Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC L43ZjbV3m4yYd85db8HcJWF S0066-782X2025000800301 00301 10.36660/abc.20240869 Artigo Original Associação entre Relação Glicose/Linfócito e Lesão Renal Aguda Induzida por Contraste em Pacientes com Infarto do Miocárdio Não Diabéticos 0000-0003-3118-9064 Gök Murat Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados e Obtenção de financiamento Análise e interpretação dos dados Análise estatística e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo Redação do manuscrito 1 Kurtul Alparslan Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados e Obtenção de financiamento Análise e interpretação dos dados 2 Demir Orçun Concepção e desenho da pesquisa Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito 1 0000-0001-5966-2488 Yalta Kenan Concepção e desenho da pesquisa Análise estatística e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 Trakya University Faculty of Medicine Edirne Turquia Trakya University Faculty of Medicine, Edirne – Turquia Mustafa Kemal Universitesi Tayfur Ata Sokmen Tip Fakultesi, Hatay Turquia Mustafa Kemal Universitesi Tayfur Ata Sokmen Tip Fakultesi, Hatay – Turquia Murat Gök • Cardiology Department, Trakya University Faculty of Medicine, Edirne 22030 – Turquia E-mail: drmuratg@hotmail.com

Gláucia Maria Moraes de Oliveira

Não há conflito com o presente artigo.

 18 08 2025 07 2025 122 8 e20240869 13 01 2025 05 05 2025 21 05 2025 Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da licença de atribuição pelo Creative Commons Resumo Fundamento

O metabolismo da glicose e a inflamação sistêmica parecem estar fortemente relacionados a muitas doenças cardiovasculares. A relação glicose-linfócito (RGL), um novo marcador promissor, tem sido reconhecida como um preditor confiável de prognóstico em vários tipos de câncer. No entanto, ainda não existem estudos sobre a associação entre doenças cardiovasculares e GLR.

 Objetivos

Esta análise teve como objetivo investigar a possível associação entre RGL e o risco de lesão renal aguda induzida por contraste (LRAIC) após intervenção coronária percutânea primária (ICPP) em uma população de pacientes com infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST (IAMST).

 Métodos

Os dados clínicos de 592 pacientes com IAMST não diabéticos tratados com ICPP entre fevereiro de 2021 e fevereiro de 2023 foram analisados retrospectivamente. Pacientes com doença renal terminal, dados laboratoriais ausentes, câncer, doenças inflamatórias/infecciosas ou que faleceram durante o procedimento ou dentro de 24 horas após o procedimento foram excluídos. A curva característica de operação do receptor (ROC) foi utilizada para determinar o valor de corte ideal da RGL na LRAIC. Com base nesse valor de corte, a população do estudo foi categorizada em grupos de RGL alta (≥4,16) e RGL baixa (<4,16). O nível de significância adotado na análise estatística foi de 5%.

 Resultados

A incidência geral de LRAIC foi de 7,4%. O grupo de RGL alta apresentou uma incidência maior de LRAIC em comparação ao grupo de RGL baixa (30,9% vs. 1,3%, p<0,001). Após ajuste para potenciais fatores de confusão, a RGL alta continuou sendo um preditor independente para LRAIC [razão de chances (OR) 45,100, intervalo de confiança (IC) 95% 7,312-278,174, p<0,001], assim como a creatinina na admissão (OR: 10,459, IC 95% 1,169-93,583, p=0,036).

 Conclusão

Em conclusão, a RGL elevada foi um fator de risco independente para o desenvolvimento de LRAIC ICPP em indivíduos com IAMST sem diabetes mellitus.

 Infarto do Miocárdio Injúria Renal Aguda Meios de Contraste Introdução

A lesão renal aguda induzida por contraste (LRAIC) é uma condição desafiadora, particularmente em pacientes com infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST (IAMST), mesmo naqueles com função renal basal normal.1 A resposta inflamatória e o estresse oxidativo desempenham um papel significativo em sua fisiopatologia.2,3 O desenvolvimento de LRAIC tem sido fortemente associada a desfechos desfavoráveis, internação hospitalar prolongada e custos substanciais de saúde.4,5 Portanto, a detecção do risco de LRAIC e a implementação de algoritmos adequados de proteção renal podem melhorar substancialmente os desfechos clínicos em pacientes com IAMST.6-8 Assim, há uma necessidade evidente de biomarcadores novos e de fácil acesso para a rápida previsão do risco de LRAIC.

A relação glicose-linfócito (RGL) tem sido considerada um índice do metabolismo da glicose e da resposta inflamatória sistêmica, sendo relatada como um promissor índice prognóstico em pacientes com vários tipos de câncer.9,10 Além disso, dados recentes também sugerem que a RGL pode fornecer informações prognósticas importantes em pacientes criticamente enfermos com doenças inflamatórias agudas.11-14 Até o momento, existe apenas um estudo15 relatando o valor clínico da RGL pré-operatória na previsão da LRAIC em pacientes de unidade de terapia intensiva após cirurgia cardíaca. No entanto, não há nenhum estudo analisando a possível ligação entre RGL e LRAIC em pacientes com STEMI tratados com intervenção coronária percutânea primária (ICPP). Assim, neste estudo retrospectivo, analisamos o valor potencial da RGL na admissão para prever a ocorrência de LRAIC após ICPP em pacientes com IAMST sem diabetes mellitus, utilizando um banco de dados hospitalar retrospectivo.

 Métodos Seleção dos pacientes

Um total de 614 indivíduos não diabéticos com IAMST submetidos à ICPP foram incluídos neste estudo retrospectivo. Pacientes com doença renal em estágio terminal (n=7), valores ausentes de glicose ou linfócitos (n=2), câncer (n=4), doença inflamatória/infecciosa (n=4) ou que faleceram durante o procedimento ou dentro de 24 horas após o procedimento (n=5) foram excluídos do estudo. Um total de 592 indivíduos foi incluído na análise final (Figura 1). Este estudo foi aprovado pelo comitê de ética em pesquisa do Hospital Universitário Trakya, Turquia. Devido ao desenho retrospectivo, a exigência de um termo de consentimento informado foi dispensada.

– Fluxograma da seleção dos pacientes; IAMST: infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST; ICPP: intervenção coronária percutânea primária; RGL: relação glicose/linfócitos.

Amostras de sangue venoso foram obtidas de todos os indivíduos antes da ICPP e 24, 48 e 72 horas após o procedimento para análise laboratorial. Dados demográficos, clínicos e laboratoriais foram obtidos dos prontuários médicos eletrônicos. Esses incluíram Índice de Massa Corporal (IMC), idade, gênero, hipertensão, tabagismo, níveis de colesterol total, lipoproteína de alta densidade, glicose sérica, lipoproteína de baixa densidade, creatinina, glóbulos brancos, linfócitos e de plaquetas, RGL, troponina T e proteína C reativa de alta sensibilidade. Um analisador hematológico automático e contador de células sanguíneas (XE-2100, Sysmex, Kobe, Japão) foi usado para análise dos parâmetros do hemograma completo. A RGL foi calculada usando glicose sanguínea na admissão (mmol/L)/contagem de linfócitos (× 109/L).

O diagnóstico de IAMST foi baseado nos seguintes critérios sugeridos pela Sociedade Europeia de Cardiologia: (1) angina pectoris típica persistindo por mais de 30 minutos; (2) alterações dinâmicas no ECG (elevação do segmento ST no ponto J em pelo menos duas derivações contíguas, manifestando-se como uma elevação do segmento ST de 1,5 mm em mulheres, 2,5 mm em homens < 40 anos, 2 mm em homens ≥ 40 anos nas derivações V2–V3 e/ou 1 mm de elevação em outras derivações na ausência de bloqueio do ramo esquerdo); (3) elevação nos marcadores séricos de lesão miocárdica; (4) anatomia típica na artéria relacionada ao infarto, indicando intervenção coronária.16

A hipertensão foi definida como a média (de três medidas) da pressão arterial sistólica > 140 mmHg ou pressão arterial diastólica > 90 mmHg, ou o uso de medicação anti-hipertensiva. O diabetes mellitus foi definido como hemoglobina glicada ≥ 6,5%, glicemia de jejum ≥ 6,94 mmol/L, ou o uso de insulina ou outros medicamentos para diabetes. Pacientes já diagnosticados ou recém-diagnosticados com diabetes não foram incluídos no estudo. O tabagismo ativo foi definido como tabagismo regular nos últimos seis meses. O desfecho primário foi a evolução da LRAIC, definida principalmente como uma elevação absoluta da creatinina sérica ≥ 0,027 mmol/L ou uma elevação relativa da creatinina sérica ≥ 25% ocorrendo dentro de 48–72 horas após ICPP.17

Todos os pacientes receberam rotineiramente uma única dose de aspirina oral (300 mg), 600 mg de clopidogrel/180 mg de ticagrelor antes doa ICPP e 100 U/kg de heparina não fracionada intravenosa (doses adicionais foram administradas quando apropriado, para atingir um tempo de coagulação ativado > 250 segundos). A ICPP foi realizada via acesso transfemoral utilizando instrumentos padrões (fios-guia padrão, cateteres e stents farmacológicos). A decisão de usar antagonistas da glicoproteína IIb/IIIa foi deixada a critério do cardiologista operador. A hidratação intravenosa foi administrada conforme a preferência do cardiologista da unidade de terapia intensiva coronariana. O meio de contraste utilizado no procedimento foi não iônico e de baixa osmolaridade (Iohexol [Omnipaque; GE Healthcare Inc.]). O tempo total de isquemia (período desde o início dos sintomas até a reperfusão mecânica) também foi avaliado. A fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) foi avaliada por ecocardiografia bidimensional.

 Análise estatística

O teste de Kolmogorov-Smirnov foi aplicado para verificar a distribuição normal das variáveis. As variáveis contínuas com distribuição normal foram expressas como média ± desvio padrão (DP) e comparadas usando o teste t para amostras independentes. As variáveis contínuas sem distribuição normal foram expressas como mediana (intervalo interquartil 25º-75º) e comparadas pelo teste U de Mann-Whitney. As variáveis categóricas foram expressas como contagens e porcentagens (%) e comparadas usando o teste do qui-quadrado. A curva característica de operação do receptor (ROC) foi utilizada para determinar o valor de corte ideal da RGL para LRAIC. Todos os fatores potenciais para LRAIC foram inicialmente avaliados por análise univariada. O nível de significância adotado na análise estatística foi de 5%. A regressão logística multivariada e a razão de chances (OR, odds ratio) ajustada também foram realizadas na coorte do estudo para examinar a relação entre RGL e LRAIC. Todas as análises foram realizadas utilizando o pacote de software estatístico SPSS (SPSS Inc, Chicago, Illinois) versão 24.0, e um valor de P < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

 Resultados

Dos 592 indivíduos (idade média de 56,9 anos, 81,3% homens), a LRAIC foi observada em 44 (7,4%). As características basais estão listadas na Tabela 1; 63% (n=373) eram fumantes ativos e 30,9% (n=183) tinham hipertensão arterial. Na análise da curva ROC, o ponto de corte ideal para a RGL foi de 4,16, com boa sensibilidade (87%) e especificidade (88%) (AUC = 0,908, Figura 2). Os indivíduos foram categorizados em dois grupos com base no valor de corte da RGL – 123 pacientes no grupo “RGL alta” (≥4,16) e 469 pacientes no grupo “RGL baixa” (<4,16). O grupo com RGL alta apresentou uma incidência significativamente maior de LRAIC (p<0,001) (Figura Central). Os indivíduos do grupo RGL alta eram mais velhos e tinham uma prevalência significativamente menor de tabagismo ativo, além de uma maior porcentagem de mulheres, hipertensão arterial, lesões coronárias multivasculares e pré-dilatação com balão em comparação com o grupo com RGL baixa. Comparado ao grupo com RGL baixa, o grupo de indivíduos com RGL alta apresentou níveis significativamente mais elevados de glicose sérica, colesterol de lipoproteína de alta densidade, volume de contraste e tempo total de isquemia, além de menor FEVE, triglicerídeos, hemoglobina e contagem de linfócitos na admissão. A incidência de sobrevivência hospitalar também foi menor no grupo com RGL alta (p<0,001).

– Comparações das características dos pacientes de acordo a relação glicose/linfócito (baixa ou alta)
Variáveis Relação glicose/linfócito Valor p
Baixa (< 4,16) (n=469) Alta (≥ 4,16) (n=123)
Idade 54,8 ±11,8 64,7±13,2 <0,001
Mulheres 76 (16,2%) 35 (26,5%) 0,020
Tabagismo ativo 319(68,0%) 54 (43,9%) <0,001
História familiar de doença arterial coronariana 166 (35,4%) 19 (15,4%) <0,001
Hipertensão arterial 133(28,4%) 50 (40,7%) 0,007
Dislipidemia 110 (23,5%) 27 (22,0%) 0,413
Índice de massa corporal (Kg/m2) 27,8±3,8 27,1±4,3 0,152
Pressão arterial sistólica (mmHg) 127±22 126±25 0,635
Pressão arterial diastólica (mmHg) 77,8±13,5 76,4±15,4 0,380
Frequência cardíaca (batimentos/minuto) 77,6±14,7 80,1±16,5 0,152
Fração de ejeção ventricular esquerda (%) 47,8±9,2 43,7±10,8 <0,001
Colesterol total (mmol/L) 10,50 ± 2,33 10,33 ± 2,39 0,478
Lipoproteína de baixa densidade (mmol/L) 3,13 ± 0,93 3,08 ± 0,96 0,578
Lipoproteína de alta densidade (mmol/L) 0,98 ± 0,21 1,06 ± 0,21 0,002
Triglicerídeos (mmol/L) 3,78(2,66-5,12) 3,0 (2,09-4,47) 0,001
Hemoglobina (g/L) 0,147 ±0,015 0,137 ± 0,022 <0,001
Contagem de leucócitos (x109/L) 11,8 ±3,6 10,9 ± 4,1 0,237
Contagem de linfócitos (x109/L) 2,8 (2,2-3,8) 1,4 (0,9-1,8) <0,001
Contagem de plaquetas (x109/L) 245 (211-291) 233 (187-279) 0,109
Glicemia na admissão (mmol/L) 6,28 (5,50-7,28) 7,78 (6,33-9,78) <0,001
Relação glicose/linfócito na admissão 40 (30-53) 100 (83-143) <0,001
Creatinina sérica na admissão (µmol/L) 90,1 ± 16,7 97,2 ± 26,5 0,012
Proteína C reativa ultrassensível (mg/L) 6,02 (2,4-10,6) 6,9 (3,5-10,6) 0,272
Pico de troponina T (ng/L) 2,813 (6,35-9,702) 4,767 (1,159-10,000) 0,120
Uso de IECA / BRA 387 (82,5%) 90 (73,2%) 0,016
Uso de estatina 443 (94,5%) 116 (94,3%) 0,547
Lesões coronárias em múltiplos vasos 210 (44,8%) 73 (59,3%) 0,003
Patência da artéria relacionada ao infarto 169 (36,0%) 32 (26,0%) 0,220
Pré-dilatação com balão 255 (54,4%) 82 (66,7%) 0,009
Volume de meio de contraste (mL) 140 (100-200) 150 (110-200) 0,001
Tempo total de isquemia (min) 120 (90-180) 120 (90-240) 0,066
Diâmetro do stent (mm) 3,17 ± 0,46 3,15 ± 0,47 0,722
Comprimento do stent (mm) 26,8 ± 12,3 27,3 ± 14,1 0,693
Artéria culpada
Artéria descendente anterior esquerda 207 (44,1%) 50 (40,7%) 0,458
Artéria circunflexa esquerda 96 (20,5%) 22 (17,9%)
Artéria direita 166 (35,4%) 51 (41,5%)
LRAIC 6 (1,3%) 38(30,9%) <0,001
Sobrevida no hospital 458 (97,7%) 106 (86,2%) <0,001

BRA: bloqueador do receptor de angiotensina; IECA: inibidor de enzima conversora de angiotensina; LRAIC: lesão renal aguda induzida por contraste; valores em média ± DP, mediana (intervalo interquartil ou número (%).

– Análise da curva ROC da Relação Glicose/Linfócito (RGL) na predição da lesão renal aguda induzida por contraste em pacientes com infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST; AUC: área sob a curva; IC: intervalo de confiança.

Associação entre Relação Glicose/Linfócito e Lesão Renal Aguda Induzida por Contraste em Pacientes com Infarto do Miocárdio Não Diabéticos

A análise de regressão logística univariada revelou que a RGL elevada, idade, gênero feminino, alto IMC, hipertensão arterial, tabagismo ativo, contagem de plaquetas, hemoglobina, creatinina sérica, FEVE e volume de meio de contraste estavam relacionados com o aumento da incidência de LRAIC. Esse achado foi corroborado pelos resultados da análise multivariada. A RGL elevada continuou sendo um preditor independente de LRAIC na coorte do estudo após o ajuste, com um OR de 45,100 (p<0,001), juntamente com a creatinina (OR: 10,459, p=0,036) após ajuste para IMC, gênero, idade, comorbidades, FEVE, quantidade total de contraste e resultados laboratoriais (Tabela 2).

– Análise de regressão univariada e multivariada para lesão renal aguda induzida por contraste em pacientes com infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST
Variável Análise univariada Análise multivariada
Odds ratio (IC95%) p Odds ratio (IC95%) p
Idade 1,095 (1,068-1,123) <0,001 1,053 (0,977-1,135) 0,180
Mulheres 3,387 (1,784-6,430) <0,001 2,233 (0,318-15,685) 0,419
Índice de massa corporal 0,904 (0,818-0,998) 0,046 0,905 (0,738-1,109) 0,336
Hipertensão arterial 3,597 (1,918-6,747) <0,001 2,205 (0,437-11,131) 0,338
Hiperlipidemia 0,503 (0,208-1,216) 0,127
Tabagismo ativo 0,219 (0,112-0,428) <0,001 0,562 (0,67-4,6866) 0,594
Leucócitos 1,064 (0,992-1,142) 0,083
RGL ≥ 4,16 34,498 (14,145-84,136) <0,001 45,100 (7,312-278,174) <0,001
Contagem de plaquetas 0,994 (0,989-0,999) 0,019 0,992 (0,980-1,003) 0,159
PCR-us 1,008 (0,987-1,029) 0,469
Creatinina sérica 30,623 (9,659-97,090) <0,001 10,459 (1,169-93,583) 0,036
Hemoglobina 0,967 (0,572-0,777) <0,001 0,877 (0,570-1,350) 0,551
Pressão arterial sistólica 0,985 (0,971-1,001) 0,060
Pressão arterial diastólica 0,978 (0,955-1,001) 0,065
Frequência cardíaca 1,009 (0,989-1,030) 0,376
FEVE 0,924 (0,893-0,956) <0,001 0,921 (0,848-1,001) 0,053
Tempo total de isquemia 1,002 (0,999-1,004) 0,170
Volume de meio de contraste 1,008 (1,004-1,012) <0,001 1,007 (0,998-1,015) 0,116
Lesões coronárias em múltiplos vasos 0,611 (0,328-1,141) 0,122
Diâmetro do stent 0,714 (0,340-1,499) 0,374
Comprimento do stent 1,005 (0,979-1,030) 0,722

IC: intervalo de confiança; RGL: relação glicose/linfócito; PCR-us: Proteína C-reativa Ultrassensível; FEVE: fração de ejeção ventricular esquerdo.

 Discussão

A presente análise sugere que a RGL é um preditor independente de LRAIC em pacientes com IAMST não diabéticos tratados com ICPP. Esse achado pode ter implicações diagnósticas, terapêuticas e prognósticas importantes nesse grupo de pacientes.

A incidência de LRAIC após ICPP depende amplamente das características clínicas e demográficas basais, juntamente com fatores que surgem durante a intervenção.8 Em concordância com estudos anteriores, a incidência de LRAIC foi de 7,4% em nosso estudo. Os mecanismos da LRAIC incluem principalmente a toxicidade tubular renal direta exercida pelo contraste e alterações hemodinâmicas renais que levam à hipóxia medular e à inflamação,18 e posteriormente à liberação de radicais de oxigênio, e de substâncias vasoconstritoras e trombogênicas.19

A LRAIC tem sido um fator de risco para desfechos desfavoráveis, independentemente da função renal basal, e uma limitação potencial para intervenções cardiovasculares invasivas, especialmente em pacientes com IAMST.1,2,20 A mitigação do desenvolvimento de LRAIC em pacientes com IAMST pode reduzir significativamente eventos adversos pós-procedimento e, assim, melhorar os desfechos clínicos. Muitos pesquisadores demonstraram que certos biomarcadores inflamatórios derivados do hemograma podem desempenhar um papel crucial na previsão do risco de LRAIC no contexto do IAMST.21-23 No entanto, apenas alguns estudos analisaram o impacto combinado de fatores inflamatórios e glicose nesse contexto.

A RGL é um índice inovador que reflete tanto o metabolismo da glicose quanto a resposta inflamatória sistêmica e tem sido sugerido como um marcador de risco promissor no contexto de malignidade e unidade de terapia intensiva.9-14 No entanto, poucos estudos exploraram a relevância da RGL nas doenças cardiovasculares. Importante destacar que este parece ser o primeiro estudo a explorar a relação entre a RGL pré-intervencional e o desenvolvimento de LRAIC em pacientes com IAMST (submetidos à ICPPI), sugerindo que a RGL pode ser um preditor independente de LRAIC nesses indivíduos de alto risco. Portanto, este estudo aumentou ainda mais a utilidade clínica desse índice.

Os mecanismos absolutos sobre a relação independente entre RGL e LRAIC ainda são desconhecidos. Por outro lado, a glicose sérica é considerada um marcador metabólico potencialmente associado à indução de uma inflamação sutil e persistente.24 Evidências crescentes demonstraram que níveis elevados de glicose podem desencadear estresse oxidativo e inflamação crônica associada, que pode se manifestar pela expressão de vários mediadores pró-inflamatórios.25,26 Em circunstâncias de hiperglicemia, células endoteliais ativadas podem liberar citocinas pró-inflamatórias em resposta a sinais parácrinos e autócrinos, geralmente demonstrando um ciclo vicioso.27 Além disso, a hiperglicemia pode induzir a oxidação da glicose juntamente com a glicação não enzimática de proteínas, levando a uma produção desproporcionalmente alta de radicais livres.28 No entanto, mecanismos de defesa antioxidantes podem ter o potencial de prevenir tais danos patológicos e a resistência emergente à insulina, ainda mais agravada pelo estresse oxidativo associado à hiperglicemia.29

Por outro lado, como um componente crucial da resposta inflamatória sistêmica, a diminuição da contagem de linfócitos pode estar associada a um prognóstico cardiovascular ruim no IAMST.30 Diversos estudos sugeriram biomarcadores inflamatórios séricos baseados em linfócitos (incluindo a razão neutrófilo-linfócito,21 o índice de inflamação imunológica sistêmica,22 o índice nutricional prognóstico,23 entre outros) como marcadores do desenvolvimento de LRAIC e desfechos desfavoráveis em pacientes de diversas populações. No entanto, apenas alguns estudos investigaram o impacto combinado de fatores pró-inflamatórios e glicose como fator metabólico. Em conjunto, a RGL representa o impacto sinérgico da inflamação sistêmica e da glicose, sugerindo seu valor clínico único. No entanto, o valor clínico da RGL na previsão de LRAIC deve ser mais amplamente testado em pacientes com IAMST, bem como em outras populações.

Este estudo também apresenta algumas limitações. Primeiro, trata-se de uma análise de um único centro, o que pode estar inerentemente associado a vieses de seleção, mesmo com um grande tamanho amostral. Segundo, não foi possível avaliar as mudanças seriadas no valor da RGL durante a internação hospitalar. Terceiro, os níveis de creatinina sérica podem ser influenciados por alterações hemodinâmicas, embora nenhum paciente da coorte do estudo tenha apresentado choque cardiogênico. Por fim, trata-se de uma análise retrospectiva, o que pode justificar a realização de estudos multicêntricos prospectivos para confirmar essas descobertas.

 Conclusões

No presente estudo, mostramos, pela primeira vez, que a RGL na admissão pode atuar como um preditor independente de LRAIC pós-procedimento em indivíduos com IAMST tratados com ICPP. Esses resultados podem impactar a prática clínica, incluindo a possibilidade de utilizar a RGL em protocolos clínicos e estratégias de proteção renal, como hidratação intravenosa e uso limitado de meio de contraste durante o procedimento. Estudos prospectivos adicionais são necessários para entender melhor o mecanismo da relação entre RGL elevada e LRAIC.

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Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Tütf-Girişimsel Olmayan Bilimsel Araştirmalar Etik Kurulu sob o número de protocolo TUTF-GOBAEK 2023/371. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.

Os autores não utilizaram ferramentas de inteligência artificial no desenvolvimento deste trabalho.

Os conteúdos subjacentes ao texto da pesquisa estão contidos no manuscrito.

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

 10.36660/abc.20240869i Original Article Association between Glucose/lymphocytes Ratio and Contrast-Induced Acute Kidney Injury in Patients with Myocardial Infarction without Diabetes Mellitus 0000-0003-3118-9064 Gök Murat Conception and design of the research Acquisition of data and Obtaining financing Analysis and interpretation of the data Statistical analysis and Critical revision of the manuscript for content Writing of the manuscript 1 Kurtul Alparslan Conception and design of the research Acquisition of data and Obtaining financing Analysis and interpretation of the data 2 Demir Orçun Conception and design of the research Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript 1 0000-0001-5966-2488 Yalta Kenan Conception and design of the research Statistical analysis and Critical revision of the manuscript for content 1 Türkiye Trakya University Faculty of Medicine, Edirne – Türkiye Türkiye Mustafa Kemal Universitesi Tayfur Ata Sokmen Tip Fakultesi, Hatay – Türkiye Murat Gök • Cardiology Department, Trakya University Faculty of Medicine, Edirne 22030 – Türkiye E-mail: drmuratg@hotmail.com

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Gláucia Maria Moraes de Oliveira

 Abstract Background

Glucose metabolism and systemic inflammation appears to be strongly related to many cardiovascular diseases. Glucose to lymphocyte ratio (GLR), a novel promising marker, has been recognized as a reliable predictor of prognosis in various cancers. However, there are still no studies on the association of cardiovascular disease with GLR.

 Objectives

This analysis aimed to uncover the potential association between GLR and the risk for contrast-induced acute kidney injury (CI-AKI) after primary percutaneous coronary intervention (PPCI) in a ST-elevation acute myocardial infarction (STEMI) population.

 Methods

Clinical data of 592 nondiabetic STEMI patients managed with PPCI from February 2021 to February 2023 were retrospectively analyzed. Patients with end-stage kidney disease, missing laboratory data, cancers, inflammatory/infectious diseases, or died during the procedure or within 24 hours after the procedure were excluded. The receiver operating characteristic curve was used to determine the optimal cutoff of GLR in CI-AKI. Based on the cutoff value, the study population was categorized into high-GLR (≥4.16) and low-GLR (<4.16) groups. The level of significance adopted in the statistical analysis was 5%.

 Results

The overall CI-AKI incidence was 7.4%. The high-GLR group showed a higher CI-AKI incidence in comparison to the low-GLR group (30.9%vs1.3%, p<0.001). Following adjustment for potential confounders, high-GLR still served as an independent predictor for CI-AKI (odds ratio [OR] 45.100, 95% confidence interval [CI] 7.312-278.174, p<0.001), as well as creatinine at admission (OR:10.459, 95%CI 1.169-93.583, p=0.036).

 Conclusions

In conclusion, a high GLR level served as an independent risk factor for CI-AKI evolution after PPCI in subjects with STEMI without diabetes mellitus.

 Myocardial Infarction Acute Kidney Injury Contrast Media Introduction

Contrast-induced acute kidney injury (CI-AKI) has been a challenging condition particularly in subjects with ST segment elevation myocardial infarction (STEMI) even in those with normal renal functions at baseline.1 Inflammatory response and oxidative stress play a significant role in its pathophysiology.2,3 CI-AKI has been strongly associated with unfavorable outcomes, prolonged hospital stay as well as substantial healthcare costs.4,5 Therefore, timely detection of CI-AKI risk and implementation of proper reno-protective algorithms may substantially improve clinical outcomes in patients with STEMI.6-8 Accordingly, there exists an obvious need for novel and easily accessible biomarkers for the quick prediction of CI-AKI risk in this context.

The glucose-to-lymphocyte ratio (GLR) has been regarded as an index of glucose metabolism and systemic inflammatory response, and has been reported to serve as a promising prognostic index in subjects with various cancer types.9,10 Furthermore, recent data also suggest that GLR could provide important prognostic information in critically ill patients with acute inflammatory diseases.11-14 To date, there is only one study15 reporting the clinical value of preoperative GLR in predicting postoperative CI-AKI in intensive care unit patients following cardiac surgery. However, there has been no single study analyzing the potential link between GLR and CI-AKI in STEMI patients managed with primary percutaneous coronary intervention (PPCI). Accordingly, in this retrospective study, we analyzed the potential value of admission GLR in predicting CI-AKI following PPCI in patients with STEMI without diabetes mellitus using a retrospective hospital database.

 Methods Selection of Patients

A total of 614 nondiabetic subjects with STEMI undergoing PPCI were included in this retrospective study. Patients with end-stage kidney disease (n=7), missing values of glucose or lymphocyte (n=2), with known cancer (n=4), inflammatory/infectious disease (n=4), or died during the procedure or within 24 hours after the procedure (n=5) were excluded from the study. A total of 592 subjects were included in the final analysis (Figure 1). This study was approved by the research ethics committee of the Trakya University Hospital, Turkey. Due to the retrospective design, the requirement to sign an informed consent form was waived.

– Study flow diagram; STEMI: ST-Elevation myocardial infarction, PPCI: Primary percutaneous coronary intervention, GLR: glucose-to-lymphocyte ratio.

Venous blood samples were obtained from all subjects before PPCI and at 24, 48 and 72 h following the procedure for laboratory analysis. Demographic data, medical features and laboratory data were obtained from electronic medical records. These included: body mass index (BMI), age, gender, hypertension, smoking status, high-density lipoprotein-cholesterol, total cholesterol, serum glucose, low-density lipoprotein-cholesterol, creatinine, white blood cell, lymphocyte, and platelet levels, GLR, troponin t and high- sensitive C reactive protein. An automatic hematology analyzer and blood cell counter (XE-2100, Sysmex, Kobe, Japan) was used for the analysis of complete blood cell parameters. The GLR was calculated using admission blood glucose (mmol/L)/lymphocyte count (× 109/L).

STEMI diagnosis was based on the following criteria suggested by the European Society of Cardiology: (1) typical angina pectoris persisting more than 30 min.; (2) dynamic alterations on ECG (ST-segment elevation at the J-point at least in two contiguous leads manifesting as an ST-segment elevation of 1.5 mm in women, 2.5 mm in men < 40 years, 2 mm in men 40 years in the leads V2–V3 and/or 1 mm elevation in other leads in those without left bundle branch block); (3) elevation in serum markers of myocardial injury; (4) typical anatomy in the infarct-related artery indicating coronary intervention.16

Hypertension was defined as the average (of three measurements) systolic blood pressure > 140 mmHg or diastolic blood pressure > 90 mmHg or the use of antihypertensive medication. Diabetes mellitus was defined as glycohemoglobin ≥ 6.5%, fasting blood glucose ≥ 6.94 mmol/L, or the use of insulin or other diabetes medication. Patients already diagnosed with or newly diagnosed with diabetes were not included in the study. Active smoking was defined as regular smoking within the past six months. The primary outcome was CI-AKI evolution primarily defined as an absolute serum creatinine elevation of ≥ 0.027 mmol/L or a relative elevation in serum creatinine ≥ 25% within 48–72 h following the PPCI.17

All patients were routinely administered a single dose of oral aspirin (300 mg), 600 mg of clopidogrel/180 mg of ticagrelor preceding the PPCI, and 100 U/kg of intravenous unfractioned heparin (additional doses were administered, where appropriate, to attain an activated clotting time value of > 250 seconds). PPCI was implemented via the transfemoral route using standard clinical tools (standard guidewires, catheters and drug-eluting stents). The decision to use glycoprotein IIb/IIIa antagonists was left to the discretion of the operating cardiologist. Intravenous hydration was given following the coronary intensive care unit cardiologist’s preference. The contrast medium used in the procedure was non-ionic and low-osmolar (Iohexol [Omnipaque; GE Healthcare Inc.]) The total ischemic time (the period starting from symptom onset to mechanical reperfusion) was also evaluated. The left ventricular ejection fraction (LVEF) was evaluated with 2-dimensional echocardiography.

 Statistical analysis

The Kolmogorov-Smirnov test was applied to verify the normal distribution of the variables. Continuous variables having normal distribution were expressed as mean ± standard deviation (SD) and were compared using the independent sample t-test. Continuous variables in the absence of normal distribution were expressed as median (25th-75th interquartile range) and were compared by the Mann–Whitney U-test. Categorical variables were expressed as counts and percentages (%) and were compared using the chi-square test. The receiver operating characteristic (ROC) curve was used to determine the optimal cutoff value of GLR for CI-AKI. All potential factors for CI-AKI were first evaluated by univariate analysis. The level of significance adopted in the statistical analysis was 5%. Multivariate logistic regression and adjusted odds ratio (OR) were also performed in the study cohort to examine the relationship between GLR and CI-AKI. All analyses were performed using the SPSS (SPSS Inc, Chicago, Illinois) 24.0 statistical software package, and a p<0.05 was considered statistically significant.

 Results

Of the 592 subjects (mean age 56.9 years, 81.3% men), CI-AKI was observed in 44 (7.4%). The baseline characteristics were listed in Table 1; 63% (n=373) were active smokers and 30.9% (n=183) had arterial hypertension. In ROC curve analysis, the optimal cutoff value for the GLR was found to be 4.16, with good sensitivity (87%) and specificity (88%) (AUC = 0.908, Figure 2). The subjects were categorized into two groups based on the optimal cutoff of GLR – 123 patients in the high-GLR group (≥4.16), and 469 patients in the low-GLR group (<4.16). High-GLR group was found to have a significantly higher incidence of CI-AKI (p<0.001) (Central Illustration). The subjects in the high GLR group were older and had a significantly lower prevalence of active smoking and a higher percentage of women, arterial hypertension, multivessel coronary lesions and balloon predilatation compared with low GLR group. Compared with the low-GLR group, the high-GLR group was found to have significantly higher serum glucose, high-density lipoprotein cholesterol, contrast media volume and total ischemia time, and lower LVEF, triglyceride, lower hemoglobin, lymphocyte count at admission. The incidence of in-hospital survival was also lower in the high-GLR group (p<0.001).

– Comparisons of patient’s characteristics based on glucose to lymphocyte ratio cutoff
Variables Glucose to lymphocyte ratio Valor p
Low (< 4.16) (n=469) High (≥ 4.16) (n=123)
Age 54.8 ±11.8 64.7±13.2 <0.001
Women 76 (16.2%) 35 (26.5%) 0.020
Active smoker 319(68.0%) 54 (43.9%) <0.001
Family history of coronary artery disease 166 (35.4%) 19 (15.4%) <0.001
Arterial hypertension 133(28.4%) 50 (40.7%) 0.007
Dyslipidemia 110 (23.5%) 27 (22.0%) 0.413
Body mass index (kg/m2) 27.8±3.8 27.1±4.3 0.152
Systolic blood pressure (mmHg) 127±22 126±25 0.635
Diastolic blood pressure (mmHg) 77.8±13.5 76.4±15.4 0.380
Pulse rate (beat/min) 77.6±14.7 80.1±16.5 0.152
Left ventricular ejection fraction (%) 47.8±9.2 43.7±10.8 <0.001
Total cholesterol (mmol/L) 10.50 ± 2.33 10.33 ± 2.39 0.478
Low-density lipoprotein cholesterol (mmol/L) 3.13 ± 0.93 3.08 ± 0.96 0.578
High-density lipoprotein cholesterol (mmol/L) 0.98 ± 0.21 1.06 ± 0.21 0.002
Triglyceride (mmol/L) 3.78(2.66-5.12) 3.0 (2.09-4.47) 0.001
Hemoglobin (g/L) 0.147 ±0.015 0.137 ± 0.022 <0.001
White blood cell count (x109/L) 11.8 ±3.6 10.9 ± 4.1 0.237
Lymphocyte count (x109/L) 2.8 (2.2-3.8) 1.4 (0.9-1.8) <0.001
Platelet count (x109/L) 245 (211-291) 233 (187-279) 0.109
Serum glucose at admission (mmol/L) 6.28 (5.50-7.28) 7.78 (6.33-9.78) <0.001
Glucose to lymphocyte ratio 40 (30-53) 100 (83-143) <0.001
Serum creatinine at admission (µmol/L) 90.1 ± 16.7 97.2 ± 26.5 0.012
High sensitive C-reactive protein (mg/L) 6.02 (2.4-10.6) 6.9 (3.5-10.6) 0.272
Peak troponin T value (ng/L) 2.813 (6.35-9.702) 4.767 (1.159-10.000) 0.120
ACEI / ARB use 387 (82.5%) 90 (73.2%) 0.016
Statin use 443 (94.5%) 116 (94.3%) 0.547
Multivessel coronary lesions 210 (44.8%) 73 (59.3%) 0.003
Initial patency of infarct-related artery 169 (36.0%) 32 (26.0%) 0.220
Balloon predilatation 255 (54.4%) 82 (66.7%) 0.009
Contrast media volume (ml) 140 (100-200) 150 (110-200) 0.001
Total ischemia time (min) 120 (90-240) 0.066
Stent diameter (mm) 3.17 ± 0.46 3.15 ± 0.47 0.722
Stent length (mm) 26.8 ± 12.3 27.3 ± 14.1 0.693
Culprit coronary artery
Left anterior descending 207 (44.1%) 50 (40.7%) 0.458
Left circumflex 96 (20.5%) 22 (17.9%)
Right 166 (35.4%) 51 (41.5%)
CI-AKI 6 (1.3%) 38(30.9%) <0.001
In hospital survival 458 (97.7%) 106 (86.2%) <0.001

ACEI: angiotensin converting enzyme inhibitor; ARB: angiotensin receptor blocker; CI-AKI: contrast-induced acute kidney injury. Note: Values are presented as the mean ± SD, median (25-75 IQR) or number (%).

– ROC curve analysis of the glucose to lymphocyte ratio (GLR) for predicting contrast-induced acute kidney injury in ST-Elevation acute myocardial infarction patients; AUC: area under the curve; CI: confidence interval.

Association between Glucose/lymphocytes Ratio and Contrast-Induced Acute Kidney Injury in Patients with Myocardial Infarction without Diabetes Mellitus

The univariate logistic regression analysis revealed that high-GLR, age, women gender, high BMI, arterial hypertension, active smoking, platelet count, hemoglobin, serum creatinine, LVEF, and contrast media volume were related to the increased incidence of CI-AKI. This finding was further substantiated by the results of the multivariate analysis. High-GLR still served as an independent predictor of CI-AKI in the study cohort after adjustment, with the odds ratio (OR) was 45.100 (p<0.001), together with creatinine (OR: 10.459, p=0.036) following adjustment for BMI, gender, age, comorbidities, LVEF, total amount of contrast and laboratory results (Table 2).

– Univariate and multivariate regression analyses for contrast-induced acute kidney injury (CI-AKI) in ST-Elevation myocardial infarction (STEMI)
Variable Univariate analysis Multivariate analysis
Odds ratio (95%CI) p Odds ratio (95%CI) p
Age 1.095 (1.068-1.123) <0.001 1.053 (0.977-1.135) 0.180
Women 3.387 (1.784-6.430) <0.001 2.233 (0.318-15.685) 0.419
Body mass index 0.904 (0.818-0.998) 0.046 0.905 (0.738-1.109) 0.336
Arterial hypertension 3.597 (1.918-6.747) <0.001 2.205 (0.437-11.131) 0.338
Hyperlipidemia 0.503 (0.208-1.216) 0.127
Active smoking 0.219 (0.112-0.428) <0.001 0.562 (0.67-4.6866) 0.594
White blood cell count 1.064 (0.992-1.142) 0.083
GLR ≥ 4.16 34.498 (14.145-84.136) <0.001 45.100 (7.312-278.174) <0.001
Platelet count 0.994 (0.989-0.999) 0.019 0.992 (0.980-1.003) 0.159
Hs-CRP 1.008 (0.987-1.029) 0.469
Serum creatinine 30.623 (9.659-97.090) <0.001 10.459 (1.169-93.583) 0.036
Hemoglobin 0.967 (0.572-0.777) <0.001 0.877 (0.570-1.350) 0.551
Systolic blood pressure 0.985 (0.971-1.001) 0.060
Diastolic blood pressure 0.978 (0.955-1.001) 0.065
Pulse rate 1.009 (0.989-1.030) 0.376
LVEF 0.924 (0.893-0.956) <0.001 0.921 (0.848-1.001) 0.053
Total ischemia time 1.002 (0.999-1.004) 0.170
Contrast media volume 1.008 (1.004-1.012) <0.001 1.007 (0.998-1.015) 0.116
Multivessel coronary lesions 0.611 (0.328-1.141) 0.122
Stent diameter 0.714 (0.340-1.499) 0.374
Stent length 1.005 (0.979-1.030) 0.722

CI-AKI: contrast-induced acute kidney injury; STEMI: ST-Elevation myocardial infarction; CI: confidence interval; GLR: glucose to lymphocyte ratio; GLR: glucose to lymphocyte ratio; Hs-CRP: high sensitive C-reactive protein; LVEF: left ventricular ejection fraction.

 Discussion

The present analysis suggests GLR as an independent predictor of CI-AKI in non-diabetic STEMI patients managed with PPCI. This finding may have important diagnostic, therapeutic and prognostic implications in this group of patients.

The incidence of CI-AKI following PPCI largely depends on the baseline clinical and demographic features along with factors emerging during the intervention.8 In agreement with previous studies, the overall CI-AKI incidence was 7.4% in our study. The mechanisms of CI-AKI primarily comprise direct renal tubular toxicity exerted by the contrast and a variety of renal hemodynamic alterations that lead to medullary hypoxia and inflammation,18 and ultimately to the release of oxygen radicals, and vasoconstrictor and thrombogenic substances.19

CI-AKI has been a risk factor for unfavorable outcomes irrespective of the baseline renal function and a potential limitation for invasive cardiovascular interventions particularly in STEMI patients.1,2,20 Mitigation of CI-AKI development in STEMI patients may significantly reduce postprocedural adverse events and thus improve clinical outcomes. Many researchers have demonstrated that certain hemogram-derived inflammatory biomarkers might play a crucial role in the prediction of CI-AKI risk in the setting of STEMI.21-23 However, only a couple of studies have analyzed the combined impact of inflammatory factors and glucose in this context.

The GLR is a novel index that is reflective of both glucose metabolism and systemic inflammatory response and has been suggested as a promising risk marker in the setting of malignancy and intensive care unit.9-14 However, few studies have explored the relevance of GLR in cardiovascular diseases. Importantly, this seems to be the first study to explore the relation between preinterventional GLR and CI-AKI in patients with STEMI (undergoing PPCI), suggesting that GLR may be an independent predictor of CI-AKI in these high-risk subjects. Therefore, this study has further increased the clinical usefulness of this index.

The absolute mechanisms regarding the independent relationship between GLR and CI-AKI is currently unknown. On the other hand, serum glucose is regarded as a metabolic marker potentially associated with the induction of persistent subtle inflammation.24 Accumulating evidence has demonstrated that high glucose levels may trigger oxidative stress and associated chronic inflammation that might manifest as the expression of various proinflammatory mediators.25,26 Under high-glucose circumstances, activated endothelial cells may release a variety of proinflammatory cytokines in response to paracrine and autocrine signals usually demonstrating a vicious cycle.27 Moreover, high glycemia potentially induces glucose oxidation along with nonenzymatic protein glycation leading to disproportionately high production of free radicals.28 However, antioxidant defense mechanisms may have the potential to prevent such pathological damage and emerging insulin resistance further triggered by the hyperglycemia-associated oxidative stress.29

On the other hand, as a crucial component of the systemic inflammatory response, decreased lymphocyte count, may be associated with poor cardiovascular prognosis in acute STEMI.30 Several studies have suggested lymphocyte-based serum inflammatory biomarkers (including the neutrophil-to-lymphocyte ratio,21 the systemic immune-inflammation index,22 the prognostic nutritional index,23 among others) as markers of CI-AKI development and unfavorable outcomes in patients in diverse populations. However, only a few reports have investigated the combined impact of proinflammatory factors and glucose as a metabolic factor. Taken together, GLR represents the synergistic impact of systemic inflammation and glucose, suggesting its unique clinical value. However, the clinical value of GLR in the prediction of CI-AKI should be further tested in STEMI patients as well as in other populations.

This study also has some limitations. First, this is a single-center analysis that might be inherently associated with selection biases even in the presence of large sample size. Second, we were not able to assess serial changes in the GLR value during the hospitalization period. Third, serum creatinine levels may be influenced by hemodynamic alterations even though there was no patient with cardiogenic shock in the study cohort. Finally, this is a retrospective analysis, potentially warranting prospective multicenter studies to confirm these findings.

 Conclusions

In the present study, we showed, for the first time, that admission GLR may act as an independent predictor of postprocedural CI-AKI in subjects with STEMI managed with PPCI. These results may impact clinical practice, including the possibility of using GLR in clinical protocols and reno-protective strategies, such as intravenous hydration and limited use of contrast media during the procedure. Further prospective studies are needed to better understand the mechanism of the relationship between high-GLR and CI-AKI.

This study was approved by the Ethics Committee of the Tütf-Girişimsel Olmayan Bilimsel Araştirmalar Etik Kurulu under the protocol number TUTF-GOBAEK 2023/371. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

The authors did not use any artificial intelligence tools in the development of this work.

The underlying content of the research text is contained within the manuscript.

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

There were no external funding sources for this study.