for content 3 4 5 6 He Yuwen Conception and design of the research Critical revision of the manuscript for content 1 China Department of Pharmacy, The First Affiliated Hospital, Guangzhou Medical University, Guangzhou, Guangdong – China China Guangzhou Medical University, Guangzhou, Guangdong – China China State Key Laboratory of Respiratory Disease, Guangzhou Medical University, Guangzhou, Guangdong – China China Guangzhou Institute of Respiratory Health, Guangzhou Medical University, Guangzhou, Guangdong – China China National Clinical Research Center for Respiratory Disease, Guangzhou Medical University, Guangzhou, Guangdong – China China The First Affiliated Hospital, Guangzhou Medical University, Guangzhou, Guangdong – China Yuwen He and Chengzhi Zhou • The First Affiliated Hospital, Guangzhou Medical University No.28, Qiaozhong Road, Liwan District, Guangzhou City, Guangdong Province, 510145 – China E-mail: heyuwen82@126.com, doctorzcz@163.com

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Gláucia Maria Moraes de Oliveira

 Abstract Background

Immune checkpoint inhibitor (ICI)-associated myocarditis is a rare but life-threatening immune-related adverse event (irAE). Cardiac troponin (cTn) and absolute lymphocyte count (ALC) have been reported to be associated with ICI-myocarditis.

 Objective

We aimed to investigate the prognostic value of the combination of these two features (cTn/ALC ratio) in ICI-associated myocarditis.

 Methods

Our center performed a retrospective analysis of 46 patients with ICI myocarditis (cases) and 46 patients without myocarditis after receiving ICI (controls). We obtained data on cardiac enzymes, routine blood parameters, and other clinical biomarkers. Statistical significance was defined as a two-sided α level of 0.05. The association between these covariates and the clinical outcomes of ICI-mediated myocarditis was also tested.

 Results

Abnormally elevated cTn (p < 0.001), cTn/ALC ratio (p < 0.001), and decreased ALC (p < 0.001) were observed in patients who developed ICI-myocarditis. The cTn/ALC ratio was associated with the development of severe myocarditis (OR, 5.05; 95% CI, 1.22-20.84; p = 0.025). Survival analysis and Cox regression analysis indicated that a higher cTn/ALC ratio emerged as a significant independent predictor for major adverse cardiac events (MACE) [HR, 5.64; 95%CI, 1.43-22.34; p = 0.014].

 Conclusions

An increase in the cTn/ALC ratio was associated with the severity of ICI-myocarditis and could be an effective predictor of poor prognosis in patients with ICI-associated myocarditis.

 Immune Checkpoint Inhibitors Myocarditis Troponin Lymphocyte Count Prognosis Introduction

Immune checkpoint inhibitor (ICI), which has been approved for first-line treatment in a multitude of cancers, has demonstrated remarkable efficacy.1, 2 However, ICI might be accompanied by a profile of autoimmune toxicities known as immune-related adverse events (irAEs).3 A systematic review of randomized controlled trials showed that fatal irAEs occurred in 0.43% of patients receiving programmed cell death protein 1 (PD-1)/programmed cell death-ligand 1 (PD-L1) inhibitors, among which ICI-associated myocarditis (0.24%) was common.4 Real-world consistent data have confirmed a higher incidence of myocarditis.5,6 and a high fatality of ICI-mediated myocarditis, ranging from 35-50%.7-9 Therefore, identifying prognostic biomarkers is crucial for promptly recognizing patients at risk of poor outcomes from ICI-associated myocarditis and providing early personalized therapy.

Detection of circulatory indicators could be a promising non-invasive method to investigate factors affecting the prognosis of patients with severe myocarditis after receiving ICI. Cardiac troponin (cTn), a biomarker of myocardial injury, is frequently linked to the severity and outcomes of ICI-associated myocarditis.10-12 Recent data suggest that hematological inflammatory parameters such as absolute lymphocyte count (ALC) are associated with ICI-myocarditis and show an important prognostic role for subsequent major adverse cardiac events (MACE).13,14 Since cTn is a cardiac-specific biomarker with high sensitivity and ALC is the only declined parameter that was significantly different between the myocarditis and non-myocarditis group, we wondered whether the integration of these two features—high cTn level and low ALC level—might outperform either parameter alone. Therefore, we aimed to validate the hypothesis that the ratio of cTn to ALC (cTn/ALC ratio), expected to be high in the former and low in the latter, would improve the ability to predict the risk of poor outcomes in patients with ICI-mediated myocarditis by amplifying the significant difference. Few studies on the relationship between the cTn/ALC ratio and clinical outcomes of ICI-associated myocarditis have been reported. Therefore, we conducted a retrospective study of 46 patients with ICI-associated myocarditis and 46 controls to characterize the role of cTn/ALC ratio in ICI-myocarditis. The objective of this study was to evaluate the prognostic value of the cTn/ALC ratio in predicting clinical outcomes of patients with ICI-associated myocarditis.

 Methods Patient population

A retrospective, single-center, observational study was conducted at a large hospital. Patients who developed ICI-associated myocarditis (cases) from May 2019 to August 2022, including those who were transferred to our hospital because of myocarditis, were included in the study. Controls were randomly selected from all patients who started ICI therapy during the same time interval and were confirmed not to develop any irAEs at a ratio of 1:1. The random procedure was performed using a computer-generated random number sequence, ensuring that each eligible patient had an equal chance of being included in the control group. The exclusion criteria included lack of clinical data, other causes of myocarditis, patients with inflammatory comorbidities, patients with other relevant irAEs and infectious diseases, and patients with liver or kidney dysfunction. This study was reviewed and approved by the Medical Ethics Committee of a large hospital. The participants provided their written informed consent to participate in this study. The investigation conformed to the principles outlined in the Declaration of Helsinki.

 Data Collection

Demographics (age, gender, and body mass index), cardiovascular risk factors, malignancy status (cancer type and clinical stage), cancer medications (prior tumor therapy and ICI treatment status), clinical outcomes (MACE and survival), and hematological parameters (cardiac biomarkers and blood cells) were retrospectively extracted from electronic medical records. Data were recorded at the time of ICI-associated myocarditis onset in the myocarditis group and before the last ICI dose in the controls.

 Diagnosis and definitions

Diagnosis of ICI myocarditis was performed by experienced oncologists and cardiologists based on the clinical criteria of the European Society of Cardiology guidelines or standard histological features present in endomyocardial biopsy.15 ICI-related myocarditis grading was performed using the Common Toxicity Criteria for Adverse Events (version 5.0).16 Cases were categorized as severe myocarditis if they displayed grade ≥ 3 myocarditis, while mild myocarditis was defined as grade ≤ 2 myocarditis. MACE was defined as a composite of cardiovascular death, cardiac arrest, cardiogenic shock, and hemodynamically significant complete heart block.8 MACE-free survival of ICI-related myocarditis patients was calculated from the diagnosis of ICI-associated myocarditis until MACE or the last follow-up date. The cTn/ALC ratio was calculated using the following equation: cTn/ALC ratio = cTn (pg/mL)/ALC (K/μL).

 Statistical analysis

Continuous variables were summarized as mean ± standard deviation or median with interquartile range (IQR). The normality of continuous variables was assessed using the Shapiro-Wilk test. Categorical variables were expressed as frequencies and percentages. Continuous variables were compared using either an independent-sample t-test or the Mann-Whitney U test. Chi-square (χ2) or Fisher’s exact test was used to analyze categorical variables. Pearson correlation analysis was performed to assess the linear relationships between cTn/ALC and NT-proBNP, as well as between cTn/ALC and other clinical laboratory markers. The correlation coefficients and corresponding p-values were calculated to determine whether significant associations exist between the variables. Receiver-operating characteristic (ROC) curves were constructed to assess the discriminatory ability of the cTn/ALC ratio for diagnosis, differentiation of severity, and MACE prediction and to calculate the optimal cut-off value using the Youden Index. The statistical significance of differences between AUCs was evaluated using the DeLong test, implemented in SPSS (version 27.0). Univariable and multivariable logistic regression analyses were performed to identify factors associated with severe myocarditis, with odds ratios (OR) and 95% confidence intervals (CI) calculated using maximum likelihood estimation. Additionally, binary logistic regression analysis was conducted to assess the potential interactions between cTn/ALC, NT-proBNP, and other clinical laboratory markers in predicting major adverse cardiovascular events (MACE). Interaction terms were included in the regression model. Kaplan-Meier curves were used to quantify the relationship between the cTn/ALC ratio and MACE-free survival. Univariable and multivariable Cox proportional hazard models were constructed to determine the prognostic factors associated with MACE-free survival in patients with myocarditis, with hazard ratios (HR) and 95% confidence intervals (CI) estimated based on the partial likelihood function. All statistical tests were two-tailed with a P < 0.05 level of significance. Statistical analyses were conducted using SPSS Statistics 26.0 and GraphPad Prism 9.4. Figures were created using GraphPad Prism 9.4 and Microsoft PowerPoint 16.71.

 Results Study population and patient characteristics

A total of 46 patients clinically diagnosed with ICI-associated myocarditis were included in the study, and only one case was confirmed pathologically (Supplementary Table 1). Given the rarity of ICI-associated myocarditis and the limited availability of data, we included all eligible cases identified during the study period (convenience sampling). The baseline clinical characteristics of all patients are shown in Table 1. Among 46 patients with ICI-associated myocarditis, the mean age was 60 ± 11 years, and 76.1% were male. Patients with cardiac risk factors accounted for 50.0% of cases, among which smoking accounted for 32.6%, followed by hypertension (21.7%), which did not differ significantly between the myocarditis and control groups.

– Clinical characteristics of myocarditis cases and controls
Cases (n=46) Controls (n=46) p-value
Age, y, mean ± SD 60±11 61±8 0.731
Male sex, n (%) 35 (76.1) 35 (76.1) 1.000
BMI, kg/m 2 , mean ± SD 22.2±3.5 23.4±3.2 0.109
Cardiovascular risk factors
Smoking (current or past), n (%) 15 (32.6) 19 (41.3) 0.388
Diabetes mellitus, n (%) 5 (10.9) 7 (15.2) 0.536
Hypertension, n (%) 10 (21.7) 8 (17.4) 0.599
Hyperlipidemia, n (%) 1 (2.2) 1 (2.2) 1.000
No cardiovascular risk factors, n (%) 23 (50.0) 22 (47.8) 0.835
Primary cancer type
Lung cancer, n (%) 36 (78.3) 45 (97.8) 0.004
Gastrointestinal tumors, n (%) 2 (4.3) 1 (2.2) 1.000
Thymoma, n (%) 5 (10.9) 0 (0.0) 0.066
Hepatoma, n (%) 2 (4.3) 0 (0.0) 0.475
Renal cancer, n (%) 1 (2.2) 0 (0.0) 1.000
Prior cancer treatment
Chemotherapy, n (%) 19 (41.3) 18 (39.1) 0.832
VEGF or EGFR inhibitors, n (%) 9 (19.6) 13 (28.3) 0.328
Radiation, n (%) 5(10.9) 2 (4.3) 0.432
Surgery, n (%) 16 (34.8) 4 (8.7) 0.002
ICI treatment
ICI monotherapy, n (%) 11 (23.9) 1 (2.2) 0.002
ICI combines chemotherapy, n (%) 31 (67.4) 43 (93.8) 0.002
ICI combines VEGF or EGFR inhibitors, n (%) 7 (15.2) 12 (26.1) 0.198
ICI type
Any PD-1 44 (95.7) 46 (100.0) 0.475
Any PD-L1 2 (4.3) 0 (0.0) 0.475

BMI: body mass index; VEGF: Vascular Endothelial Growth Factor; EGFR: Epidermal Growth Factor Receptor; ICI: Immune checkpoint inhibitor.

The most common indication for ICI in our cohort was lung cancer. Most patients in both groups were treated with PD-1 inhibitors. In addition, combination therapy (ICI combined with chemotherapy or ICI combined with targeted therapy) was the predominant treatment type in both groups.

 Comparison of laboratory examination results in the myocarditis group and control group

We compared the clinical examination results of patients with myocarditis with those of the controls. The cTn level on presentation was significantly higher in patients with ICI-myocarditis than in controls, while a significant decrease was observed in ALC in the myocarditis group. An increase in the cTn/ALC ratio was observed in the myocarditis group (Table 2).

– Laboratory examination results on presentation in patients with immune checkpoint inhibitor associated myocarditis and controls
Cases (n=46) Controls (n=46) p-value
cTn (pg/mL) 0.88 (0.20-4.57) 0.00 (0.00-0.01) <0.001
NT-proBNP (pg/mL) 1326.25 (335.90-6198.00) 83.37 (28.42-240.00) <0.001
CK (U/L) 659.75 (205.70-3451.40) 62.50 (41.45-89.15) <0.001
CK-MB (U/L) 62.50 (27.00-123.00) 10.00 (7.00-14.00) <0.001
ALC (K/μL) 0.50 (0.30-0.90) 1.55 (1.00-2.00) <0.001
AMC (K/μL) 0.50 (0.30-0.80) 0.65 (0.50-0.90) 0.041
ANC (K/μL) 11.85 (7.20-16.20) 4.25 (3.00-5.60) <0.001
PLT (K/μL) 179.00 (96.00-254.00) 229.00 (187.00-318.00) 0.017
cTn/ALC ratio 2.47 (0.30-11.73) 0.00 (0.00-0.01) <0.001

Comparison of laboratory examination results in severe myocarditis group and mild myocarditis group

In the myocarditis group, 31 patients (67.3%) experienced severe ICI-associated myocarditis. At the time of presentation, the median cTn was 2.19 pg/mL in the severe myocarditis group and 0.03 pg/mL in the mild myocarditis group. On the contrary, patients with severe myocarditis had lower ALC on presentation compared with patients with mild myocarditis. The cTn/ALC ratio significantly increased in the severe myocarditis group. Univariate and multivariate logistic regression analysis demonstrated that a higher cTn/ALC ratio was independently and positively correlated with severe myocarditis (Table 3 and Table 5).

– Laboratory examination results on presentation in patients with mild myocarditis and severe myocarditis
Severe myocarditis (n=31) Mild myocarditis (n=15) p-value
cTn (pg/mL) 2.19 (0.48-9.92) 0.03 (0.01-0.26) <0.001
NT-proBNP (pg/mL) 3000.50 (528.50-9049.00) 282.05 (22.20-860.90) 0.004
CK (U/L) 991.35 (300.20-4013.10) 280.80 (154.05-2147.75) 0.089
CK-MB (U/L) 87.50 (44.00-141.00) 23.00 (16.00-38.00) 0.001
ALC (K/μL) 0.35 (0.20-0.70) 0.90 (0.60-1.30) 0.002
AMC (K/μL) 0.55 (0.30-1.00) 0.40 (0.25-0.65) 0.228
ANC (K/μL) 13.65 (9.20-17.40) 4.45 (3.25-11.40) 0.002
PLT (K/μL) 168.50 (79.00-255.00) 207.00 (168.50-227.00) 0.423
CRP(mg/L) 45.8 (13.84-116.90) 43.26 (14.23-116.29) 0.235
IFN-γ (pg/mL) 1.58 (1.01-3.59) 1.38 (0.34-2.82) 0.974
TNF-α (pg/mL) 1.23 (0.77-3.54) 1.22(0.65-3.59) 0.335
Duration of hormone therapy (day) 23 (4-37) 11 (3-24) 0.115
Total dose of hormone therapy (mg) 1500.00 (570.00-3584.00) 1000.00(600.00-3180.00) 0.108
cTn/ALC ratio 4.87 (1.98-19.84) 0.07 (0.00-0.58) <0.001

– Logistic regression analysis of Laboratory examination results associated with severity of immune checkpoint inhibitor associated myocarditis
Univariate Analysis Multivariate Analysis
OR (95% CI) p-value OR (95% CI) p-value
NT-proBNP (pg/mL) 1.00 (1.00-1.00) 0.074 - -
CK (U/L) 1.00 (1.00-1.00) 0.232
CK-MB (U/L) 1.01 (0.99-1.02) 0.157 - -
AMC (K/μL) 1.47 (0.34-6.25) 0.606 - -
ANC (K/μL) 1.27 (1.08-1.49) 0.005 1.23 (1.00-1.50) 0.045
PLT (K/μL) 0.99(0.98-1.00) 0.609 - -
CRP(mg/L) 1.00 (0.98-1.02) 0.412 - -
IFN-γ (pg/mL) 1.79 (0.50-6.38) 0.368 - -
TNF-α (pg/mL) 0.64 (0.22-1.84) 0.416 - -
Duration of hormone therapy (day) 1.06 (0.97-1.16) 0.181 - -
Total dose of hormone therapy (mg) 1.00 (0.99-1.01) 0.695 - -
cTnI/ALC ratio 4.66 (1.23-17.59) 0.023 5.05 (1.22-20.84) 0.025

Correlation of troponin to lymphocyte ratio and prognosis

During a median follow-up of 69 days (IQR: 17-227), MACE occurred in 18 cases (39.1%) and 16 out of 46 (34.8%) (Supplementary Table 2). ROC curves were used to calculate the optimal cut-off point for predicting MACE in patients with myocarditis. To assess the predictive value of the cTn/ALC ratio for outcomes in patients with ICI-mediated myocarditis, ROC curves for cTn/ALC ratio, cTn, and ALC were compared. In multiple ROC curves for identifying patients who developed MACE, the cTn/ALC ratio showed better performance than cTn or ALC (Central Illustration). However, the DeLong test revealed no statistically significant differences in AUC between the cTn/ALC ratio and cTn (p = 0.77) or ALC (p = 0.30). Based on ROC curve analysis, it was determined that the optimal cut-off value of the cTn/ALC ratio was 2.54 by means of the Youden Index. Myocarditis patients were classified into two groups [low cTn/ALC ratio group (cTn/ALC ratio<2.54) and high cTn/ALC ratio group (cTn/ALC ratio ≥ 2.54)] according to the cut-off value and the Kaplan-Meier curve was generated. A significantly lower MACE-free survival curve was observed in patients with a cTn/ALC ratio ≥ 2.54 (Central Illustration). No significant linear relationship or potential interaction was found between the cTn/ALC ratio and NT-proBNP or other variables (Supplementary Tables 3 and 4).

Prognostic Value of Troponin to Lymphocyte Ratio in Patients with Immune Checkpoint Inhibitor-associated Myocarditis

To determine whether the cTn/ALC ratio was an independent predictor of MACE in patients who suffered from ICI-associated myocarditis, we also performed univariate and multivariate Cox regression analysis (Table 4 and Table 6). Patients with myocarditis were divided into a high group and a low group according to the optimal cut-off value of each covariate obtained using ROC curves. Univariate Cox regression analysis showed that patients with a higher cTn/ALC ratio (≥ 2.54) had a worse prognosis. In multivariate Cox regression analysis, a higher cTn/ALC ratio was significantly and independently associated with a trend toward reduced MACE-free survival in patients with ICI-related myocarditis. Therefore, the cTn/ALC ratio remained a strong independent predictor of MACE-free survival in patients with ICI-mediated myocarditis after adjusting for other confounding factors. These data suggested the value of the cTn/ALC ratio for predicting MACE in patients with ICI-mediated myocarditis.

– Laboratory examination results on presentation in patients with prognosis in immune checkpoint inhibitor associated myocarditis
MACE (n=18) MACE free (n=28) p-value
cTn (pg/mL) 4.57 (0.41-22.27) 0.26 (0.04-2.28) 0.017
NT-proBNP (pg/mL) 4848.00 (3775.00-9120.00) 1746.00 (334.80-5604.00) 0.031
CK (U/L) 2218.80 (457.85-3305.20) 407.2 (183.10-1965.50) 0.121
CK-MB (U/L) 109.00 (82.00-207.50) 47.00 (17.00-120.00) 0.009
ALC (K/μL) 0.60 (0.40-1.05) 1.00 (0.70-1.20) 0.002
AMC (K/μL) 0.30 (0.10-0.65) 0.30 (0.30-1.20) 0.409
ANC (K/μL) 7.60 (4.45-11.30) 8.60 (3.80-10.30) 0.676
PLT (K/μL) 247.00 (129.50-337.50) 105.00 (213.00-299.00) 0.397
IFN-γ (pg/mL) 2.98 (0.49-3.68) 1.55 (1.15-3.15) 0.620
TNF-α (pg/mL) 0.86 (0.53-3.88) 1.23 (0.88-2.88) 0.538
CRP (mg/L) 46.80 (23.03-122.92) 38.04 (9.59-116.29) 0.142
Duration of hormone therapy (day) 17.00 (4.00-39.00) 21.00 (5.00-32.00) 0.554
Total dose of hormone therapy (mg) 1686.00 (932.00-3130.00) 1000.00 (570.00-3910.00) 0.181
cTn/ALC ratio 6.53 (0.68-34.18) 0.37 (0.04-2.38) 0.010

MACE: major adverse cardiac events.

– Cox proportional regression analysis of laboratory examination results associated with prognosis in immune checkpoint inhibitor associated myocarditis
Univariate Analysis Multivariate Analysis
HR (95% CI) p-value HR (95% CI) p-value
NT-proBNP (<2872.50 vs. ≥2872.50, pg/mL) 4.46 (1.43-13.93) 0.010 6.25 (1.63-23.94) 0.008
CK (<426.85 vs. ≥426.85, U/L) 5.68 (1.29-25.07) 0.022 - -
CK-MB (<62.50 vs. ≥62.50, U/L) 6.09 (1.70-21.73) 0.005 - -
ANC (<8.90 vs. ≥8.90, K/μL) 13.02 (1.6-100.94) 0.014 16.37 (1.75-153.01) 0.014
AMC (<0.55 vs. ≥0.55, K/μL) 1.09(0.45-2.63) 0.843 0.08(0.01-1.16) 0.064
PLT (<222.50 vs. ≥222.50, K/μL) 1.00(0.99-1.00) 0.568 0.99(0.98-1.02) 0.905
CRP (<29.42 vs. ≥29.42, mg/L) 1.00(0.98-1.01) 0.797 1.02(0.98-1.04) 0.370
IFN-γ (<2.85 vs. ≥2.85, pg/mL) 1.08(0.72-1.34) 0.921 0.901(0.47-1.77) 0.779
TNF-α(<2.67 vs. ≥2.67, pg/mL) 1.20(0.74-1.93) 0.444 1.08(0.45-2.62) 0.863
Duration of hormone therapy (<28 vs. ≥28, day) 0.99(0.94-1.04) 0.775 1.00(0.91-1.09) 0.966-
Total dose of hormone therapy (<1276 vs. ≥1276 mg) 1.00(0.99-1.00) 0.999 1.00(1.00-1.00) 0.394
cTn/ALC ratio (<2.54 vs. ≥2.54) 7.62 (2.15-26.96) 0.002 5.64 (1.43-22.34) 0.014

Discussion

In this retrospective study, we investigated the prognostic value of the cTn/ALC ratio in predicting outcomes in patients with myocarditis following ICI therapy. We found that, among patients who developed myocarditis after ICI treatment, higher cTn/ALC ratios at the time of onset were associated with more severe clinical manifestations and worse prognosis. Specifically, the cTn/ALC ratio can effectively and independently predict the severity and prognosis of ICI-related myocarditis. The cTn/ALC ratio integrates two distinct but complementary biomarkers: cardiac troponin (cTn), a specific marker of myocardial injury, and ALC, which reflects the systemic immune status and is often reduced in severe cases. Compared to traditional biomarkers cTn or ALC, cTn/ALC not only accounts for immune dysregulation (ALC) but also amplifies the signal of myocardial injury (cTn). As a composite biomarker, the cTn/ALC ratio provides an earlier and more comprehensive reflection of the patient’s pathophysiological state. Our study establishes the cut-off value of the cTn/ALC ratio for predicting the prognosis of immune-related myocarditis. When the cTn/ALC ratio exceeds this threshold, the risk of poor prognosis significantly increases. Therefore, this threshold can be used for risk stratification in patients with immune-related myocarditis, helping clinicians to identify high-risk MACE patients promptly. Given the wide availability, standardization, low cost, minimally invasive nature, and ease of interpretation of both cTn and ALC measurements, the cTn/ALC ratio may serve as a clinically feasible predictive marker for the severity and prognosis of ICI-induced myocarditis.

In patients diagnosed with ICI myocarditis, more than half of cases would progress to severe myocarditis, which is associated with poor prognosis of ICI-mediated myocarditis.11,17 Consistent data have established that early identification of severe myocarditis followed by high-dose and early corticosteroid intervention could significantly reduce the occurrence of MACE.17,18 Therefore, indicators to identify the severity of ICI-myocarditis are urgently needed. Both Lei and Puzanov10, 11 have reported differences between mild and severe myocarditis. Both studies found that troponin levels were significantly elevated in patients with severe ICI-myocarditis. However, they did not find significant differences in blood cells, including lymphocytes.10,11 In contrast, our study found that ALC was significantly associated with the severity of ICI-myocarditis. In our analysis, we found not only differences in cardiac troponin (cTn) and lymphocyte levels between the mild and severe myocarditis groups but also a significant increase in the cTn/ALC ratio, which combines high cTn and low ALC in the severe myocarditis group. Univariate and multivariate analyses showed that the cTn/ALC ratio was independently associated with severe ICI-related myocarditis.

Meanwhile, some studies have suggested that NT-proBNP is a marker of prognosis and severity in heart failure, and it could potentially serve as a marker for the severity and prognosis of myocarditis as well.19,20 Therefore, we also collected and analyzed NT-proBNP data from these myocarditis patients. However, our analysis found that NT-proBNP is not strongly associated with the severity of immune-related myocarditis (Table 5). It is suggested that NT-proBNP cannot predict the severity of immune-related myocarditis, whereas the cTn/ALC ratio identified in this study can predict the severity of immune-related myocarditis.

Early identification and targeted treatment of patients at high risk of MACE are also crucial for the improvement of prognosis. An inexpensive and widely available biomarker that could stratify the risk of poor prognosis at the time of diagnosis may be useful. Troponin is a highly specific indicator of cardiac tissue damage and can be detected in serum. In a study by Waissengein, MACE was found to be more common in patients with an elevated baseline cTn in patients with cardiovascular irAEs, including myocarditis. In addition, elevated follow-up cTn level emerged as a significant independent predictor for the development of adverse outcomes.21 Similarly, a study by Puzanov showed that a higher cTn level was associated with increased mortality.11 Peripheral blood cell examination is a routine procedure for patients with cancer before and after ICI administration; therefore, peripheral blood cells are frequently used as prognostic indicators for patients with cancer. A retrospective study by Drobni et al. demonstrated that there was a statistically significant decrease in ALC from baseline to before the last ICI dose to presentation with myocarditis in patients with ICI-associated myocarditis. Moreover, a greater decrease in ALC was associated with the occurrence of subsequent MACE. An ALC reduction > 35% was associated with worse outcomes after ICI-mediated myocarditis, suggesting that ALC measurement could be used as a diagnostic algorithm in ICI-associated myocarditis.13 Another study conducted by Xie et al. showed that the ALC level at presentation was lower than the baseline ALC level in patients with ICI-associated myocarditis17 (Table 7). In our study, we observed elevated cTn levels and reduced ALC levels in the MACE group. More importantly, the ratio of these two markers (cTn/ALC ratio) showed a significant correlation with the prognosis of ICI-related myocarditis. Based on ROC analysis and survival analysis, the cTn/ALC ratio demonstrated a higher predictive value for MACE compared to either cTn or ALC alone. The optimal cut-off value for the cTn/ALC ratio to assess MACE risk was defined as 2.54. It is suggested that the cTn/ALC ratio, as a predictor of the prognosis of immune-related myocarditis, has better clinical value compared to cTn and ALC as individual markers. Nevertheless, in addition to cTn and ALC, some studies have suggested that NT-proBNP is not only a prognostic marker for heart failure but may also be a relevant indicator for the prognosis of myocarditis.19,20 Therefore, we also collected NT-proBNP data from patients with immune-related myocarditis and analyzed its correlation with prognosis. We found that NT-proBNP is also associated with the prognosis of immune-related myocarditis patients (Table 6), and thus, we performed ROC curve analysis. The results showed that, compared to NT-proBNP, the cTn/ALC ratio has superior predictive value for MACE events. These findings indicate that compared to cTn, ALC, and NT-proBNP, the cTn/ALC ratio is a more effective and clinically valuable predictor of prognosis in patients with immune-related myocarditis.

– Summary of studies on the role of absolute lymphocyte count (ALC) and/or cTnI in immune checkpoint inhibitor (ICI) associated myocarditis
N Study design Number of patients with ICI-associated myocarditis Main finding of ALC Main finding cTn Publish year
122 Retrospective study 12 Lymphopenia was found in 66.7% of patients with cardiac irAEs (66.7%) All patients had elevations in cTn level. 2023
221 Retrospective study 81 NA Troponin was associated with severe myocarditis, and MACE—peak troponin levels after myocarditis were related to myocarditis severity. 2023
323 Prospective study 60 NA Within 72 hours of admission, cTn was increased in patients with myocarditis compared with the upper reference limit with varying degrees. 2023
411 Retrospective study 15 NA Higher cTn level on presentation correlated with progression to severe myocarditis. Higher cTn level was associated with increased mortality. 2021
513 Retrospective study 55 In some cases, there was a statistically significant decrease in ALC from baseline to before the last ICI dose to presentation with myocarditis. A greater decrease in ALC was also associated with the occurrence of subsequent MACE. NA 2020
617 Retrospective study 46 ALC level on presentation in patients with ICI-associated myocarditis was lower than the baseline ALC level. NA 2022

This study has several limitations that should be acknowledged. First, the retrospective and single-center design introduces potential selection bias. Our convenience sampling approach (including all eligible cases during the study period) may not fully represent the broader population of ICI-associated myocarditis, especially given the rarity of this condition. Additionally, the control group, although randomly selected, was derived from the same institution, which might limit the generalizability of our findings. Second, the small sample size (n=46) and short follow-up duration (median 69 days) restrict the statistical power to detect subtle associations and long-term outcomes. They may also contribute to the wider confidence intervals observed in our logistic regression and Cox regression analyses. While our findings suggest a strong association between the cTn/ALC ratio and outcomes, the wide CI emphasizes the need for further validation in larger cohorts. Therefore, we will conduct future multicenter studies with larger cohorts and longer follow-ups to validate our findings and refine the prognostic utility of the cTn/ALC ratio.

 Conclusions

In our cohort, the increase in the cTn/ALC ratio that occurred in patients with ICI-associated myocarditis could contribute to risk stratification in patients with ICI-associated myocarditis. The cTn/ALC ratio at presentation has emerged as a significantly strong independent predictor of the prognosis in patients with ICI-associated myocarditis.

 Acknowledgments

We are grateful to patients from The First Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University who participated in this study, as well as all healthcare workers involved in the diagnosis and treatment.

For additional information Supplemental Material 1, please click here.

For additional information Supplemental Material 2, please click here.

This study was approved by the Ethics Committee of the The Medical Ethics Committee of the First Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University under the protocol number 2022-80. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

The authors did not use any artificial intelligence tools in the development of this work.

Due to the presence of sensitive clinical information and ongoing data curation, the full dataset is not publicly available at this stage.However, data necessary to evaluate the findings of this study can be made available to reviewers upon request, under confidentiality and ethical compliance.

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

This study was partially funded by Guangzhou Municipal Science and Technology Bureau (202102010186, 202201020466); Guangdong Pharmaceutical Association (2023A30) and Guangzhou Medical University (02-445-2301186).