Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC yRwhxbLSk86DH9dgfwwp6Bq S0066-782X2025000700302 00302 10.36660/abc.20250012 Artigo Original Associação da Ativação Endotelial e do Índice de Estresse com Risco de Doença Cardiovascular e Mortalidade por Todas as Causas em Pacientes com Osteoartrite Li Ruoyan Concepção e desenho da pesquisa e Redação do manuscrito Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 Feng Chaoqun Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 Lin Kexin Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 Wang Nan Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 0009-0007-7218-0046 Fan Xiaohong Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine Department of Orthopedics Chengdu China Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine – Department of Orthopedics, Chengdu, Sichuan – China : Xiaohong Fan • Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine – No.39-41, Shijiqiao Road, Jinniu District Chengdu 610075 – China E-mail: FFan_Xiaohong@outlook.com

Gláucia Maria Moraes de Oliveira

Não há conflito com o presente artigo

 01 08 2025 06 2025 122 7 e20250012 09 01 2025 18 03 2025 16 04 2025 Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da licença de atribuição pelo Creative Commons Resumo Fundamento

A osteoartrite é um tipo prevalente de artrite caracterizada por alterações degenerativas crônicas no sistema músculo-esquelético, que podem resultar em danos articulares e dor crônica.

 Objetivo

Este estudo investigou as associações entre o índice de ativação e estresse endotelial (EASIX) e o aumento do risco de doença cardiovascular aterosclerótica (DCVA) e mortalidade por todas as causas entre pacientes diagnosticados com osteoartrite.

 Métodos

O estudo de coorte abrangeu 2.028 indivíduos com idades entre 40 e 79 anos com osteoartrite, utilizando dados do banco de dados do National Health and Nutrition Examination Surveys (NHANES) abrangendo os anos de 2007 a 2018. O modelo de regressão logística ponderada univariada e o modelo de Cox ponderado foram estabelecidos, respectivamente, para rastrear possíveis fatores de confusão. Um nível de significância de p < 0,05 foi adotado para todas as análises estatísticas.

 Resultados

O estudo revelou um risco elevado de DCVA em correlação com um log (EASIX) aumentado (razão de chances: 1,94, com intervalo de confiança de 95%: 1,57-2,41). Quando comparados a indivíduos com log (EASIX) < -1,29, aqueles com log (EASIX)>-0,78 demonstraram um risco aumentado de DCVA (razão de chances: 2,31, com intervalo de confiança de 95%: 1,68-3,18). Um valor de log (EASIX) mais alto também foi associado a um risco aumentado de mortalidade por todas as causas (razão de risco: 1,59, com intervalo de confiança de 95%: 1,14-2,23). Entre os indivíduos diagnosticados com osteoartrite, aqueles que apresentaram log (EASIX)>-0,78 apresentaram maior risco de morrer por qualquer causa, em comparação aos pacientes com log (EASIX) <-1,29.

 Conclusão

A presença de um alto índice EASIX foi associada a um risco aumentado de DCVA e mortalidade por todas as causas entre pacientes com osteoartrite.

: Associação da Ativação Endotelial e do Índice de Estresse com Risco de Doença Cardiovascular e Mortalidade por Todas as Causas em Pacientes com Osteoartrite

Osteoartrite Doenças Cardiovasculares Mortalidade Sichuan Provincial Administration of Traditional Chinese Medicine 2024zd025 Fontes de financiamento: O presente estudo foi financiado por Sichuan Provincial Administration of Traditional Chinese Medicine (2024zd025). Introdução

A osteoartrite (OA) é uma doença articular degenerativa prevalente associada à dor crônica, declínio funcional e redução da qualidade de vida.1 Embora os tratamentos atuais se concentrem no controle dos sintomas, eles não interrompem a progressão da doença nem previnem danos nas articulações.2 Notavelmente, a OA é cada vez mais reconhecida como um fator de risco para doenças cardiovasculares (DCVs),3,4 que continua a ser uma das principais causas de mortalidade global.5 Identificar pacientes com OA com risco elevado de DCV é fundamental para melhorar o prognóstico e reduzir a carga da doença.

A disfunção endotelial, um mecanismo chave na aterosclerose e na DCV, pode estar subjacente ao aumento do risco de DCV em pacientes com OA.6,7 A inflamação crônica na OA leva à liberação de mediadores inflamatórios na circulação, promovendo dano endotelial e progressão da aterosclerose.8

O índice de ativação e estresse endotelial (EASIX) surgiu recentemente como um novo marcador de lesão endotelial,9 sugerindo sua utilidade potencial na avaliação do risco de DCV em pacientes com OA.

O escore de risco de doença cardiovascular aterosclerótica (DCVA) de 10 anos do American College of Cardiology e da American Heart Association é amplamente utilizado para avaliação de risco de DCV.10,11 Neste estudo, objetivamos avaliar a associação entre EASIX e alto risco de DCVA, bem como a mortalidade geral, em pacientes com OA, utilizando dados da National Health and Nutrition Examination Surveys (NHANES). Análises de subgrupos foram conduzidas para explorar o impacto da idade, gênero, etnia, índice de massa corporal (IMC) e uso de medicamentos anti-hiperlipidêmicos (Figura Central).

 Materiais e métodos Desenho do estudo e população

Este estudo de coorte incluiu 2.824 pacientes com OA com idades entre 40 e 79 anos no banco de dados NHANES de 2007 a 2018. O programa NHANES é um estudo abrangente e contínuo conduzido com o objetivo de espelhar o perfil demográfico abrangente da população civil não institucionalizada nos Estados Unidos, empregando um método sofisticado de amostragem em vários estágios com agrupamento probabilístico em seu projeto de pesquisa, que fornece insights abrangentes sobre diversos parâmetros de saúde, abrangendo escolhas de estilo de vida, níveis de aptidão física, hábitos alimentares e bem-estar mental.12 Em nosso estudo, foram incluídos participantes com diagnóstico de OA, com idades entre 40 e 79 anos, com dados completos para o cálculo do EASIX, com avaliação de DCVA em 10 anos e com dados completos de sobrevida no NHANES 2007-2018. Participantes com DCV autorrelatada foram excluídos (Figura Central).

 Covariáveis potenciais e definições

A educação foi categorizada como abaixo do nível de um diploma de ensino médio ou ter pelo menos um diploma de ensino médio, razão pobreza-renda (PIR), atividade física (MET × min/semana), IMC (kg/m2) e vitamina D (nmol/L) foram respectivamente dicotomizados como <1,3 ou ≥1,3, <750 ou ≥750, <25 ou ≥25 e <75 ou ≥75. Bebida, depressão, câncer, agentes anti-hiperlipidêmicos, esteroides corticais adrenais, analgésicos e relaxantes musculares foram dicotomizados como sim ou não. A razão neutrófilo-linfócito (RNL) e o Índice de Alimentação Saudável 2015 (HEI-2015) foram utilizados como variáveis contínuas.

A entrevista presencial realizada no MEC utilizou o Questionário de Saúde do Paciente-9 (PHQ-9)13 para avaliar os sintomas depressivos vivenciados nas duas semanas anteriores. Os entrevistados classificaram a frequência de nove sintomas depressivos (por exemplo, anedonia, humor deprimido, distúrbios do sono) em uma escala de 0 a 3 durante uma avaliação. Pontuações totais variaram de 0 a 27, com pontuações de 10 ou mais indicando sintomas depressivos clinicamente significativos.14 A atividade física foi convertida em consumo energético, e o consumo energético (MET × min) = equivalente metabólico sugerido (MET) × tempo de atividade esportiva correspondente (min). Vitamina D ≥ 75 nmol/L foi definida como adequada, < 75 nmol/L como inadequada.15 O HEI-2015 se concentra em nove grupos alimentares para consumo equilibrado (como frutas, vegetais, grãos integrais, laticínios e proteínas de diversas fontes), enfatizando também uma proporção saudável de gorduras insaturadas e saturadas. Quatro componentes (grãos refinados, sódio, açúcares adicionados e gorduras saturadas) devem ser consumidos com moderação. A ingestão de cada componente é padronizada usando o método da densidade com uma referência de 4184 kJ. Os componentes recebem uma pontuação que varia de 0 a 5 ou de 0 a 10. Somando as pontuações desses componentes para cada respondente com uma pontuação máxima possível de 100 pontos, uma pontuação geral pode ser calculada. O método da razão populacional é utilizado adequadamente para calcular as pontuações médias.16,17

Variável principal

A pontuação do EASIX foi a principal variável. A fórmula utilizada para calcular o EASIX foi: nível sérico de lactato desidrogenase (LDH) (U/L) × nível de creatinina (mg/dL)/contagem de plaquetas (109/L). Como o EASIX apresentou uma distribuição assimétrica, ele passou por uma transformação logarítmica antes da análise.18 A Figura 1 exibe os dados do EASIX antes e depois da aplicação da transformação log2.

– Distribuição dos dados EASIX antes e depois da transformação log2.

Variáveis de resultado

O alto risco de DCV foi o desfecho primário, que foi avaliado pelo escore de risco de DCVA de 10 anos com base em fatores como idade, gênero e etnia. Outro exemplo seriam os níveis de colesterol, pressão arterial e uso de medicamentos.10 Os critérios para avaliar o risco de DCV em 10 anos classificam os indivíduos em quatro níveis de risco: baixo risco (<5%), risco limítrofe (5% a 7,5%), risco intermediário (7,5% a <20%) e alto risco (≥20%). Neste estudo, objetivamos explorar o alto risco de DCV dos pacientes.

O desfecho secundário concentrou-se na taxa de mortalidade por todas as causas entre pacientes com OA, avaliada pela vinculação de seus registros de atestado de óbito com o Índice Nacional de Óbitos (INO). A mortalidade por todas as causas refere-se ao número total de mortes ocorridas durante o período de acompanhamento, abrangendo até dezembro de 2019.

 Análise estatística

A normalidade dos dados foi avaliada pelo teste de Shapiro-Wilk, e as variáveis que não atenderam à suposição de normalidade foram transformadas adequadamente. Para comparações entre múltiplos grupos, se utilizou a Análise de Variância (ANOVA) unidirecional, seguida do teste post hoc de Tukey para identificar diferenças específicas entre os grupos quando os resultados da ANOVA foram significativos. Os dados categóricos foram apresentados como frequências e porcentagens [n (%)], e as comparações entre os grupos foram realizadas pelo teste qui-quadrado ou o método de probabilidade exata de Fisher, conforme apropriado. O estado dos valores faltantes para as variáveis é apresentado na Tabela Suplementar 1, e imputação múltipla foi aplicada. Comparações de dados entre antes e depois de imputações múltiplas foram exibidas na Tabela Suplementar 2. Modelo de regressão logística ponderada univariada e modelo de Cox ponderado foram estabelecidos respectivamente para rastrear possíveis fatores de confusão. Regressão logística ponderada univariada e multivariada, modelo ponderado e modelo de Cox ponderado foram aplicados respectivamente para analisar as associações do EASIX com DCVA de alto risco e mortalidade por todas as causas em pacientes com OA. A análise de subgrupo foi categorizada com base em idade, sexo, etnia, IMC e agentes anti-hiperlipidêmicos. O OR e o HR com seus respectivos IC de 95% foram calculados. A análise estatística foi realizada com SAS 9.4, com significância estatística definida em um valor de p menor que 0,05.

 Resultados Características dos participantes com base em diferentes pontuações do EASIX

No total, foram identificados 2.824 pacientes com OA, com idades entre 40 e 79 anos, no banco de dados NHANES, de 2007 a 2018. Indivíduos que já haviam apresentado DCV não foram incluídos no estudo (n = 554). Participantes sem dados completos para o cálculo do EASIX (n = 180), sem dados completos de sobrevida (n = 4) ou sem a avaliação da DCVA em 10 anos (n = 58) foram excluídos. Por fim, 2.028 participantes foram incluídos, e entre eles, 472 participantes apresentavam alto risco de DCVA. O processo de triagem dos participantes é mostrado na Figura 2.

– Processo de triagem dos participantes deste estudo. DCV: doença cardiovascular; DCVA: doença cardiovascular aterosclerótica.

As características dos participantes nos diferentes grupos de logaritmo (EASIX) são apresentadas na Tabela 1. Diferenças significativas foram observadas em diversas variáveis demográficas e clínicas, incluindo idade, sexo, raça, atividade física, tabagismo, consumo de bebidas alcoólicas e comorbidades como diabetes, hipertensão e dislipidemia. Além disso, diferenças em parâmetros laboratoriais, como LDH, contagem de plaquetas e níveis de creatinina, foram observadas entre os grupos. As taxas de mortalidade e a proporção de participantes com um alto risco de DCVA também variou significativamente entre os grupos de log (EASIX).

– Características dos participantes com diferentes níveis EASIX
Variáveis Total (n=2028) Log (EASIX) p
< -1,29 (n=676) -1,29- -0,78 (n=663) ≥-0,78 (n=689)
Idade (anos), Média (DP) 60,88 (0,31) 59,06 (0,47) 60,91 (0,49) 62,65 (0,52)*** <0,001
Gênero, n (%) <0,001
Feminino 1337 (65,43) 576 (87,03) 452 (64,51) 309 (44,83)***
Masculino 691 (34,57) 100 (12,97) 211 (35,49) 380 (55,17)***
Raça, n (%) 0,008
Branco 1157 (82,90) 370 (81,67) 382 (82,42) 405 (84,61)**
Preto 347 (6,42) 93 (5,60) 115 (6,30) 139 (7,37)**
Outros 524 (10,68) 213 (12,73) 166 (11,28) 145 (8,02)**
Educação, n (%) 0,244
No ensino médio 350 (10,07) 131 (11,69) 106 (9,07) 113 (9,49)
Ensino médio e acima 1678 (89,93) 545 (88,31) 557 (90,93) 576 (90,51)
PIR, n (%) 0,355
<1,3 483 (14,27) 166 (14.16) 170 (15,68) 147 (12,90)
≥1,3 1545 (85,73) 510 (85,84) 493 (84,32) 542 (87,10)
Atividade física (MET × min/semana), n (%) 0,015
<750 1060 (46,91) 373 (51,82) 361 (47,99) 326 (40,90)**
≥750 968 (53,09) 303 (48,18) 302 (52,01) 363 (59,10)**
Tabagismo, n (%) 0,003
Não 1697 (85,12) 535 (81,05) 552 (84,95) 610 (89,37)**
Sim 331 (14,88) 141 (18,95) 111 (15.05) 79 (10,63)**
Consumo de bebida alcoólica, n (%) <0,001
Não 456 (17.17) 190 (22,41) 148 (15,75) 118 (13,42)***
Sim 1176 (61,84) 391 (62,63) 388 (63,20) 397 (59,64)***
Desconhecido 396 (20,99) 95 (14,96) 127 (21.05) 174 (26,94)***
Diabetes, n (%) 0,166
Não 1528 (80,67) 498 (78,95) 514 (83,24) 516 (79,73)
Sim 500 (19,33) 178 (21,05) 149 (16,76) 173 (20,27)
Hipertensão 0,763
Não 458 (26,03) 176 (25,08) 154 (27,28) 128 (25,70)
Sim 1570 (73,97) 500 (74,92) 509 (72,72) 561 (74,30)
Dislipidemia, n (%) 0,044
Não 355 (17,67) 110 (16,27) 136 (21,40) 109 (15.20)**
Sim 1673 (82,33) 566 (83,73) 527 (78,60) 580 (84,80)**
Depressão, n (%) 0,435
Não 1800 (90,86) 586 (90,01) 589 (90,26) 625 (92,33)
Sim 228 (9,14) 90 (9,99) 74 (9,74) 64 (7,67)
Câncer, n (%) 0,018
Não 1665 (79,58) 569 (83,20) 552 (79,97) 544 (75,58)**
Sim 363 (20,42) 107 (16,80) 111 (20.03) 145 (24,42)**
Agentes anti-hiperlipidêmicos 0,002
Não 1352 (67,73) 484 (74,03) 447 (66,32) 421 (62,90)***
Sim 676 (32,27) 192 (25,97) 216 (33,68) 268 (37,10)***
Esteroides corticais supra-renais, n (%) 0,739
Não 1973 (98,06) 659 (98,40) 648 (97,74) 666 (98,05)
Sim 55 (1,94) 17 (1,60) 15 (2,26) 23 (1,95)
Analgésicos, n (%) 0,630
Não 1412 (70,43) 458 (68,85) 454 (70,70) 500 (71,73)
Sim 616 (29,57) 218 (31.15) 209 (29,30) 189 (28,27)
Relaxantes musculares, n (%) 0,528
Não 1886 (93,26) 624 (92,29) 615 (93,23) 647 (94,25)
Sim 142 (6,74) 52 (7,71) 48 (6,77) 42 (5,75)
IMC (kg/m2), n (%) 0,009
<25 389 (20.08) 144 (23,63) 130 (21.07) 115 (15,51)**
≥25 1639 (79,92) 532 (76,37) 533 (78,93) 574 (84,49)**
Vitamina D (nmol/L), n (%) 0,293
<75 909 (35,47) 303 (36,09) 315 (37,90) 291 (32,34)
≥75 1119 (64,53) 373 (63,91) 348 (62,10) 398 (67,66)
RNL, Média (DP) 2,29 (0,04) 2,24 (0,05) 2,25 (0,09) 2,38 (0,07) 0,280
HEI 2015, Média (DP) 53,28 (0,47) 53,01 (0,75) 53,71 (0,80) 53,10 (0,71) 0,772
Lactato desidrogenase LDH (U/L), Média (DP) 140,04 (0,98) 125,40 (1,40) 139,42 (1,42) 155,27 (1,64)*** <0,001
Contagem de plaquetas (1000 células/uL), Média (DP) 242,65 (2,30) 289,09 (3,27) 237,73 (2,54) 201,41 (2,08)*** <0,001
Creatinina (mg/dL), Média (DP) 0,87 (0,01) 0,72 (0,01) 0,85 (0,01) 1,05 (0,02)*** <0,001
EASIX, Média (DP) 0,54 (0,01) 0,32 (0,00) 0,50 (0,00) 0,82 (0,02)*** <0,001
Log (EASIX), Média (DP) -1,02 (0,02) -1,69 (0,02) -1,02 (0,01) -0,35 (0,02)*** <0,001
Mortalidade por todas as causas, n (%) 0,009
Vivo 1782 (90,34) 608 (91,44) 599 (92,85) 575 (86,65)**
Morto 246 (9,66) 68 (8,56) 64 (7,15) 114 (13,35)**
Tempo de acompanhamento (meses), Média (DP) 79,02 (2,15) 86,68 (3,19) 78,45 (2,86) 71,97 (3,69)** 0,022
DCVA de alto risco, n (%) <0,001
Não 1556 (83,35) 567 (88,69) 518 (85,04) 471 (76,28)***
Sim 472 (16,65) 109 (11.31) 145 (14,96) 218 (23,72)***

EASIX: índice de ativação endotelial e estresse; PIR: razão pobreza-renda; IMC: índice de massa corporal; RNL: razão neutrófilo-linfócito; HEI-2015: Índice de Alimentação Saudável 2015; DCVA: doença cardiovascular aterosclerótica. ***p < 0,001, **p < 0,01, *p < 0,05.

 Associação entre o EASIX e alto risco de DCVA e mortalidade por todas as causas em pacientes com osteoartrite

O modelo de regressão logística univariada identificou várias variáveis de confusão associadas a um risco elevado de DCVA, incluindo nível de educação, atividade física, hábitos de consumo de álcool, estado de câncer, proporção neutrófilo-linfócito (RNL) e uso de medicamentos anti-hiperlipidêmicos (Tabela Suplementar 3). No modelo bruto, um logaritmo maior (EASIX) foi associado a um risco aumentado de DCVA. Após o ajuste para potenciais fatores de confusão, a associação permaneceu significativa, com valores de logaritmo maior (EASIX) correlacionando-se com um risco maior de DCVA. Especificamente, pacientes com valores de logaritmo maior (EASIX)>-0,78 apresentaram risco significativamente maior de DCVA em comparação com aqueles com valores de log (EASIX) < -1,29(Tabela 2). O RCS revelou que o aumento do EASIX estava relacionado a ORs elevados de alto risco de DCVA em pacientes com OA (Figura 3A).

– Associação entre EASIX e alto risco de DCVA e mortalidade por todas as causas em pacientes com osteoartrite
Variáveis Modelo 1 Modelo 2
Alto risco de DCVA OR (IC 95%) OR (IC 95%)
Log (EASIX) 1,97 (1,57-2,48)*** 1,94 (1,57-2,41)***
Log (EASIX)
< -1,29 Ref Ref
-1,29 - -0,78 1,38 (0,97-1,96) 1,32 (0,93-1,89)
>-0,78 2,44 (1,77-3,35)*** 2,31 (1,68-3,18)***
Mortalidade por todas as causas HR (IC 95%) HR (IC 95%)
Log (EASIX) 1,84 (1,34-2,54)*** 1,59 (1,14-2,23)**
Log (EASIX)
< -1,29 Ref Ref
-1,29 - -0,78 1,38 (0,97-1,96) 1,32 (0,93-1,89)
>-0,78 2,44 (1,77-3,35)** 2,31 (1,68-3,18)*

EASIX: índice de ativação endotelial e estresse; DCVA: doença cardiovascular aterosclerótica; OR: razão de chances; HR: razão de risco; IC: intervalo de confiança; Ref: referência. Modelo 1: Modelo bruto. Modelo 2: Ajustado para nível educacional, atividade física, estado de consumo de álcool, câncer, RNL e agentes anti-hiperlipidêmicos (para DCVA) ou relaxantes musculares e DCVA de alto risco (para mortalidade). ***p < 0,001, **p < 0,01, *p < 0,05.

– A-B) RCS mostrando a associação entre EASIX e ORs de alto risco de DCVA em pacientes com osteoartrite.

Da mesma forma, o modelo de regressão univariada de Cox identificou nível de escolaridade, atividade física, estado de consumo de álcool, câncer, relaxantes musculares, RNL e DCVA de alto risco como fatores de confusão relacionados à mortalidade por todas as causas em pacientes com OA (Tabela Suplementar 4). Um logaritmo aumentado (EASIX) foi associado a um maior risco de mortalidade por todas as causas. Pacientes com logaritmo (EASIX) >-0,78 apresentou um risco significativamente aumentado de mortalidade por todas as causas em comparação com aqueles com log (EASIX) < -1,29 (Tabela 2). A análise RCS apoiou ainda mais uma relação positiva entre o aumento do EASIX e ORs elevados para mortalidade por todas as causas em pacientes com OA (Figura 3B). Além disso, a probabilidade de sobrevivência diminuiu significativamente em pacientes com log (EASIX)>-0,78 em comparação com aqueles com log (EASIX) <-1,29 (Figura 4).

– Probabilidade de sobrevivência de participantes em diferentes grupos de logaritmo (EASIX): análise da curva de Kaplan-Meier.

Análise de subgrupos de associações do EASIX entre aqueles com risco elevado de DCVA e mortalidade geral em pacientes com osteoartrite

Análises de subgrupos foram conduzidas para explorar as associações entre o EASIX e os riscos de DCVA e mortalidade por todas as causas em diferentes subgrupos demográficos e clínicos (Tabela 3). Entre os pacientes com idade ≥ 65 anos, níveis mais elevados de log (EASIX) foram associados a um risco aumentado de DCVA e mortalidade por todas as causas. Pacientes do sexo feminino com níveis mais elevados de log (EASIX) também apresentaram risco aumentado de mortalidade geral. Além disso, indivíduos negros com log (EASIX)>-0,78 apresentaram um risco significativamente elevado de mortalidade por todas as causas. As associações entre o EASIX e os riscos de DCVA e mortalidade foram consistentes em vários subgrupos, incluindo aqueles estratificados por IMC e uso de agentes anti-hiperlipidêmicos.

– Análise de subgrupos das associações de EASIX com alto risco de DCVA e mortalidade por todas as causas em pacientes com osteoartrite
Variáveis DCVA de alto risco Mortalidade por todas as causas
Idade: <65 OR (IC 95%) Idade: ≥65 OR (IC 95%) Idade: <65 HR (IC 95%) Idade: ≥65 HR (IC 95%)
Log (EASIX) 1,04 (0,58-1,86) 1,83 (1,42-2,35)*** 1,43 (0,78-2,61) 1,65 (1,16-2,34)**
Log (EASIX)
< -1,29 Ref Ref Ref Ref
-1,29- -0,78 0,72 (0,30-1,74) 1,34 (0,89-2,03) 0,97 (0,45-2,09) 0,73 (0,39-1,36)
>-0,78 1,11 (0,52-2,38) 2,01 (1,33-3,02)*** 1,55 (0,81-2,98) 1,45 (0,88-2,40)
Variáveis Sexo: Feminino Sexo: Masculino Sexo: Feminino Sexo: Masculino
OR (IC 95%) OR (IC 95%) HR (IC 95%) HR (IC 95%)
Log (EASIX) 1,68 (1,24-2,28) *** 1,71 (1,09-2,68)* 1,50 (1,01-2,22)* 1,35 (0,76-2,41)
Log (EASIX)
< -1,29 Ref Ref Ref Ref
-1,29 - -0,78 1,02 (0,64-1,64) 1,48 (0,76-2,85) 0,70 (0,37-1,32) 1,02 (0,40-2,64)
>-0,78 1,69 (1,05-2,72)* 2.16 (1.11-4.20)* 1,50 (0,92-2,47) 1,27 (0,56-2,92)
Variáveis Raça: Branca Raça: Negra Raça: Branca Raça: Negra
OR (IC 95%) OR (IC 95%) HR (IC 95%) HR (IC 95%)
Log (EASIX) 2,00 (1,53-2,62)*** 2,26 (1,49-3,44)*** 1,65 (1,13-2,41)** 1,82 (1,35-2,45)***
Log (EASIX)
< -1,29 Ref Ref Ref Ref
-1,29 - -0,78 1,36 (0,87-2,12) 0,93 (0,46-1,88) 0,84 (0,47-1,50) 2,06 (0,70-6,10)
>-0,78 2,34 (1,62-3,37)*** 3,09 (1,52-6,28)** 1,51 (0,97-2,34) 4,06 (1,40-11,78)*
Variáveis IMC: <25 IMC: ≥25 IMC: <25 IMC: ≥25
OR (IC 95%) OR (IC 95%) HR (IC 95%) HR (IC 95%)
Log (EASIX) 1,71 (1,15-2,52)* 2,07 (1,58-2,70)*** 2,36 (1,63-3,42)*** 1,46 (0,98-2,16)
Log (EASIX)
< -1,29 Ref Ref Ref Ref
-1,29 - -0,78 2,24 (1,18-4,22)* 1,14 (0,71-1,82) 1,20 (0,53-2,68) 0,77 (0,42-1,42)
>-0,78 2,21 (1,29-3,79)** 2,37 (1,61-3,49)*** 3,44 (1,85-6,40)*** 1,36 (0,84-2,18)
Variáveis Agentes anti-hiperlipidêmicos: Não Agentes anti-hiperlipidêmicos: Sim Agentes anti-hiperlipidêmicos: Não Agentes anti-hiperlipidêmicos: Sim
OR (IC 95%) OR (IC 95%) HR (IC 95%) HR (IC 95%)
Log (EASIX) 2,00 (1,51-2,66)*** 1,89 (1,30-2,75)*** 1,82 (1,30-2,56)*** 1,24 (0,68-2,25)
Log (EASIX)
< -1,29 Ref Ref Ref Ref
-1,29 - -0,78 1,34 (0,87-2,06) 1,32 (0,72-2,44) 0,96 (0,53-1,73) 0,68 (0,24-1,89)
>-0,78 2,50 (1,51-4,14)*** 2,12 (1,26-3,59)* 2,01 (1,22-3,31)** 1,02 (0,46-2,27)

EASIX: índice de ativação endotelial e estresse, DCVA: doença cardiovascular aterosclerótica, Ref: referência, OR: razão de chances, HR: razão de risco, IC: intervalo de confiança, IMC: índice de massa corporal. Quanto à DCVA de alto risco, se não estratificada, ajustada para nível de escolaridade, atividade física, consumo de álcool, câncer, RNL e agentes anti-hiperlipidêmicos. Quanto à mortalidade por todas as causas, se não estratificada, ajustada para nível de escolaridade, atividade física, consumo de álcool, câncer, relaxantes musculares, RNL e DCVA de alto risco.***p < 0,001, **p < 0,01, *p < 0,05.

 Discussão EASIX: Um novo biomarcador para risco cardiovascular na osteoartrite

Nosso estudo estabelece que o EASIX prediz de forma independente a DCVA e a mortalidade por todas as causas em pacientes com OA. Essa associação provavelmente decorre da capacidade do EASIX de quantificar a disfunção endotelial sistêmica, um processo impulsionado pela inflamação crônica e pela desregulação metabólica inerentes à OA. Os componentes do EASIX—lactato desidrogenase (LDH).19 creatinina20e contagem de plaquetas—refletem coletivamente os principais mecanismos patológicos:21-23 A elevação da LDH reflete a sobrecarga glicolítica nas articulações inflamadas, os níveis de creatinina sinalizam a perda muscular associada à imobilidade articular e a depleção de plaquetas pode indicar lesão microvascular.24,25 Ao integrar esses marcadores, o EASIX fornece uma visão holística do estresse vascular que complementa as ferramentas tradicionais de avaliação de risco cardiovascular.

 Tradução clínica em uma sociedade em envelhecimento

A simplicidade do EASIX, derivada de parâmetros laboratoriais de rotina, o posiciona como uma ferramenta pragmática para estratificação de risco na gestão do AO.26À medida que a população global envelhece, a dupla carga da OA e das DCV exige soluções escaláveis. O EASIX oferece vantagens únicas: é econômico e não requer testes especializados,27 e identifica pacientes de alto risco (por exemplo, log (EASIX) >-0,78) que podem se beneficiar de intervenções precoces, como estatinas, terapias antiinflamatórias ou cuidados multidisciplinares.28 Para adultos mais velhos (≥65 anos), a triagem obrigatória do EASIX pode reduzir a morbidade, permitindo encaminhamentos oportunos para cardiologia ou programas preventivos.9,29 Essa abordagem está alinhada às prioridades globais de saúde para otimizar a alocação de recursos em populações idosas.

 Limitações e direções futuras

Embora nossos resultados destaquem o valor prognóstico do EASIX, suas limitações incluem a falta de dados sobre a gravidade da OA no NHANES e potenciais fatores de confusão não mensurados. Estudos futuros devem validar os limiares do EASIX em diversas coortes, incluindo OA em estágio inicial e populações sub-representadas, e investigar sua utilidade na orientação de terapias direcionadas (por exemplo, inibidores da glicólise) ou políticas de saúde pública.

 Conclusões

Este estudo estabelece o EASIX como um novo biomarcador para identificar pacientes com OA com risco elevado de DCVA e mortalidade por todas as causas. Valores mais altos de EASIX se correlacionam com aumento do estresse vascular e inflamação sistêmica, refletindo a interação entre a fisiopatologia relacionada à OA e a disfunção endotelial. A simplicidade do EASIX — calculado a partir de parâmetros laboratoriais de rotina — o posiciona como uma ferramenta prática para estratificação de risco na prática clínica, particularmente para populações em envelhecimento onde a OA e comorbidades cardiovasculares são prevalentes.

Implicações clínicas e de saúde pública

A integração do EASIX às avaliações de rotina de pacientes com OA pode aprimorar a identificação precoce de indivíduos de alto risco, possibilitando intervenções direcionadas, como a intensificação da prevenção cardiovascular ou o atendimento multidisciplinar. Sua relação custo-efetividade e a dependência de testes amplamente disponíveis tornam o EASIX particularmente valioso em ambientes com recursos limitados, alinhando-se às prioridades globais para abordar a dupla carga das doenças musculoesqueléticas e cardiovasculares crônicas.

 Direções futuras

É essencial uma validação mais aprofundada dos limiares EASIX em diversas populações e subtipos de OA. A pesquisa também deve explorar se as terapias guiadas pelo EASIX (por exemplo, agentes anti-inflamatórios ou protetores endoteliais) melhoram os resultados e como este biomarcador pode subsidiar estratégias de saúde pública para sociedades em envelhecimento.

 Agradecimentos

Agradecemos o apoio da Sichuan Provincial Administration of Traditional Chinese Medicine (2024zd025).

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Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.

Os autores não utilizaram ferramentas de inteligência artificial no desenvolvimento deste trabalho.

O conjunto de dados que sustenta as conclusões deste artigo está disponível no repositório NHANES, https://www.cdc.gov/nchs/nhanes.

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O presente estudo foi financiado por Sichuan Provincial Administration of Traditional Chinese Medicine (2024zd025).

 10.36660/abc.20250012i Original Article Association of Endothelial Activation and Stress Index with Risk of Cardiovascular Disease and All-cause Mortality in Patients with Osteoarthritis Li Ruoyan Conception and design of the research and Writing of the manuscript Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Statistical analysis and Critical revision of the manuscript for content 1 Feng Chaoqun Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Statistical analysis and Critical revision of the manuscript for content 1 Lin Kexin Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Statistical analysis and Critical revision of the manuscript for content 1 Wang Nan Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Statistical analysis and Critical revision of the manuscript for content 1 0009-0007-7218-0046 Fan Xiaohong Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Statistical analysis and Critical revision of the manuscript for content 1 China Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine – Department of Orthopedics, Chengdu, Sichuan – China : Xiaohong Fan • Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine - No.39-41, Shijiqiao Road, Jinniu District Chengdu 610075 – China E-mail: FFan_Xiaohong@outlook.com

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Gláucia Maria Moraes de Oliveira

 Abstract Background

Osteoarthritis is a prevalent type of arthritis characterized by chronic degenerative changes in the musculoskeletal system, which can result in joint damage and chronic pain.

 Objective

This study was to investigate the associations between the endothelial activation and stress index (EASIX) and the increased risk of atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD) and all-cause mortality among patients diagnosed with osteoarthritis.

 Methods

The cohort study encompassed 2028 individuals aged 40-79 years with osteoarthritis, utilizing data from the National Health and Nutrition Examination Surveys (NHANES) database spanning the years 2007 to 2018. The univariate weighted logistic regression model and weighted Cox model were respectively established to screen possible confounders. A significance level of p < 0.05 was adopted for all statistical analyses.

 Results

The study revealed an elevated risk of ASCVD in correlation with an increased log (EASIX) (Odds Ratio: 1.94, with 95% Confidence Interval:1.57-2.41). When compared to individuals with log (EASIX)< -1.29, those with a log (EASIX) > -0.78 demonstrated a heightened risk of ASCVD (Odds Ratio: 2.31, with 95% Confidence Interval:1.68-3.18). A higher log (EASIX) value was also linked to an increased risk of mortality from all causes (Hazard Ratio: 1.59, with 95% Confidence Interval:1.14 -2.23). Among individuals diagnosed with osteoarthritis, those exhibiting log (EASIX)> -0.78 faced a greater risk of dying from any cause, as compared to patients with log (EASIX) <-1.29.

 Conclusion

The presence of a high EASIX index was linked to an increased risk of ASCVD and all-cause mortality among patients with osteoarthritis.

: Association of Endothelial Activation and Stress Index with Risk of Cardiovascular Disease and All-cause Mortality in Patients with Osteoarthritis

Osteoarthritis Cardiovascular Diseases Mortality Introduction

Osteoarthritis (OA) is a prevalent degenerative joint disease associated with chronic pain, functional decline, and reduced quality of life.1 While current treatments focus on symptom management, they do not halt disease progression or prevent joint damage.2 Notably, OA is increasingly recognized as a risk factor for cardiovascular disease (CVD),3,4 which remains a leading cause of global mortality.5 Identifying OA patients at elevated CVD risk is critical for improving prognosis and reducing disease burden.

Endothelial dysfunction, a key mechanism in atherosclerosis and CVD, may underlie the increased CVD risk in OA patients.6,7 Chronic inflammation in OA leads to the release of inflammatory mediators into the circulation, promoting endothelial damage and atherosclerosis progression.8

The endothelial activation and stress index (EASIX) has recently emerged as a novel marker of endothelial injury,9 suggesting its potential utility in assessing CVD risk in OA patients.

The American College of Cardiology and American Heart Association’s 10-year atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD) risk score is widely used for CVD risk assessment.10,11 In this study, we aimed to evaluate the association between EASIX and high ASCVD risk, as well as overall mortality, in OA patients using data from the National Health and Nutrition Examination Surveys (NHANES). Subgroup analyses were conducted to explore the impact of age, gender, ethnicity, body mass index (BMI), and anti-hyperlipidemic medication use (Central Illustration).

 Materials and methods Study design and population

This cohort study included 2824 patients with OA aged 40-79 years in the NHANES database from 2007 to 2018. The NHANES program is a comprehensive, continuous study being conducted with the objective of mirroring the comprehensive demographic profile of the non-institutionalized civilian population across the United States by employing a sophisticated, multi-stage sampling method with probabilistic clustering in its research design, which provides comprehensive insights into diverse health parameters, encompassing lifestyle choices, physical fitness levels, dietary habits, and mental well-being.12 In our study, participants diagnosed with OA, aged 40-79 years old, with complete data for EASIX calculation, with assessment of 10-year ASCVD, and with complete survival data in the NHANES 2007-2018 were included. Participants with self-reported CVD were excluded (Central Illustration).

 Potential covariates and definitions

Education was categorized as either below the level of a high school diploma or possessing at least a high school diploma, poverty-to-income ratio (PIR), physical activity (MET × min/week), BMI (kg/m2), and vitamin D (nmol/L) were respectively dichotomized as <1.3 or ≥1.3, <750 or ≥750, <25 or ≥ 25 and <75 or ≥75. Drinking status, depression, cancer, anti-hyperlipidemic agents, adrenal cortical steroids, analgesics, and muscle relaxants were dichotomized as yes or no. The neutrophil-to-lymphocyte ratio (NLR) and the Healthy Eating Index 2015 (HEI-2015) were utilized as continuous variables.

The face-to-face interview conducted at the MEC utilized the Patient Health Questionnaire-9 (PHQ-9)13 to assess depressive symptoms experienced within the preceding two weeks. Respondents rated the frequency of nine depressive symptoms (e.g., anhedonia, depressed mood, sleep disturbances) on a 0-3 scale during an assessment. Total scores, ranging from 0 to 27, with scores of 10 or higher indicating clinically significant depressive symptoms.14 Physical activity was converted to energy consumption, and the energy consumption (MET×min) = suggested metabolic equivalent (MET) × corresponding activities of sports time (min). Vitamin D ≥75 nmol/L was defined as adequate, < 75 nmol/L as inadequate.15 The HEI-2015 focuses on nine food groups for balanced consumption (such as fruits, vegetables, whole grains, dairy, and proteins from various sources) while also emphasizing a healthy unsaturated-to-saturated fat ratio. Four components (refined grains, sodium, added sugars, and saturated fats) should be consumed in moderation. Each component’s intake is standardized using the density method with a 4184 kJ reference. Components are assigned a score ranging from 0 to 5 or 0 to 10. By summing up these component scores for each respondent with a maximum possible score of 100 points, an overall score can be calculated. The population ratio method is appropriately utilized for calculating mean scores.16,17

Main variable

EASIX score was the main variable. The formula was used to calculate EASIX: serum lactate dehydrogenase (LDH) level (U/L) × creatinine level (mg/dL)/platelet count (109/L). Since EASIX exhibited a skewed distribution, it underwent a log2 transformation prior to analysis.18Figure 1 displays the EASIX data both before and after applying the log2 transformation.

– The distribution of EASIX data before and after log2 transformed.

Outcome variables

The high CVD risk was the primary outcome, which was evaluated by the 10-year ASCVD risk score based on factors such as age, gender, and ethnicity. Another example would be cholesterol levels, blood pressure, and medication use.10 The criteria for assessing the 10-year risk of CVD categorize individuals into four risk levels: low risk (<5%), borderline risk (5% to 7.5%), intermediate risk (7.5% to <20%), and high risk (≥20%). In this study, we aimed to explore the high CVD risk of patients.

The secondary outcome focused on the all-cause mortality rate among OA patients, evaluated by linking their death certificate records with the National Death Index (NDI). All-cause mortality refers to the total number of deaths that occurred throughout the follow-up period, extending up to December 2019.

 Statistical analysis

The normality of the data was assessed using the Shapiro-Wilk test, and variables that did not meet the assumption of normality were appropriately transformed. For comparisons among multiple groups, one-way Analysis of Variance (ANOVA) was used, followed by Tukey’s post hoc test to identify specific group differences when ANOVA results were significant. Categorical data were presented as frequencies and percentages [n (%)], and comparisons among groups were performed using the chi-square test or Fisher’s exact probability method, as appropriate. The status of missing values for the variables is presented in Supplementary Table 1, and multiple imputation was applied. Comparisons of data between before and after multiple imputations were exhibited in Supplementary Table 2. Univariate weighted logistic regression model, and weighted Cox model were respectively established to screen possible confounders. Univariate and multivariate weighted logistic regression, weighted model, and weighted Cox model were respectively applied to analyze the associations of EASIX with high-risk ASCVD and all-cause mortality in OA patients. The subgroup analysis was categorized based on age, gender, ethnicity, BMI, and anti-hyperlipidemic agents. The OR and HR with their respective 95% CI were calculated. The statistical analysis was carried out with SAS 9.4, with statistical significance set at a p-value of less than 0.05.

 Results Characteristics of Participants Based on Different EASIX Scores

In total, 2824 patients with OA aged 40-79 years in the NHANES database from 2007 to 2018 were identified. Individuals who had previously experienced CVD were not included in the study (n=554). Participants without complete data for EASIX calculation (n=180), without complete survival data (n=4), or the assessment of 10-year ASCVD (n=58) were excluded. At last, 2028 participants were included, and among them, 472 participants had a high risk of ASCVD. The screening process of participants is shown in Figure 2.

– The screening process of the participants in this study. CVD: cardiovascular disease; ASCVD: atherosclerotic cardiovascular disease.

The characteristics of participants across different log (EASIX) groups are presented in Table 1. Significant differences were observed in various demographic and clinical variables, including age, gender, race, physical activity, smoking status, drinking status, and comorbidities such as diabetes, hypertension, and dyslipidemia. Additionally, differences in laboratory parameters such as lactate dehydrogenase (LDH) levels, platelet counts, and creatinine levels were noted among the groups. The mortality rates and the proportion of participants with a high risk of ASCVD also varied significantly across the log (EASIX) groups.

– The characteristics of participants with different EASIX levels
Variables Total (n=2028) Log (EASIX) p
< -1.29 (n=676) -1.29- -0.78 (n=663) ≥-0.78 (n=689)
Age (years), Mean (SD) 60.88 (0.31) 59.06 (0.47) 60.91 (0.49) 62.65 (0.52)*** <0.001
Gender, n (%) <0.001
Female 1337 (65.43) 576 (87.03) 452 (64.51) 309 (44.83)***
Male 691 (34.57) 100 (12.97) 211 (35.49) 380 (55.17)***
Race, n (%) 0.008
White 1157 (82.90) 370 (81.67) 382 (82.42) 405 (84.61)**
Black 347 (6.42) 93 (5.60) 115 (6.30) 139 (7.37)**
Others 524 (10.68) 213 (12.73) 166 (11.28) 145 (8.02)**
Education, n (%) 0.244
Under high school 350 (10.07) 131 (11.69) 106 (9.07) 113 (9.49)
High school and above 1678 (89.93) 545 (88.31) 557 (90.93) 576 (90.51)
PIR, n (%) 0.355
<1.3 483 (14.27) 166 (14.16) 170 (15.68) 147 (12.90)
≥1.3 1545 (85.73) 510 (85.84) 493 (84.32) 542 (87.10)
Physical activity (MET × min/week), n (%) 0.015
<750 1060 (46.91) 373 (51.82) 361 (47.99) 326 (40.90)**
≥750 968 (53.09) 303 (48.18) 302 (52.01) 363 (59.10)**
Smoking status, n (%) 0.003
No 1697 (85.12) 535 (81.05) 552 (84.95) 610 (89.37)**
Yes 331 (14.88) 141 (18.95) 111 (15.05) 79 (10.63)**
Drinking status, n (%) <0.001
No 456 (17.17) 190 (22.41) 148 (15.75) 118 (13.42)***
Yes 1176 (61.84) 391 (62.63) 388 (63.20) 397 (59.64)***
Unknown 396 (20.99) 95 (14.96) 127 (21.05) 174 (26.94)***
Diabetes, n (%) 0.166
No 1528 (80.67) 498 (78.95) 514 (83.24) 516 (79.73)
Yes 500 (19.33) 178 (21.05) 149 (16.76) 173 (20.27)
Hypertension 0.763
No 458 (26.03) 176 (25.08) 154 (27.28) 128 (25.70)
Yes 1570 (73.97) 500 (74.92) 509 (72.72) 561 (74.30)
Dyslipidemia, n (%) 0.044
No 355 (17.67) 110 (16.27) 136 (21.40) 109 (15.20)**
Yes 1673 (82.33) 566 (83.73) 527 (78.60) 580 (84.80)**
Depression, n (%) 0.435
No 1800 (90.86) 586 (90.01) 589 (90.26) 625 (92.33)
Yes 228 (9.14) 90 (9.99) 74 (9.74) 64 (7.67)
Cancer, n (%) 0.018
No 1665 (79.58) 569 (83.20) 552 (79.97) 544 (75.58)**
Yes 363 (20.42) 107 (16.80) 111 (20.03) 145 (24.42)**
Anti-hyperlipidemic agents 0.002
No 1352 (67.73) 484 (74.03) 447 (66.32) 421 (62.90)***
Yes 676 (32.27) 192 (25.97) 216 (33.68) 268 (37.10)***
Adrenal cortical steroids, n (%) 0.739
No 1973 (98.06) 659 (98.40) 648 (97.74) 666 (98.05)
Yes 55 (1.94) 17 (1.60) 15 (2.26) 23 (1.95)
Analgesics, n (%) 0.630
No 1412 (70.43) 458 (68.85) 454 (70.70) 500 (71.73)
Yes 616 (29.57) 218 (31.15) 209 (29.30) 189 (28.27)
Muscle relaxants, n (%) 0.528
No 1886 (93.26) 624 (92.29) 615 (93.23) 647 (94.25)
Yes 142 (6.74) 52 (7.71) 48 (6.77) 42 (5.75)
BMI (kg/m2), n (%) 0.009
<25 389 (20.08) 144 (23.63) 130 (21.07) 115 (15.51)**
≥25 1639 (79.92) 532 (76.37) 533 (78.93) 574 (84.49)**
Vitamin D (nmol/L), n (%) 0.293
<75 909 (35.47) 303 (36.09) 315 (37.90) 291 (32.34)
≥75 1119 (64.53) 373 (63.91) 348 (62.10) 398 (67.66)
NLR, Mean (SD) 2.29 (0.04) 2.24 (0.05) 2.25 (0.09) 2.38 (0.07) 0.280
HEI 2015, Mean (SD) 53.28 (0.47) 53.01 (0.75) 53.71 (0.80) 53.10 (0.71) 0.772
Lactate dehydrogenase LDH (U/L), Mean (SD) 140.04 (0.98) 125.40 (1.40) 139.42 (1.42) 155.27 (1.64)*** <0.001
Platelet count (1000 cells/uL), Mean (SD) 242.65 (2.30) 289.09 (3.27) 237.73 (2.54) 201.41 (2.08)*** <0.001
Creatinine (mg/dL), Mean (SD) 0.87 (0.01) 0.72 (0.01) 0.85 (0.01) 1.05 (0.02)*** <0.001
EASIX, Mean (SD) 0.54 (0.01) 0.32 (0.00) 0.50 (0.00) 0.82 (0.02)*** <0.001
Log (EASIX), Mean (SD) -1.02 (0.02) -1.69 (0.02) -1.02 (0.01) -0.35 (0.02)*** <0.001
All-cause mortality, n (%) 0.009
Alive 1782 (90.34) 608 (91.44) 599 (92.85) 575 (86.65)**
Dead 246 (9.66) 68 (8.56) 64 (7.15) 114 (13.35)**
Follow-up time (months), Mean (SD) 79.02 (2.15) 86.68 (3.19) 78.45 (2.86) 71.97 (3.69)** 0.022
High risk ASCVD, n (%) <0.001
No 1556 (83.35) 567 (88.69) 518 (85.04) 471 (76.28)***
Yes 472 (16.65) 109 (11.31) 145 (14.96) 218 (23.72)***

EASIX: endothelial activation and stress index, PIR: poverty-to-income ratio, BMI: body mass index, NLR: neutrophil-to-lymphocyte ratio, HEI-2015: Healthy Eating Index 2015, ASCVD: atherosclerotic cardiovascular disease. ***p < 0.001, **p < 0.01, *p < 0.05.

 Association between EASIX and High Risk of ASCVD and All-Cause Mortality in Patients with Osteoarthritis

The univariate logistic regression model identified several confounding variables associated with an elevated risk of ASCVD, including education level, physical activity, drinking habits, cancer status, neutrophil-to-lymphocyte ratio (NLR), and the use of anti-hyperlipidemic medications (Supplementary Table 3). In the crude model, a higher log (EASIX) was associated with an increased risk of ASCVD. After adjusting for potential confounders, the association remained significant, with higher log (EASIX) values correlating with a greater risk of ASCVD. Specifically, patients with log (EASIX) values > -0.78 had a significantly higher risk of ASCVD compared to those with log (EASIX) values < -1.29 (Table 2). RCS revealed that increased EASIX was related to elevated ORs of high risk of ASCVD in patients with OA (Figure 3A).

– A-B RCS showing the association between EASIX and ORs of high risk of ASCVD in patients with osteoarthritis.

Similarly, the univariate Cox regression model identified education level, physical activity, drinking status, cancer, muscle relaxants, NLR, and high-risk ASCVD as confounding factors related to all-cause mortality in OA patients (Supplementary Table 4). An increased log (EASIX) was associated with a higher risk of all-cause mortality. Patients with log (EASIX) >-0.78 exhibited a significantly increased risk of all-cause mortality compared to those with log (EASIX) < -1.29 (Table 2). RCS analysis further supported a positive relationship between increased EASIX and heightened ORs for all-cause mortality in OA patients (Figure 3B). Additionally, survival probability was significantly decreased in patients with log(EASIX) >-0.78 compared to those with log(EASIX) <-1.29 (Figure 5).

– Survival Probability of Participants Across Different Log (EASIX) Groups: Kaplan-Meier Curve Analysis.

Subgroup analysis of associations of EASIX among those with elevated risk of ASCVD and overall mortality in patients with osteoarthritis

Subgroup analyses were conducted to explore the associations between EASIX and the risks of ASCVD and all-cause mortality across different demographic and clinical subgroups (Table 3). Among patients aged ≥65 years, higher log (EASIX) levels were associated with an increased risk of both ASCVD and all-cause mortality. Female patients with higher log (EASIX) levels also exhibited an increased risk of overall mortality. Additionally, Black individuals with log (EASIX) > -0.78 had a significantly elevated risk of all-cause mortality. The associations between EASIX and the risks of ASCVD and mortality were consistent across various subgroups, including those stratified by BMI and the use of anti-hyperlipidemic agents.

– Subgroup analysis of associations of EASIX with high risk of ASCVD and all-cause mortality in patients with osteoarthritis
Variables High-risk ASCVD All-cause mortality
Age: <65 OR (95%CI) Age: ≥65 OR (95%CI) Age: <65 HR (95%CI) Age: ≥65 HR (95%CI)
Log (EASIX) 1.04 (0.58-1.86) 1.83 (1.42-2.35)*** 1.43 (0.78-2.61) 1.65 (1.16-2.34)**
Log (EASIX)
< -1.29 Ref Ref Ref Ref
-1.29- -0.78 0.72 (0.30-1.74) 1.34 (0.89-2.03) 0.97 (0.45-2.09) 0.73 (0.39-1.36)
>-0.78 1.11 (0.52-2.38) 2.01 (1.33-3.02)*** 1.55 (0.81-2.98) 1.45 (0.88-2.40)
Variables Gender: Female Gender: Male Gender: Female Gender: Male
OR (95%CI) OR (95%CI) HR (95%CI) HR (95%CI)
Log (EASIX) 1.68 (1.24-2.28) *** 1.71 (1.09-2.68)* 1.50 (1.01-2.22)* 1.35 (0.76-2.41)
Log (EASIX)
< -1.29 Ref Ref Ref Ref
-1.29 - -0.78 1.02 (0.64-1.64) 1.48 (0.76-2.85) 0.70 (0.37-1.32) 1.02 (0.40-2.64)
>-0.78 1.69 (1.05-2.72)* 2.16 (1.11-4.20)* 1.50 (0.92-2.47) 1.27 (0.56-2.92)
Variables Race: White Race: Black Race: White Race: Black
OR (95%CI) OR (95%CI) HR (95%CI) HR (95%CI)
Log (EASIX) 2.00 (1.53-2.62)*** 2.26 (1.49-3.44)*** 1.65 (1.13-2.41)** 1.82 (1.35-2.45)***
Log (EASIX)
< -1.29 Ref Ref Ref Ref
-1.29 - -0.78 1.36 (0.87-2.12) 0.93 (0.46-1.88) 0.84 (0.47-1.50) 2.06 (0.70-6.10)
>-0.78 2.34 (1.62-3.37)*** 3.09 (1.52-6.28)** 1.51 (0.97-2.34) 4.06 (1.40-11.78)*
Variables BMI: <25 BMI: ≥25 BMI: <25 BMI: ≥25
OR (95%CI) OR (95%CI) HR (95%CI) HR (95%CI)
Log (EASIX) 1.71 (1.15-2.52)* 2.07 (1.58-2.70)*** 2.36 (1.63-3.42)*** 1.46 (0.98-2.16)
Log (EASIX)
< -1.29 Ref Ref Ref Ref
-1.29 - -0.78 2.24 (1.18-4.22)* 1.14 (0.71-1.82) 1.20 (0.53-2.68) 0.77 (0.42-1.42)
>-0.78 2.21 (1.29-3.79)** 2.37 (1.61-3.49)*** 3.44 (1.85-6.40)*** 1.36 (0.84-2.18)
Variables Anti-hyperlipidemic agents: No Anti-hyperlipidemic agents: Yes Anti-hyperlipidemic agents: No Anti-hyperlipidemic agents: Yes
OR (95%CI) OR (95%CI) HR (95%CI) HR (95%CI)
Log (EASIX) 2.00 (1.51-2.66)*** 1.89 (1.30-2.75)*** 1.82 (1.30-2.56)*** 1.24 (0.68-2.25)
Log (EASIX)
< -1.29 Ref Ref Ref Ref
-1.29 - -0.78 1.34 (0.87-2.06) 1.32 (0.72-2.44) 0.96 (0.53-1.73) 0.68 (0.24-1.89)
>-0.78 2.50 (1.51-4.14)*** 2.12 (1.26-3.59)* 2.01 (1.22-3.31)** 1.02 (0.46-2.27)

EASIX: endothelial activation and stress index, ASCVD: atherosclerotic cardiovascular disease, Ref: reference, OR: odds ratio, HR: hazard ratio, CI: confidence interval, BMI: body mass index. As for high-risk ASCVD, if not stratified, adjusted for education level, physical activity, drinking status, cancer, NLR, and anti-hyperlipidemic agents. As for all-cause mortality, if not stratified, adjusted for education level, physical activity, drinking status, cancer, muscle relaxants, NLR, and high-risk ASCVD. ***p < 0.001, **p < 0.01, *p < 0.05.

 Discussion EASIX: A Novel Biomarker for Cardiovascular Risk in Osteoarthritis

Our study establishes that elevated EASIX independently predicts ASCVD and all-cause mortality in patients with OA. This association likely stems from EASIX’s ability to quantify systemic endothelial dysfunction, a process driven by chronic inflammation and metabolic dysregulation inherent to OA. The components of EASIX—lactate dehydrogenase (LDH).19 creatinine20 and platelet count—collectively reflect key pathological mechanisms:21-23 LDH elevation mirrors glycolytic overload in inflamed joints, creatinine levels signal muscle wasting linked to joint immobility, and platelet depletion may indicate microvascular injury.24,25 By integrating these markers, EASIX provides a holistic view of vascular stress that complements traditional cardiovascular risk assessment tools.

Clinical translation in an aging society

The simplicity of EASIX, derived from routine laboratory parameters, positions it as a pragmatic tool for risk stratification in OA management.26 As global populations age, the dual burden of OA and CVD demands scalable solutions. EASIX offers unique advantages: it is cost-effective, requires no specialized testing,27 and identifies high-risk patients (e.g., log(EASIX) >-0.78) who may benefit from early interventions such as statins, anti-inflammatory therapies, or multidisciplinary care.28 For older adults (≥65 years), mandatory EASIX screening could reduce morbidity by enabling timely referrals to cardiology or preventive programs.9,29 This approach aligns with global health priorities to optimize resource allocation in aging populations.

 Limitations and future directions

While our findings highlight EASIX’s prognostic value, limitations include the lack of OA severity data in NHANES and potential unmeasured confounders. Future studies should validate EASIX thresholds in diverse cohorts, including early-stage OA and underrepresented populations, and investigate its utility in guiding targeted therapies (e.g., glycolysis inhibitors) or public health policies.

 Conclusions

This study establishes the EASIX as a novel biomarker for identifying OA patients at elevated risk of ASCVD and all-cause mortality. Higher EASIX values correlate with increased vascular stress and systemic inflammation, reflecting the interplay between OA-related pathophysiology and endothelial dysfunction. The simplicity of EASIX—calculated from routine laboratory parameters—positions it as a practical tool for risk stratification in clinical practice, particularly for aging populations where OA and cardiovascular comorbidities are prevalent.

Clinical and public health implications

Integrating EASIX into routine assessments of OA patients could enhance the early identification of high-risk individuals, enabling targeted interventions such as intensified cardiovascular prevention or multidisciplinary care. Its cost-effectiveness and reliance on widely available tests make EASIX particularly valuable in resource-limited settings, aligning with global priorities to address the dual burden of chronic musculoskeletal and CVDs.

 Future directions

Further validation of EASIX thresholds across diverse populations and OA subtypes is essential. Research should also explore whether EASIX-guided therapies (e.g., anti-inflammatory agents or endothelial protectants) improve outcomes and how this biomarker can inform public health strategies for aging societies.

– Association between EASIX and High Risk of ASCVD and All-Cause Mortality in Patients with Osteoarthritis
Variables Model 1 Model 2
High Risk of ASCVD OR (95%CI) OR (95%CI)
Log (EASIX) 1.97 (1.57-2.48)*** 1.94 (1.57-2.41)***
Log (EASIX)
< -1.29 Ref Ref
-1.29 - -0.78 1.38 (0.97-1.96) 1.32 (0.93-1.89)
>-0.78 2.44 (1.77-3.35)*** 2.31 (1.68-3.18)***
All-Cause Mortality HR (95%CI) HR (95%CI)
Log (EASIX) 1.84 (1.34-2.54)*** 1.59 (1.14-2.23)**
Log (EASIX)
< -1.29 Ref Ref
-1.29 - -0.78 1.38 (0.97-1.96) 1.32 (0.93-1.89)
> -0.78 2.44 (1.77-3.35)** 2.31 (1.68-3.18)*

EASIX: endothelial activation and stress index; ASCVD: atherosclerotic cardiovascular disease; OR: odds ratio; HR: hazard ratio; CI: confidence interval; Ref: reference. Model 1: Crude model. Model 2: Adjusted for education level, physical activity, drinking status, cancer, NLR, and anti-hyperlipidemic agents (for ASCVD) or muscle relaxants and high-risk ASCVD (for mortality). ***p < 0.001, **p < 0.01, *p < 0.05.

 Acknowledgments

Thanks for the support from the Sichuan Provincial Administration of Traditional Chinese Medicine (2024zd025).

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.

The authors did not use any artificial intelligence tools in the development of this work.

The dataset supporting the conclusions of this article is available in the NHANES repositor, https://www.cdc.gov/nchs/nhanes.

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This study was funded by Sichuan Provincial Administration of Traditional Chinese Medicine (2024zd025).