Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC 93whb5QFJkzpk7tF5fmgR5R S0066-782X2025000800401 10.36660/abc.20240696 00401 Artigo de Revisão Controle de Temperatura após Parada Cardíaca: Uma Revisão Narrativa na Perspectiva de um País em Desenvolvimento Braga Rafaela dos Santos Obtenção de dados Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 0000-0002-3247-3123 Silva Gisele Sampaio Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 2 0000-0002-4469-8645 Kurtz Pedro Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 3 0000-0001-6583-6595 Timerman Sergio Concepção e desenho da pesquisa Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 4 Universidade Federal de São Paulo São Paulo SP Brasil Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP – Brasil Hospital Israelita Albert Einstein São Paulo SP Brasil Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, SP – Brasil Instituto D’Or de Pesquisa e Ensino Rio de Janeiro RJ Brasil Instituto D’Or de Pesquisa e Ensino (IDOR), Rio de Janeiro, RJ – Brasil Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo Instituto do Coração São Paulo SP Brasil Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP – Brasil Rafaela Braga • Rua Pedro de Toledo, 650. CEP 04039-002, Vila Clementino, São Paulo, SP – Brasil E-mail: braga.rafaela@gmail.com

Natália Olivetti

Não há conflito com o presente artigo

 08 09 2025 2025 122 08 e20240696 06 11 2024 30 03 2025 16 04 2025 This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License Resumo

O gerenciamento direcionado de temperatura (GDT) é atualmente a única intervenção potencialmente neuroprotetora recomendada para cuidados pós-parada cardíaca. No entanto, há preocupações entre a comunidade científica em relação às evidências conflitantes que apoiam essa recomendação. Além disso, a maior parte dos ensaios incluídos em revisões sistemáticas que informam diretrizes e recomendações foram conduzidos em países desenvolvidos, com mix de casos e características dos pacientes que diferem significativamente da realidade de países em desenvolvimento como o Brasil. Temperaturas corporais elevadas induzem alterações na integridade da barreira hematoencefálica e aumentam a demanda cerebral por oxigênio. Podem causar desequilíbrios no metabolismo de oxigênio cerebral e no fluxo sanguíneo, levando à inflamação e apoptose. O objetivo principal do GDT é controlar as vias secundárias de lesão, evitando altas temperaturas. O GDT, anteriormente denominado hipotermia terapêutica, foi usado pela primeira vez para tratar lesão cerebral pós-parada cardíaca na década de 1950. Desde então, temos realizado ensaios clínicos relevantes sobre o GDT, com resultados conflitantes, como os seguintes: GDT1, estudo HACA, GDT2, estudo HYPERION e algumas metanálises mantiveram o manejo da temperatura após uma parada cardíaca em discussão. Além de individualizar a temperatura-alvo ideal para cenários clínicos e perfis de pacientes específicos, outros aspectos da administração de GDT de alta qualidade são cruciais. O momento de obtenção da temperatura-alvo, a duração do resfriamento, as taxas de reaquecimento e as práticas de sedação foram avaliados em ensaios clínicos recentes. Em conclusão, é crucial determinar a abordagem de GDT mais eficaz para alcançar os melhores resultados neurológicos possíveis, minimizando os potenciais efeitos adversos.

 Palavras-chave Síndrome Pós-parada Cardíaca Controle de Temperatura Direcionado Cuidados Pós-PCR Introdução

Reiniciar o coração após uma parada cardíaca pode resultar em uma condição conhecida como síndrome pós-parada cardíaca, que pode incluir lesão cerebral hipóxico-isquêmica (LCHI). Embora essa condição desencadeie uma resposta fisiopatológica complexa que pode levar à disfunção de múltiplos órgãos, a LCHI continua sendo a principal causa de morte naqueles que alcançam o retorno da circulação espontânea.1 Portanto, os cuidados pós-ressuscitação tornaram-se um foco importante e têm sido recomendados em diretrizes internacionais para o tratamento de parada cardíaca. O manejo pós-ressuscitação envolve várias terapias para otimizar a ventilação e a circulação, ao mesmo tempo em que previne danos neurológicos.1 O controle da temperatura é atualmente a única intervenção potencialmente neuroprotetora recomendada para os cuidados pós-parada cardíaca, mesmo com algumas controvérsias envolvendo o assunto. No entanto, há preocupações entre a comunidade científica em relação às evidências conflitantes que apoiam essa recomendação.2–4 Além disso, a maior parte dos ensaios incluídos em revisões sistemáticas que informam diretrizes e recomendações foi conduzida em países desenvolvidos, com uma combinação de casos e características dos pacientes que diferem significativamente da realidade de países em desenvolvimento, como o Brasil. Nesta revisão narrativa, discutiremos as controvérsias atuais em torno da eficácia do controle de temperatura quando aplicado para melhorar os resultados após uma parada cardíaca, com foco especial no papel desse tratamento no cenário clínico de um país de renda média com escassos dados disponíveis.

Fisiopatologia

A parada cardíaca pode causar dois tipos de lesão neurológica. A primeira é o resultado da lesão hipoxêmica primária, enquanto temos uma segunda lesão que envolve desequilíbrios multissistêmicos após a restauração da circulação sistêmica.3–5 Acredita-se que a lesão primária causada pela parada cardíaca seja devida a despolarizações anóxicas, que interrompem o denominado gradiente iônico transmembrana. Isso resulta em despolarização descontrolada e disseminada, níveis variáveis de edema citotóxico e, na maioria dos casos, liberação de glutamato.6,7 A lesão cerebral secundária envolve vários fatores, como disfunção microcirculatória, produção de radicais livres de oxigênio, perda da autorregulação circulatória cerebral, excitotoxicidade, as cascatas de proteases podem ser ativadas e termina com edema cerebral. Insultos sistêmicos representados por hipotensão, hipoglicemia e hipertermia podem exacerbar ainda mais esses processos. Temperaturas corporais elevadas induzem alterações na integridade da barreira hematoencefálica e aumentam a demanda cerebral por oxigênio. Pode causar desequilíbrios no metabolismo do oxigênio cerebral e no fluxo sanguíneo, levando à inflamação e à apoptose.6 O objetivo principal do gerenciamento direcionado de temperatura (GDT) é controlar as vias secundárias de lesão, evitando altas temperaturas.5 A hipotermia parece atuar de forma diferente, controlando várias vias danosas simultaneamente para reduzir a morte celular no cérebro. Ela atenua as vias fisiopatológicas que levam à excitotoxicidade, apoptose, inflamação e produção de radicais livres, e afeta o fluxo sanguíneo, o metabolismo e a integridade da barreira hematoencefálica.8,9 A ilustração central mostra o sistema afetado pela síndrome pós-parada cardíaca.

 Cronograma e julgamentos importantes

O controle de temperatura, anteriormente conhecido como hipotermia terapêutica, foi utilizado pela primeira vez para tratar lesões cerebrais pós-parada cardíaca na década de 1950. Séries de casos clínicos da época sugeriram que pacientes submetidos à hipotermia entre 30 e 34°C por 24 a 72 horas apresentaram déficits neurológicos mínimos ou inexistentes após o reaquecimento.7,10 No entanto, os estudos apresentaram um viés de seleção, visto que nenhum controle recebeu controle de temperatura e todos os casos foram tratados no mesmo centro. Além disso, os efeitos nocivos do resfriamento sistêmico na época impediram o uso clínico generalizado desse tratamento.11,12

Após os resultados favoráveis do controle de temperatura em estudos com animais, vários estudos piloto não randomizados foram conduzidos. Em 2002, um ensaio clínico marcante foi publicado. O ensaio Hypothermia After Cardiac Arrest (HACA)12 incluiu pacientes de cinco países europeus com parada cardíaca (PCR) extra-hospitalar e ritmo cardíaco chocável (fibrilação ventricular e/ou taquicardia ventricular sem pulso). O ensaio randomizou 138 pacientes para não receber intervenção de temperatura, enquanto 137 pacientes receberam controle de temperatura de 32–34°C por 24 horas, seguido por 8 horas de reaquecimento passivo. Aos 6 meses, o grupo controle de temperatura apresentou melhores números de mortalidade (41% versus 55%) e melhores números de desfechos neurológicos favoráveis (Escala de Categorias de Desempenho Cerebral de Glasgow-Pittsburgh — CPC 1–2) (55% versus 39%) quando comparado ao grupo controle.12

Em 2013, o estudo GDT13 investigou se os benefícios do controle da temperatura poderiam ser alcançados com hipotermia mais branda. O GDT foi um estudo randomizado com 950 pacientes adultos após PCR e ritmo sem perfusão (exceto para assistolia em paradas não testemunhadas) que receberam controle de temperatura para 33 °C ou 36 °C por 24 horas. Foi seguido por reaquecimento lento. Além disso, houve uma prevenção ativa da febre até 72 horas após a parada. Não houve diferenças significativas na mortalidade ou desfecho neurológico ruim (CPC 3 a 5 ou escala de Rankin modificada [mRS] 4 a 6) entre os dois grupos em 6 meses. Portanto, o primeiro estudo GDT indicou que, em casos de PCR com causa cardíaca ou presumivelmente cardíaca, não houve benefício em manter uma temperatura de 33°C quando comparado a 36°C, desde que cuidados pós-parada cardíaca, reaquecimento lento controlado e neuroprognosticação fossem fornecidos. Como resultado dessas descobertas, muitos centros mudaram suas temperaturas-alvo para normotermia em vez de hipotermia.

Em 2017, Kirkegaard et al.14 incluíram 355 adultos em outro ensaio clínico randomizado com parada cardíaca extra-hospitalar e não encontraram diferença significativa no desfecho neurológico favorável em 6 meses para aqueles tratados por 48 horas (69%) versus 24 horas (64%) (diferença de 5%). Este foi um ensaio clínico internacional, paralelo, pragmático, multicêntrico, randomizado, de superioridade clínica, iniciado pelo pesquisador, com avaliação cega de desfechos, em 10 unidades de terapia intensiva (UTIs) de 10 hospitais universitários em 6 países europeus.14

O estudo HYPERION, em 2019, foi o primeiro ensaio randomizado a incluir parada cardíaca intra-hospitalar (PCRIH). Apenas ritmos não chocáveis foram incluídos. Neste estudo, 584 adultos que permaneceram inconscientes após o retorno da circulação espontânea foram selecionados para 33°C ou 37°C (+ / − 0,5°C) por 24 horas. Um reaquecimento lento controlado em pelo menos 24 horas e normotermia por mais 48 horas. No grupo hipotérmico, 10,2% dos indivíduos apresentaram independência em 90 dias versus 5,7% no grupo normotermia (p < 0,04). Por outro lado, é importante mencionar que o desfecho secundário, mortalidade em 90 dias, não diferiu entre os grupos.15

Publicado em 2021, o ensaio GDT2 testou a hipótese de que a prevenção ativa da febre não era inferior ao resfriamento até 33°C nos sobreviventes de uma parada cardíaca não hospitalar (PCRNH). Foi o maior ensaio multicêntrico internacional em parada cardíaca até o momento, com 1.861 PCRNH adultos inconscientes randomizados após qualquer ritmo inicial sem perfusão (exceto para paradas não testemunhadas com assistolia), 33°C ou manejo precoce da febre (ou seja, ≥ 37,8°C). Após 96 horas, a Neuroprognosticação foi padronizada, e o médico que a realizou foi cegado quanto à alocação do tratamento. Os pacientes no grupo de 33°C receberam hipotermia por 28 horas, seguida de reaquecimento de 0,3°C por hora e temperatura controlada entre 36,5 e 37,7°C por 72 horas. O grupo normotermia teve como meta < 37,8°C, e o resfriamento ativo foi realizado por resfriamento superficial ou endovascular após o uso de antipiréticos, 46% dos pacientes precisaram de algum antipirético para manter a temperatura alvo. Aos 6 meses, não houve diferenças significativas na mortalidade ou no desfecho neurológico quando comparamos os dois grupos.16

Nos últimos anos, tem havido uma demanda por revisão das conclusões dos ensaios iniciais sobre controle de temperatura. Isso se deve, em parte, à atualização da metodologia e da revisão estatística dos ensaios desde sua publicação. Alguns dos ensaios mais antigos não forneceram informações sobre como a febre foi evitada. Em comparação, os ensaios mais recentes incluíram protocolos detalhados e relataram o número de pacientes resfriados ativamente para atingir a normotermia usando dispositivos. Além disso, duas décadas se passaram desde os ensaios iniciais, durante os quais houve múltiplas mudanças no manejo, como melhorias na terapia intensiva, prognósticos neurológicos mais protocolizados e maiores taxas de sobrevida ao longo do tempo.17

Em 2022, Wolfrum S et al. publicaram um ensaio clínico randomizado que foi encerrado prematuramente por inutilidade. Eles compararam 32-34°C com normotermia e mortalidade em 180 dias; a mortalidade hospitalar e os desfechos funcionais foram melhores no grupo normotermia. Foi um ensaio clínico randomizado multicêntrico que comparou o controle da temperatura hipotérmica (32-34°C) por 24 h com normotermia após PCRIH em 11 hospitais na Alemanha. O desfecho primário foi a mortalidade por todas as causas após 180 dias.18

O Capital Chill é um ensaio clínico canadense, randomizado, duplo-cego, de superioridade clínica, unicêntrico, com um total de 389 pacientes com parada cardíaca fora do hospital. Sobreviventes comatosos de parada cardíaca fora do hospital apresentam altas taxas de mortalidade e lesões neurológicas graves, e o estudo pretendia comprovar que temperaturas mais baixas podem ter algum benefício nesse grupo de pacientes. No entanto, concluiu-se que, em sobreviventes comatosos de parada cardíaca fora do hospital, uma temperatura alvo de 31°C não reduziu significativamente a taxa de mortalidade ou desfecho neurológico desfavorável em 180 dias, em comparação com uma temperatura alvo de 34°C.19

Uma metanálise de rede20 publicada em 2021 revisou um total de dez ensaios clínicos randomizados escritos sobre o uso de controle de temperatura em sobreviventes de uma parada cardíaca de qualquer ritmo ou etiologia inicial, comparando vários alvos de controle de temperatura. Essa abordagem comparou intervenções com base em sua eficácia, uma vez que as comparações diretas eram limitadas. Sobreviver com bom resultado funcional na alta (CPC 1–2, mRS 0–3 ou avaliação clínica cega demonstrando incapacidade leve, moderada ou nenhuma) ou o último ponto de tempo registrado até 6 meses foi o resultado primário. Foi identificada evidência fraca de melhora com hipotermia leve (35–36 °C; OR 1,44 [IC 95% 0,74–2,80]), moderada (33–34°C; OR 1,34 [IC 95% 0,92–1,94]) ou profunda (31–32°C; OR 1,30 [IC 95% 0,73–2,30]) quando comparada à normotermia. Quando comparadas, a hipotermia moderada e a profunda não apresentaram benefício adicional na sobrevida ou no resultado funcional. No entanto, arritmias foram mais comuns no grupo de hipotermia profunda em comparação ao outro grupo que recebeu hipotermia moderada (OR 2,47 [IC 95% 1,25–4,88]). Não houve diferenças significativas em complicações clínicas como sangramento ou infecções nos grupos.20 Este método empregado na metanálise de rede é limitado pelas suposições de consistência de dados entre os estudos, que são necessárias para uma análise válida. Nesse contexto, uma metanálise bayesiana foi conduzida e publicada em 2022, empregando métodos que incorporam conhecimento prévio na análise.21 Essa abordagem fornece estimativas dos efeitos do tratamento juntamente com intervalos confiáveis que refletem a incerteza das estimativas. Os resultados deste estudo bayesiano convergiram para a mesma conclusão da metanálise em rede e de uma revisão sistemática atualizada do International Liaison Committee on Resuscitation (ILCOR) 2: não há evidências sólidas que sustentem o uso de hipotermia em níveis de temperatura de 32 a 34°C em comparação com o controle ativo da febre quanto ao risco de desfechos adversos após parada cardíaca. Em apoio adicional a essas recomendações, no final de 2023, outra metanálise focada em pacientes com parada cardíaca e ritmo cardíaco não chocável, incluídos em dois ensaios clínicos randomizados (GDT2 e Hyperion), não apresentou efeitos benéficos da hipotermia a 33°C, contrastando com os resultados positivos, embora com um tamanho de efeito pequeno, do próprio estudo Hyperion.22

Em contraste com todas as revisões e diretrizes publicadas recentemente, outra revisão sistemática atualizada, esta supervisionada pela Biblioteca Cochrane3 e publicada em 2023, concluiu que "evidências de baixa certeza sugerem que métodos convencionais de resfriamento para induzir hipotermia terapêutica leve podem melhorar o desfecho neurológico após parada cardíaca, especificamente se comparados à ausência de controle de temperatura". A revisão incluiu mais estudos e recebeu críticas de que alguns dos ensaios incluídos tinham métodos questionáveis em relação à randomização e à alocação de tratamento. No entanto, o nível de incerteza nos resultados e o fato de a maioria dos estudos positivos sobre hipotermia datarem de mais de 15 anos atrás reiteram que ainda existem lacunas consideráveis de conhecimento sobre qual é a abordagem ideal de controle de temperatura para cada sobrevivente de parada cardíaca.22

Essas lacunas, destacadas em uma revisão do Science Advisory da American Heart Association, têm implicações diretas para a prática clínica em países com limitações de recursos e escassez de dados clínicos sobre sobreviventes de parada cardíaca. A maioria dos pacientes tratados em ensaios clínicos randomizados de controle de temperatura, especialmente no GDT2, apresentava ritmos chocáveis e/ou etiologia cardíaca presumida para sua parada cardíaca.1,2 Além disso, 80% dos pacientes receberam ressuscitação cardiopulmonar por pessoas presentes, e quase metade necessitou de controle ativo de temperatura para evitar febre no grupo controle. Embora dados epidemiológicos concretos não estejam disponíveis, uma coorte brasileira23 publicada de 2.300 sobreviventes de parada cardíaca admitidos em terapia intensiva mostrou uma realidade notavelmente diferente: pelo menos dois terços tiveram parada cardíaca hospitalar, e apenas 13% foram admitidos na UTI após uma intervenção coronária, sugerindo uma etiologia cardíaca em uma minoria de indivíduos. De forma alarmante, apenas 1% da coorte recebeu controle ativo de temperatura, apesar de 1 em cada 10 hospitais responder que um protocolo de controle de temperatura havia sido implementado.23 Somada à falta de treinamento em RCP para pessoas presentes, à disponibilidade limitada de dispositivos com controle de temperatura por feedback e à ausência de centros de tratamento de parada cardíaca com grande volume de pacientes, a realidade do manejo pós-ressuscitação no Brasil permanece muito diferente daquela testada em ensaios clínicos randomizados. A Tabela 1 mostra os principais estudos sobre controle de temperatura.

Revisões sistemáticas e metanálises em controle de temperatura
Revisão sistemática / Metanálises
Autores Granfeldt et al.2 Arrich et al.3 Taccone et al.38 Aneman et al.21 Fernando et al.20
Ano de publicação 2023 2023 2023 2022 2021
Número de estudos 6 12 2 7 10
Número de pacientes 1719 3956 912 3792 4218
Tipos de parada cardíaca e ritmos PCRNH e PCRIH Não mencionado PCRNH com ritmo não chocável PCRNH e PCRIH com todos os ritmos iniciais PCRNH
Metodologia Metanálise de ensaios clínicos randomizados e quase randomizados desde 2021 Metanálise de ensaios clínicos randomizados e quase randomizados Ensaios clínicos randomizados Revisão sistemática e metanálise bayesiana de ensaios clínicos randomizados e quase randomizados Revisão sistemática e metanálise de rede
Principais comparações 32-34°C vs normotermia 32-34°C vs normotermia Hipotermia (temperatura alvo 33 °C) ou normotermia (temperatura alvo 36,5 a 37,7°C) Qualquer temperatura GDT vs Sem GDT Hipotermia leve, moderada e profunda vs normotermia
Principais descobertas Resultado neurológico favorável na hipotermia (razão de risco: 1,14 [IC 95%: 0,98, 1,34]) Os participantes do grupo de hipotermia terapêutica tiveram maior probabilidade de alcançar um resultado neurológico favorável (razão de risco (RR) 1,41, intervalo de confiança (IC) de 95% 1,12 a 1,76 No último dia de acompanhamento, 386 de 429 no grupo de hipotermia (90,0%) e 413 de 463 no grupo de normotermia (89,2%) tiveram um resultado funcional desfavorável (RR com hipotermia, 0,99; IC de 95%, 0,87-1,15; p = 0,97) A probabilidade posterior de nenhum benefício (RR ≥ 1) pelo GDT 32-34 °C foi de 24% para morte e 12% para desfecho neurológico desfavorável. Sobrevivência com bom resultado funcional: hipotermia profunda (razão de chances 1,30, IC 95% 0,73-2,30), hipotermia moderada (OR 1,34, IC 95% 0,92-1,94) e hipotermia leve (OR 1,44, IC 95% 0,74-2,80)
Limitações PCRNH foi incluído em todos os ensaios. O PCRNH foi incluído em apenas 1 de 6 ensaios O uso de métodos inadequados para equilibrar os participantes entre os grupos de resfriamento e não resfriamento Foram excluídos PCRIH e ritmos chocáveis Os efeitos variáveis dentro da faixa hipotérmica não foram explorados Ausência de fontes importantes de heterogeneidade clínica entre os ensaios em relação às características dos pacientes

PCRIH: parada cardíaca intra-hospitalar; PCRNH: parada cardíaca não hospitalar; GDT: gerenciamento direcionado de temperatura.

 Melhores práticas em controle de temperatura

Além de individualizar a temperatura-alvo ideal para cenários clínicos e perfis de pacientes específicos, outros aspectos da aplicação de controle de temperatura de alta qualidade são cruciais. O tempo de obtenção da temperatura-alvo, a duração do resfriamento, as taxas de reaquecimento e as práticas de sedação foram avaliados em estudos recentes.

Um estudo pivotal randomizou 789 adultos para duas estratégias de controle de temperatura, focadas na prevenção da febre e com duração variável – 36 versus 72 horas – e não encontrou diferença significativa no desfecho primário, em relação à mortalidade ou incapacidade grave dentro de 90 dias após o evento. Ambos os protocolos foram iniciados a 36°C nas primeiras 24 horas, sugerindo que a extensão da duração do controle de temperatura para prevenção da febre pode não impactar as taxas de mortalidade ou incapacidade grave. No entanto, a questão da duração ideal do controle de temperatura permanece em aberto. Os ensaios iniciais de hipotermia estabeleceram durações de 12 a 24 horas, equilibrando o potencial terapêutico com os efeitos colaterais. Após os ensaios de controle de temperatura, as diretrizes mudaram para recomendar pelo menos 24 horas de resfriamento, embora isso não tenha sido sustentado por evidências comparativas diretas. Um ensaio comparando 24 a 48 horas de controle de temperatura foi identificado e não relatou diferenças nos desfechos dos pacientes.24,25

Outros estudos, como os ensaios RINSE26 e PRINCESS,27 investigaram o tempo até o início do controle de temperatura. No RINSE, 1.198 pacientes com PCRNH foram randomizados para comparar o resfriamento intra-parada com o tratamento padrão. A porcentagem de pacientes com ritmos chocáveis que alcançaram o retorno da circulação espontânea no braço de resfriamento pré-hospitalar foi menor do que no braço de controle. Embora o grupo de resfriamento tenha chegado ao hospital com temperaturas mais baixas, isso não se traduziu em melhores resultados neurológicos. O ensaio PRINCESS repetiu esses achados; apesar do alcance mais rápido das temperaturas-alvo, nenhum benefício significativo na sobrevida ou nos resultados neurológicos foi observado. Nos grandes ensaios de controle de temperatura, o tempo para atingir a temperatura-alvo foi uma limitação comum, potencialmente impactando os resultados. Embora dados pré-clínicos sugiram que o resfriamento mais rápido melhora os resultados, isso não foi demonstrado em ensaios clínicos recentes.26,27

Embora as evidências atuais não favoreçam uma duração de controle de temperatura em detrimento de outra, há uma tendência que sugere que uma indução mais rápida à temperatura alvo pode ser benéfica. Isso reforça a necessidade de uma abordagem padronizada de cuidado que enfatize o manejo rápido da temperatura, o controle meticuloso da temperatura durante a manutenção e o manejo cuidadoso dos tremores, juntamente com o reaquecimento gradual e a normotermia controlada após o controle da temperatura. Tal protocolo visa aproveitar todo o potencial do controle de temperatura, ao mesmo tempo em que mitiga os efeitos adversos.28,29

Vários locais podem ser usados para monitoramento contínuo da temperatura central durante o controle de temperatura, incluindo sondas vesicais, esofágicas e retais. De acordo com a diretriz GDT da Neurocritical Care Society (NCS),30 as sondas esofágicas e vesicais são as mais precisas para refletir as temperaturas dos cateteres de artéria pulmonar. Além disso, foi recomendado que sondas de temperatura esofágica sejam usadas durante o controle de temperatura. É importante mencionar que o uso de sondas esofágicas é limitado a pacientes intubados, e há um incentivo crescente para abandonar o monitoramento da temperatura da bexiga para prevenir infecções do trato urinário associadas ao cateter. As sondas retais são as menos precisas, e as sondas de artéria temporal não são recomendadas para medição de temperatura, pois são imprecisas e não úteis para monitoramento contínuo.

Uma limitação importante de alguns dos ensaios clínicos incluídos é a ausência de um protocolo padronizado de controle de temperatura intra-hospitalar para garantir que todos os pacientes incluídos tenham recebido controle de temperatura no hospital. O controle de temperatura pode ser alcançado por diversos métodos, incluindo intervenções simples, como infusão rápida de fluidos frios e aplicação de compressas de gelo, mantas refrescantes ou almofadas adesivas de gel com mecanismos de feedback, ou dispositivos endovasculares automatizados.30

Vários métodos e dispositivos técnicos diferentes foram usados para induzir a hipotermia como alvo, mas não há consenso sobre o método de resfriamento ideal. De Fazio et al. concluíram em 2019 que os dispositivos de resfriamento endovascular poderiam ser mais precisos do que os métodos de superfície em pacientes resfriados a 33 °C após parada cardíaca fora do hospital. No entanto, os resultados foram semelhantes ao comparar os métodos de resfriamento, o que sugere que não há diferenças clinicamente relevantes nesse cenário.31 Uma revisão sistemática e metanálise encontrou 12 estudos com um total de 1573 participantes comparando a segurança e a eficácia dos dispositivos de resfriamento. Parece que os dispositivos intravasculares tendem a ser mais seguros em relação à mortalidade e aos desfechos neurológicos, com maior chance de arritmias, mas sem diferença significativa entre os grupos.32 A Atualização das Diretrizes da American Heart Association de 2015 para Ressuscitação Cardiopulmonar e Cuidados Cardiovasculares de Emergência afirma que o controle de temperatura, a melhor prática em controle de temperatura, deve ser com um mecanismo de controle de feedback de temperatura contínuo. Os métodos fáceis de usar são baratos, mas podem resultar em alterações e variações imprevisíveis na temperatura corporal, e a ausência de um mecanismo de controle por feedback de temperatura pode tornar o método pouco confiável. Dispositivos de resfriamento endovascular modernos ou dispositivos de resfriamento de superfície com mantas circulantes de água fria ou almofadas de hidrogel tendem a atingir a temperatura alvo e manter rapidamente as faixas de temperatura terapêutica desejadas por um período mais longo, utilizando um mecanismo de controle por feedback de temperatura. Até o momento, nenhuma revisão sistemática ou metanálise compara a eficácia desses dois tipos de dispositivos de resfriamento, ambos equipados com um mecanismo de controle por feedback de temperatura.

 Recomendações e práticas atuais

Em 2022, o European Resuscitation Council25 publicou uma diretriz atualizada sobre o controle da temperatura em pacientes em coma após parada cardíaca. As recomendações mais importantes são o monitoramento contínuo da temperatura central e a prevenção da febre (definida como > 37,7 °C) por pelo menos 72 horas. Se necessário, recomenda-se o uso de medicamentos antitérmicos ou de um dispositivo de resfriamento. O estudo GDT2 foi a principal referência para essa recomendação.

As diretrizes esclarecem a insuficiência de evidências para recomendar ou não o resfriamento ativo de pacientes a 32–36 °C (o mesmo que nas diretrizes anteriores) ou o uso de resfriamento precoce após o retorno da circulação espontânea. Em resumo, elas recomendaram contra o reaquecimento ativo de pacientes comatosos hipotérmicos após parada cardíaca e recomendaram contra o uso de infusões de grande volume de fluido frio para resfriar pacientes imediatamente após atingir o RCE. No momento, temos uma atualização focada no controle de temperatura em andamento pela American Heart Association. Ela considerará novas evidências emergentes disponíveis desde a última diretriz sobre este tópico, em 2020. Nesse ínterim, um grupo consultivo científico da AHA concluiu que, para pacientes com características semelhantes às incluídas no estudo GDT2 – PCRNH de causa cardíaca ou desconhecida, excluindo aqueles com assistolia não testemunhada – controlar a temperatura central <37,5 °C é uma abordagem razoável e baseada em evidências.33 Eles também concordaram que, para o grupo mais amplo de sobreviventes de parada cardíaca com PCRNH, ou PCRIH com etiologia médica não cardíaca, a abordagem ideal de controle de temperatura permanece incerta. Nesse grupo, a temperatura-alvo individualizada pode ser definida entre 33°C e 37,5°C, com ênfase na administração de controle de temperatura de alta qualidade e suporte de terapia intensiva.

Apesar da descrição fisiopatológica apontar o uso da hipotermia como uma boa opção no manejo, os ensaios clínicos randomizados mais importantes não conseguiram demonstrar benefícios.

Recomenda-se como boa prática que a febre seja evitada ou controlada após uma parada cardíaca. A análise post-hoc do estudo FINNRESUSCI, um estudo observacional que avaliou a incidência de febre e os fatores preditores de febre após uma parada cardíaca, concluiu que metade dos pacientes não tratados com GDT desenvolveu febre, sendo a febre mais comum em pacientes com ritmo cardíaco não chocável, e reforçou que a febre pode estar relacionada a desfechos desfavoráveis.34

O estudo INTREPID randomizou 2.024 pacientes com AVC, correlacionando febre e desfechos funcionais. O estudo foi interrompido após uma análise interina planejada demonstrar a futilidade do desfecho secundário principal, concluindo que a normotermia preventiva reduziu a febre, mas não melhorou os desfechos funcionais. Isso demonstra que o conceito pós-parada cardíaca pode ser expandido para outras condições neurocríticas.35

O senso comum na metodologia e na amostra escolhida dos ensaios clínicos mais importantes sugere que a hipotermia pode ter lugar em algumas populações selecionadas.36

 Ensaios clínicos em andamento ou futuros sobre controle de temperatura após parada cardíaca

Uma tecnologia que permite o gerenciamento seletivo da temperatura cerebral com um dispositivo portátil foi publicada recentemente e seu uso pode ser razoável.31

Há três estudos promissores sobre controle de temperatura e resultados pós-parada cardíaca na fase de recrutamento.

O estudo STEP-CARE32 incluirá três intervenções diferentes com foco em metas de sedação, metas de temperatura e metas de pressão arterial média. Espera-se que o controle da temperatura seja estudado por meio do controle da febre, com ou sem um dispositivo controlado por feedback. Os participantes serão acompanhados por 30 dias e 6 meses. O desfecho primário será a sobrevida em 6 meses.

Outro ensaio clínico randomizado de recrutamento é o SELECT.31 O objetivo deste estudo será estimar a viabilidade e a segurança do desmame precoce do tratamento na UTI em pacientes após parada cardíaca e um padrão EEG favorável precoce (< 12 h). O delineamento do estudo é um delineamento cruzado randomizado por cluster com dois braços de tratamento. O contraste da intervenção será a interrupção precoce da sedação e controle da temperatura, com subsequente desmame da ventilação mecânica, se apropriado (grupo intervenção) versus o tratamento padrão, incluindo sedação e controle da temperatura por pelo menos 24 a 48 horas (grupo controle).

O estudo ICECAP37 medirá a influência da duração da hipotermia na eficácia em pacientes com parada cardíaca. Trata-se de um ensaio clínico multicêntrico e randomizado cujo objetivo é responder à questão de que o aumento da duração da hipotermia induzida está associado a uma taxa crescente de melhores desfechos neurológicos. A ideia é identificar a duração ideal da hipotermia induzida para neuroproteção em sobreviventes comatosos de parada cardíaca.

Mais recentemente, em dezembro de 2024, Skirifvars et al. propuseram uma revisão interessante mostrando os prós e os contras da GDT a 33 °C após parada cardíaca. Temos dados laboratoriais robustos, nenhum ensaio clínico sugerindo danos e o benefício relacionado à gravidade da lesão são aspectos positivos a serem considerados na GDT a 33 °C. Além disso, desvantagens como a falha em demonstrar benefício em ensaios clínicos randomizados recentes, o potencial dano na instabilidade cardíaca e o benefício em estudos com animais podem não ser replicados em humanos.38

 Conclusão

Em conclusão, é crucial determinar a abordagem de controle de temperatura mais eficaz para alcançar os melhores resultados neurológicos possíveis, minimizando os potenciais efeitos adversos. Mais pesquisas ainda são necessárias para refinar nossas decisões clínicas sobre a temperatura, duração e método de resfriamento ideais, bem como os dispositivos ideais para monitoramento contínuo da temperatura em diversos cenários clínicos. No entanto, as evidências atuais ainda sugerem que a prevenção da febre provavelmente não é inferior à hipotermia para muitos pacientes. Identificar quais subgrupos podem se beneficiar de temperaturas mais baixas continua sendo o desafio para estudos futuros. Particularmente no Brasil, aplicar as melhores práticas de controle de temperatura em um país vasto e desigual continua sendo a maior dificuldade.

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.

Durante a preparação deste trabalho, o(s) autor(es) usaram CANVA IA para criação e modificação da imagem do manuscrito. Após o uso desta ferramenta/serviço, o(s) autor(es) revisaram e editaram o conteúdo conforme necessário e assumem total responsabilidade pelo conteúdo do artigo publicado.

Os conteúdos subjacentes ao texto da pesquisa estão contidos no manuscrito.

 Referências Behringer W Skrifvars MB Taccone FS Postresuscitation Management Curr Opin Crit Care 2023 29 6 640 647 10.1097/MCC.0000000000001116 1 Behringer W, Skrifvars MB, Taccone FS. Postresuscitation Management. Curr Opin Crit Care. 2023;29(6):640-7. doi: 10.1097/MCC.0000000000001116. Granfeldt A Holmberg MJ Nolan JP Soar J Andersen LW International Liaison Committee on Resuscitation ILCOR Advanced Life Support Task Force Temperature Control after Adult Cardiac Arrest: An Updated Systematic Review and Meta-Analysis Resuscitation 2023 191 109928 109928 10.1016/j.resuscitation.2023.109928 2 Granfeldt A, Holmberg MJ, Nolan JP, Soar J, Andersen LW; International Liaison Committee on Resuscitation ILCOR Advanced Life Support Task Force. Temperature Control after Adult Cardiac Arrest: An Updated Systematic Review and Meta-Analysis. Resuscitation. 2023;191:109928. doi: 10.1016/j.resuscitation.2023.109928. Arrich J Schütz N Oppenauer J Vendt J Holzer M Havel C Hypothermia for Neuroprotection in Adults after Cardiac Arrest Cochrane Database Syst Rev 2023 5 5 CD004128 10.1002/14651858.CD004128.pub5 3 Arrich J, Schütz N, Oppenauer J, Vendt J, Holzer M, Havel C, et al. Hypothermia for Neuroprotection in Adults after Cardiac Arrest. Cochrane Database Syst Rev. 2023;5(5):CD004128. doi: 10.1002/14651858.CD004128.pub5. Perman SM Bartos JA Del Rios M Donnino MW Hirsch KG Jentzer JC Temperature Management for Comatose Adult Survivors of Cardiac Arrest: A Science Advisory from the American Heart Association Circulation 2023 148 12 982 988 10.1161/CIR.0000000000001164 4 Perman SM, Bartos JA, Del Rios M, Donnino MW, Hirsch KG, Jentzer JC, et al. Temperature Management for Comatose Adult Survivors of Cardiac Arrest: A Science Advisory from the American Heart Association. Circulation. 2023;148(12):982-8. doi: 10.1161/CIR.0000000000001164. Granfeldt A Holmberg MJ Nolan JP Soar J Andersen LW International Liaison Committee on Resuscitation (ILCOR) Advanced Life Support Task Force Targeted Temperature Management in Adult Cardiac Arrest: Systematic Review and Meta-Analysis Resuscitation 2021 167 160 172 10.1016/j.resuscitation.2021.08.040 5 Granfeldt A, Holmberg MJ, Nolan JP, Soar J, Andersen LW; International Liaison Committee on Resuscitation (ILCOR) Advanced Life Support Task Force. Targeted Temperature Management in Adult Cardiac Arrest: Systematic Review and Meta-Analysis. Resuscitation. 2021;167:160-72. doi: 10.1016/j.resuscitation.2021.08.040. Taccone FS Picetti E Vincent JL High Quality Targeted Temperature Management (TTM) after Cardiac Arrest Crit Care 2020 24 1 6 6 10.1186/s13054-019-2721-1 6 Taccone FS, Picetti E, Vincent JL. High Quality Targeted Temperature Management (TTM) after Cardiac Arrest. Crit Care. 2020;24(1):6. doi: 10.1186/s13054-019-2721-1. Nelson NJ Wasserstrom BE Maciel CB Temperature Control in Hypoxic-Ischemic Brain Injury – A Focused Update Curr Treat Options Neurol 2022 24 1 551 572 10.1007/s11940-022-00738-z 7 Nelson NJ, Wasserstrom BE, Maciel CB. Temperature Control in Hypoxic-Ischemic Brain Injury – A Focused Update. Curr Treat Options Neurol. 2022;24(1):551-72. doi: 10.1007/s11940-022-00738-z. Holzer M Targeted Temperature Management for Comatose Survivors of Cardiac Arrest N Engl J Med 2010 363 13 1256 1264 10.1056/NEJMct1002402 8 Holzer M. Targeted Temperature Management for Comatose Survivors of Cardiac Arrest. N Engl J Med. 2010;363(13):1256-64. doi: 10.1056/NEJMct1002402. Meunier JM Chang WT Bluett B Wenker E Lindsell CJ Shaw GJ Temperature Affects Thrombolytic Efficacy Using rt-PA and Eptifibatide, an in Vitro Study Ther Hypothermia Temp Manag 2012 2 3 112 118 10.1089/ther.2012.0007 9 Meunier JM, Chang WT, Bluett B, Wenker E, Lindsell CJ, Shaw GJ. Temperature Affects Thrombolytic Efficacy Using rt-PA and Eptifibatide, an in Vitro Study. Ther Hypothermia Temp Manag. 2012;2(3):112-8. doi: 10.1089/ther.2012.0007. Willians GR Jr Spencer FC The clinical use of hypothermia following cardiac arrest Ann Surg 1958 148 3 462 468 10 Willians GR Jr, Spencer FC. The clinical use of hypothermia following cardiac arrest. Ann Surg. 1958;148(3):462-468. Hypothermia after Cardiac Arrest Study Group Mild Therapeutic Hypothermia to Improve the Neurologic Outcome after Cardiac Arrest N Engl J Med 2002 346 8 549 556 10.1056/NEJMoa012689 11 Hypothermia after Cardiac Arrest Study Group. Mild Therapeutic Hypothermia to Improve the Neurologic Outcome after Cardiac Arrest. N Engl J Med. 2002;346(8):549-56. doi: 10.1056/NEJMoa012689. Bernard SA Gray TW Buist MD Jones BM Silvester W Gutteridge G Treatment of Comatose Survivors of Out-of-Hospital Cardiac Arrest with Induced Hypothermia N Engl J Med 2002 346 8 557 563 10.1056/NEJMoa003289 12 Bernard SA, Gray TW, Buist MD, Jones BM, Silvester W, Gutteridge G, et al. Treatment of Comatose Survivors of Out-of-Hospital Cardiac Arrest with Induced Hypothermia. N Engl J Med. 2002;346(8):557-63. doi: 10.1056/NEJMoa003289. Nielsen N Wetterslev J Cronberg T Erlinge D Gasche Y Hassager C Targeted Temperature Management at 33°C versus 36°C after Cardiac Arrest N Engl J Med 2013 369 23 2197 2206 10.1056/NEJMoa1310519 13 Nielsen N, Wetterslev J, Cronberg T, Erlinge D, Gasche Y, Hassager C, et al. Targeted Temperature Management at 33°C versus 36°C after Cardiac Arrest. N Engl J Med. 2013;369(23):2197-206. doi: 10.1056/NEJMoa1310519. Kirkegaard H Søreide E Haas I Pettilä V Taccone FS Arus U Targeted Temperature Management for 48 vs 24 Hours and Neurologic Outcome after Out-of-Hospital Cardiac Arrest: A Randomized Clinical Trial JAMA 2017 318 4 341 350 10.1001/jama.2017.8978 14 Kirkegaard H, Søreide E, Haas I, Pettilä V, Taccone FS, Arus U, et al. Targeted Temperature Management for 48 vs 24 Hours and Neurologic Outcome after Out-of-Hospital Cardiac Arrest: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2017;318(4):341-50. doi: 10.1001/jama.2017.8978. Lascarrou JB Merdji H Le Gouge A Colin G Grillet G Girardie P Targeted Temperature Management for Cardiac Arrest with Nonshockable Rhythm N Engl J Med 2019 381 24 2327 2327 10.1056/NEJMoa1906661 15 Lascarrou JB, Merdji H, Le Gouge A, Colin G, Grillet G, Girardie P, et al. Targeted Temperature Management for Cardiac Arrest with Nonshockable Rhythm. N Engl J Med. 2019;381(24):2327. doi: 10.1056/NEJMoa1906661. Dankiewicz J Cronberg T Lilja G Jakobsen JC Levin H Ullén S Hypothermia versus Normothermia after Out-of-Hospital Cardiac Arrest N Engl J Med 2021 384 24 2283 2294 10.1056/NEJMoa2100591 16 Dankiewicz J, Cronberg T, Lilja G, Jakobsen JC, Levin H, Ullén S, et al. Hypothermia versus Normothermia after Out-of-Hospital Cardiac Arrest. N Engl J Med. 2021;384(24):2283-94. doi: 10.1056/NEJMoa2100591. Skrifvars MB Ameloot K Åneman A Blood Pressure Targets and Management during Post-Cardiac Arrest Care Resuscitation 2023 189 109886 109886 10.1016/j.resuscitation.2023.109886 17 Skrifvars MB, Ameloot K, Åneman A. Blood Pressure Targets and Management during Post-Cardiac Arrest Care. Resuscitation. 2023;189:109886. doi: 10.1016/j.resuscitation.2023.109886. Wolfrum S Roedl K Hanebutte A Pfeifer R Kurowski V Riessen R Temperature Control after In-Hospital Cardiac Arrest: A Randomized Clinical Trial Circulation 2022 146 18 1357 1366 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.060106 18 Wolfrum S, Roedl K, Hanebutte A, Pfeifer R, Kurowski V, Riessen R, et al. Temperature Control after In-Hospital Cardiac Arrest: A Randomized Clinical Trial. Circulation. 2022;146(18):1357-66. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.060106. Le May M Osborne C Russo J So D Chong AY Dick A Effect of Moderate vs Mild Therapeutic Hypothermia on Mortality and Neurologic Outcomes in Comatose Survivors of Out-of-Hospital Cardiac Arrest: The CAPITAL CHILL Randomized Clinical Trial JAMA 2021 326 15 1494 1503 10.1001/jama.2021.15703 19 Le May M, Osborne C, Russo J, So D, Chong AY, Dick A, et al. Effect of Moderate vs Mild Therapeutic Hypothermia on Mortality and Neurologic Outcomes in Comatose Survivors of Out-of-Hospital Cardiac Arrest: The CAPITAL CHILL Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021;326(15):1494-503. doi: 10.1001/jama.2021.15703. Fernando SM Di Santo P Sadeghirad B Lascarrou JB Rochwerg B Mathew R Targeted Temperature Management Following Out-of-Hospital Cardiac Arrest: A Systematic Review and Network Meta-Analysis of Temperature Targets Intensive Care Med 2021 47 10 1078 1088 10.1007/s00134-021-06505-z 20 Fernando SM, Di Santo P, Sadeghirad B, Lascarrou JB, Rochwerg B, Mathew R, et al. Targeted Temperature Management Following Out-of-Hospital Cardiac Arrest: A Systematic Review and Network Meta-Analysis of Temperature Targets. Intensive Care Med. 2021;47(10):1078-88. doi: 10.1007/s00134-021-06505-z. Aneman A Frost S Parr M Skrifvars MB Target Temperature Management Following Cardiac Arrest: A Systematic Review and Bayesian Meta-Analysis Crit Care 2022 26 1 58 58 10.1186/s13054-022-03935-z 21 Aneman A, Frost S, Parr M, Skrifvars MB. Target Temperature Management Following Cardiac Arrest: A Systematic Review and Bayesian Meta-Analysis. Crit Care. 2022;26(1):58. doi: 10.1186/s13054-022-03935-z. Matsumoto S Kuno T Mikami T Takagi H Ikeda T Briasoulis A Effect of Cooling Methods and Target Temperature on Outcomes in Comatose Patients Resuscitated from Cardiac Arrest: Systematic Review and Network Meta-Analysis of Randomized Trials Am Heart J 2023 256 73 84 10.1016/j.ahj.2022.11.005 22 Matsumoto S, Kuno T, Mikami T, Takagi H, Ikeda T, Briasoulis A, et al. Effect of Cooling Methods and Target Temperature on Outcomes in Comatose Patients Resuscitated from Cardiac Arrest: Systematic Review and Network Meta-Analysis of Randomized Trials. Am Heart J. 2023;256:73-84. doi: 10.1016/j.ahj.2022.11.005. Kurtz P Storm C Soares M Bozza F Maciel CB Greer DM Clinical Characteristics and In-Hospital Mortality of Cardiac Arrest Survivors in Brazil: A Large Retrospective Multicenter Cohort Study Crit Care Explor 2021 3 7 e0479 10.1097/CCE.0000000000000479 23 Kurtz P, Storm C, Soares M, Bozza F, Maciel CB, Greer DM, et al. Clinical Characteristics and In-Hospital Mortality of Cardiac Arrest Survivors in Brazil: A Large Retrospective Multicenter Cohort Study. Crit Care Explor. 2021;3(7):e0479. doi: 10.1097/CCE.0000000000000479. Berg KM Bray JE Ng KC Liley HG Greif R Carlson JN 2023 International Consensus on Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care Science with Treatment Recommendations: Summary From the Basic Life Support; Advanced Life Support; Pediatric Life Support; Neonatal Life Support; Education, Implementation, and Teams; and First Aid Task Forces Circulation 2023 148 24 e187 e180 10.1161/CIR.0000000000001179 24 Berg KM, Bray JE, Ng KC, Liley HG, Greif R, Carlson JN, et al. 2023 International Consensus on Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care Science with Treatment Recommendations: Summary From the Basic Life Support; Advanced Life Support; Pediatric Life Support; Neonatal Life Support; Education, Implementation, and Teams; and First Aid Task Forces. Circulation. 2023;148(24):e187-80. doi: 10.1161/CIR.0000000000001179. Nolan JP Sandroni C Böttiger BW Cariou A Cronberg T Friberg H European Resuscitation Council and European Society of Intensive Care Medicine Guidelines 2021: Post-Resuscitation Care Intensive Care Med 2021 47 4 369 421 10.1007/s00134-021-06368-4 25 Nolan JP, Sandroni C, Böttiger BW, Cariou A, Cronberg T, Friberg H, et al. European Resuscitation Council and European Society of Intensive Care Medicine Guidelines 2021: Post-Resuscitation Care. Intensive Care Med. 2021;47(4):369-421. doi: 10.1007/s00134-021-06368-4. Bernard SA Smith K Finn J Hein C Grantham H Bray JE Induction of Therapeutic Hypothermia During Out-of-Hospital Cardiac Arrest Using a Rapid Infusion of Cold Saline: The RINSE Trial (Rapid Infusion of Cold Normal Saline) Circulation 2016 134 11 797 805 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.021989 26 Bernard SA, Smith K, Finn J, Hein C, Grantham H, Bray JE, et al. Induction of Therapeutic Hypothermia During Out-of-Hospital Cardiac Arrest Using a Rapid Infusion of Cold Saline: The RINSE Trial (Rapid Infusion of Cold Normal Saline). Circulation. 2016;134(11):797-805. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.021989. Nordberg P Taccone FS Truhlar A Forsberg S Hollenberg J Jonsson M Effect of Trans-Nasal Evaporative Intra-arrest Cooling on Functional Neurologic Outcome in Out-of-Hospital Cardiac Arrest: The PRINCESS Randomized Clinical Trial JAMA 2019 321 17 1677 1685 10.1001/jama.2019.4149 27 Nordberg P, Taccone FS, Truhlar A, Forsberg S, Hollenberg J, Jonsson M, et al. Effect of Trans-Nasal Evaporative Intra-arrest Cooling on Functional Neurologic Outcome in Out-of-Hospital Cardiac Arrest: The PRINCESS Randomized Clinical Trial. JAMA. 2019;321(17):1677-85. doi: 10.1001/jama.2019.4149. Kim JG Ahn C Shin H Kim W Lim TH Jang BH Efficacy of the Cooling Method for Targeted Temperature Management in Post-Cardiac Arrest Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis Resuscitation 2020 148 14 24 10.1016/j.resuscitation.2019.12.025 28 Kim JG, Ahn C, Shin H, Kim W, Lim TH, Jang BH, et al. Efficacy of the Cooling Method for Targeted Temperature Management in Post-Cardiac Arrest Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis. Resuscitation. 2020;148:14-24. doi: 10.1016/j.resuscitation.2019.12.025. Hassager C Schmidt H Møller JE Grand J Mølstrøm S Beske RP Duration of Device-Based Fever Prevention after Cardiac Arrest N Engl J Med 2023 388 10 888 897 10.1056/NEJMoa2212528 29 Hassager C, Schmidt H, Møller JE, Grand J, Mølstrøm S, Beske RP, et al. Duration of Device-Based Fever Prevention after Cardiac Arrest. N Engl J Med. 2023;388(10):888-97. doi: 10.1056/NEJMoa2212528. Madden LK Hill M May TL Human T Guanci MM Jacobi J The Implementation of Targeted Temperature Management: An Evidence-Based Guideline from the Neurocritical Care Society Neurocrit Care 2017 27 3 468 487 10.1007/s12028-017-0469-5 30 Madden LK, Hill M, May TL, Human T, Guanci MM, Jacobi J, et al. The Implementation of Targeted Temperature Management: An Evidence-Based Guideline from the Neurocritical Care Society. Neurocrit Care. 2017;27(3):468-87. doi: 10.1007/s12028-017-0469-5. Meurer W Schmitzberger F Yeatts S Ramakrishnan V Abella B Aufderheide T Influence of Cooling duration on Efficacy in Cardiac Arrest Patients (ICECAP): Study Protocol for a Multicenter, Randomized, Adaptive Allocation Clinical Trial to Identify the Optimal Duration of Induced Hypothermia for Neuroprotection in Comatose, Adult Survivors of after Out-of-Hospital Cardiac Arrest Res Sq 2024 rs.3.rs 4033108 10.21203/rs.3.rs-4033108/v1 31 Meurer W, Schmitzberger F, Yeatts S, Ramakrishnan V, Abella B, Aufderheide T, et al. Influence of Cooling duration on Efficacy in Cardiac Arrest Patients (ICECAP): Study Protocol for a Multicenter, Randomized, Adaptive Allocation Clinical Trial to Identify the Optimal Duration of Induced Hypothermia for Neuroprotection in Comatose, Adult Survivors of after Out-of-Hospital Cardiac Arrest. Res Sq. 2024:rs.3.rs-4033108. doi: 10.21203/rs.3.rs-4033108/v1. De Fazio C Skrifvars MB Søreide E Creteur J Grejs AM Kjærgaard J Intravascular versus Surface Cooling for Targeted Temperature Management after Out-of-Hospital Cardiac Arrest: An Analysis of the TTH48 Trial Crit Care 2019 23 1 61 61 10.1186/s13054-019-2335-7 32 De Fazio C, Skrifvars MB, Søreide E, Creteur J, Grejs AM, Kjærgaard J, et al. Intravascular versus Surface Cooling for Targeted Temperature Management after Out-of-Hospital Cardiac Arrest: An Analysis of the TTH48 Trial. Crit Care. 2019;23(1):61. doi: 10.1186/s13054-019-2335-7. Bartlett ES Valenzuela T Idris A Deye N Glover G Gillies MA Systematic Review and Meta-Analysis of Intravascular Temperature Management vs. Surface Cooling in Comatose Patients Resuscitated from Cardiac Arrest Resuscitation 2020 146 82 95 10.1016/j.resuscitation.2019.10.035 33 Bartlett ES, Valenzuela T, Idris A, Deye N, Glover G, Gillies MA, et al. Systematic Review and Meta-Analysis of Intravascular Temperature Management vs. Surface Cooling in Comatose Patients Resuscitated from Cardiac Arrest. Resuscitation. 2020;146:82-95. doi: 10.1016/j.resuscitation.2019.10.035. Holm A Reinikainen M Kurola J Vaahersalo J Tiainen M Varpula T Factors Associated with Fever after Cardiac Arrest: A Post-Hoc Analysis of the FINNRESUSCI Study Acta Anaesthesiol Scand 2024 68 5 635 644 10.1111/aas.14387 34 Holm A, Reinikainen M, Kurola J, Vaahersalo J, Tiainen M, Varpula T, et al. Factors Associated with Fever after Cardiac Arrest: A Post-Hoc Analysis of the FINNRESUSCI Study. Acta Anaesthesiol Scand. 2024;68(5):635-44. doi: 10.1111/aas.14387. Greer DM Helbok R Badjatia N Ko SB Guanci MM Sheth KN Fever Prevention in Patients with Acute Vascular Brain Injury: The INTREPID Randomized Clinical Trial JAMA 2024 332 18 1525 1534 10.1001/jama.2024.14745 35 Greer DM, Helbok R, Badjatia N, Ko SB, Guanci MM, Sheth KN, et al. Fever Prevention in Patients with Acute Vascular Brain Injury: The INTREPID Randomized Clinical Trial. JAMA. 2024;332(18):1525-34. doi: 10.1001/jama.2024.14745. Tjepkema-Cloostermans MC Early Cessation of Sedation and TTM in Patients with a Favourable EEG after Cardiac Arrest (SELECT) - NCT06048796 [Internet] Bethesda Clinical Trials 2023 [cited 2025 May 27] Available from: https://clinicaltrials.gov/study/NCT06048796 36 Tjepkema-Cloostermans MC. Early Cessation of Sedation and TTM in Patients with a Favourable EEG after Cardiac Arrest (SELECT) - NCT06048796 [Internet]. Bethesda: Clinical Trials; 2023 [cited 2025 May 27]. Available from: https://clinicaltrials.gov/study/NCT06048796. Skrifvars MB Abella BS Does Targeted Temperature Management at 33 °C Improve outcome after Cardiac Arrest? Curr Opin Crit Care 2024 30 6 618 623 10.1097/MCC.0000000000001214 37 Skrifvars MB, Abella BS. Does Targeted Temperature Management at 33 °C Improve outcome after Cardiac Arrest? Curr Opin Crit Care. 2024;30(6):618-23. doi: 10.1097/MCC.0000000000001214. Taccone FS Dankiewicz J Cariou A Lilja G Asfar P Belohlavek J Boulain T Colin G Cronberg T Frat JP Friberg H Grejs AM Grillet G Girardie P Haenggi M Hovdenes J Jakobsen JC Levin H Merdji H Njimi H Pelosi P Rylander C Saxena M Thomas M Young PJ Wise MP Nielsen N Lascarrou JB Hypothermia vs Normothermia in Patients With Cardiac Arrest and Nonshockable Rhythm: A Meta-Analysis JAMA Neurol 2024 02 1 81 2 126 133 10.1001/jamaneurol.2023.4820 38109117 PMC10728804 38 Taccone FS, Dankiewicz J, Cariou A, Lilja G, Asfar P, Belohlavek J, Boulain T, Colin G, Cronberg T, Frat JP, Friberg H, Grejs AM, Grillet G, Girardie P, Haenggi M, Hovdenes J, Jakobsen JC, Levin H, Merdji H, Njimi H, Pelosi P, Rylander C, Saxena M, Thomas M, Young PJ, Wise MP, Nielsen N, Lascarrou JB. Hypothermia vs Normothermia in Patients With Cardiac Arrest and Nonshockable Rhythm: A Meta-Analysis. JAMA Neurol. 2024 Feb 1;81(2):126-133. doi: 10.1001/jamaneurol.2023.4820. PMID: 38109117; PMCID: PMC10728804. 10.36660/abc.20240696i Review Article Temperature Control after Cardiac Arrest: A Narrative Review from a Developing Country Perspective Braga Rafaela dos Santos Acquisition of data Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for content 1 0000-0002-3247-3123 Silva Gisele Sampaio Conception and design of the research Acquisition of data Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for content 2 0000-0002-4469-8645 Kurtz Pedro Conception and design of the research Acquisition of data Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for content 3 0000-0001-6583-6595 Timerman Sergio Conception and design of the research Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for content 4 São Paulo SP Brazil Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP – Brazil São Paulo SP Brazil Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, SP – Brazil Rio de Janeiro RJ Brazil Instituto D’Or de Pesquisa e Ensino (IDOR), Rio de Janeiro, RJ – Brazil São Paulo SP Brazil Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP – Brazil Rafaela Braga • Rua Pedro de Toledo, 650. Postal Code 04039-002, Vila Clementino, São Paulo, SP – Brazil E-mail: braga.rafaela@gmail.com

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Natália Olivetti

 Abstract

Targeted temperature management (TTM) is currently the only potentially neuroprotective intervention recommended for post-cardiac arrest care. However, there are concerns among the scientific community regarding conflicting evidence supporting this recommendation. Moreover, the bulk of trials included in systematic reviews that inform guidelines and recommendations have been conducted in developed countries, with case mix and patient characteristics that significantly differ from the reality of developing countries such as Brazil. Elevated body temperatures induce changes in the blood-brain barrier integrity and increase the brain's demand for oxygen. They can cause imbalances in cerebral oxygen metabolism and blood flow, leading to inflammation and apoptosis. The primary aim of temperature control (TTM) is to control the secondary injury pathways by avoiding high temperatures. TTM, previously named therapeutic hypothermia, was first used to treat post-cardiac arrest brain injury in the 1950s. After that, we have been having relevant trials regarding TTM, with conflicting results as follows: TTM1, HACA study, TTM2, HYPERION study, and some meta-analyses kept the temperature management after a cardiac arrest in the discussion. In addition to individualizing the optimal target temperature for specific clinical scenarios and patient profiles, other aspects of high-quality TTM delivery are critical. The timing of target temperature achievement, duration of cooling, rewarming rates, and sedation practices have been evaluated in recent trials. In conclusion, it is crucial to determine the most effective TTM approach to achieve the best possible neurological outcomes while minimizing potential adverse effects.

 Keywords Post Cardiac Arrest Syndrome Targeted Temperature Management Post Cardiac Arrest Management Introduction

Restarting the heart after cardiac arrest can result in a condition known as post-cardiac arrest syndrome, which may include hypoxic-ischemic brain injury (HIBI). Although this condition triggers a complex pathophysiological response that can lead to multiple organ dysfunction, HIBI remains the primary cause of death in those who achieve return of spontaneous circulation.1 Therefore, post-resuscitation care has become an important focus and has been recommended in international guidelines for cardiac arrest treatment. Post-resuscitation management involves various therapies to optimize ventilation and circulation while preventing neurological damage.1 Temperature control is currently the only potentially neuroprotective intervention recommended for post-cardiac arrest care, even with some controversies involving the issue. However, there are concerns among the scientific community regarding conflicting evidence supporting this recommendation.2–4 Moreover, the bulk of trials included in systematic reviews that inform guidelines and recommendations have been conducted in developed countries, with case mix and patients’ characteristics that significantly differ from the reality of developing countries such as Brazil. In this narrative review, we will discuss the ongoing controversies around the efficacy of temperature control when applied to improve outcomes after cardiac arrest, with a special focus on the role of this treatment in the clinical scenario of a middle-income country with scarce data available.

Pathophysiology

Cardiac arrest can cause two types of neurological injury. The first one is the result of the primary hypoxemic injury, while we have a second injury that involves multisystem imbalances after restoring systemic circulation.3–5 The primary injury caused by cardiac arrest is believed to be due to anoxic depolarizations, which disrupt the named transmembrane ionic gradient. This results in uncontrolled spreading depolarization, variable levels of cytotoxic edema, and, in most cases, glutamate release.6,7 Secondary brain injury involves various factors such as microcirculatory dysfunction, the production of oxygen-free radicals, loss of cerebral circulatory autoregulation, excitotoxicity, the protease cascades may be activated, and it ends up with cerebral edema. Systemic insults represented by hypotension, hypoglycemia, and hyperthermia can further exacerbate these processes. Elevated body temperatures induce changes in the blood-brain barrier integrity and increase the brain's demand for oxygen. It can cause imbalances in cerebral oxygen metabolism and blood flow, leading to inflammation and apoptosis.6 The primary aim of temperature control (TTM) is to control the secondary injury pathways by avoiding high temperatures.5 Hypothermia seems to act differently by controlling several damaging pathways simultaneously to reduce cell death within the brain. It mitigates pathophysiological pathways leading to excitotoxicity, apoptosis, inflammation, and free radical production, and affects the blood flow, metabolism, and blood–brain barrier integrity.8,9 The central illustration shows the system affected by post-cardiac arrest syndrome.

 Timeline and important trials

Temperature control, previously known as therapeutic hypothermia, was first used to treat post-cardiac arrest brain injury in the 1950s. Clinical case series from that time suggested that patients submitted to hypothermia between 30 and 34°C for 24 to 72 hours had minimal or no neurological deficits after being rewarmed.7,10 However, the studies presented a selection bias since no controls received temperature control, and all cases were treated at the same center. Additionally, the harmful effects of systemic cooling at that time prevented the widespread clinical use of this treatment.11,12

Following the favorable outcomes of temperature control in animal studies, various non-randomized pilot studies were conducted. In 2002, a landmark trial was published. The Hypothermia After Cardiac Arrest (HACA)12 trial included patients from five European countries with out-of-hospital cardiac arrest (OHCA) and a shockable rhythm (ventricular fibrillation and/or pulseless ventricular tachycardia). The trial randomized 138 patients to receive no temperature intervention, while 137 patients received temperature control at 32–34°C for 24 hours, followed by 8 hours of passive rewarming. At 6 months, the temperature control group had better mortality numbers (41% versus 55%) and better numbers for favorable neurological outcomes (Glasgow-Pittsburgh Cerebral Performance Categories Scale—CPC 1–2) (55% versus 39%) when compared to the control group.12

In 2013, the TTM13 trial investigated whether the benefits of temperature control could be accomplished with milder hypothermia. The TTM was a randomized trial with 950 adult patients after OHCA and non-perfusing rhythm (except for asystole in unwitnessed arrests) that received temperature control to either 33 °C or 36 °C for 24 hours. It was followed by slow rewarming. Also, there was an active prevention of fever until 72 hours post-arrest. It was no significant differences in mortality or poor neurological outcome (CPC 3 to 5 or modified Rankin scale [mRS] 4 to 6) between the two groups in 6 months. Therefore, the first TTM trial indicated that, in cases of OHCA with a cardiac or presumed cardiac cause, there was no benefit of maintaining a temperature of 33 °C when compared to 36 °C as long as post-cardiac arrest care, controlled slow rewarming, and neuroprognostication were provided. As a result of these findings, many centers shifted their target temperatures towards normothermia rather than hypothermia.

In 2017, Kikergraad et al.14 enrolled 355 adults in another randomized clinical trial with out-of-hospital cardiac arrest, and found no significant difference in favorable neurologic outcome at 6 months for those treated for 48 hours (69%) vs 24 hours (64%) (difference, 5%). This was an international, investigator-initiated, blinded-outcome-assessor, parallel, pragmatic, multicenter, randomized clinical superiority trial in 10 intensive care units (ICUs) at 10 university hospitals in 6 European countries.14

The HYPERION study, in 2019, was the first randomized trial to include in-hospital cardiac arrest (IHCA). Only non-shockable rhythms were included. In this study, 584 adults who remained unconscious following return of spontaneous circulation were selected to 33 °C or 37 °C (+ / − 0.5 °C) for 24 hours. A controlled-slow rewarming in at least 24 hours and normothermia for an additional 48 hours. In the hypothermic group, 10.2% of subjects showed independence at 90 days versus 5.7% in the normothermia group (p <0,04). On the other hand, it is important to mention that the secondary outcome, mortality at 90 days, did not differ between groups.15

Published in 2021, the TTM2 trial tested the hypothesis that active prevention of fever was non-inferior to cooling until 33 °C in the survivors of an OHCA. It was the largest international multicenter trial in cardiac arrest to date, with 1861 unconscious adult OHCA randomized after any initial non-perfusing rhythm (except for unwitnessed arrests with asystole), either 33 °C or early management of fever (i.e., ≥ 37.8 °C). After 96 hours, Neuroprognostication was standardized, and the physician who performed it was blinded to treatment allocation. Patients in the 33 °C group received hypothermia for 28 hours, followed by rewarming from 0.3 °C per hour, and controlled temperature between 36.5 to 37.7 °C for 72 hours. The normothermia group targeted < 37.8 °C, and the active cooling was performed by using surface or endovascular cooling after antipyretics were tried— 46% of patients needed some antipyretics to maintain the target temperature. At 6 months, there were no significant differences in mortality or neurological outcome when we compared the two groups.16

Over the last few years, there has been a demand to review the conclusions of the initial trials on temperature control. This is partly because the methodology and statistical review of the trials have been updated since their publication. Some of the older trials did not provide information on how fever was avoided. In comparison, newer trials included detailed protocols and reported the number of patients actively cooled to achieve normothermia using devices. Additionally, two decades have passed since the initial trials, during which there have been multiple changes in management, such as improved intensive care, more protocolized neurological prognostication, and higher survival rates over time.17

In 2022, Wolfrum S et al. published a randomized controlled trial that was prematurely finished because of futility. They compared 32- 34 °C to normothermia and mortality in 180 days; hospital mortality and functional outcomes were better in the normothermia group. It was a multicenter, randomized controlled trial comparing hypothermic temperature control (32-34°C) for 24 h with normothermia after IHCA in 11 hospitals in Germany. The primary endpoint was all-cause mortality after 180 days.18

The Capital Chill is a Canadian, single-center, double-masked, randomized, clinical superiority trial with a total of 389 patients with out-of-hospital cardiac arrest. Comatose survivors of out-of-hospital cardiac arrest experience high rates of death and severe neurologic injury, and the trial intended to prove that lower temperatures may have some benefit in this group of patients. However, it was concluded that in comatose survivors of out-of-hospital cardiac arrest, a target temperature of 31 °C did not significantly reduce the rate of death or poor neurologic outcome at 180 days compared with a target temperature of 34°C.19

A network meta-analysis20 published in 2021 reviewed a total of ten randomized clinical trials written about the use of temperature control in survivors of a cardiac arrest of any initial rhythm or etiology, comparing various targets of temperature control. This approach compared interventions based on their effectiveness since direct comparisons were limited. Surviving with good functional outcome at discharge (CPC 1–2, mRS 0–3, or blind clinical evaluation demonstrating mild, moderate, or no disability) or the latest time point recorded up to 6 months was the primary outcome. It was identified weak evidence of improvement with mild (35–36 °C; OR 1.44 [95% CI 0.74–2.80]), moderate (33–34 °C; OR 1.34 [95% CI 0.92–1.94]), or deep (31–32 °C; OR 1.30 [95% CI 0.73–2.30]) hypothermia when compared to normothermia. When compared, moderate and deep hypothermia showed no additional benefit on survival or functional outcome. Nevertheless, arrhythmias were more common in the group of deep hypothermia compared to the other group receiving moderate hypothermia (OR 2.47 [95% CI 1.25–4.88]). No significant differences in clinical complications as bleeding or infections, in the groups.20 This method employed in the network meta-analysis is limited by the assumptions of data consistency among studies, which are necessary for valid analysis. In this context, a Bayesian meta-analysis was conducted and published in 2022, employing methods that incorporate prior knowledge into the analysis.21 This approach provides estimates of treatment effects along with credible intervals reflecting the uncertainty of the estimates. The findings of this Bayesian study converged on the same conclusion as the network meta-analysis and from an updated systematic review of the International Liaison Committee on Resuscitation (ILCOR):2 there is no strong evidence to support the use of hypothermia at temperature levels as 32–34°C compared to active control of fever about the risk of poor outcomes following cardiac arrest. In further support of these recommendations, in the end of 2023, another metanalysis focused on cardiac arrest patients with non-shockable rhythm included in 2 randomized trials (TTM2 and Hyperion) yielded no beneficial effects of hypothermia at 33°C, contrasting the positive results, albeit with a small effect size, of the Hyperion study itself.22

In contrast to all recently published reviews and guidelines, another updated systematic review, this one overseen by the Cochrane Library3 and published in 2023, concluded that "low-certainty evidence suggests that conventional cooling methods to induce mild therapeutic hypothermia may improve neurological outcome after cardiac arrest, specifically if compared with no temperature management". It included more studies and received criticism that some of the included trials had questionable methods regarding randomization and treatment allocation. Nevertheless, the level of uncertainty in the findings and the fact that most of the positive studies on hypothermia date from more than 15 years ago reiterate that considerable knowledge gaps remain as to which is the optimal temperature control approach for which survivor of a cardiac arrest.22

These gaps, highlighted in a review by the Science Advisory from the American Heart Association, have direct implications for clinical practice in countries with resource limitations and scarcity of clinical data on cardiac arrest survivors. Most patients treated in randomized trials of temperature control, especially in TTM2, had shockable rhythms and/or presumed cardiac etiology for their cardiac arrest.1,2 In addition, 80% of patients received bystander cardiopulmonary resuscitation, and almost half required active temperature control to avoid fever in the control group. Although hard epidemiological data are unavailable, a published Brazilian23 cohort of 2,300 cardiac arrest survivors admitted to intensive care showed a strikingly different reality: at least two-thirds had in-hospital cardiac arrest, and only 13% were admitted to the ICU after a coronary intervention, suggesting a cardiac etiology in a minority of individuals. Alarmingly, only 1% of the cohort received active temperature control despite 1 in every 10 hospitals responding that a temperature control protocol had been implemented.23 Combined with the lack of bystander CPR training, limited availability of temperature feedback-controlled devices, and absence of high-volume cardiac arrest treatment centers, the reality of post-resuscitation management in Brazil remains very different than the ones tested in randomized trials. Table 1 shows the main studies in temperature control.

Systematic reviews and meta-analyses in temperature control
Systematic review / Meta-analyses
Authors Granfeldt et al.2 Arrich et al.3 Taccone et al.38 Aneman et al.21 Fernando et al.20
Year published 2023 2023 2023 2022 2021
Number of studies 6 12 2 7 10
Number of patients 1719 3956 912 3792 4218
Types of cardiac arrest and rhythms OHCA and IHCA Not mentioned OHCA with non-shockable rhythm OHCA and IHCA with all initial rhythms OHCA
Methodology Meta-analysis of Randomized and quasi-randomized trials since 2021 Meta-analysis of randomized and quasi-randomized trials Randomized clinical trials Systematic review and Bayesian meta-analysis of randomized and quasi-randomized trials Systematic review and network meta-analysis
Main comparisons 32-34°C vs normothermia 32-34°C vs normothermia Hypothermia (target temperature 33 °C) or normothermia (target temperature 36.5 to 37.7 °C) Any TTM temperature vs No TTM Mild, moderate, and deep hypothermia vs normothermia
Main findings Favorable neurological outcome in hypothermia (risk ratio: 1.14 [95%CI: 0.98, 1.34]) Participants in the therapeutic hypothermia group were more likely to reach a favorable neurological outcome (risk ratio (RR) 1.41, 95% confidence interval (CI) 1.12 to 1.76 On the last day of follow-up, 386 of 429 in the hypothermia group (90.0%) and 413 of 463 in the normothermia group (89.2%) had an unfavorable functional outcome (RR with hypothermia, 0.99; 95% CI, 0.87-1.15; P = .97) The posterior probability for no benefit (RR ≥ 1) by TTM 32-34 °C was 24% for death and 12% for unfavorable neurological outcome. Survival with good functional outcome: deep hypothermia (odds ratio 1.30, 95% CI 0.73-2.30), moderate hypothermia (OR 1.34, 95% CI 0.92-1.94), and mild hypothermia (OR 1.44, 95% CI 0.74-2.80)
Limitations OHCA was included in all trials. IHCA was included in only 1 of 6 trials The use of inadequate methods to balance participants between the cooling and no-cooling groups IHCA and shockable rhythms were excluded Variable effects within the hypothermic range were not explored Lack of important sources of clinical heterogeneity across trials in relation to patient characteristics

OHCA: out-of-hospital cardiac arrest; IHCA: in-hospital cardiac arrest; TTM: targeted temperature management.

 Best practices in temperature control

In addition to individualizing the optimal target temperature for specific clinical scenarios and patient profiles, other aspects of high-quality temperature control delivery are critical. The timing of target temperature achievement, duration of cooling, rewarming rates, and sedation practices have been evaluated in recent trials.

A pivotal study randomized 789 adults to two temperature control strategies, focused on fever prevention, and varying in duration – 36 versus 72 hours – and found no significant difference in the primary outcome, about mortality or severe disability within 90 days post-event. Both protocols were initiated at 36°C for the first 24 hours, suggesting that the extension of temperature control duration for fever prevention may not impact the rates of death or severe disability. However, the question of optimal temperature control duration remains open. Initial trials of hypothermia set durations at 12 to 24 hours, balancing therapeutic potential against side effects. Following the temperature control trials, guidelines shifted to recommend at least 24 hours of cooling, though this was not underpinned by direct comparative evidence. One trial comparing 24 to 48 hours of temperature control was identified, and it reported no differences in patient outcomes.24,25

Other studies – i.e., RINSE26 and PRINCESS27 trials – investigated the timing until the temperature control starts. In RINSE, 1198 OHCA patients were randomized to compare intra-arrest cooling with standard care. The percentage of patients with shockable rhythms achieving return of spontaneous circulation in the pre-hospital cooling arm was lower than in the control arm. Although the cooling group arrived at the hospital with lower temperatures, this did not translate to improved neurological outcomes. The PRINCESS trial echoed these findings; despite faster achievement of target temperatures, no significant benefit in survival or neurological outcomes was observed. In the large temperature control trials, the time to achieve the target temperature was a common limitation, potentially impacting results. While preclinical data suggest that faster cooling improves outcomes, this has not been demonstrated in recent clinical trials.26,27

While current evidence does not favor one temperature control duration over another, there is a trend suggesting that faster induction to target temperature could be beneficial. This underscores the need for a standardized care approach that emphasizes prompt temperature management, meticulous temperature control during maintenance, and careful shivering management, coupled with gradual rewarming and controlled normothermia post-temperature control. Such a protocol aims to harness the full potential of temperature control while mitigating adverse effects.28,29

Multiple sites can be used for continuous core temperature monitoring during temperature control, including bladder, esophageal, and rectal probes. According to the Neurocritical Care Society (NCS) TTM guideline30, esophageal and bladder probes are the most accurate in reflecting temperatures of pulmonary artery catheters. Also, it was recommended that esophageal temperature probes should be used during temperature control. It is important to mention that the use of esophageal probes is limited to intubated patients, and there is increasing incentive to move away from bladder temperature monitoring to prevent catheter-associated urinary tract infections. Rectal probes are the least accurate, and temporal artery probes are not recommended for temperature measurement as they are inaccurate and not useful for continuous monitoring.

An important limitation of some of the included trials is the lack of a standardized in-hospital temperature control protocol to ensure that all included patients received temperature control in the hospital. Temperature control can be achieved by several different methods, including simple interventions such as rapid infusion of cold fluids and application of ice packs, cooling blankets or gel-adhesive pads with feedback mechanisms, or automated endovascular devices.30

Several different methods and technical devices have been used to induce hypothermia as the target, but there is no consensus on the optimal cooling method. De Fazio et al concluded in 2019 that endovascular cooling devices could be more precise than surface methods in patients cooled at 33°C after out-of-hospital cardiac arrest. However, the outcomes were similar when comparing the cooling methods, which suggests no clinically relevant differences in this setting.31 A Systematic review and meta-analysis found 12 studies with a total of 1573 participants comparing the safety and effectiveness of cooling devices. It looks like intravascular devices tend to be safer regarding mortality and neurological outcomes, with a higher chance of arrhythmias, but no significant difference between the groups.32 The 2015 American Heart Association Guidelines Update for Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care states that temperature control, the best practice in temperature control, should be with a continuous temperature feedback control mechanism. The easy-to-use methods are inexpensive, but they can result in unpredictable changes and variations in body temperature, and the lack of a temperature feedback control mechanism may render the method unreliable. Up-to-date endovascular cooling devices or surface cooling devices with cold-water circulating blankets or hydrogel pads tend to achieve the target temperature and maintain targeted therapeutic temperature rapidly ranges for a longer duration using a temperature feedback control mechanism. By the moment, no systematic review or meta-analysis compares the efficacy of these two types of cooling devices, both equipped with a temperature feedback control mechanism.

 Recommendations and current practice

In 2022, the European Resuscitation Council25 released an updated guideline regarding temperature control in patients in coma after cardiac arrest. The most important recommendations are continuous monitoring of core temperature and prevention of fever (defined as > 37.7 °C) for at least 72 hours. If necessary, the use of antipyretic medications or a cooling device is recommended. The TTM2 trial was the main reference for this recommendation.

The guidelines shed light on the insufficient evidence to recommend for or against actively cooling patients to 32–36°C (the same as in prior guidelines) or the use of early cooling after return of spontaneous circulation. To sum up, they recommended against the active rewarming of hypothermic comatose patients following cardiac arrest and recommended against using large-volume infusions of cold fluid to cool patients immediately after achieving ROSC. By the moment, we have a focused update on temperature control in process by the American Heart Association. It will consider new emerging evidence available since the last guideline on this topic, in 2020. In this interim, a science advisory group from the AHA concluded that for patients with similar characteristics as those included in the TTM2 trial – OHCA of cardiac or unknown cause, excluding those with unwitnessed asystole–controlling core temperature <37.5 °C is a reasonable and evidence-based approach.33 They also agreed that for the broader group of cardiac arrest survivors with IHCA, or OHCA with a noncardiac, medical etiology, the optimal temperature control approach remains uncertain. In this group, individualized target temperature can be defined between 33 °C and 37.5°C, with emphasis on the administration of high-quality temperature control and intensive care support.

Despite the pathophysiological description pointing to the use of hypothermia as a good option in management, the most important randomized trials failed to show benefits.

It is recommended as good practice that fever may be avoided or controlled in post-cardiac arrest. The post-hoc analysis of the FINNRESUSCI study, an observational study that assessed the incidence of fever and factors predicting fever after cardiac arrest, concluded that half of the patients not treated with TTM developed fever, fever was more common in patients with non-shockable rhythm, and reinforced that fever may be related to unfavorable outcomes.34

The INTREPID study in 2024 randomized patients with stroke, correlating fever and functional outcomes. The study was interrupted after a planned interim analysis demonstrated the futility of the principal secondary end point, concluding that preventive normothermia reduced fever but did not improve functional outcomes. Showing that the post-cardiac arrest concept may be expanded to other neurocritical ill conditions.35

A common sense in methodology and sample chosen of the most important clinical trials suggests that hypothermia may have a place in some selected populations.36

 Ongoing or future clinical trials on temperature control after cardiac arrest

A technology that allows selective brain temperature management with a portable device was recently published, and its use may be reasonable.31

There are three promisors trials about temperature control and post-cardiac arrest outcome in the recruitment phase.

The STEP-CARE trial32 will include three different interventions focusing on sedation targets, temperature targets, and mean arterial pressure targets. Temperature control is expected to be studied through fever management with or without a feedback-controlled device. Participants will be followed up at 30 days and 6 months. The primary outcome will be survival at 6 months.

Another recruiting randomized trial is the SELECT.31 The objective of this study will be to estimate the feasibility and safety of early weaning from ICU treatment in patients after cardiac arrest and an early (< 12 h) favorable EEG pattern. The study design is a cluster-randomized crossover design with two treatment arms. The intervention contrast will be early cessation of sedation and temperature control, with subsequent weaning from mechanical ventilation if appropriate (intervention group) vs. standard care, including sedation and temperature control for at least 24-48 hours (control group).

The ICECAP study37 will measure the influence of hypothermia duration on efficacy in cardiac arrest patients. It is a multicenter and randomized clinical trial with the goal of answer the question that increasing durations of induced hypothermia are associated with an increasing rate of better neurological outcomes. The idea is to identify the optimal duration of induced hypothermia for neuroprotection in comatose survivors of cardiac arrest.

Most recently, in December 2024, Skirifvars et al proposed such an interesting review showing pros and cons with TTM at 33°C after cardiac arrest. We have strong laboratory data, no clinical trials suggesting harm, and the benefit related to the injury severity as positive things to think about in TTM at 33°C. Furthermore, disadvantages as the fail to show benefit in recent RCT trials, potential harm in cardiac instability, and the benefit in animal studies may not be replicated in humans.38

 Conclusion

In conclusion, it is crucial to determine the most effective temperature control approach to achieve the best possible neurological outcomes while minimizing potential adverse effects. Further research is still needed to refine our clinical decisions on the optimal temperature, duration, and method of cooling, as well as the ideal devices for continuous temperature monitoring in various clinical scenarios. Nonetheless, current evidence still suggests that preventing fever is likely non-inferior to hypothermia for many patients. Identifying which subgroups may benefit from lower temperatures remains the challenge for future trials. Particularly in Brazil, applying the best practice of temperature control in a vast and unequal country remains the biggest difficulty.

There were no external funding sources for this study.

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.

During the preparation of this work, the author(s) used CANVA for create and modify the manuscript image. After using this tool/service, the author(s) reviewed and edited the content as needed and take full responsibility for the content of the published article.

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