Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC kgySZMQvYNd8B7r9FmDsj8y S0066-782X2025000600401 00401 10.36660/abc.20240586 Artigo de Revisão Anticoagulantes Orais Diretos versus Aspirina para Prevenção Secundária de Acidente Vascular Cerebral em Pacientes com Acidente Vascular Cerebral Embólico de Fonte Indeterminada: Revisão Sistemática e Metanálise Atualizada de Ensaios Clínicos Randomizados 0009-0008-2409-7675 Talavera Juan Armando Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística Redação do manuscrito 1 0009-0000-7714-7148 Teixeira Larissa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito 2 Costa Thomaz Alexandre Análise e interpretação dos dados Análise estatística 3 Navalha Denilsa Análise e interpretação dos dados Análise estatística 4 0009-0005-6231-216X Gibicoski Tathiane Brum Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados 5 Fernandez Nicole Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados 6 Healey Jeffrey Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 7 Armaganijan Luciana Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 8 0000-0001-8587-875X Carvalho Guilherme Dagostin de Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 8 Mount Sinai Medical Center Department of Internal Medicine Miami EUA Mount Sinai Medical Center, Department of Internal Medicine, Miami – EUA Universidade Federal de Campina Grande Campina Grande PB Brasil Universidade Federal de Campina Grande, Campina Grande, PB – Brasil Department of Medicine University of Colorado School of Medicine Aurora Colorado EUA Department of Medicine, University of Colorado School of Medicine, Aurora, Colorado – EUA University of Nebraska Department of Internal Medicine Omaha Nebraska EUA University of Nebraska Medical Center Department of Internal Medicine, Omaha, Nebraska – EUA Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre Porto Alegre RS Brasil Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre, Porto Alegre, RS – Brasil Catholic University of Bolivia San Pablo Faculty of Medicine Santa Cruz Bolívia Catholic University of Bolivia San Pablo Faculty of Medicine, Santa Cruz – Bolívia Population Health Research Institute McMaster University Hamilton Ontario Canadá Population Health Research Institute, McMaster University, Hamilton, Hamilton, Ontario – Canadá Departamento de Arritmias Cardíacas e Eletrofisiologia Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia São Paulo SP Brasil Departamento de Arritmias Cardíacas e Eletrofisiologia, Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP – Brasil : Juan Armando Talavera • Mount Sinai Medical Center, Department of Internal Medicine - 4300 Alton Road Miami 33140 – EUA E-mail: talavera39@gmail.com

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

Marcio Bittencourt

 07 07 2025 06 2025 122 6 e20240586 11 09 2024 19 02 2025 19 03 2025 04 08 2025 Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da licença de atribuição pelo Creative Commons Resumo

O acidente vascular cerebral (AVC) Embólico de Fonte Indeterminada (ESUS, do inglês embolic stroke of undetermined source) corresponde a cerca de 20% dos AVCs isquêmicos. O tratamento ideal para a prevenção secundária do ESUS ainda não está claro. Realizar uma revisão sistemática e metanálise de ensaios clínicos randomizados (ECRs) comparando a segurança e a eficácia dos anticoagulantes orais diretos (DOACs) versus aspirina em pacientes com ESUS. Foi realizada uma busca sistemática nas bases de dados PubMed, Embase, Cochrane e Web of Science para identificar ECRs elegíveis até março de 2024. O desfecho primário foi a recorrência de AVC, e os desfechos de segurança incluíram sangramento maior e sangramento clinicamente relevante não maior (CRNMB, clinically relevant non-major bleeding). Foram calculadas razões de chance (HRs) e intervalos de confiança (ICs) de 95% para a análise. Foram incluídos quatro RCTs, envolvendo 13.970 pacientes, dos quais metade foi randomizada para o grupo de DOACs. Durante um acompanhamento médio de 16 meses, os DOACs não reduziram significativamente a recorrência de AVC (HR: 0,95; IC 95%: 0,81-1,09; p=0,44), AVC isquêmico (HR: 0,91; IC 95%: 0,79-1,06; p=0,23), mortalidade por todas as causas (HR: 1,11; IC 95%: 0,87-1,42; p=0,40) ou sangramento maior (HR: 1,56; IC 95%: 0,85%-2,86; p=0,15) em comparação à aspirina. No entanto, os DOACs foram associados a um risco significativamente maior de CRNMB (HR: 1,54; IC 95%: 1,23-1,92; p=0,0002). A análise de subgrupos não revelou diferenças significativas na recorrência de AVC entre pacientes com escores CHA2-DS2-VASc baixos ou altos. Os DOACs não demonstraram eficácia superior à aspirina na prevenção da recorrência de AVC em pacientes com ESUS e foram associados a um aumento do risco de CRNMB.

: Anticoagulantes Orais Diretos versus Aspirina para Prevenção Secundária de Acidente Vascular Cerebral em Pacientes com Acidente Vascular Cerebral Embólico de Fonte Indeterminada: Revisão Sistemática e Metanálise Atualizada de Ensaios Clínicos Randomizados CRNMB: sangramento clinicamente relevante não maior; IC: intervalo de confiança; RR: razão de risco.

Anticoagulantes Inibidores da Agregação Plaquetária AVC Embólico Introdução

Os acidentes vasculares cerebrais (AVCs) isquêmicos representam aproximadamente 80% de todos os AVCs. A maioria surge da aterosclerose ou de embolia cardíaca, enquanto um terço tem uma causa incerta, denominada criptogênica.1-3 Dentro dessa categoria, o AVC Embólico de Fonte Indeterminada (ESUS, do inglês Embolic Stroke of Undetermined Source) representa aproximadamente 20% dos AVCs isquêmicos que não são nem lacunares nem associados à estenose arterial proximal ou a uma fonte cardioembólica conhecida, como fibrilação atrial (FA) ou trombo ventricular esquerdo.4

A eficácia conhecida dos anticoagulantes orais diretos (DOACs, direct oral anticoagulants) na prevenção de AVC embólico em pacientes com FA5,6 levou à hipótese de que os anticoagulantes seriam mais eficazes do que a terapia com aspirina para prevenir recorrências de AVC em pacientes com ESUS recente.4,7 No entanto, ensaios clínicos randomizados (ECRs) anteriores demonstraram que essa classe não é superior à aspirina na prevenção de eventos isquêmicos recorrentes em pacientes com ESUS.8-12

Em nosso conhecimento, existe apenas uma metanálise que avaliou essa comparação, com poder possivelmente limitado devido à inclusão de apenas dois ECRs. Nesse contexto, buscamos realizar uma revisão sistemática e metanálise atualizada de RCTs, incluindo os estudos mais recentes e disponíveis. Nosso objetivo foi comparar a eficácia e segurança da terapia anticoagulante com DOACs versus aspirina na prevenção de AVCs secundários em pacientes adultos com ESUS.

 Métodos

Esta revisão sistemática e metanálise seguiu as diretrizes estabelecidas no Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses (PRISMA) e no Manual Cochrane de Revisões Sistemáticas de Intervenções.13,14 O protocolo do estudo foi registrado prospectivamente no International Prospective Register for Systematic Reviews (PROSPERO) sob o número CRD42024520640. Como este estudo envolveu a análise de dados previamente publicados, não foi necessária aprovação do comitê de ética institucional nem consentimento informado dos pacientes para participação no estudo.

Estratégia de pesquisa e extração de dados

Dois autores (A.T. e T.G.) realizaram independentemente uma busca sistemática nas bases de dados PubMed, Embase, Cochrane e Web of Science desde sua criação até março de 2024. Além disso, realizamos uma abordagem “bola de neve” (“backward snowballing”), para buscar outros estudos elegíveis a partir das referências de estudos incluídos e publicações anteriores, incluindo metanálises.

A estratégia de busca completa está disponível no Material Suplementar. Nenhum filtro ou restrição de idioma foi aplicado à pesquisa. Dois autores (A.T. e D.N.) conduziram a extração de dados seguindo critérios predefinidos e avaliação de qualidade. Características do estudo, dados demográficos iniciais, características clínicas, terapia antiplaquetária utilizada, tamanho da amostra, desfechos do estudo e o acompanhamento mais longo disponível foram extraídos diretamente dos artigos publicados informações. Divergências foram resolvidas por consenso e discussão com o autor sênior (G.D.).

 Critérios de eligibilidade

Foram incluídos os estudos que atenderam aos seguintes critérios: (1) ECR publicados em periódicos revisados por pares, (2) comparando anticoagulação oral com terapia antiplaquetária, (3) incluindo pacientes com AVC criptogênico ou ESUS, e (4) relatando pelo menos um desfecho de interesse. Não excluímos estudos com base no tamanho da amostra ou na duração do acompanhamento. Excluímos estudos que (1) não incluíam a população de interesse, (2) incluíam pacientes com Forame Oval Patente (FOP) no grupo de intervenção, sem um subgrupo de pacientes que apresentassem somente AVC criptogênico ou ESUS; (3) não relatavam nenhum dos desfechos de interesse, e (4) editoriais, levantamentos de bancos de dados nacionais, cartas ou resumos de congressos.

 Avaliação de qualidade e risco de viés

Dois autores (L.T. e T.C.) realizaram independentemente a avaliação da qualidade dos ECRs utilizando a ferramenta da Colaboração Cochrane para avaliação do risco de viés em estudos randomizados (RoB-2). Nessa abordagem, os estudos são classificados como alto, baixo ou risco incerto de viés em cinco domínios – seleção, desempenho, detecção, atrito e viés de relato.13 As divergências foram resolvidas por consenso. Pequenos efeitos potenciais do estudo (viés de publicação) foram avaliados por meio da análise de gráficos de funil, examinando a distribuição gráfica dos estudos com pesos semelhantes em relação aos seus erros padrão.

 Desfechos

O desfecho primário de interesse foi (1) recorrência de AVC. Os desfechos secundários incluíram: (2) o composto de recorrência de AVC ou embolia sistêmica; (3) AVC isquêmico; (4) AVC hemorrágico; (5) mortalidade por todas as causas; (6) mortalidade cardiovascular; (7) Infarto do Miocárdio (IM); (8) sangramento maior; (9) sangramento clinicamente relevante não maior (CRNMB, clinically relevant non-major bleeding); (10) AVC incapacitante.

As definições dos desfechos individuais estão detalhadas na Tabela Suplementar 1. Também realizamos uma análise de subgrupos para o desfecho de recorrência de AVC em pacientes com baixo escore CHA2DS2-VASc (definido como ≤4) e em pacientes com alto escore CHA2DS2-VASc (definido como ≥5).

 Análise estatística

Calculamos as razões de chance (HR) com intervalos de confiança (IC) de 95% para os principais desfechos binários. Para as análises de subgrupos, calculamos as razões de risco (RR) com IC de 95% para desfechos binários. Todos os desfechos foram avaliados com base na abordagem intenção de tratar, conforme relatado no ECR original. A heterogeneidade foi avaliada utilizando o teste Q de Cochrane e a estatística I2, com significância estabelecida em p > 0,10 e valores de I2 > 25%. Os modelos de efeito aleatório de Der Simonian e Laird foram aplicados para todos os desfechos com heterogeneidade significativa; caso contrário, utilizamos o modelo de efeitos fixos. As análises estatísticas foram conduzidas utilizando o software Review Manager, versão 5.4.

Além disso, realizamos uma análise de sensibilidade para avaliar o impacto de estudos individuais, removendo sequencialmente cada ECR e reanalisando os dados restantes (análise leave-one-out). A dominância do estudo foi determinada quando a remoção de um estudo alterou a significância dos valores de p do tamanho do efeito agrupado, seja de significativo para não significativo ou vice-versa.

 Resultados Seleção e características dos estudos

Conforme ilustrado na Figura 1, nossa busca inicial resultou em 3107 registros. Após a remoção de registros duplicados e a triagem de títulos e resumos, 17 estudos continuaram elegíveis para revisão completa do texto. Desses, quatro ECRs foram incluídos.

– Fluxograma PRISMA do rastreamento e seleção de estudos para a revisão sistemática e metanálise.

Vale destacar que, embora tenha sido realizada uma busca ampla sobre anticoagulação versus terapias antiplaquetárias, todos os estudos incluídos compararam exclusivamente DOACs versus aspirina. Portanto, o presente estudo não explorou outras formas de anticoagulação ou terapias antiplaquetárias. A Figura Central resume os principais achados deste artigo.

Um total de 13 970 pacientes foi incluído, dos quais 6989 (50%) foram randomizados para o grupo de anticoagulação. O tempo médio de acompanhamento foi de 16 meses, e 39% dos pacientes eram do sexo feminino. As características do estudo e dos participantes estão detalhadas na Tabela 1.

– Características basais dos estudos incluídos
NAVIGATE ESUS11 RE-SPECT ESUS10 ATTICUS9 ARCADIA8
Ano de publicação 2018 2019 2023 2024
População, n (DOAC/ aspirina) 7213 (3609/3604) 5390 (2695/2695) 352 (178/174) 1015 (507/508)
Idade, média (DP) (DOAC/ aspirina) 66,9 (9,8)/66,9 (9,8) 64,2 (11,4)/63,9 (11,4) 68,6 (10,5)/68,3 (48,9) 67,8 (10,8)/68,2 (11,0)
Sexo feminino, n (%) (DOAC/aspirina) 1377 (38,15)/ 1400 (38,84) 1001(37,1)/ 986 (36,6) 86 (48,3)/ 85 (49,9) 272 (53,7)/ 279 (54,9)
IMC (DP) Kg/m2 (DOAC/ aspirina) 27,1 (4,9)/27,3 (5,1) 27,2 (5)/27,3 (5) 27,7 (5,2)/27,7 (4,9) N/A
Comorbidades
Hipertensão, n (%) (DOAC/aspirina) 2782 (77)/ 2803 (78) 1996 (74,1)/ 1985 (73,7) 153 (86)/ 150 (86,2) 396 (78,1)/ 388 (76,4)
Diabetes, n (%) (DOAC/aspirina) 889 (25)/ 917 (25) 485 (21,7)/ 639 (23,7) 52 (29,2)/ 48 (27,6) 156 (30,8)/ 159 (31,3)
AVC ou AIT prévio, n (%) (DOAC/ aspirina) 620 (17,5)/643 (18) 475 (17,6)/500 (18,6) 24(13,5)/30 (17,2) 97 (19,1)100 (19,7)
Doença arterial coronariana ou isquêmica, n (%) (DOAC/ aspirina) N/A 301 (11,2)/276 (10,2) 12 (6,7)/17 (9,8) 58 (11,4)/46 (9,1)
Insuficiência cardíaca, n (%) (DOAC/ aspirina) N/A 117 (4,3)/ 124 (4,6) 3 (1,7)/ 4 (2,3) 36 (7,1)/35 (6,9)
Tabagismo prévio* ou atual, n (%) (DOAC/ aspirina) 756 (21)/ 728 (20) 458 (17)/ 433 (16,1) 27 (15,2)/ 26 (14,9) 230 (45,4) /200 (39,4)*
Doença arterial periférica, n (%) (DOAC/ aspirina) N/A N/A 7 (3,9)/9 (5,2) 12 (2,4)/ 7 (1,4)
FOP, n (%) (DOAC/ aspirina) NA 319 (11.8)/361 (13.4) 44 (26.3)/24 (14.5) N/A
Escore CHA2DS2-VASc médio (DP) (DOAC/ aspirina) N/A N/A 5 (4–6)/5 (4-5) 4.7 (1.3)/4.7 (1.3)
Escore de AVC NIH, mediano (IIQ) (DOAC/ aspirina) 1 (0–2)/1 (0-2) 1 (0–2)/1 (0-2) 1 (0–3)1 (0-3) 1 (0-3)/1 (0-3)
Dias entre AVC índice à randomização, mediana (IIQ) (DOAC/ aspirina) 38,0 (15,0–89,0)/ 36 (14,0-86,5) 46,0 (21,0–82,0)/ 43,0 (20,0-78) 8 (6–12)/ 8 (6-12) 48 (21-96)/ 53 (23-100)

AVC: acidente vascular cerebral; AIT: acidente isquêmico transitório; DP: desvio padrão; DOAC: anticoagulantes orais diretos; Forame Oval Patente (FOP); IIQ: intervalo interquartil; NIH: National Institutes of Health.

 Desfechos Desfechos relacionados ao AVC

Comparados à aspirina, os DOACs não reduziram a incidência de recorrência de AVC (HR: 0,95; IC 95%: 0,83-1,09; p=0,44; I2=0%; Figura 2A), do composto de recorrência de AVC ou embolia sistêmica (HR: 1,03; IC 95%: 0,86-1,24; p=0,75; I2=0%; Figura 2B), e nem da incidência de AVC isquêmico recorrente (HR: 0,91; IC 95%: 0,79-1,06; p=0,23; I2=0%; Figura 2C) ou AVC hemorrágico (HR: 2,21; IC 95%: 0,31-16,02; p=0,43; I2=78%; Figura 2D). O AVC incapacitante foi relatado apenas por dois estudos, sem diferenças significativas entre os grupos (HR: 0,91; IC 95%: 0,39-2,16; p=0,84; I2=84%; Figura Suplementar 1).

– Não houve diferenças significativas entre anticoagulantes orais diretos (DOACs) e terapia com aspirina em pacientes com acidente vascular cerebral (AVC) embólico de fonte indeterminada (ESUS) quanto à (A) recorrência de AVC, (B) desfecho composto de recorrência de AVC ou embolia sistêmica, (C) AVC isquêmico, (D) e AVC hemorrágico.

Desfechos de mortalidade

Não houve diferenças significativas entre os grupos na incidência de mortalidade por todas as causas (HR: 1,11; IC 95%: 0,87-1,42; p=0,40; I2=0%; Figura 3A) e mortalidade cardiovascular (HR: 1,12; IC 95%: 0,75-1,66; p=0,58; I2=18%; Figura 3B).

– Não houve diferenças significativas entre anticoagulantes orais diretos (DOACs) e terapia com aspirina em pacientes com acidente vascular cerebral (AVC) embólico de fonte indeterminada (ESUS) quanto à (A) mortalidade por todas as causas; (B) mortalidade cardiovascular; e (C) infarto do miocárdio.

Infarto do miocárdio

O IM foi relatado em três estudos. Não foram observadas diferenças significativas entre os grupos (HR: 0,94; IC 95%: 0,61-1,44; p=0,77; I2=17%; Figura 3C.

 Desfechos de sangramento

Não houve diferenças significativas entre os grupos na incidência de sangramento maior (HR: 1,56; IC 95%: 0,85-2,86; p=0,15; I2=64%; Figura 4A). No entanto, comparados à aspirina, os DOACs aumentaram significativamente a incidência de CRNMB (HR: 1,54; IC 95%: 1,23-1,92; p=0,0002; I2=8%; Figura 4B).

– Em comparação à terapia antiplaquetária, os anticoagulantes orais diretos (DOACs) aumentaram significativamente a ocorrência de (A) sangramento clinicamente relevante não maior; não houve diferenças significativas entre os grupos quanto a (B) sangramento maior.

Análises de subgrupos

Não houve diferenças significativas na recorrência de AVC entre DOACs e terapia com aspirina tanto no subgrupo de pacientes com baixo escore CHA2DS2-VASc (definido como ≤4) (RR: 0,87; IC 95%: 0,67-1,13; p=0,28; I2=0%; Figura Suplementar 2A) como no de pacientes com escore CHA2DS2-VASc elevado (definido como ≥5) (RR: 0,83; IC 95%: 0,65-1,07; p=0,16; I2=0%; Figura Suplementar 2B).

 Avaliação de qualidade e análise de sensibilidade

Conforme ilustrado na Figura Suplementar 3, todos os estudos incluídos foram considerados de baixo risco de viés.8-11 A análise de sensibilidade leave-one-out para o desfecho de CRNMB apresentou resultados consistentes, sem evidência de dominância de estudo (Figura Suplementar 4). A análise do gráfico de funil do desfecho de CRNMB não demonstrou efeito potencial de estudo pequeno, exibindo uma distribuição gráfica simétrica dos estudos com pesos similares em relação aos seus erros padrão (Figura Suplementar 5).

 Discussão

Nesta metanálise de quatro ECRs, DOACs foram comparados à aspirina em 13970 pacientes com histórico de ESUS. Os principais achados foram: não observamos diferenças estatisticamente significativas entre os dois grupos quanto à recorrência de AVC, aos desfechos compostos de recorrência de AVC ou embolia sistêmica, AVC isquêmico, AVC hemorrágico, mortalidade por todas as causas, mortalidade cardiovascular, infarto do miocárdio, sangramento maior ou AVC incapacitante. No entanto, os pacientes tratados com DOACs apresentaram uma maior incidência de CRNMB em comparação a aqueles tratados com aspirina.12

A premissa de que a anticoagulação oral é mais eficaz do que a terapia antiplaquetária na prevenção de AVCs relacionados à FA está bem estabelecido.15 Dado o alto índice de detecção de FA, que pode chegar a 16% em pacientes com AVC criptogênico durante três a 12 meses de monitoramento cardíaco contínuo, o racional para explorar a anticoagulação nesse contexto é inquestionável.16,17

Os primeiros estudos comparando DOACs com aspirina não demonstraram uma superioridade clara da anticoagulação em pacientes com ESUS.10,11 Essas descobertas levaram a novos estudos para investigar subgrupos de pacientes com ESUS, incluindo aqueles com maior risco de FA e cardioembolismo, como indivíduos com cardiopatia atrial.8,9 Em um estudo importante,9 essa abordagem deu origem ao conceito de “ESUS enriquecido”, distinguindo-se da população de “ESUS não selecionado” que participou de estudos anteriores. Apesar desses esforços para estratificar os pacientes com ESUS de forma mais precisa, estudos subsequentes refletiram os achados iniciais de que a anticoagulação não era superior à terapia antiplaquetária.8,9

Um subestudo do ensaio ARTESIA demonstrou que o escore CHA2DS2-VASc basal ajuda a identificar e orientar a anticoagulação oral em pacientes com FA subclínica.18 Para um escore CHA2DS2-VASc > 4, os benefícios do tratamento com apixabana na prevenção de AVC embólico foram maiores do que os riscos. Não encontramos diferenças significativas entre os grupos em relação à recorrência de AVC no subgrupo de pacientes com escores CHA2DS2-VASc baixos e altos.19

Em uma metanálise publicada anteriormente de dois ECRs, a terapia de anticoagulação não reduziu a recorrência de AVC nem aumentou os eventos hemorrágicos, incluindo sangramento maior e eventos CRNMB, quando comparada à terapia antiplaquetária.12 Em alinhamento com esses resultados, não encontramos diferença significativa na eficácia dos DOACs para o manejo do ESUS. No entanto, nossos achados sugerem que essa modalidade terapêutica pode aumentar o risco de CRNMB para essa população.

Considerando esses achados coletivos, nossa metanálise destaca a ausência de benefício evidente da anticoagulação em pacientes com ESUS, independentemente dos perfis de risco. Apesar da justificativa convincente para a anticoagulação com base nas taxas de detecção de FA e nas considerações fisiopatológicas teóricas, os dados disponíveis não demonstraram que a terapia com DOACs seja superior à aspirina na redução da recorrência de AVCs em pacientes com ESUS.

Em nosso conhecimento, esta é uma das maiores metanálises restritas a ECRs comparando DOACs à aspirina em pacientes com ESUS. Ao reunir um conjunto de dados mais amplo, nossos resultados aumentam o poder estatístico, oferecendo uma perspectiva valiosa sobre o debate contínuo em torno do manejo e das estratégias de prevenção do AVC. Além disso, nosso estudo apresenta pontos fortes consideráveis, pois a avaliação rigorosa determinou que todos os ensaios incluídos tinham baixo risco de viés. A maioria desses estudos tinha um delineamento duplo-cego,8,10,11 juntamente com adjudicadores cegos de desfechos,8-11 o que reduz significativamente o potencial de viés.

Embora forneça insights valiosos, nosso estudo apresenta limitações. Primeiro, observamos variações entre os estudos nas definições de comorbidades, nos critérios de seleção dos ensaios e na duração do acompanhamento. Segundo, as estimativas de duração do acompanhamento foram baseadas em médias relatadas, o que pode ter negligenciado benefícios significativos do tratamento sugeridos por divergências tardias nas curvas de Kaplan–Meier, como observado no estudo RE-SPECT ESUS. Além disso, identificamos uma heterogeneidade moderada a alta no desfecho de sangramento maior, o que pode refletir as variações mencionadas entre os estudos. Para mitigar essa influência na análise agrupada, utilizamos um modelo de efeitos aleatórios. Por fim, embora tenha sido realizada uma ampla busca por estudos comparando terapia anticoagulante com terapia antiplaquetária, todos os estudos incluídos compararam exclusivamente DOACs com aspirina. Consequentemente, nossa análise pós-busca foi especificamente direcionada para DOACs versus aspirina, excluindo comparações com outras formas de anticoagulação ou tratamentos antiplaquetários. Assim, os desfechos de nossa metanálise podem não ser amplamente aplicáveis a outros regimes anticoagulantes ou antiplaquetários.

Marcadores de cardiopatia atrial, como o índice de volume do átrio esquerdo e os níveis de NT-pro-BNP, mostram potencial para estratificar os desfechos de ESUS. No entanto, devido à ausência de dados individuais, esta metanálise não pôde explorar tais subgrupos. Em relação aos estudos individuais, o ensaio ARCADIA não encontrou diferença significativa na recorrência de AVC entre apixabana e aspirina em pacientes com NT-pro-BNP >250 pg/mL ou um índice de diâmetro do átrio esquerdo >1,8 cm2.8No entanto, outros ensaios, incluindo ATTICUS, NAVIGATE ESUS e RE-SPECT ESUS, não relataram análises de subgrupos para esses marcadores.9-11Pesquisas futuras que integrem marcadores de cardiopatia atrial podem identificar melhor os subgrupos que se beneficiam da terapia anticoagulante.

Portanto, ao selecionar estratégias de tratamento para pacientes com ESUS, os profissionais de saúde devem pesar cuidadosamente os benefícios potenciais dos DOACs contra os riscos associados de sangramento. De modo geral, nossos resultados indicam que a terapia antiplaquetária com aspirina pode ser uma opção mais segura para pacientes com ESUS. No entanto, é importante mencionar que seu uso ainda apresenta um risco substancial de recorrência de AVC nessa população, o que ressalta a importância de explorar outras abordagens. Assim, pesquisas futuras são essenciais para identificar estratégias alternativas de manejo e melhorar os desfechos para pacientes com ESUS.

 Conclusão

Nesta metanálise de quatro ECRs, constatamos que o uso de DOACs não foi superior à aspirina na prevenção da recorrência de AVC em pacientes com ESUS. Além disso, houve um aumento estatisticamente significativo na ocorrência de CRNMB no grupo tratado com DOACs, em comparação com o grupo tratado com aspirina, apesar de não haver diferença significativa na incidência de sangramento maior.

 Referências 1. Boehme AK, Esenwa C, Elkind MS. Stroke Risk Factors, Genetics, and Prevention. Circ Res. 2017;120(3):472-95. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.116.308398. Boehme AK Esenwa C Elkind MS Stroke Risk Factors, Genetics, and Prevention Circ Res 2017 120 3 472 495 10.1161/CIRCRESAHA.116.308398 2. Meschia JF, Brott T. Ischaemic Stroke. Eur J Neurol. 2018;25(1):35-40. doi: 10.1111/ene.13409. Meschia JF Brott T Ischaemic Stroke Eur J Neurol 2018 25 1 35 40 10.1111/ene.13409 3. Yaghi S, Bernstein RA, Passman R, Okin PM, Furie KL. Cryptogenic Stroke: Research and Practice. Circ Res. 2017;120(3):527-40. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.116.308447. Yaghi S Bernstein RA Passman R Okin PM Furie KL Cryptogenic Stroke: Research and Practice Circ Res 2017 120 3 527 540 10.1161/CIRCRESAHA.116.308447 4. Hart RG, Diener HC, Coutts SB, Easton JD, Granger CB, O'Donnell MJ, et al. Embolic Strokes of Undetermined Source: The Case for a New Clinical Construct. 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Healey JS Lopes RD Granger CB Alings M Rivard L McIntyre WF et al Apixaban for Stroke Prevention in Subclinical Atrial Fibrillation N Engl J Med 2024 390 107 117 https://doi.org/10.1056/NEJMoa2310234 19. Lopes RD, Granger CB, Wojdyla DM, McIntyre WF, Alings M, Mani T, et al. Apixaban vs Aspirin According to CHA2DS2-VASc Score in Subclinical Atrial Fibrillation. J Am Coll Cardiol. 2024;84:354-364. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2024.05.002. Lopes RD Granger CB Wojdyla DM McIntyre WF Alings M Mani T et al Apixaban vs Aspirin According to CHA2DS2-VASc Score in Subclinical Atrial Fibrillation J Am Coll Cardiol 2024 84 354 364 https://doi.org/10.1016/j.jacc.2024.05.002

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.

Os autores não utilizaram ferramentas de inteligência artificial no desenvolvimento deste trabalho.

Os conteúdos subjacentes ao texto da pesquisa estão contidos no manuscrito.

Material suplementar Para informação adicional, por favor, clique aqui.

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

 10.36660/abc.20240586i Review Article Direct Oral Anticoagulants versus Aspirin for Secondary Stroke Prevention in Patients with Embolic Stroke of Undetermined Source: An Updated Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials 0009-0008-2409-7675 Talavera Juan Armando Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript 1 0009-0000-7714-7148 Teixeira Larissa Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Writing of the manuscript 2 Costa Thomaz Alexandre Analysis and interpretation of the data Statistical analysis 3 Navalha Denilsa Analysis and interpretation of the data Statistical analysis 4 0009-0005-6231-216X Gibicoski Tathiane Brum Conception and design of the research Acquisition of data 5 Fernandez Nicole Conception and design of the research Acquisition of data 6 Healey Jeffrey Critical revision of the manuscript for content 7 Armaganijan Luciana Critical revision of the manuscript for content 8 0000-0001-8587-875X Carvalho Guilherme Dagostin de Critical revision of the manuscript for content 8 USA Mount Sinai Medical Center, Department of Internal Medicine, Miami – USA Brazil Universidade Federal de Campina Grande, Campina Grande, PB – Brazil USA Department of Medicine, University of Colorado School of Medicine, Aurora, Colorado – USA USA University of Nebraska Medical Center Department of Internal Medicine, Omaha, Nebraska – USA Brazil Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre, Porto Alegre, RS – Brazil Bolivia Catholic University of Bolivia San Pablo Faculty of Medicine, Santa Cruz – Bolivia Canada Population Health Research Institute, McMaster University, Hamilton, Hamilton, Ontario – Canada Brazil Departamento de Arritmias Cardíacas e Eletrofisiologia, Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP – Brazil : Juan Armando Talavera • Mount Sinai Medical Center, Department of Internal Medicine - 4300 Alton Road Miami 33140 – USA E-mail: talavera39@gmail.com

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Marcio Bittencourt

 Abstract

Embolic stroke of undetermined source (ESUS) accounts for around 20% of ischemic strokes. The ideal treatment for secondary prevention in ESUS remains unclear. This study aimed to perform a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials (RCTs) comparing the safety and efficacy of direct oral anticoagulants (DOACs) versus aspirin in patients with ESUS. A systematic search of PubMed, Embase, Cochrane, and Web of Science databases was conducted for eligible trials until March 2024. The primary outcome was recurrent stroke, while safety outcomes included major bleeding and clinically relevant non-major bleeding (CRNMB). Hazard ratios (HRs) with 95% confidence intervals (CIs) were calculated for analysis. Four RCTs were included, involving 13,970 patients, half of whom were randomized to the DOACs group. Over a mean follow-up of 16 months, DOACs did not significantly reduce recurrent stroke (HR: 0.95; 95% CI: 0.81-1.09; p=0.44), ischemic stroke (HR: 0.91; 95% CI: 0.79-1.06; p=0.23), all-cause mortality (HR: 1.11; 95% CI: 0.87-1.42; p=0.40), or major bleeding (HR: 1.56; 95% CI: 0.85%-2.86; p=0.15) compared to aspirin. However, DOACs were associated with a significantly higher risk of CRNMB (HR: 1.54; 95% CI: 1.23-1.92; p=0.0002). Subgroup analysis revealed no significant differences in stroke recurrence among patients with low or high CHA2-DS2-VASc scores. DOACs did not demonstrate superior efficacy over aspirin in preventing recurrent stroke among ESUS patients and were linked to an increased risk of CRNMB.

: Direct Oral Anticoagulants versus Aspirin for Secondary Stroke Prevention in Patients with Embolic Stroke of Undetermined Source: An Updated Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials CRNMB: Clinically relevant non-major bleeding; RR: risk ratio; CI: confidence interval.

Anticoagulants Platelet Aggregation Inhibitors Embolic Stroke Introduction

Ischemic strokes account for roughly 80% of all strokes.1 The majority arises from atherosclerosis or heart embolism, while one-third has an unclear cause, termed cryptogenic.1-3 Within this category, embolic stroke of undetermined source (ESUS) represents approximately 20% of ischemic strokes that are neither lacunar nor associated with proximal arterial stenosis or a recognized cardioembolic source, such as consequent of atrial fibrillation (AF) or a left ventricular thrombus.4

The known efficacy of direct oral anticoagulants (DOACs) for the prevention of embolic stroke in patients with AF5,6 led us to hypothesize that anticoagulants would be more effective than aspirin therapy for the prevention of recurrent stroke in patients with recent ESUS.4,7 However, previous randomized clinical trials (RCTs) have demonstrated non-superiority of this class in preventing recurrent ischemic events in patients with ESUS when compared to aspirin.8-12

To the best of our knowledge, there is only one meta-analysis assessing this comparison, with potentially limited power due to the inclusion of only two RCTs. In this context, we aimed to conduct an updated systematic review and meta-analysis of RCTs, including the latest and most current studies available. Our goal was to compare the efficacy and safety of anticoagulation therapy with DOACs versus aspirin in preventing secondary strokes in adult patients with ESUS.

Methods

This systematic review and meta-analysis followed the guidelines outlined in the Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses (PRISMA) and the Cochrane Handbook of Systematic Reviews of Interventions.13,14The study protocol was prospectively registered in the (PROSPERO) under protocol number CRD42024520640. As this study involved the analysis of previously published data, Institutional Review Board approval and informed patient consent for study participation were not required.

Search strategy and data extraction

Two authors (A.T. and T.G.) independently performed a systematic search of PubMed, Embase, Cochrane and Web of Science databases from inception through March 2024. Additionally, we performed a “backward snowballing” searching for additional eligible studies through review of references of included studies and prior publications, including meta-analyses.

The complete search strategy is available in the Supplemental Material. No filters or language limitations were applied to our search. Two authors (A.T. and D.N.) conducted the data extraction following predefined criteria and quality assessment. Study characteristics, baseline demographics, clinical characteristics, antiplatelet therapy used, sample size, study outcomes, and the longest available follow-up were extracted directly from the published articles. Disagreements were resolved through consensus and discussion with the senior author (G.D.).

 Eligibility criteria

Studies that met the following criteria were included: (1) RCTs published in peer review journals, (2) comparing oral anticoagulation with antiplatelet therapy, (3) enrolling patients with cryptogenic stroke or ESUS, and (4) reporting at least one endpoint of interest. We did not exclude studies based on sample size or follow-up duration. We excluded studies that (1) did not include the population of interest, (2) included patients with patent foramen ovale (PFO) in the interventional group when a subgroup of patients with only cryptogenic stroke or ESUS was not available; (3) studies not reporting any of the outcomes of interest, and (4) editorials, national database surveys, letters, or conference abstracts.

 Quality assessment, risk of bias

Two authors (L.T. and T.C.) independently conducted the quality assessment of RCTs using the Cochrane Collaboration’s tool for assessing risk of bias in randomized trials (RoB-2), in which studies are graded as high, low, or unclear risk of bias in five domains – selection, performance, detection, attrition, and reporting biases.13 Disagreements were resolved by consensus. Small potential study effects (publication bias) were evaluated by funnel plots analysis of the graphical distribution of studies with similar weights against their standard errors.

 Outcomes

The primary endpoint of interest was (1) stroke recurrence. Secondary endpoints included (2) the composite of recurrent stroke or systemic embolism; (3) ischemic stroke; (4) hemorrhagic stroke; (5) all-cause mortality; (6) cardiovascular mortality; (7) myocardial infarction (MI); (8) major bleeding; (9) clinically relevant non-major bleeding (CRNMB); and (10) disabling stroke.

The definitions for the individual outcomes are detailed in the Supplementary Table 1. We also performed a subgroup analysis for the outcome of stroke recurrence for patients with low CHA2-DS2-VASc score (defined as ≤4) and for patients with high CHA2-DS2-VASc score (defined as ≥ 5).

 Statistical analysis

We computed hazard ratios (HR) with 95% confidence intervals (CI) for the main binary outcomes. For subgroup analyses, we computed risk ratios (RR) with 95% CI for binary outcomes. All outcomes were assessed based on intention-to-treat, as reported in the original RCT. Heterogeneity was assessed using the Cochrane Q-test and I2 statistics, with significance set at p values > 0.10 and I2 values > 25%. Der Simonian and Laird random-effect models were applied for all outcomes with a significant heterogeneity; otherwise we used fixed-effects model. Statistical analyses were conducted using Review Manager software, version 5.4.

Furthermore, we performed a sensitivity analysis to evaluate the impact of individual studies by sequentially removing each RCT and reanalyzing the remaining data (leave-one-out analysis). Study dominance was determined when removing a study changed the significance of the pooled effect size p-values, either from significant to non-significant or vice versa.

 Results Study selection and characteristics

As depicted in Figure 1, our initial search yielded 3,107 results. After removing duplicate records and conducting title and abstract screening, 17 studies remained eligible for full-text review. Of these, four RCTs were included.

– PRISMA flowchart of study screening and selection for systematic review and meta-analysis.

Of note, although a broad search was applied for anticoagulation versus antiplatelet therapies, all included studies exclusively compared DOACs versus aspirin. Therefore, the present study did not explore other forms of anticoagulation or antiplatelet therapies. The Central Illustration summarizes the main findings of this paper.

A total of 13,970 patients were included, of whom 6,989 (50%) were randomized to the anticoagulation group. The mean follow up was 16 months and 39% of patients were female. Study and participant characteristics are further detailed on Table 1.

– Baseline characteristics of included studies
NAVIGATE ESUS11 RE-SPECT ESUS10 ATTICUS9 ARCADIA8
Year of Publication 2018 2019 2023 2024
Population, n (DOAC/ASA) 7213 (3609/3604) 5390 (2695/2695) 352 (178/174) 1015 (507/508)
Age, mean (SD) (DOAC/ASA) 66.9 (9.8)/66.9 (9.8) 64.2 (11.4)/63.9 (11.4) 68.6 (10.5)/68.3 (48.9) 67.8 (10.8)/68.2 (11.0)
Female, n (%) (DOAC/aspirin) 1377 (38.15)/ 1400 (38.84) 1001(37.1)/ 986 (36.6) 86 (48.3)/ 85 (49.9) 272 (53.7)/ 279 (54.9)
BMI (SD) Kg/m2 (DOAC/aspirin) 27.1 (4.9)/27.3 (5.1) 27.2 (5)/27.3 (5) 27.7 (5.2)/27.7 (4.9) N/A
Comorbidities
Hypertension, n (%) (DOAC/ aspirin) 2782 (77)/ 2803 (78) 1996 (74.1)/ 1985 (73.7) 153 (86)/ 150 (86.2) 396 (78.1)/ 388 (76.4)
Diabetes, n (%) (DOAC/ASA) 889 (25)/ 917 (25) 485 (21.7)/ 639 (23.7) 52 (29.2)/ 48 (27.6) 156 (30.8)/ 159 (31.3)
Prior stroke or TIA, n (%) (DOAC/ aspirin) 620 (17.5)/643 (18) 475 (17.6)/500 (18.6) 24(13.5)/30 (17.2) 97 (19.1)100 (19.7)
Ischemic or coronary artery disease, n (%) (DOAC/ aspirin) N/A 301 (11.2)/276 (10.2) 12 (6.7)/17 (9.8) 58 (11.4)/46 (9.1)
Heart failure, n (%) (DOAC/ aspirin) N/A 117 (4.3)/ 124 (4.6) 3 (1.7)/ 4 (2.3) 36 (7.1)/35 (6.9)
Prior* or current tobacco use, n (%) (DOAC/ aspirin A) 756 (21)/ 728 (20) 458 (17)/ 433 (16.1) 27 (15.2)/ 26 (14.9) 230 (45.4) /200 (39.4)*
Peripheral arterial disease, n (%) (DOAC/aspirin) N/A N/A 7 (3.9)/9 (5.2) 12 (2.4)/ 7 (1.4)
PFO, n (%) (DOAC/aspirin) NA 319 (11.8)/361 (13.4) 44 (26.3)/24 (14.5) N/A
CHA2DS2-VASc score, mean (SD) (DOAC/aspirin) N/A N/A 5 (4–6)/5 (4-5) 4.7 (1.3)/4.7 (1.3)
NIH Stroke Scale score, median (IQR) (DOAC/ aspirin) 1 (0–2)/1 (0-2) 1 (0–2)/1 (0-2) 1 (0–3)1 (0-3) 1 (0-3)/1 (0-3)
Days from index stroke to randomization, median (IQR) (DOAC/aspirin) 38.0 (15.0–89.0)/ 36 (14.0-86.5) 46.0 (21.0–82.0)/ 43.0 (20.0-78) 8 (6–12)/ 8 (6-12) 48 (21-96)/ 53 (23-100)

BMI: body mass index; DOAC: direct oral anticoagulants; IQR: interquartile range; NIH: National Institutes of Health; PFO: patent foramen ovale; TIA: transient ischemic accident; SD: standard deviation.

 Outcomes Stroke-related outcomes

Compared with aspirin, DOACs did not decrease the incidence of recurrent stroke (HR: 0.95; 95% CI: 0.83-1.09; p=0.44; I2=0%; Figure 2A), the composite of recurrent stroke or systemic embolism (HR: 1,03; 95% CI: 0.86-1.24; p=0.75; I2=0%; Figure 2B), recurrent ischemic stroke (HR: 0.91; 95% CI: 0.79-1.06; p=0.23;I2=0%; Figure 2C), and hemorrhagic stroke (HR: 2.21; 95%CI: 0.31-16.02; p=0.43; I2=78%; Figure 2D). Disabling stroke was reported only by 2 studies and there were no significant differences between groups (HR: 0.91; 95% CI: 0.39-2.16; p=0.84; I2=84%; Supplemental Figure 1).

– There were no significant differences between direct oral anticoagulants (DOACs) and aspirin therapy in patients with embolic stroke of undetermined source (ESUS) regarding (A) recurrent stroke; (B) the composite outcome of recurrent stroke or systemic embolism; (C) ischemic stroke; and (D) hemorrhagic stroke.

Mortality outcomes

There were no significant differences between groups in the incidence of all-cause mortality (HR: 1.11; 95% CI: 0.87-1.42; p=0.40; I2=0%; Figure 3A) and cardiovascular mortality (HR: 1.12; 95%CI: 0.75-1.66; p=0.58; I2=18%; Figure 3B).

– There were no significant differences between direct oral anticoagulants (DOACs) and antiplatelet therapy in patients with embolic stroke of undetermined source (ESUS) regarding (A) all-cause mortality; (B) cardiovascular mortality; and (C) myocardial infarction.

Myocardial infarction

MI was reported by three studies. No significant differences were observed between groups (HR: 0.94; 95% CI: 0.61-1.44; p=0.77; I2= 17%; Figure 3C).

 Bleeding outcomes

There were no significant differences between groups in the incidence of major bleeding (HR: 1.56; 95%CI: 0.85-2.86; p=0.15; I2=64%; Figure 4A). However, compared with aspirin, DOACs significantly increased the incidence of CRNMB (HR: 1.54; 95% CI: 1.23-1.92; p=0.0002; I2=8%; Figure 4B).

– Compared with antiplatelet therapy, direct oral anticoagulants (DOACs) significantly increased the incidence of (A) clinically relevant non-major bleeding (CRNMB); there were no significant differences between groups in (B) major bleeding.

Subgroup analyses

There were no significant differences in stroke recurrence between DOAC and aspirin therapy in both the subgroup of patients with low CHA2-DS2-VASc score (defined as ≤4) (RR: 0.87; 95% CI: 0.67-1.13; p=0.28; I2=0%; Supplementary Figure 2A) and the subgroup of patients with high CHA2DS2-VASc score (defined as ≥ 5) (RR: 0.83; 95% CI: 0.65-1.07; p=0.16; I2=0%; Supplementary Figure 2B).

 Quality assessment and sensitivity analysis

As depicted in the Supplementary Figure 3, all included studies were deemed to have a low risk of bias.8The leave-one-out sensitivity analysis for the outcome of CRNMB yielded consistent results, showing no study dominance (Supplementary Figure 4). The funnel plot analysis of the outcome CRNMB did not demonstrate any potential small study effect with a symmetric graphical distribution of studies with similar weights against their standard errors (Supplementary Figure 5).

 Discussion

In this meta-analysis of four RCTs, DOACs were compared to aspirin in 13,970 patients with a history of ESUS. The key findings were as follows: we observed no statistically significant differences between the two groups in terms of recurrent stroke, composite outcomes of recurrent stroke or systemic embolism, ischemic stroke, hemorrhagic stroke, all-cause mortality, cardiovascular mortality, myocardial infarction, major bleeding, or disabling stroke. However, patients treated with DOACs exhibited a higher incidence of CRNMB compared to those managed with aspirin.12

The premise that oral anticoagulation is more effective than antiplatelet therapy in preventing strokes related to AF is well-established.15 Given the high rate of AF detection, which may range up to 16% in patients with cryptogenic stroke during 3 to 12 months of continuous cardiac monitoring, the rationale for exploring anticoagulation in this context is compelling.16,17

Early trials comparing DOACs with aspirin demonstrated no clear superiority of anticoagulation in patients with ESUS.10,11 These findings prompted further trials to investigate certain subsets of ESUS patients, including those with increased risk of AF and cardioembolism, such as individuals with atrial cardiopathy.8,9 In a pivotal study,9, this approach gave rise to the concept of “enriched ESUS”, as distinguished from the “unselected ESUS” population that participated in previous studies. Despite these efforts to stratify ESUS patients more precisely, subsequent trials mirrored the initial findings of no superiority of anticoagulation over antiplatelet therapy.8,9

A sub-study of the ARTESIA trial has shown that the baseline CHA2DS2-VASc score helps to identify and guide oral anticoagulation in patients with subclinical atrial fibrillation.18 For CHA2DS2-VASc score > 4, the benefits of treatment with apixaban in preventing embolic stroke was greater than the risks. We found no significant differences between the groups regarding stroke recurrence in the subgroup of patients with low and high CHA2DS2-VASc scores.19

In a previous published meta-analysis of two RCTs, anticoagulation therapy neither decreased the recurrence of stroke nor escalated bleeding events, including major bleeding and CRNMB events when compared to antiplatelet therapy.12In alignment with these results, we found no significant difference in the efficacy of DOACs for the management of ESUS. However, our findings suggest that this therapy modality might increase the risk of CRNMB for this population.

Considering these collective findings, our meta-analysis underscores the absence of discernible benefit from anticoagulation in ESUS patients across various risk profiles. Despite the compelling rationale for anticoagulation based on AF detection rates and the theoretical pathophysiological considerations,4-7 available data failed to demonstrate that therapy with DOACs is superior to aspirin in reducing the recurrence of strokes among ESUS patients.

To the best of our knowledge, this is one of the largest meta-analysis restricted to RCTs comparing DOACs with aspirin in patients with ESUS. By pooling a larger dataset, our results provide increased statistical power, offering a valuable perspective into the ongoing debate surrounding stroke management and prevention strategies. Moreover, our study has considerable strengths as rigorous assessment determined that all included trials had a low risk of bias. Most of these trials utilized a double-blind design,8,10,11 along with blinded outcome adjudicators,8-11 which significantly mitigates the potential for bias.

Although it provides valuable insights, our study has limitations. First, we observed variations between studies with regards to comorbidity definitions, trial selection criteria, and in follow-up durations. Second, the follow-up duration estimates were based on reported averages, potentially overlooking significant treatment benefits suggested by late divergence in Kaplan–Meier curves, as observed in RE-SPECT ESUS. Moreover, we observed a moderate to high heterogeneity in the major bleeding outcome, which might reflect the above-mentioned variations between studies. This was approached by using a random-effects analysis to mitigate its influence in the pooled analysis. Lastly, although a broad search was performed for studies comparing anticoagulation therapy with antiplatelet therapy, all the included studies exclusively compared DOACs to aspirin. Consequently, our post-search analysis was specifically narrowed to DOACs versus aspirin, excluding comparisons with other forms of anticoagulation or antiplatelet treatments. Thus, the outcomes of our meta-analysis may not be broadly applicable to alternative anticoagulant or antiplatelet regimens.

Atrial cardiopathy markers such as left atrial volume index (LAVI) and NT-pro-BNP levels show potential for stratifying ESUS outcomes. However, due to absence of patient-level data, this meta-analysis could not explore such subgroups. Regarding individual studies, the ARCADIA trial found no significant difference in stroke recurrence between apixaban and aspirin in patients with NT-pro-BNP >250 pg/mL or a left atrial diameter index >1.8 cm2.8 However, other trials, including ATTICUS, NAVIGATE ESUS, and RE-SPECT ESUS, did not report subgroup analyses for these markers.9-11 Future research integrating atrial cardiopathy markers may better identify subgroups that benefit from anticoagulation therapy.

Therefore, in selecting treatment strategies for patients with ESUS, healthcare providers must carefully weigh the potential benefits of DOACs against its associated bleeding risks. Overall, our results support that antiplatelet therapy with aspirin might be a safer option for patients with ESUS. However, it is important to mention that its use remains with a substantial risk of recurrent stroke in the ESUS population, which highlights the importance of exploring other approaches. Thus, future research is vital for identifying alternative management strategies and enhancing outcomes for ESUS patients.

 Conclusion

In this meta-analysis of four RCTs, we found that DOACs use was not superior to aspirin in preventing recurrent stroke in patients with ESUS. Moreover, there was a statistically significant increase in CRNMB events in the DOACs group as compared with the aspirin group, despite a not significant difference in the incidence of major bleeding.

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.

The authors did not use any artificial intelligence tools in the development of this work.

The underlying content of the research text is contained within the manuscript.

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There were no external funding sources for this study.