A doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica (DHEADM)¹ é uma condição altamente prevalente, afetando aproximadamente 30% da população mundial e até 44% na América Latina.² A DHEADM abrange um espectro que vai desde a esteatose simples até a esteato-hepatite (DHEADM com inflamação ativa, anteriormente denominada MASH), fibrose e, por fim, cirrose hepática. Na população geral, cerca de 10% dos indivíduos com DHEADM evoluem para esteato-hepatite, fibrose e doença hepática avançada. No entanto, essa proporção é significativamente maior entre pessoas com diabetes mellitus tipo 2 (DM2) e obesidade.^1,3,4

A mortalidade geral é elevada em indivíduos com DHEADM e fibrose, sendo a doença cardiovascular (DCV) a principal causa de óbito.^3,5 Nos casos de fibrose avançada e cirrose, a mortalidade por causas hepáticas torna-se mais proeminente.³

Os principais fatores de risco metabólicos para a DHEADM estão associados à resistência à insulina, síndrome metabólica (SM), obesidade visceral, diabetes mellitus e dislipidemia aterogênica.^1,3 Embora parte do risco cardiovascular possa ser atribuída a essas comorbidades, o diagnóstico de DHEADM com fibrose está associado, de forma independente, ao aumento da mortalidade cardiovascular.^6,7

Estudos prévios demonstraram que a medição da espessura médio-intimal da carótida (EMIC) por meio da ultrassonografia carotídea é um preditor independente de risco cardiovascular. A EMIC está associada à probabilidade de ocorrência de eventos isquêmicos coronarianos e cerebrovasculares futuros, mesmo em indivíduos assintomáticos.⁸ Por sua vez, a DHEADM e a presença de fibrose hepática também podem atuar como preditores potenciais de aterosclerose subclínica.⁹ Diversos estudos relataram uma associação entre DCV subclínica e fibrose hepática decorrente da DHEADM.^9,10

O objetivo do presente estudo foi avaliar a relação entre a fibrose hepática na DHEADM e a aterosclerose subclínica, por meio da análise da EMIC, do cálculo da idade vascular e da determinação da frequência de placas ateroscleróticas.

Trata-se de um estudo prospectivo, observacional, com análise de dados transversais. Os participantes foram recrutados no ambulatório de Endocrinologia de um hospital universitário entre março de 2020 e agosto de 2021. O recrutamento foi interrompido em razão da pandemia de COVID-19. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa local, sob o protocolo CAAE: 51731721.7.0000.5243. Todos os participantes assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido.

Os critérios de inclusão foram idade superior a 18 anos e presença de fatores de risco para DHEADM, incluindo pré-diabetes, DM2, obesidade e SM. A SM foi definida segundo os critérios da Federação Internacional de Diabetes (IDF), que exigem obesidade central (circunferência da cintura > 90 cm em homens e > 80 cm em mulheres), além de dois ou mais dos seguintes critérios: triglicerídeos ≥ 150 mg/dl ou uso de fármacos hipolipemiantes; colesterol HDL < 40 mg/dl em homens e < 50 mg/dl em mulheres ou uso de fármacos hipolipemiantes; pressão arterial sistólica ≥ 130 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥ 85 mmHg ou uso de medicação anti-hipertensiva; glicemia de jejum ≥ 100 mg/dl ou diagnóstico prévio de DM2.¹⁰

Os critérios de exclusão incluíram histórico atual ou pregresso de consumo de álcool > 14 g/dia para mulheres e > 20 g/dia para homens, câncer, uso de corticosteroides sistêmicos ou androgênios, terapia hormonal para menopausa, histórico de cirurgia bariátrica, gestação e doença renal crônica com taxa de filtração glomerular (TFG) < 60 ml/min/1,73 m², calculada por meio da equação da Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI).¹¹

Com relação às doenças hepáticas, foram excluídos indivíduos com hepatites virais (por exemplo, antígeno de superfície da hepatite B, anticorpo contra o antígeno de superfície da hepatite B, anticorpo contra o antígeno core da hepatite B e anticorpo contra o vírus da hepatite C) e hepatite autoimune. A triagem para hepatite autoimune foi realizada por meio da dosagem de IgG e de autoanticorpos antinucleares. Em pacientes com elevação de enzimas hepáticas e pelo menos um resultado positivo ou alterado, foram realizados testes adicionais, incluindo a dosagem de anticorpo antimusculatura lisa e de anticorpo antimicrossoma fígado-rim tipo 1. Indivíduos com carcinoma hepatocelular, cirrose classe C de Child-Pugh ou cirrose descompensada também foram excluídos.

Os participantes foram categorizados em grupos com e sem fibrose hepática. A presença de fibrose hepática foi definida como rigidez hepática ≥ 7,1 kPa, valor correspondente ao estágio F2 de fibrose na biópsia hepática, de acordo com o sistema de escore Metavir.^12,13 Também foi realizada uma análise de subgrupo com os participantes com DM2.

As características demográficas, fatores de estilo de vida, uso de medicações e histórico prévio de DCV — incluindo acidente vascular cerebral, doença arterial coronariana e doença arterial periférica — foram obtidos por meio de prontuários médicos.

As avaliações clínicas incluíram a aferição do peso corporal em balança antropométrica Filizola^® calibrada (São Paulo, SP, Brasil), certificada pelo Instituto Nacional de Metrologia, Normalização e Qualidade Industrial (Inmetro). A estatura foi medida com estadiômetro, com o participante em posição ortostática. A circunferência da cintura foi medida com fita métrica inelástica SANNY (São Bernardo do Campo, SP, Brasil), no ponto médio entre a crista ilíaca e a última costela, com o participante em pé e ao final de uma expiração normal.¹⁴ A circunferência do pescoço (CP) foi aferida na base do pescoço, logo abaixo da proeminência laríngea, com o participante em pé, olhando para frente e com os ombros relaxados. Considerou-se CP elevada se ≥ 35,5 cm para homens e ≥ 32 cm para mulheres.¹⁵ A razão cintura-estatura (RCEst) foi considerada elevada se ≥ 0,5. O índice de massa corporal (IMC) foi calculado, e definiu-se obesidade como IMC ≥ 30 kg/m², segundo os critérios da Organização Mundial da Saúde (OMS).¹⁴

A coleta de sangue foi realizada após jejum noturno de 12 horas. Os seguintes exames laboratoriais foram realizados por meio do método imunoturbidimétrico: glicemia de jejum, colesterol total (CT), colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL-c), triglicerídeos (TG), enzimas hepáticas, ureia, creatinina, bilirrubinas, proteína C reativa ultrassensível e ácido úrico. Ferritina, hormônio estimulador da tireoide (TSH) e T4 livre foram dosados por imunensaio de quimioluminescência, utilizando kits comerciais do sistema Alinity S (São Paulo, Brasil). O colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-c) foi estimado por meio da equação de Friedewald. A contagem de plaquetas foi determinada pelo sistema de análise celular Unicel^® DxH 800, Coulter^®.

A esteatose hepática foi avaliada por meio de ultrassonografia hepática e elastografia transitória, incluindo a medição do parâmetro de atenuação controlada (CAP), utilizando o modelo FibroScan^® Touch 502. Todos os exames foram realizados após jejum de 4 horas, por um mesmo operador experiente. A esteatose foi classificada como leve, moderada ou grave, segundo a classificação de Saadeh.¹⁶ Também foi utilizado o Índice de Fígado Gorduroso (FLI-score) para estimar a probabilidade de esteato-hepatite, considerando-se FLI-score ≥ 4 pontos como indicativo de alta probabilidade.^17,18

A quantificação da esteatose pelo CAP foi categorizada da seguinte forma: < 236 dB/m indicou ausência de esteatose ou teor de gordura hepática < 5%; 236–279 dB/m indicou esteatose leve (5–33%); 279–302 dB/m indicou esteatose moderada (33–66%); e ≥ 302 dB/m indicou esteatose acentuada (> 66%).¹⁹

A fibrose hepática foi avaliada por meio de medições da rigidez hepática utilizando elastografia transitória unidimensional (FibroScan^®, Echosens, França), com sondas M ou XL selecionadas conforme o biotipo do participante, e por elastografia hepática bidimensional com pulso de força de radiação acústica (Canon^® Aplio i800, Japão). Os exames foram realizados após jejum de 4 horas, pelo mesmo operador experiente. A classificação da fibrose foi inferida com base no escore semiquantitativo METAVIR, de acordo com os seguintes valores de rigidez hepática: F0 ou F1: < 7,1 kPa; F2: ≥ 7,1 kPa e ≤ 9,5 kPa; F3: > 9,5 kPa e ≤ 12,5 kPa; F4: > 12,5 kPa.^20,21

As avaliações ultrassonográficas das carótidas foram realizadas pelo mesmo examinador experiente, que desconhecia a alocação dos participantes nos grupos do estudo. A EMIC foi mensurada digitalmente com o sistema de ultrassonografia EPIQ7 (Philips^®), equipado com transdutor linear de 12–13 MHz. Com o uso do software Qlab (Philips^®), a EMIC foi aferida em milímetros, com precisão de três casas decimais. As medições seguiram a técnica padronizada pelo Departamento de Imagem Cardiovascular da Sociedade Brasileira de Cardiologia.²²

Foi realizada uma varredura transversal das artérias carótidas e de seus ramos extracranianos, bilateralmente, para identificação de placas visíveis. Em seguida, com o transdutor posicionado longitudinalmente ao longo da artéria carótida e utilizando o programa semiautomático de detecção da EMIC, foram obtidas as medidas da EMIC a partir da parede distal da artéria carótida comum, nos últimos 10 mm proximais ao bulbo carotídeo, em três ângulos distintos: posterior, lateral e anterior. Isso resultou em seis medições — três no lado direito e três no lado esquerdo. Foram então calculadas as médias para o lado esquerdo (ML EMIC), lado direito (MR EMIC) e ambos os lados combinados (MT EMIC).

Considerou-se EMIC aumentada quando o valor ultrapassava o percentil 75 em pelo menos um dos lados. Os valores de referência foram baseados nas diretrizes de ultrassonografia vascular do Departamento de Imagem Cardiovascular da Sociedade Brasileira de Cardiologia.²² Foram aplicadas diferentes tabelas conforme a faixa etária dos participantes: para indivíduos com menos de 40 anos, utilizou-se a tabela do estudo CAPS, que não diferencia por etnia; para aqueles entre 40 e 65 anos, foi aplicada a tabela do estudo ELSA-Brasil, com valores de referência para indivíduos de etnia parda, refletindo a população estudada; para participantes com mais de 65 anos, utilizou-se a tabela do estudo MESA para população hispânica.²²

Para o cálculo da IV, utilizou-se a média da EMIC de cada lado. A IV foi definida como a idade na qual o valor da EMIC correspondia ao percentil 50 bilateralmente. Nos casos em que a IV diferia entre os lados direito e esquerdo, considerou-se o maior valor.²²

A estratificação do risco cardiovascular foi realizada por meio do escore proposto pela Sociedade Brasileira de Cardiologia, que classifica o risco em quatro categorias: baixo, moderado, alto e muito alto.²³

Os principais achados deste estudo estão ilustrados na Figura Central, que resume visualmente os dados mais relevantes apresentados neste artigo.

Foram incluídos 114 participantes, dos quais 96 (84%) eram mulheres. A mediana de idade foi de 64 anos. A Tabela 1 apresenta as características basais da população do estudo. Não foram observadas diferenças significativas entre os grupos com e sem fibrose hepática em relação à idade, sexo, etnia ou comorbidades associadas.

A Tabela 2 apresenta os dados do exame físico, das medidas antropométricas e dos exames laboratoriais. A mediana da circunferência abdominal (CA) foi de 105 cm (IIQ: 94–114), e da circunferência do quadril (CQ), de 106 cm (IIQ: 97–114). O IMC mediano foi de 31,62 kg/m². Participantes com fibrose hepática apresentaram CA mais elevada, bem como níveis aumentados de gama-glutamiltransferase (GGT), alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST).

A esteatose hepática foi observada em 99 participantes (86,8%), e a fibrose hepática esteve presente em 31 participantes (27,2%). Em um participante com DM2, não foi possível realizar a elastografia hepática devido ao biotipo corporal. Embora os valores medianos do CAP tenham sido mais elevados no grupo com fibrose (322 dB/m vs. 292 dB/m), a diferença na gravidade da esteatose entre os grupos não foi estatisticamente significativa. No subgrupo com DM2, a diferença nos valores de CAP entre os grupos foi ainda maior (325 dB/m vs. 290 dB/m), mas também sem significância estatística (Tabela 3).

A ultrassonografia carotídea revelou uma mediana de IV de 65 anos (IIQ: 53–79), e placas ateroscleróticas foram detectadas em 33 participantes (28,9%). Não houve diferença significativa na frequência de placas entre os participantes com e sem fibrose. Embora o grupo com fibrose tenha apresentado média total da EMIC (MT EMIC) mais elevada, essa diferença não foi estatisticamente significativa. No entanto, a IV em relação à idade cronológica foi maior no grupo com fibrose, com uma diferença de 8 anos em comparação ao grupo sem fibrose (Tabela 4).

Foi realizada uma subanálise com 85 participantes com DM2, com idade mediana de 64 anos, dos quais 70 (82,3%) eram mulheres. Participantes com DM2 e fibrose hepática apresentaram níveis mais elevados de GGT e transaminases, bem como maior circunferência do quadril (Tabela 2). A esteatose hepática esteve presente em 73 participantes (85,9%) e a fibrose hepática em 27 (31,8%) (Tabela 3).

Nesta subanálise, os participantes com DM2 e fibrose apresentaram IV e MT EMIC mais elevadas em comparação àqueles sem fibrose (Tabela 4). A IV em relação à idade cronológica foi 9 anos maior no grupo com fibrose. Não houve diferença significativa na frequência de placas ateroscleróticas entre os grupos (Tabela 4).

Não foram encontradas correlações significativas entre a MT EMIC e FLI, CAP, GGT, CA, CP ou RCEst. No subgrupo com DM2, observou-se uma correlação negativa fraca, porém estatisticamente significativa, entre a MT EMIC e o FLI. Nenhuma outra correlação significativa foi identificada. Os resultados detalhados estão apresentados na Tabela 5.

A DCV acomete quase metade dos indivíduos com DHEADM, sendo a aterosclerose carotídea relatada em aproximadamente 35% dos participantes com doença hepática esteatótica.²⁴

Neste estudo prospectivo, avaliou-se a relação entre DHEADM e aterosclerose subclínica utilizando a EMIC, a IV e a presença de placas ateroscleróticas carotídeas como marcadores preditivos. Esses dados ainda são escassos na literatura brasileira. Ademais, até onde se tem conhecimento, este é o primeiro estudo realizado em uma população brasileira com DHEADM a avaliar a IV com base na EMIC.

Entre os 114 participantes com risco para DHEADM, recrutados em um ambulatório de endocrinologia, 86,8% foram diagnosticados com esteatose hepática e 27,2% com fibrose hepática. Na população geral, a prevalência de esteatose varia entre 30% e 40%, enquanto a fibrose hepática acomete aproximadamente 5% a 10%.² A maior prevalência observada no presente estudo pode ser explicada pelas características da amostra, que incluiu elevada proporção de participantes com DM2 (75,4%), fator de risco reconhecido tanto para esteatose quanto para fibrose.¹ Além disso, uma parcela substancial da população estudada era composta por mulheres pós-menopáusicas, grupo no qual a relação entre fibrose hepática e DCV permanece pouco explorada.²⁵

A gravidade da DHEADM está associada ao aumento do risco de aterosclerose e mortalidade,¹² sendo os pacientes com DM2 um subgrupo particularmente vulnerável.⁵ No entanto, diversos fatores de risco são compartilhados entre a DHEADM e a aterosclerose — como obesidade e SM —, podendo atuar como fatores de confusão. Neste estudo, não foram observadas diferenças significativas nesses potenciais fatores de confusão ao comparar participantes com e sem fibrose hepática, inclusive na subanálise do subgrupo com DM2. Os grupos foram semelhantes quanto à prevalência de obesidade e a outras medidas antropométricas de adiposidade, com exceção da circunferência do quadril, que foi maior em participantes diabéticos com fibrose. Não foram encontradas diferenças em relação à idade, sexo, tabagismo, parâmetros laboratoriais ou uso de estatinas.

A gama-glutamiltransferase (GGT) é uma enzima envolvida no sistema da glutationa, o qual atua como um dos principais mecanismos antioxidantes do organismo. Níveis elevados de GGT em indivíduos com fibrose podem indicar a presença de estresse oxidativo. De forma semelhante, o risco cardiovascular está relacionado ao estresse oxidativo e à inflamação crônica — ambos refletidos pelo aumento dos níveis de GGT. Assim, a GGT pode representar um biomarcador disponível, de baixo custo, e elevado tanto na fibrose hepática quanto na DCV.^26,27

O presente estudo não demonstrou associação significativa entre fibrose hepática e a presença de placas ateroscleróticas detectadas por ultrassonografia carotídea, achado consistente com resultados de outros estudos.^28-30 Por outro lado, alguns estudos prévios relataram tal associação. Essas discrepâncias podem ser explicadas por diferenças metodológicas, bem como por características clínicas, étnicas e demográficas das populações avaliadas, além do tamanho amostral reduzido.^31-33

Em nossa amostra, a maioria dos participantes era composta por mulheres, muitas das quais faziam uso de estatinas e apresentavam níveis de hemoglobina glicada próximos aos valores-alvo. Esses fatores foram semelhantes entre os grupos com e sem fibrose. Além disso, os dados referentes à população brasileira ainda são escassos, uma vez que a maioria dos estudos se concentra em populações asiáticas.²

A elevação da EMIC é um fator de risco independente para eventos cardiovasculares e cerebrovasculares.⁸ Em nossa população, a EMIC foi avaliada e observou-se que foi mais elevada nos participantes com fibrose em comparação àqueles sem fibrose, especialmente no subgrupo com DM2.

Alguns autores não identificaram associação entre DHEADM e aumento da EMIC, inclusive em estudos realizados com participantes com DM2.^30,33,34 Por outro lado, outros estudos demonstraram uma associação positiva entre DHEADM e EMIC aumentada.^31,32,35

A ultrassonografia de carótidas pode ser utilizada para avaliar a IV por meio de parâmetros como EMIC, distensibilidade carotídea e velocidade da onda de pulso (VOP). Cada uma dessas medidas fornece informações relevantes sobre as condições funcionais e estruturais das artérias, contribuindo para uma avaliação mais abrangente do envelhecimento vascular. Neste estudo, a IV foi superior à idade cronológica em participantes com fibrose hepática, tanto na amostra total quanto no subgrupo com DM2 — com diferença estatisticamente significativa neste último (Tabela 4). Os participantes com DM2 e fibrose apresentaram IV nove anos maior do que a IC. Esse achado sugere uma possível associação entre fibrose hepática e envelhecimento cardiovascular acelerado em indivíduos com DM2. Um estudo longitudinal brasileiro conduzido com 291 pacientes com DM2 e DHEADM utilizou a VOP carotídeo-femoral para avaliar a IV. O estudo demonstrou que o aumento da rigidez aórtica, ou sua progressão ao longo do tempo, foi preditor do desenvolvimento de fibrose hepática avançada.³⁶ Além disso, outro estudo brasileiro evidenciou IV elevada em indivíduos com diabetes tipo 1 (DM1).³⁷ Tomados em conjunto, esses achados sugerem que o diabetes mellitus contribui para o aumento da IV, refletindo maior risco cardiovascular e disfunção endotelial.³⁷

Zhou et al. (2018) demonstraram que a DHEADM está associada de forma independente a uma maior prevalência de DCV em pacientes com DM2, e propuseram a DHEADM como fator de risco adicional para DCV nessa população.³⁸

Uma metanálise recente com 7.951 participantes sob risco para DHEADM demonstrou que a prevalência de aterosclerose carotídea variou de acordo com a região geográfica, sendo mais alta na Europa (45%), seguida pela América do Norte (41%), Ásia (36%) e, por fim, pelo Oriente Médio (19%).²⁴ Esses achados ressaltam a escassez de estudos com foco na população da América Latina.

Sinn et al. (2016) observaram que, entre indivíduos com DHEADM, a frequência de placas carotídeas foi maior naqueles com menor média de idade.³⁹ A associação entre DHEADM e presença de placas carotídeas foi mais acentuada em adultos jovens do que em idosos. No entanto, os autores destacaram que a sensibilidade e a especificidade da DHEADM para predizer placas carotídeas são limitadas. Apesar disso, não recomendaram o rastreamento rotineiro da DHEADM na população geral com o único propósito de avaliação do risco cardiovascular.³⁹ Shao et al. (2020) propuseram que a idade e o IMC podem atuar como preditores de risco cardiovascular em indivíduos com DHEADM.⁴⁰

Embora a quantificação da esteatose pelo CAP não tenha apresentado diferença estatisticamente significativa entre os participantes com e sem fibrose — inclusive no subgrupo com DM2 —, os valores mais elevados de CAP foram observados nos indivíduos com fibrose, o que sugere uma doença mais avançada. Eddowes et al. (2019) demonstraram que, embora o CAP tenha poder discriminatório limitado para diferenciar esteatose grau 2 de grau 3 (moderada vs. grave), apresenta boa acurácia para o diagnóstico de esteatose quando comparado à biópsia hepática.²¹ Portanto, a quantificação da esteatose isoladamente não é considerada um indicador confiável da gravidade da doença. Ainda assim, nossos achados podem indicar que, em uma população sob risco para DHEADM, valores elevados de CAP possam estar associados a formas mais graves da doença esteatótica.

Entre as limitações deste estudo, destaca-se o delineamento transversal, que impede o estabelecimento de relações causais entre DHEADM e aumento da EMIC. A especificidade regional da amostra também limita a generalização dos achados para a população brasileira e global. Ademais, o tamanho amostral relativamente pequeno e a amostragem por conveniência em um hospital de atenção terciária podem introduzir viés de seleção, com possível super-representação de casos mais graves e limitação na aplicabilidade dos resultados à população geral. Por outro lado, o estudo apresenta delineamento prospectivo, e todos os exames foram realizados por um único examinador experiente. Apesar dessas limitações, o estudo possui pontos fortes, como a padronização metodológica e a realização de todas as avaliações de imagem por um único examinador experiente, o que assegura maior consistência e confiabilidade dos dados.

O diagnóstico da doença hepática e de sua progressão (esteatose e fibrose), neste estudo, foi baseado em ultrassonografia hepática e elastografia, e não na biópsia hepática — atual padrão-ouro. No entanto, o uso de um procedimento invasivo como a biópsia em larga escala é inviável e representa risco inaceitável aos pacientes.

Neste estudo, conduzido com população brasileira da região metropolitana de Niterói, os participantes com fibrose hepática moderada a avançada associada à DHEADM apresentaram EMIC e IV mais elevadas, com significância estatística observada no subgrupo com DM2.

Apesar das discussões ainda em curso na literatura internacional, a DHEADM continua sendo um fator de risco subestimado e independente para DCV aterosclerótica. Compartilha diversos mecanismos fisiopatológicos com a DCV, incluindo inflamação sistêmica de baixo grau, disfunção endotelial e resistência à insulina.^41-44

Dadas as variações regionais nas características populacionais, são necessários novos estudos para avaliar com maior precisão a associação entre fibrose hepática decorrente da DHEADM e aumento da EMIC, da IV e da presença de placas ateroscleróticas.

No contexto da avaliação global de risco cardiovascular em pacientes com DM2, a fibrose hepática associada à DHEADM pode representar um fator relevante a ser considerado. Estudos adicionais são necessários para confirmar essa hipótese.

Este estudo destaca o potencial papel da fibrose hepática decorrente da DHEADM — especialmente em indivíduos com DM2 — como um marcador intermediário de risco cardiovascular. Entre os participantes brasileiros sob risco para DHEADM, aqueles com DM2 e fibrose hepática apresentaram EMIC e IV mais elevadas, sugerindo envelhecimento vascular precoce e risco cardiovascular aumentado. Esses achados reforçam a importância da incorporação de indicadores intermediários, como a EMIC e a IV, em conjunto com os escores tradicionais de risco cardiovascular, na avaliação abrangente de indivíduos com DHEADM.