Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC Gvb3zCKvjWhzCnG5HgHyRdP S0066-782X2025000800310 10.36660/abc.20240830 00310 Artigo Original Terapias Modificadoras de Doença para a Cardiomiopatia por Amiloidose por Transtirretina: Uma Revisão Sistemática e Metanálise 0000-0001-6060-8403 Facin Ligia Carolina Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 Romeiro Igor Pacheco Fiuza Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito 2 Sapahia Kaushiki Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito 3 Morais Beatriz Austregésilo de Athayde de Hollanda Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Redação do manuscrito 4 Muniz Juliana Queiroz Vasconcelos Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Redação do manuscrito 5 Pereira Juliana Domenes Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Redação do manuscrito 6 Gomes Cintia Obtenção de dados Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 7 Migliavaca Celina Borges Análise estatística Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 8 Zimerman André Obtenção de dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 8 9 0000-0002-8579-4158 Biolo Andreia Concepção e desenho da pesquisa Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 8 10 Hospital Moinhos de Vento Serviço de Cardiologia Porto Alegre RS Brasil Serviço de Cardiologia, Hospital Moinhos de Vento, Porto Alegre, RS – Brasil Universidade Federal do Ceará Departamento de Medicina Fortaleza PE Brasil Departamento de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, PE – Brasil University College of Medical Sciences of New Delhi Department of Medicine Delhi Índia Department of Medicine, University College of Medical Sciences of New Delhi, Delhi – Índia Centro Universitário de Maceió Departamento de Medicina Maceió AL Brasil Departamento de Medicina, Centro Universitário de Maceió (Cesmac), Maceió, AL – Brasil Schmieder Klinik Heidelberg Department of Internal Medicine Heidelberg Alemanha Department of Internal Medicine, Schmieder Klinik Heidelberg, Heidelberg – Alemanha Universidade Estadual de Campinas Departamento de Clínica Médica São Paulo SP Brasil Departamento de Clínica Médica, Universidade Estadual de Campinas, São Paulo, SP – Brasil University of Colorado Health Parkview Medical Center Department of Internal Medicine Colorado EUA Department of Internal Medicine, University of Colorado Health Parkview Medical Center, Colorado – EUA Universidade Federal do Rio Grande do Sul Programa de Pós-Graduação em Cardiologia Porto Alegre RS Brasil Programa de Pós-Graduação em Cardiologia, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS – Brasil Hospital Moinhos de Vento MOVE Academic Research Organization Porto Alegre RS Brasil MOVE Academic Research Organization, Hospital Moinhos de Vento, Porto Alegre, RS - Brasil Hospital de Clínicas de Porto Alegre Serviço de Cardiologia Porto Alegre RS Brasil Serviço de Cardiologia, Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Porto Alegre, RS – Brasil Lígia Carolina Facin • Hospital Moinhos de Vento – Cardiologia - R. Ramiro Barcelos, 910. CEP 90035-001, Porto Alegre, RS – Brasil E-mail: ligiacarolinafacin@gmail.com

Financiamento de pesquisa sob a responsabilidade direta/pessoal da Dra. Andreia Biolo (direcionado ao seu departamento ou instituição) da indústria farmacêutica e de empresas da área de órteses, próteses, equipamentos médicos e dispositivos implantáveis, nacionais ou internacionais.

A Dra. Andreia Biolo é a pesquisadora principal do estudo APOLLO-B com Patisiran, patrocinado pela Alnylam.

Marcio Bittencourt

 03 10 2025 2025 122 8 e20240830 26 01 2025 24 04 2025 07 05 2025 This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License Resumo Fundamento:

A cardiomiopatia por amiloidose por transtirretina (ATTR-CM) é a forma mais comum de cardiomiopatia restritiva. Novas terapias farmacológicas buscam modificar a progressão natural da doença e retardar seu avanço. No entanto, ainda são escassos os dados que comparam diretamente a eficácia das diferentes classes de fármacos em relação ao placebo.

 Objetivos:

Esta revisão sistemática e metanálise avaliou a eficácia dos estabilizadores e silenciadores de transtirretina (TTR), em comparação ao placebo, sobre a mortalidade e hospitalizações por todas as causas, desfechos funcionais e níveis do biomarcador NT-proBNP em pacientes com ATTR-CM.

 Métodos:

Foram realizadas buscas nas bases de dados PubMed, Embase e Cochrane por ensaios clínicos randomizados (ECRs) publicados até abril de 2025, que avaliaram patisiran, tafamidis, inotersen, revusiran, acoramidis ou vutrisiran versus placebo em pacientes com ATTR-CM. As análises foram estratificadas por classe de fármaco, considerando significância estatística para p<0,05.

 Resultados:

Foram incluídos sete ECRs, totalizando 2.526 participantes; 42,5% receberam estabilizadores de TTR e 57,5% receberam silenciadores de TTR. Em comparação ao placebo, os estabilizadores de TTR reduziram significativamente a mortalidade (RR: 0,71; IC 95% 0,59-0,87; p=0,0006) e e hospitalizações (RR: 0,81; IC 95% 0,73-0,89; p<0,0001), ambas por todas as causas. Já os silenciadores de TTR não reduziram significativamente nem a mortalidade (RR: 0,79; IC 95% 0,37-1,68; p=0,54) nem as hospitalizações (RR: 1,11; IC 95% 0,83-1,48; p=0,48). As duas abordagens terapêuticas melhoraram a distância percorrida no teste de caminhada de 6 minutos, a qualidade de vida e reduziram os níveis séricos NT-proBNP.

 Conclusão:

Os estabilizadores de TTR reduziram significativamente a mortalidade e as hospitalizações por todas as causas em pacientes com ATTR-CM, em comparação ao placebo. Esses benefícios não foram observados com os silenciadores de TTR, possivelmente em função do tempo de seguimento mais curto nos estudos incluídos. Ambas as terapias, contudo, promoveram melhorias no estado funcional e na redução dos níveis séricos do biomarcador NT-proBNP.

 Palavras-chave: Cardiomiopatia por Amiloidose por Transtirretina Estabilizador de TTR Silenciador de TTR

Os estabilizadores de TTR previnem a dissociação da proteína transtirretina, enquanto os silenciadores de TTR inibem sua produção, atuando principalmente no citoplasma das células hepáticas. Os dados indicam que os estabilizadores de TTR reduzem significativamente a mortalidade por todas as causas em comparação ao placebo em pacientes com ATTR-CM. ATTR-CM: cardiomiopatia por amiloidose por transtirretina; Chi2: qui-quadrado; IC: intervalo de confiança; df: graus de liberdade; I2: estatística I2 de Higgins; M-H: método de Mantel-Haenszel; p: valor de p; Tau: tau de Kendall; TTR: transtirretina.

 Destaques

As terapias modificadoras de doença para ATTR-CM estão disponíveis e podem retardar a progressão da doença e melhorar o prognóstico;

Nesta metanálise de ECRs, os estabilizadores de TTR reduziram significativamente a mortalidade e hospitalizações por todas as causas, confirmando sua eficácia na ATTR-CM;

Os silenciadores de TTR não demonstraram efeitos significativos sobre a mortalidade e as hospitalizações em comparação ao placebo; esses resultados podem ter sido influenciados pelo tempo de seguimento mais curto nos estudos disponíveis;

Ensaios clínicos em andamento com silenciadores de TTR e novas classes de fármacos deverão fornecer evidências adicionais e complementar os achados desta metanálise.

 Introdução

A amiloidose cardíaca (AC) apresenta uma incidência estimada entre 18 e 55 casos por 100.000 pessoas-ano, com aumento progressivo tanto na prevalência quanto na mortalidade associada nas últimas décadas.1 No Reino Unido, o número de pacientes diagnosticados com amiloidose aumentou 6,7 vezes desde a década de 1990, refletindo, provavelmente, uma maior conscientização sobre a doença e os avanços nas técnicas diagnósticas. Nos Estados Unidos, as taxas de mortalidade também aumentaram de forma significativa, passando de 1,77 por 1.000.000 em 1979 para 3,96 por 1.000.000 em 2015.2 A AC é uma condição progressiva que pode ser fatal caso não seja diagnosticada e tratada precocemente.3-5

As terapias convencionais atuam apenas sobre as manifestações clínicas, como arritmias ou insuficiência cardíaca, mas não interrompem a progressão da doença.6,7 O desenvolvimento de terapias modificadoras de doença transformou o manejo da cardiomiopatia por amiloidose por transtirretina (TTR) (ATTR-CM). A TTR é uma proteína plasmática solúvel de curta meia-vida, sintetizada principalmente pelo fígado, com estrutura tetramérica composta por quatro subunidades idênticas, responsáveis pelo transporte de tiroxina e vitamina A. As terapias mais estudadas e clinicamente disponíveis direcionadas à cardiomiopatia amiloide são os estabilizadores e os silenciadores de TTR (Figura Central).8-10 Os estabilizadores de TTR, incluindo tafamidis e acoramidis, ligam-se à interface dímero-dímero do tetrâmero de TTR, impedindo sua dissociação em monômeros e, consequentemente, a formação de fibrilas amiloides que se depositam no miocárdio.11 Por outro lado, os silenciadores de TTR atuam predominantemente no citoplasma dos hepatócitos, inibindo a síntese da proteína TTR e reduzindo de forma significativa as concentrações circulantes de TTR.12 Esta classe inclui oligonucleotídeos antisense (p. ex., inotersen) e RNAs de interferência curta (p.ex., revusiran, patisiran e vutrisiran).

Até o momento, nenhum estudo sintetizou de forma abrangente a eficácia das terapias direcionadas à ATTR-CM, especialmente quando estratificadas por mecanismo de ação.13,14 Esta revisão teve como objetivo avaliar a eficácia e a segurança das terapias modificadoras de doença para ATTR-CM, incluindo tafamidis, revusiran, patisiran, inotersen, acoramidis e vutrisiran, em comparação ao placebo. A análise teve como foco desfechos centrados no paciente, incluindo mortalidade e hospitalizações por todas as causas, capacidade funcional, qualidade de vida, além dos níveis séricos de NT-proBNP.

 Métodos Protocolo

Esta revisão foi prospectivamente registrada no International Prospective Register of Systematic Reviews (PROSPERO) sob o número de protocolo CRD42024517136.

 Desenho do estudo

Esta revisão foi conduzida de acordo com as diretrizes do Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions e reportada conforme as recomendações do Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA).15,16

 Estratégia de busca, critérios de elegibilidade e extração de dados

Foi realizada uma busca sistemática nas bases de dados PubMed, Embase e Cochrane em 13 de abril de 2025. A estratégia de busca completa está apresentada na Tabela S1. Após a remoção dos duplicados, a seleção dos estudos foi realizada em duas fases. Na primeira, títulos e resumos foram triados utilizando o Zotero. Em seguida, os textos completos dos estudos potencialmente elegíveis foram avaliados para inclusão. Dois revisores independentes (L.F. e C.G.) realizaram o processo de seleção, e eventuais divergências foram resolvidas por um terceiro revisor (A.B.).

Os critérios de inclusão foram: (1) ensaios clínicos randomizados (ECRs) revisados por pares; (2) avaliação de terapias modificadoras de doença para ATTR-CM em pacientes com envolvimento cardíaco confirmado; e (3) relato de pelo menos um desfecho de interesse. Os estudos foram excluídos se: (1) incluíssem populações duplicadas; (2) não tivessem grupo controle; ou (3) não apresentassem desfechos relevantes. Não foram aplicadas restrições quanto à data de publicação, idioma ou duração do seguimento.

Foram extraídos dados sobre o desenho dos estudos (duração do seguimento, intervenção e número de pacientes randomizados) e características basais dos pacientes (sexo, idade, classe funcional da New York Heart Association [NYHA], pró-peptídeo natriurético cerebral N-terminal [NT-proBNP] e fração de ejeção do ventrículo esquerdo [VE] [FEVE]).

Dois revisores independentes (L.F. e I.P.) realizaram a extração dos dados utilizando uma planilha do Excel previamente elaborada para esta revisão.

 Desfechos de interesse

Os desfechos de interesse incluíram mortalidade por todas as causas, mortalidade cardiovascular, hospitalizações por todas as causas, hospitalizações cardiovasculares, hospitalizações por insuficiência cardíaca, capacidade funcional avaliada pelo teste de caminhada de 6 minutos (TC6M), qualidade de vida avaliada pelo Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire – Overall Score (KCCQ-OS), níveis séricos de NT-proBNP e de transtirretina (TTR), strain longitudinal global (GLS) do VE, massa do VE, espessura da parede do VE e FEVE. A disponibilidade de cada desfecho nos estudos incluídos está detalhada na Tabela S2.

 Análise dos dados e estatística

Foram realizadas metanálises com modelo de efeitos aleatórios, utilizando o método de Mantel-Haenszel ou o método de Variância Inversa Genérica para desfechos binários, e o método de variância inversa para desfechos contínuos, com a estimativa de Tau realizada pelo método de DerSimonian e Laird.16 Quando necessário, os desvios padrão das variações foram imputados utilizando um coeficiente de correlação de 0,5.16 A heterogeneidade foi avaliada por meio da estatística I2 de Higgins e explorada adicionalmente por meio de análises de subgrupos.

Todas as análises estatísticas foram realizadas no software RevMan, versão 5.4 (Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration, Copenhague, Dinamarca).17 Foi considerado estatisticamente significativo um valor de p bilateral <0,05.

Adicionalmente, para considerar variações na duração do seguimento, as mudanças anualizadas no TC6M e no KCCQ-OS foram calculadas dividindo-se a variação absoluta pelo tempo de seguimento relatado em cada estudo.

 Avaliação da qualidade

O risco de viés dos estudos incluídos foi avaliado utilizando a ferramenta Risk of Bias 2 (RoB 2) para ECRs.18 A certeza da evidência para cada desfecho foi avaliada de acordo com o Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation (GRADE).19

 Resultados Seleção dos estudos e características basais

O processo de seleção dos estudos está ilustrado na Figura 1. Foram identificadas 2.504 referências por meio das buscas nas bases de dados. Após a remoção de duplicatas e a triagem de títulos e resumos, 44 artigos foram selecionados para avaliação do texto completo. Ao final, sete ECRs foram incluídos, relatados em 11 publicações, incluindo quatro análises post hoc. Esses ECRs incluíram um total de 2.526 pacientes, sendo 1.073 (42,5%) nos estudos que avaliaram estabilizadores de TTR e 1.453 (57,5%) nos estudos que avaliaram silenciadores de TTR.

Diagrama de fluxo PRISMA para triagem e seleção de estudos.

As características basais dos pacientes estão resumidas na Tabela 1. Os sete ECRs incluídos avaliaram patisiran, inotersen, tafamidis, revusiran, acoramidis e vutrisiran. A maioria dos participantes era do sexo masculino (89%). Em todos os estudos, a FEVE média ou mediana foi consistentemente ≥50%, e os níveis medianos de NT-proBNP estavam uniformemente elevados. Além disso, a maior parte dos pacientes (86%) foi classificada como classe funcional I ou II da NYHA. A duração do seguimento variou de aproximadamente 6 a 36 meses.

Características basais dos estudos incluídos
ID do estudo Intervenção População principal Classe de TTR Pacientes (Int/Pla) Idadea (Int/Pla) Mulheres (%) (Int/Pla) NYHA < III (%)(Int/Plac) NT-proBNPb (pg/ml) (Int/Pla) FEVEa (%) (Int/Pla) Período de acompanhamento
Adams 2018 (APOLLO)12 Patisiran ATTR-PN Silenciador 90/36 60/62 24/18 100/100 756,4/845,7 60/62 18 meses
Benson 2018 (NEURO-TTR)28 Inotersen ATTR-PN Silenciador 75/33 NAd NAd 100/100 NAd 65/64 15 meses
Maurer 2018 (ATTR-ACT)22 Tafamidis ATTR-CM Estabilizador 264/177 74/74 9/11 70/65 2.995,9/3.161,0 48/49 30 meses
Judge 2020 (ENDEAVOUR)20 Revusiran ATTR-CM Silenciador 140/66 69/68 25/20 69/70 2.371,0/2.719,0 53/51 6.7 mesesc
Maurer 2023 (APOLLO-B)29 Patisiran ATTR-CM Silenciador 181/178 76/76 11/10 92/93 2.008,0/1.813,0 58/60 12 meses
Gilmore 2024 (ATTRibute-CM)21 Acoramidis ATTR-CM Estabilizador 421/211 77/77 9/12 89/90 2.326,0/2.306,0 NAe 30 meses
Fontana 2024 (HELIOS-B)23 Vutrisiran ATTR-CM Silenciador 326/328 77/76 8/7 92/90 2.021,0/1.801,0 NAe 36 meses

Média ou mediana;

Mediana;

Mediana;

Dados não disponíveis para pacientes com cardiomiopatia;

Dados não disponíveis.

ATTR-PN: amiloidose por transtirretina com polineuropatia; ATTR-CM: cardiomiopatia amiloide por transtirretina; Int: grupo de intervenção; Pla: grupo placebo; NYHA: New York Heart Association; NT-proBNP: pró-peptídeo natriurético cerebral N-terminal; LVEF: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; NA: não disponível. Todos os estudos adotaram nível de significância estatística de 5% (p < 0,05).

 Avaliação da qualidade

De modo geral, a maioria dos desfechos foi classificada como apresentando baixo risco de viés. No entanto, diversos desfechos do estudo ENDEAVOUR20 foram avaliados como de alto risco de viés ou com algumas preocupações, principalmente devido a questões relacionadas à mensuração dos desfechos e dados ausentes. A avaliação detalhada do risco de viés está apresentada na Figura S1.

A certeza da evidência para cada desfecho foi classificada como muito baixa, baixa, moderada ou alta, conforme apresentado na Tabela S3. As limitações mais frequentemente identificadas foram inconsistência e imprecisão.

 Mortalidade e hospitalizações

Conforme ilustrado na Figura 2A, ao agrupar todos os estudos, observou-se uma redução significativa na mortalidade por todas as causas (RR: 0,72; IC 95%, 0,57-0,91; p=0,005). Na análise de subgrupos, os estabilizadores de TTR reduziram significativamente a mortalidade por todas as causas em comparação ao placebo (RR: 0,71; IC 95% 0,59-0,87; p=0,0006), enquanto nenhuma diferença significativa foi observada no subgrupo de silenciadores de TTR (RR: 0,79; IC 95% 0,37-1,68; p=0,54). No que diz respeito à mortalidade cardiovascular, os dados disponíveis limitaram-se aos estudos que avaliaram silenciadores de TTR, os quais não demonstraram redução significativa no risco em comparação ao placebo (RR: 1,87; IC 95% 0,64-5,44; p=0,25). Apesar desses achados em relação à mortalidade por todas as causas, não foram observadas diferenças significativas entre as classes de fármacos e o placebo ao se analisar o valor de p para interação.

(A) Mortalidade por todas as causas com terapias modificadoras da doença versus placebo em pacientes com ATTR-CM. (B) Hospitalização por todas as causas com terapias modificadoras da doença versus placebo em pacientes com ATTR-CM. Chi<sup>2</sup>: qui-quadrado; EP: erro padrão; IC: intervalo de confiança; df: graus de liberdade; I-quadrado: estatística I-quadrado de Higgins; IV: variância inversa; log: logaritmo; M-H: Mantel-Haenszel; p: valor de p; Tau: tau de Kendall; TTR: transtirretina.

Como demonstrado na Figura 2B, ao combinar todas as terapias, não foi observado efeito significativo sobre as hospitalizações por todas as causas (RR: 0,90; IC 95% 0,77-1,06; p=0,21). No entanto, na análise de subgrupos, os estabilizadores de TTR reduziram significativamente as taxas de hospitalização em comparação ao placebo (RR: 0,81; IC 95% 0,73-0,89; p<0,0001), enquanto os silenciadores de TTR não apresentaram efeito significativo (RR: 1,11; IC 95% 0,83-1,48; p=0,48). Para hospitalizações de causa cardíaca, não foi possível realizar metanálise por classes terapêuticas, sendo a análise restrita ao conjunto de todas as intervenções, sem significância estatística (RR: 0,90; IC 95%: 0,75–1,09; p = 0,28). Quanto às hospitalizações por insuficiência cardíaca, a metanálise foi viável para a análise geral (RR: 1,03; IC 95%: 0,69–1,54; p = 0,88) e para o subgrupo de silenciadores de TTR (RR: 1,40; IC 95%: 0,84–2,34; p = 0,19) somente, ambas tambem sem diferenças significativas.

 Capacidade funcional e qualidade de vida

Como demonstrado na Figura 3A, o tratamento com terapias modificadoras de doença resultou em melhora significativa na distância percorrida no TC6M em comparação ao placebo (diferença média [DM] de 31,81 metros; IC 95%, 10,99-52,62; p=0,003). De maneira semelhante, a Figura 3B mostra uma melhora significativa nos escores do KCCQ-OS (DM de 8,05 pontos; IC 95%, 3,99-12,10; p<0,0001).

(A) Teste de caminhada de 6 minutos (TC6M) com terapias modificadoras da doença versus placebo em pacientes com ATTR-CM. (B) Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Overall Score (KCCQ-OS) com terapias modificadoras da doença versus placebo em pacientes com ATTR-CM. DTP6: distância percorrida em 6 minutos; Chi<sup>2</sup>: qui-quadrado; IC: intervalo de confiança; df: graus de liberdade; I<sup>2</sup>: estatística I<sup>2</sup> de Higgins; IV: variância inversa; p: valor de p; Tau: tau de Kendall; TTR: transtirretina; KCCQ-OS: Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Overall Score.

Na análise de subgrupos, a melhora no TC6M foi significativa em ambos os grupos: estabilizadores de TTR (DM: 57,16 metros; IC 95%, 21,92-92,40; p=0,001) e silenciadores de TTR (DM: 18,02 metros; IC 95%, 4,22-31,82; p=0,01). Quanto ao KCCQ-OS, ambos os subgrupos também apresentaram melhorias significativas: estabilizadores de TTR (DM: 11,55 pontos; IC 95%, 7,89-15,22; p<0,00001) e silenciadores de TTR (DM de 4,82 pontos; IC 95%, 2,39-7,25; p<0,0001).

 Desfechos laboratoriais

Conforme apresentado na Figura 4, o tratamento com terapias modificadoras de doença resultou em uma redução significativa nos níveis de NT-proBNP em comparação ao placebo (DM na variação geométrica em relação ao basal: −0,86 pg/ml; IC 95% −1,30 a −0,41; p=0,0002). De maneira semelhante, a Figura S2 demonstra uma redução significativa nos níveis séricos de proteína TTR em comparação ao placebo (DM: −70,25%; IC 95% −97,04 a −43,46; p<0,00001).

Níveis séricos de NT-proBNP com terapias modificadoras da doença versus placebo em pacientes com ATTR-CM. Chi<sup>2</sup>: qui-quadrado; IC: intervalo de confiança; df: graus de liberdade; I<sup>2</sup>: estatística I<sup>2</sup> de Higgins; IV: variância inversa; NT-proBNP: pró-peptídeo natriurético cerebral N-terminal; p: valor-p; Tau: tau de Kendall; TTR: transtirretina.

Na análise de subgrupos por classe terapêutica, tanto os estabilizadores de TTR (DM na variação geométrica em relação ao basal: −1,42 pg/ml; IC 95% −1,67 a −1,16; p<0,00001) quanto os silenciadores de TTR (DM na variação geométrica em relação ao basal: −0,42 pg/ml; IC 95% −0,70 a −0,15; p=0,002) reduziram significativamente os níveis de NT-proBNP. Em relação aos níveis séricos de TTR só foi possivel realizar metanalise do subgrupo dos silenciadores de TTR, que apresentaram redução significativa (DM: −81,62%; IC 95% −86,44 a −76,80; p<0,00001).

 Desfechos ecocardiográficos

As Figuras S3A a S3D apresentam os resultados da análise dos desfechos ecocardiográficos. Embora todos os desfechos tenham sido avaliados na análise geral, apenas os estudos com silenciadores de TTR disponibilizaram dados suficientes para a condução de metanálise por subgrupo.

O uso de terapias modificadoras da doença foi associado a uma melhora significativa no GLS do VE (Figura S3A), em comparação ao placebo (DM: - 0,83%; IC 95%: - 1,27 a - 0,40; p = 0,0002). A análise por subgrupo demonstrou significância estatística entre os silenciadores de TTR (DM: - 0,85%; IC 95%: - 1,41 a - 0,30; p = 0,003).

Em relação à massa do VE (Figura S3B), observou-se uma redução significativa em comparação ao placebo (DM: - 9,74 g; IC 95%: - 17,07 a - 2,40; p = 0,009). Este desfecho foi reportado exclusivamente em estudos com silenciadores de TTR.

Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas na espessura da parede ventricular esquerda (Figura S3C), tanto na análise geral (DM: - 0,30 mm; IC 95%: - 0,66 a 0,06; p = 0,10), quanto na análise por subgrupo dos silenciadores de TTR (DM: - 0,28 mm; IC 95%: - 0,67 a 0,11; p = 0,16).

De modo semelhante, a FEVE (Figura S3D) não apresentou diferença significativa entre os grupos intervenção e controle (DM: - 0,16%; IC 95%: - 1,97 a 1,64; p = 0,86), e também não foi identificado efeito significativo na análise por subgrupo dos silenciadores de TTR (DM: −0,99%; IC 95%: - 3,05 a 1,06; p = 0,34).

 Análise de sensibilidade

Foi realizada uma análise de sensibilidade excluindo o estudo ENDEAVOUR,20 devido à sua interrupção precoce. Esta análise revelou uma redução significativa na mortalidade por todas as causas (RR: 0,70; IC 95% 0,60-0,82; p<0,0001) (Figura S4A). Na análise de subgrupos, tanto os estabilizadores de TTR (RR: 0,71; IC 95% 0,59-0,87; p=0,0006) quanto os silenciadores de TTR (RR: 0,67; IC 95% 0,51-0,89; p=0,005) demonstraram uma redução significativa na mortalidade em comparação ao placebo.

Apesar desse achado,a análise de sensibilidade não demonstrou diferença significativa entre as classes de fármacos e o placebo ao avaliar o valor de p para interação.

No que se refere à espessura de parede de VE, a exclusão do estudo ENDEAVOUR20 resultou em uma redução significativa tanto na análise combinada das duas classes terapêuticas (DM –0,44 mm; IC95% –0,81 a –0,06; p=0,02) quanto no subgrupo de silenciadores de TTR (DM –0,44 mm; IC95% –0,84 a –0,03; p=0,03).

Adicionalmente, foi realizada uma análise de sensibilidade, excluindo os estudos cujo objetivo principal era o tratamento de neuropatias amiloides. O estudo APOLLO12 foi removido dos desfechos considerados na análise principal - mortalidade por todas as causas (Figura S5A) e NT-proBNP sérico (Figura S5B) - a fim de confirmar que sua exclusão não alteraria a significância estatística. Para mortalidade por todas as causas, a análise global permaneceu significativa (RR 0,73; IC95% 0,57–0,94; p=0,01), enquanto nenhum efeito significativo foi observado no subgrupo de silenciadores de TTR (RR 0,92; IC95% 0,33–2,57; p=0,88). Em relação ao NT-proBNP, a significância foi mantida tanto na análise global (DM na variação geométrica em relação ao basal: –0,89 pg/mL; IC95% –1,39 a –0,40; p=0,0004) quanto no subgrupo de silenciadores de TTR (DM na variação geométrica em relação ao basal: –0,40 pg/mL; IC95% –0,70 a –0,10; p=0,010). O estudo NEURO-TTR28 não foi incluído nessa avaliação por disponibilizar apenas dados ecocardiográficos.

 Discussão

Esta revisão incluiu sete ECRs que compararam diversas terapias modificadoras de doença com placebo em pacientes com ATTR-CM. Os principais achados foram os seguintes: (1) os estabilizadores de TTR reduziram significativamente a mortalidade e hospitalizações por todas as causas em comparação ao placebo; (2) os silenciadores de TTR não demonstraram redução significativa nesses desfechos; e (3) ambas as classes terapêuticas foram eficazes em melhorar a capacidade funcional (TC6M) e a qualidade de vida (KCCQ-OS), bem como em reduzir os níveis séricos de NT-proBNP em comparação ao placebo.

Observamos que os estabilizadores de TTR reduziram significativamente a mortalidade em comparação ao placebo. Embora o estudo ATTRibute21 não tenha demonstrado uma redução estatisticamente significativa na mortalidade, os autores sugeriram que isso pode ser atribuído ao aumento da conscientização sobre a doença, resultando em diagnóstico e tratamento mais precoces, e, consequentemente, em um menor risco de mortalidade por todas as causas na população do estudo. Ao combinar os resultados dos estudos ATTR-ACT22 e ATTRibute21 em nossa revisão, o aumento do poder estatístico revelou uma redução consistente no risco de mortalidade em ambos os estudos. Além disso, os efeitos benéficos dos estabilizadores de TTR sobre a mortalidade também foram demonstrados em cenários do mundo real, reforçando a validade externa desses achados.11

A ausência de um efeito significativo dos silenciadores de TTR sobre a mortalidade pode ser atribuída, em parte, aos períodos de seguimento mais curtos na maioria dos estudos incluídos, resultando em menor número de eventos observados em comparação aos estudos que avaliaram estabilizadores de TTR. Nos estudos com estabilizadores de TTR, as diferenças na mortalidade entre os grupos de intervenção e placebo geralmente surgiram entre 15 e 18 meses, com ambos os ECRs apresentando duração de seguimento de 30 meses. Em contraste, o seguimento médio nos estudos com silenciadores de TTR foi de aproximadamente 17 meses. Destaca-se que o estudo HELIOS-B,23 que teve um seguimento mais longo, de 36 meses, demonstrou uma redução significativa na mortalidade. Além disso, ao realizar uma análise de sensibilidade excluindo o estudo ENDEAVOUR,20 que foi interrompido precocemente, os silenciadores de TTR também apresentaram uma redução significativa na mortalidade por todas as causas em comparação ao placebo.

As hospitalizações representam uma carga crítica no manejo da insuficiência cardíaca. Nesta análise, agrupamos dados sobre hospitalizações por todas as causas, cardiovasculares e relacionadas à insuficiência cardíaca. Nossos achados demonstraram uma redução significativa nas hospitalizações por todas as causas entre os pacientes tratados com estabilizadores de TTR em comparação ao placebo. No entanto, variações na classificação dos eventos de hospitalização entre os ECRs incluídos limitaram a possibilidade de padronizar esses dados para uma conclusão mais definitiva.

Para considerar as diferenças nas durações de seguimento — mais longas nos estudos que avaliaram estabilizadores de TTR —, foi calculada a variação anualizada, ajustada pelo placebo, no TC6M (Tabela S4). Ao considerar esses resultados anualizados, ambas as classes terapêuticas demonstraram melhorias comparáveis. No entanto, as melhorias ajustadas no TC6M permaneceram abaixo do limiar de 35 metros por ano, valor sugerido como tendo significado prognóstico na AC.24 De maneira semelhante, para o KCCQ-OS, as variações anualizadas, ajustadas pelo placebo, foram comparáveis entre as classes terapêuticas. Ainda assim, os estabilizadores de TTR alcançaram uma melhoria superior no estudo ATTR-ACT22, ultrapassando o limiar de 5 pontos, associado a um impacto clínico e prognóstico significativo.25

Em relação aos biomarcadores,26 nossa análise demonstrou que as terapias modificadoras de doença estiveram associadas a reduções significativas nos níveis séricos de NT-proBNP e de proteína TTR, ambos utilizados rotineiramente para avaliar a gravidade da doença. Os estabilizadores de TTR resultaram em uma redução mais acentuada do NT-proBNP, enquanto os silenciadores de TTR promoveram uma diminuição mais pronunciada nos níveis séricos de TTR, em consonância com seu mecanismo de ação de inibição transcricional da síntese hepática de TTR. Embora os estabilizadores de TTR sejam geralmente esperados para preservar ou aumentar os níveis circulantes de TTR ao prevenir a dissociação do tetrâmero, os únicos dados disponíveis em nossa análise vieram do estudo ATTRibute-CM,21 que relatou uma redução. Portanto, esse achado deve ser interpretado com cautela.

A aplicabilidade dos parâmetros ecocardiográficos na avaliação do prognóstico da AC é limitada, uma vez que a maioria dos dados provém de estudos de pequeno porte. No entanto, especialmente em pacientes assintomáticos, a ecocardiografia tem se mostrado útil na detecção precoce da progressão da doença.27 Nossa revisão demonstrou melhorias no GLS do VE e na massa do VE, sendo a redução do GLS impulsionada principalmente pelos silenciadores de TTR. De forma semelhante, a redução da massa do VE foi observada exclusivamente nos estudos que avaliaram silenciadores de TTR. Não foram encontrados efeitos significativos sobre a espessura da parede do VE ou sobre a FEVE na análise geral. Entretanto, na análise de sensibilidade, excluindo o estudo ENDEAVOUR,20 observou-se significância estatística para a redução da espessura da parede do ventrículo esquerdo, tanto no efeito combinado das duas classes terapêuticas quanto na análise dos silenciadores de TTR versus placebo. É importante destacar que o tamanho da amostra para desfechos ecocardiográficos foi limitado na maioria das análises.

Metanálises anteriores13,14 focaram-se principalmente na eficácia do tafamidis, incorporando dados de ECRs e estudos observacionais. Em contraste, nossa análise incluiu sete ECRs, dos quais cinco foram especificamente desenhados para ATTR-CM. De maneira semelhante, uma metanálise conduzida por Wang et al.13 avaliou o efeito do tafamidis na ATTR-CM e relatou uma associação significativa entre a terapia com estabilizadores de TTR e a redução da mortalidade, em concordância com os achados do presente estudo.

Esta revisão apresenta várias limitações. Primeiramente, embora os estudos APOLLO12 e NEURO-TTR28 tenham sido desenhados principalmente para avaliar desfechos neurológicos, apenas os dados relacionados à cardiomiopatia foram incluídos em nossa análise. Uma análise de sensibilidade, excluindo o estudo APOLLO, confirmou que sua exclusão não alterou os resultados. Em segundo lugar, as durações de seguimento mais curtas nos estudos com silenciadores de TTR podem ter limitado o número de eventos clínicos observados; para mitigar essa limitação, avaliamos a a variação anualizada, ajustada pelo placebo (Tabela S4). Em terceiro lugar, a interrupção precoce do estudo ENDEAVOUR20 pode ter comprometido a confiabilidade de seus dados; por isso, apresentamos uma análise de sensibilidade excluindo esse estudo nas análises suplementares. Quarto, não realizamos comparações diretas entre estabilizadores e silenciadores de TTR, uma vez que todas as comparações foram feitas em relação ao placebo. Por fim, os dados ecocardiográficos permanecem limitados nos estudos disponíveis; no entanto, estudos em andamento deverão fornecer evidências mais robustas.

Este estudo também apresenta diversas fortalezas, incluindo a metodologia rigorosa, a estrita adesão às diretrizes Cochrane e PRISMA, além da inclusão abrangente de todos os ECRs disponíveis que avaliaram a eficácia das terapias atualmente aprovadas para ATTR-CM.

 Conclusão

Nesta revisão sistemática e metanálise das terapias modificadoras de doença para AC, observou-se que os estabilizadores de TTR reduziram de forma significativa a mortalidade e as hospitalizações por todas as causas em pacientes com ATTR-CM em comparação ao placebo. Por outro lado, os silenciadores de TTR não demonstraram impacto significativo nesses desfechos quando comparados ao placebo. Estudos adicionais são necessários para estabelecer a eficácia em longo prazo desta classe terapêutica.

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.

Os autores não utilizaram ferramentas de inteligência artificial no desenvolvimento deste trabalho.

Os conteúdos subjacentes ao texto da pesquisa estão contidos no manuscrito.

 Referências Argon A Nart D Yilmazbarbet F Cardiac Amyloidosis: Clinical Features, Pathogenesis, Diagnosis, and Treatment Turk Patoloji Derg 2024 40 1 1 9 10.5146/tjpath.2023.12923 1 Argon A, Nart D, Yilmazbarbet F. Cardiac Amyloidosis: Clinical Features, Pathogenesis, Diagnosis, and Treatment. Turk Patoloji Derg. 2024;40(1):1-9. doi: 10.5146/tjpath.2023.12923. Alexander KM Orav J Singh A Jacob SA Menon A Padera RF Geographic Disparities in Reported US Amyloidosis Mortality From 1979 to 2015: Potential Underdetection of Cardiac Amyloidosis JAMA Cardiol 2018 3 9 865 870 10.1001/jamacardio.2018.2093 2 Alexander KM, Orav J, Singh A, Jacob SA, Menon A, Padera RF, et al. Geographic Disparities in Reported US Amyloidosis Mortality From 1979 to 2015: Potential Underdetection of Cardiac Amyloidosis. JAMA Cardiol. 2018;3(9):865-70. doi: 10.1001/jamacardio.2018.2093. Ruberg FL Maurer MS Cardiac Amyloidosis Due to Transthyretin Protein: A Review JAMA 2024 331 9 778 791 10.1001/jama.2024.0442 3 Ruberg FL, Maurer MS. Cardiac Amyloidosis Due to Transthyretin Protein: A Review. JAMA. 2024;331(9):778-91. doi: 10.1001/jama.2024.0442. Maurer MS Elliott P Comenzo R Semigran M Rapezzi C Addressing Common Questions Encountered in the Diagnosis and Management of Cardiac Amyloidosis Circulation 2017 135 14 1357 1377 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.024438 4 Maurer MS, Elliott P, Comenzo R, Semigran M, Rapezzi C. Addressing Common Questions Encountered in the Diagnosis and Management of Cardiac Amyloidosis. Circulation. 2017;135(14):1357-77. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.024438. Ioannou A Patel RK Razvi Y Porcari A Sinagra G Venneri L Impact of Earlier Diagnosis in Cardiac ATTR Amyloidosis Over the Course of 20 Years Circulation 2022 146 22 1657 1670 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.060852 5 Ioannou A, Patel RK, Razvi Y, Porcari A, Sinagra G, Venneri L, et al. Impact of Earlier Diagnosis in Cardiac ATTR Amyloidosis Over the Course of 20 Years. Circulation. 2022;146(22):1657-70. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.060852. Giancaterino S Urey MA Darden D Hsu JC Management of Arrhythmias in Cardiac Amyloidosis JACC Clin Electrophysiol 2020 6 4 351 361 10.1016/j.jacep.2020.01.004 6 Giancaterino S, Urey MA, Darden D, Hsu JC. Management of Arrhythmias in Cardiac Amyloidosis. JACC Clin Electrophysiol. 2020;6(4):351-61. doi: 10.1016/j.jacep.2020.01.004. Brito D Albrecht FC Arenaza DP Bart N Better N Carvajal-Juarez I World Heart Federation Consensus on Transthyretin Amyloidosis Cardiomyopathy (ATTR-CM) Glob Heart 2023 18 1 59 59 10.5334/gh.1262 7 Brito D, Albrecht FC, Arenaza DP, Bart N, Better N, Carvajal-Juarez I, et al. World Heart Federation Consensus on Transthyretin Amyloidosis Cardiomyopathy (ATTR-CM). Glob Heart. 2023;18(1):59. doi: 10.5334/gh.1262. Kittleson MM Ruberg FL Ambardekar AV Brannagan TH Cheng RK Clarke JO 2023 ACC Expert Consensus Decision Pathway on Comprehensive Multidisciplinary Care for the Patient with Cardiac Amyloidosis: A Report of the American College of Cardiology Solution Set Oversight Committee J Am Coll Cardiol 2023 81 11 1076 1126 10.1016/j.jacc.2022.11.022 8 Kittleson MM, Ruberg FL, Ambardekar AV, Brannagan TH, Cheng RK, Clarke JO, et al. 2023 ACC Expert Consensus Decision Pathway on Comprehensive Multidisciplinary Care for the Patient with Cardiac Amyloidosis: A Report of the American College of Cardiology Solution Set Oversight Committee. J Am Coll Cardiol. 2023;81(11):1076-126. doi: 10.1016/j.jacc.2022.11.022. Mallus MT Rizzello V Treatment of Amyloidosis: Present and Future Eur Heart J Suppl 2023 25 Suppl B 99 103 10.1093/eurheartjsupp/suad082 9 Mallus MT, Rizzello V. Treatment of Amyloidosis: Present and Future. Eur Heart J Suppl. 2023;25(Suppl B):99-103. doi: 10.1093/eurheartjsupp/suad082. Simões MV Fernandes F Marcondes-Braga FG Scheinberg P Correia EB Rohde LEP Position Statement on Diagnosis and Treatment of Cardiac Amyloidosis - 2021 Arq Bras Cardiol 2021 117 3 561 598 10.36660/abc.20210718 10 Simões MV, Fernandes F, Marcondes-Braga FG, Scheinberg P, Correia EB, Rohde LEP, et al. Position Statement on Diagnosis and Treatment of Cardiac Amyloidosis - 2021. Arq Bras Cardiol. 2021;117(3):561-98. doi: 10.36660/abc.20210718. Rosenblum H Castano A Alvarez J Goldsmith J Helmke S Maurer MS TTR (Transthyretin) Stabilizers are Associated with Improved Survival in Patients with TTR Cardiac Amyloidosis Circ Heart Fail 2018 11 4 e004769 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.117.004769 11 Rosenblum H, Castano A, Alvarez J, Goldsmith J, Helmke S, Maurer MS. TTR (Transthyretin) Stabilizers are Associated with Improved Survival in Patients with TTR Cardiac Amyloidosis. Circ Heart Fail. 2018;11(4):e004769. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.117.004769. Adams D Gonzalez-Duarte A O’Riordan WD Yang CC Ueda M Kristen AV Patisiran, an RNAi Therapeutic, for Hereditary Transthyretin Amyloidosis N Engl J Med 2018 379 1 11 21 10.1056/NEJMoa1716153 12 Adams D, Gonzalez-Duarte A, O’Riordan WD, Yang CC, Ueda M, Kristen AV, et al. Patisiran, an RNAi Therapeutic, for Hereditary Transthyretin Amyloidosis. N Engl J Med. 2018;379(1):11-21. doi: 10.1056/NEJMoa1716153. Wang J Chen H Tang Z Zhang J Xu Y Wan K Tafamidis Treatment in Patients with Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy: A Systematic Review and Meta-Analysis EClinicalMedicine 2023 63 102172 102172 10.1016/j.eclinm.2023.102172 13 Wang J, Chen H, Tang Z, Zhang J, Xu Y, Wan K, et al. Tafamidis Treatment in Patients with Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy: A Systematic Review and Meta-Analysis. EClinicalMedicine. 2023;63:102172. doi: 10.1016/j.eclinm.2023.102172. Sukaina M Rehman S Waheed M Shehryar M Rasool R Ahmed N Efficacy of Tafamidis in Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy: A Systematic Review and Meta-Analysis Ann Med Surg 2023 86 1 433 438 10.1097/MS9.0000000000001482 14 Sukaina M, Rehman S, Waheed M, Shehryar M, Rasool R, Ahmed N, et al. Efficacy of Tafamidis in Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy: A Systematic Review and Meta-Analysis. Ann Med Surg. 2023;86(1):433-8. doi: 10.1097/MS9.0000000000001482. Moher D Liberati A Tetzlaff J Altman DG PRISMA Group Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses: The PRISMA Statement BMJ 2009 339 b2535 b2535 10.1136/bmj.b2535 15 Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG; PRISMA Group. Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses: The PRISMA Statement. BMJ. 2009;339:b2535. doi: 10.1136/bmj.b2535. Higgins JPT Thomas J Chandler J Cumpston M Li T Page MJ Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions version 6.4 (updated August 2023) London Cochrane 2023 16 Higgins JPT, Thomas J, Chandler J, Cumpston M, Li T, Page MJ, editors. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions version 6.4 (updated August 2023). London: Cochrane; 2023. Review Manager (RevMan) [Computer program]. Version 8.1.1 London The Cochrane Collaboration 2024 17 Review Manager (RevMan) [Computer program]. Version 8.1.1. London: The Cochrane Collaboration; 2024. Sterne JAC Savović J Page MJ Elbers RG Blencowe NS Boutron I RoB 2: A Revised Tool for Assessing Risk of Bias in Randomised Trials BMJ 2019 366 l4898 l4898 10.1136/bmj.l4898 18 Sterne JAC, Savović J, Page MJ, Elbers RG, Blencowe NS, Boutron I, et al. RoB 2: A Revised Tool for Assessing Risk of Bias in Randomised Trials. BMJ. 2019;366:l4898. doi: 10.1136/bmj.l4898. Schünemann H Brożek J Guyatt G Oxman A GRADE Handbook [Internet] Hamilton McMaster University 2013 cited 2025 May 27 Available from: https://gdt.gradepro.org/app/handbook/handbook.html 19 Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, Oxman A, editors. GRADE Handbook [Internet]. Hamilton: McMaster University; 2013 [cited 2025 May 27]. Available from: https://gdt.gradepro.org/app/handbook/handbook.html. Judge DP Kristen AV Grogan M Maurer MS Falk RH Hanna M Phase 3 Multicenter Study of Revusiran in Patients with Hereditary Transthyretin-Mediated (hATTR) Amyloidosis with Cardiomyopathy (ENDEAVOUR) Cardiovasc Drugs Ther 2020 34 3 357 370 10.1007/s10557-019-06919-4 20 Judge DP, Kristen AV, Grogan M, Maurer MS, Falk RH, Hanna M, et al. Phase 3 Multicenter Study of Revusiran in Patients with Hereditary Transthyretin-Mediated (hATTR) Amyloidosis with Cardiomyopathy (ENDEAVOUR). Cardiovasc Drugs Ther. 2020;34(3):357-70. doi: 10.1007/s10557-019-06919-4. Gillmore JD Judge DP Cappelli F Fontana M Garcia-Pavia P Gibbs S Efficacy and Safety of Acoramidis in Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy N Engl J Med 2024 390 2 132 142 10.1056/NEJMoa2305434 21 Gillmore JD, Judge DP, Cappelli F, Fontana M, Garcia-Pavia P, Gibbs S, et al. Efficacy and Safety of Acoramidis in Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy. N Engl J Med. 2024;390(2):132-42. doi: 10.1056/NEJMoa2305434. Maurer MS Schwartz JH Gundapaneni B Elliott PM Merlini G Waddington-Cruz M Tafamidis Treatment for Patients with Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy N Engl J Med 2018 379 11 1007 1016 10.1056/NEJMoa1805689 22 Maurer MS, Schwartz JH, Gundapaneni B, Elliott PM, Merlini G, Waddington-Cruz M, et al. Tafamidis Treatment for Patients with Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy. N Engl J Med. 2018;379(11):1007-16. doi: 10.1056/NEJMoa1805689. Fontana M Berk JL Gillmore JD Witteles RM Grogan M Drachman B Vutrisiran in Patients with Transthyretin Amyloidosis with Cardiomyopathy N Engl J Med 2025 392 1 33 44 10.1056/NEJMoa2409134 23 Fontana M, Berk JL, Gillmore JD, Witteles RM, Grogan M, Drachman B, et al. Vutrisiran in Patients with Transthyretin Amyloidosis with Cardiomyopathy. N Engl J Med. 2025;392(1):33-44. doi: 10.1056/NEJMoa2409134. Ioannou A Fumagalli C Razvi Y Porcari A Rauf MU Martinez-Naharro A Prognostic Value of a 6-Minute Walk Test in Patients with Transthyretin Cardiac Amyloidosis J Am Coll Cardiol 2024 84 1 43 58 10.1016/j.jacc.2024.04.011 24 Ioannou A, Fumagalli C, Razvi Y, Porcari A, Rauf MU, Martinez-Naharro A, et al. Prognostic Value of a 6-Minute Walk Test in Patients with Transthyretin Cardiac Amyloidosis. J Am Coll Cardiol. 2024;84(1):43-58. doi: 10.1016/j.jacc.2024.04.011. Spertus JA Jones PG Sandhu AT Arnold SV Interpreting the Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire in Clinical Trials and Clinical Care: JACC State-of-the-Art Review J Am Coll Cardiol 2020 76 20 2379 2390 10.1016/j.jacc.2020.09.542 25 Spertus JA, Jones PG, Sandhu AT, Arnold SV. Interpreting the Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire in Clinical Trials and Clinical Care: JACC State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol. 2020;76(20):2379-90. doi: 10.1016/j.jacc.2020.09.542. Hood CJ Hendren NS Pedretti R Roth LR Saelices L Grodin JL Update on Disease-Specific Biomarkers in Transthyretin Cardiac Amyloidosis Curr Heart Fail Rep 2022 19 5 356 363 10.1007/s11897-022-00570-1 26 Hood CJ, Hendren NS, Pedretti R, Roth LR, Saelices L, Grodin JL. Update on Disease-Specific Biomarkers in Transthyretin Cardiac Amyloidosis. Curr Heart Fail Rep. 2022;19(5):356-63. doi: 10.1007/s11897-022-00570-1. Moody WE Turvey-Haigh L Knight D Coats CJ Cooper RM Schofield R British Society of Echocardiography Guideline for the Transthoracic Echocardiographic Assessment of Cardiac Amyloidosis Echo Res Pract 2023 10 1 13 13 10.1186/s44156-023-00028-7 27 Moody WE, Turvey-Haigh L, Knight D, Coats CJ, Cooper RM, Schofield R, et al. British Society of Echocardiography Guideline for the Transthoracic Echocardiographic Assessment of Cardiac Amyloidosis. Echo Res Pract. 2023;10(1):13. doi: 10.1186/s44156-023-00028-7. Benson MD Waddington-Cruz M Berk JL Polydefkis M Dyck PJ Wang AK Inotersen Treatment for Patients with Hereditary Transthyretin Amyloidosis N Engl J Med 2018 379 1 22 31 10.1056/NEJMoa1716793 28 Benson MD, Waddington-Cruz M, Berk JL, Polydefkis M, Dyck PJ, Wang AK, et al. Inotersen Treatment for Patients with Hereditary Transthyretin Amyloidosis. N Engl J Med. 2018;379(1):22-31. doi: 10.1056/NEJMoa1716793. Maurer MS Kale P Fontana M Berk JL Grogan M Gustafsson F Patisiran Treatment in Patients with Transthyretin Cardiac Amyloidosis N Engl J Med 2023 389 17 1553 1565 10.1056/NEJMoa2300757 29 Maurer MS, Kale P, Fontana M, Berk JL, Grogan M, Gustafsson F, et al. Patisiran Treatment in Patients with Transthyretin Cardiac Amyloidosis. N Engl J Med. 2023;389(17):1553-65. doi: 10.1056/NEJMoa2300757.

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 10.36660/abc.20240830i Original Article Disease-Modifying Therapies for Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy: A Systematic Review and Meta-Analysis 0000-0001-6060-8403 Facin Ligia Carolina Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for content 1 Romeiro Igor Pacheco Fiuza Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript 2 Sapahia Kaushiki Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript 3 Morais Beatriz Austregésilo de Athayde de Hollanda Conception and design of the research Acquisition of data Writing of the manuscript 4 Muniz Juliana Queiroz Vasconcelos Conception and design of the research Acquisition of data Writing of the manuscript 5 Pereira Juliana Domenes Conception and design of the research Acquisition of data Writing of the manuscript 6 Gomes Cintia Acquisition of data Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for content 7 Migliavaca Celina Borges Statistical analysis Critical revision of the manuscript for content 8 Zimerman André Acquisition of data Critical revision of the manuscript for content 1 8 9 0000-0002-8579-4158 Biolo Andreia Conception and design of the research Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for content 1 8 10 Porto Alegre RS Brazil Serviço de Cardiologia, Hospital Moinhos de Vento, Porto Alegre, RS – Brazil Fortaleza PE Brazil Departamento de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, PE – Brazil Delhi India Department of Medicine, University College of Medical Sciences of New Delhi, Delhi – India Maceió AL Brazil Departamento de Medicina, Centro Universitário de Maceió (Cesmac), Maceió, AL – Brazil Heidelberg Germany Department of Internal Medicine, Schmieder Klinik Heidelberg, Heidelberg – Germany São Paulo SP Brazil Departamento de Clínica Médica, Universidade Estadual de Campinas, São Paulo, SP – Brazil Colorado USA Department of Internal Medicine, University of Colorado Health Parkview Medical Center, Colorado – USA Porto Alegre RS Brazil Programa de Pós-Graduação em Cardiologia, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS – Brazil Porto Alegre RS Brazil MOVE Academic Research Organization, Hospital Moinhos de Vento, Porto Alegre, RS - Brazil Porto Alegre RS Brazil Serviço de Cardiologia, Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Porto Alegre, RS – Brazil Lígia Carolina Facin • Hospital Moinhos de Vento – Cardiologia - R. Ramiro Barcelos, 910. Postal Code 90035-001, Porto Alegre, RS – Brazil E-mail:ligiacarolinafacin@gmail.com

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Marcio Bittencourt

 Abstract Background:

Transthyretin (TTR) amyloid cardiomyopathy (ATTR-CM) is the most common form of restrictive cardiomyopathy. Emerging pharmacological therapies aim to alter the natural history of disease and delay its advancement. However, data directly comparing the efficacy of different drug classes versus placebo remain limited.

 Objectives:

This systematic review assessed the efficacy of TTR stabilizers and silencers compared with placebo on all-cause mortality, hospitalizations, functional outcomes, and serum levels of the biomarker NT-proBNP in patients with ATTR-CM.

 Methods:

A comprehensive search of PubMed, Embase, and Cochrane databases was conducted for randomized controlled trials (RCTs) published through April 2025. Eligible studies compared patisiran, tafamidis, inotersen, revusiran, acoramidis, or vutrisiran to placebo in patients with ATTR-CM. Analyses were stratified by drug class, and statistical significance was set at p<0.05.

 Results:

Seven RCTs involving 2,526 participants were included; 42.5% received TTR stabilizers and 57.5% received TTR silencers. Compared with placebo, TTR stabilizers significantly reduced all-cause mortality (RR: 0.71; 95% CI 0.59-0.87; p=0.0006) and hospitalizations (RR: 0.81; 95% CI 0.73-0.89; p<0,0001). TTR silencers did not significantly reduce mortality (RR: 0.79; 95% CI 0.37-1.68; p=0.54) or hospitalizations (RR: 1.11; 95% CI 0.83-1.48; p=0.48). Both therapies were associated with improvements in 6-minute walk distance, quality of life, and reductions in serum NT-proBNP levels.

 Conclusion:

TTR stabilizers significantly reduced all-cause mortality and hospitalizations in patients with ATTR-CM compared with placebo. These benefits were not observed with TTR silencers, potentially due to shorter follow-up durations in the studies evaluated. Both therapies improved functional status and serum levels of NT-proBNP.

 Keywords: Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy TTR Stabilizer TTR Silencer Highlights

Disease-modifying therapies for ATTR-CM are available and can slow disease progression and improve prognosis;

In this meta-analysis of RCTs, TTR stabilizers significantly reduced all-cause mortality and hospitalizations, confirming their efficacy in ATTR-CM;

TTR silencers did not show significant effects on mortality or hospitalizations compared with placebo; these findings may be influenced by shorter follow-up durations in the available studies;

Ongoing trials of TTR silencers and emerging drug classes are expected to provide additional evidence and complement the findings of this meta-analysis.

TTR stabilizers prevent the dissociation of the transthyretin protein, while TTR silencers inhibit its production, primarily within the cytoplasm of liver cells. Data indicate that TTR stabilizers significantly reduce all-cause mortality compared with placebo in patients with ATTR-CM. ATTR-CM: transthyretin amyloid cardiomyopathy; Chi2: chi-square; CI: confidence interval; df: degrees of freedom; I2: Higgins’ I2 statistics; M-H: Mantel-Haenszel; p: p-value; Tau: Kendall's tau; TTR: transthyretin.

 Introduction

Cardiac amyloidosis (CA) has an estimated incidence of 18 to 55 cases per 100,000 person-years, with its prevalence and associated mortality rising steadily over recent decades.1 In the United Kingdom, the number of patients diagnosed with amyloidosis has increased 6.7-fold since the 1990s, likely reflecting improved disease awareness and advances in diagnostic techniques. In the United States, mortality rates have also risen significantly, from 1.77 per 1,000,000 in 1979 to 3.96 per 1,000,000 in 2015.2 CA is a progressive condition that can be fatal if not diagnosed and treated promptly.3-5

Conventional therapies target clinical manifestations such as arrhythmias or heart failure but are not disease-modifying.6,7 The development of disease-modifying therapies has transformed the management of transthyretin (TTR) amyloid cardiomyopathy (ATTR-CM). TTR is a short-lived soluble plasma protein, primarily synthesized by the liver, with a tetrameric structure composed of four identical subunits responsible for transporting thyroxine and vitamin A. The most widely studied and clinically available therapies targeting amyloid cardiomyopathy are TTR stabilizers and TTR silencers (Central Illustration).8-10 TTR stabilizers, including tafamidis and acoramidis, bind to the dimer-dimer interface of the TTR tetramer, preventing its dissociation into monomers and, consequently, the formation of amyloid fibrils that accumulate in the myocardium.11 TTR silencers, on the other hand, act primarily within the cytoplasm of hepatocytes by inhibiting TTR protein synthesis, significantly reducing circulating TTR concentrations.12 This class includes antisense oligonucleotides (e.g., inotersen) and small interfering RNAs (e.g., revusiran, patisiran, and vutrisiran).

To date, no study has comprehensively synthesized the effectiveness of ATTR-targeted therapies, particularly when stratified by mechanism of action.13,14 This review aimed to evaluate the efficacy and safety of disease-modifying therapies for ATTR-CM, including tafamidis, revusiran, patisiran, inotersen, acoramidis, and vutrisiran, compared with placebo. The analysis focused on patient-centered outcomes, including all-cause mortality and hospitalizations, functional capacity, quality of life, and serum NT-proBNP levels.

 Methods Protocol

This review was prospectively registered in the International Prospective Register of Systematic Reviews (PROSPERO) under protocol number CRD42024517136.

 Study design

This review was conducted in accordance with the Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions and reported following the Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA).15,16

 Search strategy, eligibility criteria, and data extraction

A systematic search of PubMed, Embase, and Cochrane databases was performed on April 13, 2025. The complete search strategy is provided in Table S1. Following the removal of duplicates, study selection was conducted in two phases. First, titles and abstracts were screened using Zotero. Subsequently, the full texts of potentially eligible studies were assessed for inclusion. Two independent review authors (L.F. and C.G.) performed the selection process, with discrepancies resolved by a third review author (A.B.).

Inclusion criteria (1) peer-reviewed randomized controlled trials (RCTs); (2) evaluation of disease-modifying therapies for ATTR-CM in patients with confirmed cardiac involvement; and (3) reporting at least one outcome of interest. Studies were excluded if they (1) included duplicate populations; (2) lacked a control group; or (3) did not report relevant outcomes. No restrictions were applied regarding publication date, language, or follow-up duration.

Data extracted included study design (follow-up duration, intervention, and number of patients randomized) and baseline patient characteristics (sex, age, New York Heart Association [NYHA] functional class, N-terminal pro-B-type natriuretic peptide [NT-proBNP], and left ventricular [LV] ejection fraction [LVEF]).

Two independent review authors (L.F. and I.P.) performed data extraction using a pre-designed Excel sheet developed for this review.

 Outcomes of interest

The outcomes of interest included all-cause mortality, cardiovascular mortality, all-cause hospitalizations, cardiovascular hospitalizations, heart failure hospitalizations, functional capacity assessed by the 6-minute walk test (6-MWT), quality of life assessed by the Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Overall Score (KCCQ-OS), serum NT-proBNP and TTR levels, LV global longitudinal strain (GLS), LV mass, LV wall thickness, and LVEF. The availability of each outcome across the included studies is detailed in Table S2.

 Data analysis and statistics

Random-effects meta-analyses were performed using the Mantel-Haenszel or Generic Inverse Variance method for binary outcomes and the inverse variance method for continuous outcomes, with Tau estimated using the DerSimonian and Laird approach.16 When necessary, standard deviations for change were imputed using a correlation coefficient of 0.5.16 Heterogeneity was assessed using the Higgins’ I2 statistics and further explored through subgroup analyses.

All statistical analyses were conducted using RevMan version 5.4 (Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration, Copenhagen, Denmark).17 A two-sided p-value <0.05 was considered statistically significant.

Additionally, to account for variations in follow-up duration, annualized changes in 6-MWT and KCCQ-OS were calculated by dividing the absolute change by the follow-up time reported in each study.

 Quality assessment

The risk of bias in the included studies was assessed using the Risk of Bias 2 (RoB 2) tool for RCTs.18 The certainty of evidence for each outcome was evaluated using the Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation (GRADE) approach.19

 Results Study selection and baseline characteristics

The study selection process is illustrated in Figure 1. A total of 2.504 references were identified through database searches. After removing duplicates and screening titles and abstracts, 44 articles were selected for full-text review. Ultimately, seven RCTs were included, reported across 11 publications, including four post hoc analyses. These trials enrolled a total of 2,526 patients, with 1,073 (42.5%) included in studies evaluating TTR stabilizers and 1,453 (57.5%) in studies evaluating TTR silencers.

PRISMA flow diagram for study screening and selection.

Baseline patient characteristics are summarized in Table 1. The seven included RCTs evaluated patisiran, inotersen, tafamidis, revusiran, acoramidis, and vutrisiran. Most participants were male (89%). Across studies, the mean or median LVEF was consistently ≥50%, and median NT-proBNP levels were uniformly elevated. Additionally, most patients (86%) were classified as NYHA functional class I or II. Follow-up durations ranged from approximately 6 to 36 months.

Baseline characteristics of the included studies
Study ID Intervention Main population TTR class Patients (Int/Pla) Agea(Int/Pla) Female(%)(Int/Pla) NYHA < III(%)(Int/Pla) NT-proBNPb(pg/mL)(Int/Pla) LVEFa(%)(Int/Pla) Follow-up period
Adams 2018 (APOLLO)12 Patisiran ATTR-PN Silencer 90/36 60/62 24/18 100/100 756.4/845.7 60/62 18 months
Benson 2018 (NEURO-TTR)28 Inotersen ATTR-PN Silencer 75/33 NAd NAd 100/100 NAd 65/64 15 months
Maurer 2018 (ATTR-ACT)22 Tafamidis ATTR-CM Stabilizer 264/177 74/74 9/11 70/65 2.995.9/3.161.0 48/49 30 months
Judge 2020 (ENDEAVOUR)20 Revusiran ATTR-CM Silencer 140/66 69/68 25/20 69/70 2.371.0/2.719.0 53/51 6.7 monthsc
Maurer 2023 (APOLLO-B)29 Patisiran ATTR-CM Silencer 181/178 76/76 11/10 92/93 2.008.0/1.813.0 58/60 12 months
Gilmore 2024 (ATTRibute-CM)21 Acoramidis ATTR-CM Stabilizer 421/211 77/77 9/12 89/90 2.326.0/2.306.0 NAe 30 months
Fontana 2024 (HELIOS-B)23 Vutrisiran ATTR-CM Silencer 326/328 77/76 8/7 92/90 2.021.0/1.801.0 NAe 36 months

Median or mean;

Median;

Median;

No data available for patients with cardiomyopathy;

Data not available.

ATTR-PN: transthyretin amyloidosis with polyneuropathy; ATTR-CM: transthyretin amyloid cardiomyopathy; Int: intervention group; Pla: placebo group; NYHA: New York Heart Association; NT-proBNP: N-terminal pro-B-type natriuretic peptide; LVEF: left ventricular ejection fraction; NA: not available. All studies adopted a statistical significance level of 5% (p < 0.05).

 Quality assessment

Overall, most outcomes were classified as having a low risk of bias. However, several outcomes from the ENDEAVOUR trial20 were rated as high risk of bias or as having some concerns, primarily due to issues related to outcome measurement and missing data. The detailed risk of bias assessment is shown in Figure S1.

The certainty of evidence for each outcome was rated as very low, low, moderate, or high, as presented in Table S3. The most frequent limitations identified were inconsistency and imprecision.

 Mortality and hospitalizations

As shown in Figure 2A, when all studies were pooled, there was a significant reduction in all-cause mortality (RR: 0.72; 95% CI, 0.57-0.91; p=0.005). In the subgroup analysis, TTR stabilizers significantly reduced all-cause mortality compared with placebo (RR: 0.71; 95% CI 0.59-0.87; p=0.0006), whereas no significant difference was observed in the TTR silencers subgroup (RR: 0.79; 95% CI 0.37-1.68; p=0.54). Regarding cardiovascular mortality, available data were limited to studies evaluating TTR silencers, which did not demonstrate a significant reduction in risk compared with placebo (RR: 1.87; 95% CI 0.64-5.44; p=0.25). Despite these findings for all-cause mortality, no significant differences were observed between drug classes and placebo when analyzing p for interaction.

A) All-cause mortality with disease-modifying therapies versus placebo in patients with ATTR-CM. B) All-cause hospitalization with disease-modifying therapies versus placebo in patients with ATTR-CM. Chi<sup>2</sup>: chi-square; CI: confidence interval; df: degrees of freedom; I<sup>2</sup>: Higgins’ I<sup>2</sup> statistics; IV: inverse variance; log: logarithm; M-H: Mantel-Haenszel; p: p-value; SE: standard error; Tau: Kendall's tau; TTR: transthyretin.

As shown in Figure 2B, when all therapies were combined, there was no significant effect on all-cause hospitalizations (RR: 0.90; 95% CI 0.77-1.06; p=0.21). However, in the subgroup analysis, TTR stabilizers significantly reduced hospitalization rates compared with placebo (RR: 0.81; 95% CI 0.73-0.89; p<0.0001), while TTR silencers showed no significant effect (RR: 1.11; 95% CI 0.83-1.48; p=0.48). For cardiovascular hospitalizations, meta-analysis by therapeutic class was not feasible; the analysis was limited to all therapies combined and did not demonstrate a statistically significant effect (RR: 0.90; 95% CI: 0.75–1.09; p = 0.28). Regarding heart failure hospitalizations, meta-analysis was feasible only for the comparison of all therapies combined (RR: 1.03; 95% CI: 0.69–1.54; p = 0.88) and for the TTR silencers subgroup (RR: 1.40; 95% CI: 0.84–2.34; p = 0.19), with neither showing significant differences.

 Functional capacity and quality of life

As shown in Figure 3A, treatment with disease-modifying therapies significantly improved the 6-minute walk distance (6-MWD) compared with placebo (mean difference [MD] 31.81 meters; 95% CI, 10.99-52.62; p=0.003). Similarly, Figure 3B shows a significant improvement in KCCQ-OS scores (MD 8.05 points; 95% CI, 3.99-12.10; p<0.0001).

(A) 6-minute walk distance (6-MWD) with disease-modifying therapies versus placebo in patients with ATTR-CM. B) Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Overall Score (KCCQ-OS) with disease-modifying therapies versus placebo in patients with ATTR-CM. 6-MWD: 6-minute walk distance; Chi<sup>2</sup>: chi-square; CI: confidence interval; df: degrees of freedom;I<sup>2</sup>: Higgins’ I<sup>2</sup> statistics; IV: inverse variance; p: p-value; Tau: Kendall's tau; TTR: transthyretin; KCCQ-OS: Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Overall Score.

In the subgroup analysis, the improvement in 6-MWD was significant in both groups: TTR stabilizers (MD 57.16 meters; 95% CI, 21.92-92.40; p=0.001) and TTR silencers (MD 18.02 meters; 95% CI, 4.22-31.82; p=0.01). Regarding KCCQ-OS, both subgroups also showed significant improvements: TTR stabilizers (MD 11.55 points; 95% CI, 7.89-15.22; p<0.00001) and TTR silencers (MD 4.82 points; 95% CI, 2.39-7.25; p<0.0001).

 Laboratory endpoints

As shown in Figure 4A, treatment with disease-modifying therapies resulted in a significant reduction in NT-proBNP levels compared with placebo (mean difference [MD] in geometric change from baseline: −0.86 pg/mL; 95% CI −1.30 to −0.41; p=0.0002). Similarly, Figure S2 demonstrates a significant reduction in serum TTR protein levels compared with placebo (MD: −70.25%; 95% CI −97.04 to −43.46; p<0.00001).

Serum NT-proBNP levels with disease-modifying therapies versus placebo in patients with ATTR-CM. Chi<sup>2</sup>: chi-square; CI: confidence interval; df: degrees of freedom; I<sup>2</sup>: Higgins’ I<sup>2</sup> statistics; IV: inverse variance; NT-proBNP: N-terminal pro-B-type natriuretic peptide; p: p-value; Tau: Kendall's tau; TTR: transthyretin.

In the subgroup analysis by therapy class, both TTR stabilizers (MD in geometric change from baseline: −1.42 pg/mL; 95% CI −1.67 to −1.16; p<0.00001) and TTR silencers (MD in geometric change from baseline: - 0.42 pg/mL; 95% CI - 0.70 to - 0.15; p=0.002) significantly reduced NT-proBNP levels. Regarding serum TTR levels, meta-analysis was only feasible for the TTR silencer subgroup, which showed a significant reduction (MD: –81.62%; 95% CI: –86.44 to –76.80; p < 0.00001).

 Echocardiographic endpoints

Figures S3A to S3D present the results of the echocardiographic outcome analyses. Although all outcomes were evaluated in the overall analysis, only studies investigating TTR silencers provided sufficient data for subgroup meta-analysis.

The use of disease-modifying therapies was associated with a significant improvement in LV GLS (Figure S3A) compared with placebo (MD: - 0.83%; 95% CI: −1.27 to −0.40; p = 0.0002). Subgroup analysis demonstrated statistical significance among TTR silencers (MD: - 0.85%; 95% CI: −1.41 to - 0.30; p = 0.003).

Regarding LV mass (Figure S3B), a significant reduction was observed compared with placebo (MD: −9.74 g; 95% CI: −17.07 to -2.40; p = 0.009). This outcome was reported exclusively in studies evaluating TTR silencers.

No statistically significant differences in LV wall thickness (Figure S3C) were identified in the overall analysis (MD: - 0.30 mm; 95% CI: - 0.66 to 0.06; p = 0.10) or within the TTR silencer subgroup (MD: - 0.28 mm; 95% CI: −0.67 to 0.11; p = 0.16).

Similarly, no significant differences in LVEF (Figure S3D) were observed between all intervention groups and placebo (MD: −0.16%; 95% CI: –1.97 to 1.64; p = 0.86) or within the TTR silencer subgroup (MD: –0.99%; 95% CI: –3.05 to 1.06; p = 0.34).

 Sensitivity analysis

A sensitivity analysis excluding the ENDEAVOUR trial20 — due to its premature termination — was conducted. This analysis revealed a significant reduction in all-cause mortality (RR: 0.70; 95% CI 0.60-0.82; p<0.0001) (Figure S4A). In the subgroup analysis, both TTR stabilizers (RR: 0.71; 95% CI 0.59-0.87; p=0.0006) and TTR silencers (RR: 0.67; 95% CI 0.51-0.89; p=0.005) demonstrated a significant reduction in mortality compared with placebo.

Despite this finding, no significant difference between the drug class and placebo was observed in the sensitivity analysis assessing the p-value for interaction.

In the analysis of left ventricular wall thickness, exclusion of the ENDEAVOUR20 trial resulted in a significant reduction for the combined therapeutic classes (MD –0.44 mm; 95% CI –0.81 to –0.06; p=0.02) and for the TTR silencers subgroup (MD –0.44 mm; 95% CI –0.84 to –0.03; p=0.03).

A sensitivity analysis was also conducted, excluding studies in which the primary objective was the treatment of amyloid neuropathies. The APOLLO12 trial was excluded from the analyses of the main outcomes—all-cause mortality (Figure S5A) and serum NT-proBNP (Figure S5B)—to confirm that its exclusion did not affect the statistical significance. For all-cause mortality, the overall analysis remained significant (RR 0.73; 95% CI 0.57–0.94; p=0.01), whereas no significant effect was observed in the TTR silencers subgroup (RR 0.92; 95% CI 0.33–2.57; p=0.88). For NT-proBNP, statistical significance was preserved in the overall analysis (MD in geometric change from baseline –0.89 pg/mL; 95% CI –1.39 to –0.40; p=0.0004) as well as in the TTR silencers subgroup (MD in geometric change from baseline –0.40 pg/mL; 95% CI –0.70 to –0.10; p=0.010). The NEURO-TTR28 trial was not included in this assessment, as it reported only echocardiographic data.

 Discussion

This review included seven RCTs comparing various disease-modifying therapies with placebo in patients with ATTR-CM. The main findings were as follows: (1) TTR stabilizers significantly reduced all-cause mortality and hospitalizations compared with placebo; (2) TTR silencers did not demonstrate a significant reduction in these outcomes; and (3) both therapy classes were effective in improving functional capacity (6-MWD) and quality of life (KCCQ-OS),as well as in reducing serum NT-proBNP levels compared with placebo.

We observed that TTR stabilizers significantly reduced mortality compared with placebo. Although the ATTRibute trial21 did not show a statistically significant reduction in mortality, the authors suggested this may be attributed to increased disease awareness, leading to earlier diagnosis and treatment, and consequently, a lower all-cause mortality risk in the study population. When combining the results of the ATTR-ACT22 and ATTRibute21 trials in our review, the increased statistical power revealed a consistent reduction in mortality risk across both studies. Furthermore, the beneficial effects of TTR stabilizers on mortality have also been demonstrated in real-world settings, supporting the external validity of these findings.11

The lack of a significant effect of TTR silencers on mortality may be partly attributed to the shorter follow-up periods in most of the included studies, leading to fewer observed events compared with trials evaluating TTR stabilizers. In studies of TTR stabilizers, differences in mortality between the intervention and placebo groups typically emerged between 15 and 18 months, with both RCTs having follow-up durations of 30 months. In contrast, the average follow-up in TTR silencer trials was approximately 17 months. Notably, the HELIOS-B trial,23 which had a longer follow-up of 36 months, did demonstrate a significant reduction in mortality. Furthermore, when performing a sensitivity analysis excluding the prematurely terminated ENDEAVOUR trial,20 TTR silencers also showed a significant reduction in all-cause mortality compared with placebo.

Hospitalizations represent a critical burden in the management of heart failure. In this analysis, we pooled data on all-cause, cardiovascular, and heart failure-related hospitalizations. Our findings demonstrated a significant reduction in all-cause hospitalizations among patients treated with TTR stabilizers compared with placebo. However, variations in the classification of hospitalization events across the included RCTs limited the ability to standardize these data for a more definitive conclusion.

To account for the differing follow-up durations — longer in trials evaluating TTR stabilizers — the placebo-adjusted annual change in 6-MWD was calculated (Table S4). When considering such results, both therapy classes demonstrated comparable improvements. However, the adjusted improvements in 6-MWD remained below the threshold of 35 meters per year, which has been suggested to have prognostic significance in CA.24 Similarly, for KCCQ-OS, the placebo-adjusted annual change were comparable between therapy classes. Nevertheless, TTR stabilizers achieved a greater improvement in the ATTR-ACT trial22 surpassing the 5-point threshold that has been associated with clinically meaningful and prognostic impact.25

Regarding biomarkers, our overall analysis demonstrated that disease-modifying therapies were associated with significant reductions in serum NT-proBNP and TTR protein levels, both routinely used to assess disease severity. TTR stabilizers resulted in a greater reduction in NT-proBNP, while TTR silencers led to a more pronounced decrease in serum TTR levels, consistent with their mechanism of transcriptional inhibition of hepatic TTR synthesis. Although TTR stabilizers are generally expected to preserve or increase circulating TTR levels by preventing tetramer dissociation, the only available data in our analysis came from the ATTRibute-CM trial,21 which reported a reduction. This result therefore warrants cautious interpretation.

The applicability of echocardiographic parameters in assessing the prognosis of CA is limited, as most data derive from small-scale studies. However, particularly in asymptomatic patients, echocardiography has proven useful in detecting early disease progression.27 Our review demonstrated significant improvement in LV GLS both in the overall analysis and in the TTR silencers subgroup. Regarding LV mass, a significant reduction was observed exclusively in TTR silencers subgroup. No significant effects were found on LV wall thickness or LVEF, either in the overall analysis or in TTR silencers subgroup. However, in the sensitivity analysis excluding the ENDEAVOUR20 trial, a statistically significant reduction in left ventricular wall thickness was observed for both the combined therapeutic classes and for TTR silencers versus placebo. It is important to note that the sample size for echocardiographic outcomes was limited in most analyses.

Previous meta-analyses13,14 have primarily focused on the effectiveness of tafamidis, incorporating data from both RCTs and observational studies. In contrast, our analysis included seven RCTs, five of which were specifically designed for ATTR-CM. Similarly, a meta-analysis by Wang et al.13 assessed the effect of tafamidis in ATTR-CM and reported a significant association between TTR stabilizer therapy and reduced mortality, consistent with the findings of our study.

This review has several limitations. First, although the APOLLO12 and NEURO-TTR28 trials were primarily designed to assess neurological outcomes, only cardiomyopathy-related data were included in our analysis. A sensitivity analysis excluding the APOLLO trial confirmed that its exclusion did not alter the results. Second, the shorter follow-up durations in trials of TTR silencers may have limited the number of clinical events; to address this, we evaluated the placebo-adjusted annual change (Table S4). Third, the early termination of the ENDEAVOUR trial20 may have compromised the reliability of its data; thus, a sensitivity analysis excluding this trial is presented in the supplementary analyses. Fourth, we did not perform direct comparisons between TTR stabilizers and silencers, as all comparisons were made against placebo. Finally, echocardiographic data remain limited across trials; however, ongoing studies are expected to provide more robust evidence.

This study also has several strengths, including its rigorous methodology, strict adherence to Cochrane and PRISMA guidelines, and the comprehensive inclusion of all available RCTs evaluating the efficacy of currently approved therapies for ATTR-CM.

 Conclusion

In this systematic review and meta-analysis of disease-modifying therapies for CA, TTR stabilizers significantly reduced all-cause mortality and hospitalizations in patients with ATTR-CM compared with placebo. In contrast, TTR silencers did not demonstrate a significant impact on these outcomes relative to placebo. Additional studies are required to establish the long-term efficacy of this therapeutic class.

Research funding under the direct/personal esponsability od Dr. Andreia Biolo (directed to her departament or institution) form the pharmaceutical industry and from companies in the field of orthoses, prostheses, medical equipment, and implantable devices, national or international.

Dr. Andreia Biolo in the principal investigator of the APOLLO-B trial with Patisiran, sponsored by Alnylam.

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.

The authors did not use any artificial intelligence tools in the development of this work.

The underlying content of the research text is contained within the manuscript.

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