Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC wN5qvypQ9FjSmzg5RGzkQ8K S0066-782X2025000500307 00307 10.36660/abc.20240821 Artigo Original Escore de Risco TIMI para Prevenção Secundária na Estratificação de Risco de Pacientes com Síndrome Coronariana Crônica: Estudo de Validação Externa 0000-0002-3973-7523 Pinesi Henrique Trombini Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 2 0000-0002-7404-2110 Moreira Eduardo Martelli Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística Redação do manuscrito 1 Barbosa Marcelo Henrique Moreira Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito 1 0000-0001-7574-757X Pitta Fabio Grunspun Análise e interpretação dos dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 2 Rached Fabiana Hanna Análise e interpretação dos dados; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 0000-0001-8501-9867 Lima Eduardo Gomes Análise e interpretação dos dados Análise estatística Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 0000-0001-8752-2175 Martins Eduardo Bello Concepção e desenho da pesquisa Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 2 0000-0002-9171-1224 Serrano Carlos Vicente Jr Concepção e desenho da pesquisa Análise e interpretação dos dados Obtenção de financiamento Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 2 Hospital das Clínicas Faculdade de Medicina Universidade de São Paulo São Paulo SP Brasil Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP – Brasil Hospital Israelita Albert Einstein São Paulo SP Brasil Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, SP – Brasil : Henrique Trombini Pinesi • Rua Dr. Eneas Carvalho de Aguiar, 44. CEP 05403-000, São Paulo, SP – Brasil E-mail: htpinesi@hotmail.com

Gláucia Maria Moraes de Oliveira

Não há conflito com o presente artigo

 26 05 2025 04 2025 122 5 e20240821 06 12 2024 17 12 2024 19 03 2025 Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da licença de atribuição pelo Creative Commons Resumo Fundamento

A estratificação de risco de pacientes com síndrome coronariana crônica (SCC) é desafiadora. O TIMI Risk Score for Secondary Prevention (TRS2P) é uma ferramenta simples de nove pontos desenvolvida para prever morte cardiovascular, infarto do miocárdio (IM) e acidente vascular cerebral isquêmico entre pacientes após IM. Nenhum estudo foi realizado sobre isso na população brasileira.

 Objetivo

Validar o TRS2P em pacientes com SCC em um centro terciário no Brasil.

 Métodos

Este é um estudo baseado em registro de pacientes com SCC, definido como tendo um procedimento de revascularização prévio, IM prévio ou estenose ≥50% em pelo menos uma artéria coronária epicárdica. O desfecho primário foi a incidência de eventos cardiovasculares maiores (MACE) em três anos (morte, IM ou acidente vascular cerebral). O risco predito foi conforme relatado no estudo de derivação original. A calibração foi avaliada por meio de um gráfico de calibração e do teste de Hosmer-Lemeshow. A discriminação foi avaliada por estatística de concordância (C). Um nível de significância de 0,05 foi adotado.

 Resultados

A amostra do estudo consistiu em 515 pacientes. Havia 173 (34%) mulheres, 75 (15%) tinham idade superior a 75 anos, 298 (58%) apresentavam diabetes e 156 (30%) doença renal crônica. Durante o acompanhamento, 126 MACE foram documentados. A incidência estimada em três anos foi de 24% [intervalo de confiança (IC) de 95% de 21%-28%], enquanto a incidência predita foi de 15%. Embora escores TRS2P mais altos estiveram associados a uma maior incidência de MACE, o modelo de escore de risco TRS2P subestimou a incidência de MACE em todos os estratos (p < 0,01). A estatística C foi de 0,64 (IC 95% 0,58-0,69).

 Conclusão

O escore TRS2P identificou pacientes com um risco mais alto de eventos cardiovasculares, mas subestimou MACE e apresentou baixa discriminação na coorte de paciente com SCC no Brasil.

:Escore de Risco TIMI para Prevenção Secundária na Estratificação de Risco de Pacientes com Síndrome Coronariana Crônica: Estudo de Validação Externa

CABG: coronary artery bypass graft surgery; MACE: major cardiovascular events; TFGe: taxa de filtração glomerular estimada.

 Doença Arterial Coronariana Medição de Risco Prevenção Secundária Introdução

A síndrome coronariana crônica (SCC) têm diferentes apresentações: pode apresentar um longo período estável, mas pode se tornar instável a qualquer momento, devido à síndrome coronariana aguda causada por ruptura ou erosão da placa. Esse processo dinâmico resulta em várias manifestações clínicas.1 Apesar dos avanços no tratamento farmacológico e nas estratégias de revascularização, permanece um risco de eventos cardiovasculares. A incidência desses eventos varia de acordo com vários fatores.2 Nesse cenário, a avaliação do risco é crítica para identificar os pacientes com risco maior para eventos cardiovasculares maiores (MACE, Major Cardiovascular Events) realocar recursos, acompanhar de perto os pacientes com risco aumento para eventos adversos, e otimizar o tratamento clínico desses pacientes.3,4

Um método de avaliação de risco é a utilização de escores clínicos para predizer o risco em longo prazo de MACE nos pacientes com SCC. Apesar de escores preditivos comumente usados, como o escore de risco de Framingham ou o escore SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation) Score terem sido desenvolvidos e validados em indivíduos sem doença cardiovascular, eles não foram validados em populações com SCC ou aterosclerose estabelecida.5 Há ainda uma necessidade de escores de risco validados na população brasileira.

O escore TIMI para prevenção secundária, ou TRS2P (TIMI Risk Score for Secondary Prevention) é um sistema de pontuação de risco simples baseado em nove variáveis clínicas (Tabela 1). Anteriormente, o TRS2P era usado para prever os desfechos cardiovasculares em três anos após um infarto do miocárdio (IM) recente em um grande ensaio clínico randomizado que testou o uso de Vorapaxar para prevenção secundária.3 O escore TRS2P também mostrou a capacidade de selecionar pacientes que se beneficiariam de uma intensificação da terapia para dislipidemia com Ezetimibe. Esse escore já foi validado em populações da América do Norte, Israel e alguns países europeus, mas não há dados de populações na América do Sul. Nosso objetivo foi validar o uso do escore TRS2P para avaliação de risco entre pacientes com SCC em um centro terciário no Brasil.6,7

– Pontuação no escore TIMI Risk Score for Secondary Prevention (TRS2P)
Indicadores de risco do TRS2P Pontos
Insuficiência cardíaca congestiva 1
Hipertensão 1
Idade > 75 1
Diabetes mellitus 1
Acidente vascular cerebral prévio 1
Bypass por CABG prévio 1
Doença arterial periférica 1
TFGe < 60 1
Tabagismo 1

CABG: coronary artery bypass graft surgery; TFGe: taxa de filtração glomerular estimada.

 Materiais e métodos

Este é um estudo do tipo coorte aninhado de acompanhamento, de um registro observacional prospectivo previamente publicado.8 Em resumo, entre janeiro de 2016 e maio de 2023, recrutamos pacientes com SCC estável que estavam sendo acompanhados em nosso ambulatório. Para serem considerados elegíveis, os pacientes deveriam ter um histórico de cirurgia de revascularização do miocárdio ou de intervenção coronariana percutânea, ou presença de lesões ≥ 50% na artéria coronária documentadas. Para este relatório, restringimos a amostra a pacientes em que o escore TRS2P poderia ser calculado, e que tinham um acompanhamento completo de três anos. Como apenas um paciente tinha um escore TRS2P de sete ou mais, ele também foi excluído devido a considerações estatísticas.

A coleta de dados foi prospetiva e padronizada. Os pacientes foram acompanhados anualmente de preferência, ou por telefone. Todos os pacientes assinaram um termo de consentimento. O desfecho foi a incidência de MACE, um composto de morte por todas as causas, IM não fatal ou acidente vascular cerebral (AVC) não fatal, em três anos. O escore original3 baseou-se em morte cardiovascular, no entanto, como os dados sobre a causa da morte não estavam disponíveis, optamos por usar a morte por todas as causas. Os eventos não foram revisados; confiamos em registros de saúde, bancos de dados governamentais e relatos de pacientes. Como nosso centro é uma referência para o tratamento de SCC, muitos desses pacientes foram tratados em nossas instalações. Os demais pacientes foram solicitados a trazer registros de saúde de outros provedores.

Análise estatística

Os dados foram resumidos como porcentagens (%). O teste exato de Fisher foi usado para avaliar a associação univariada entre variáveis e o desfecho. A incidência de MACE observada em três anos foi estimada usando o método de Kaplan-Meier. As razões de risco (hazard ratio, HR) dos fatores prognósticos foram estimadas usando modelagem de riscos proporcionais de Cox. A incidência prevista do desfecho foi conforme relatada no estudo de derivação original. A calibração foi avaliada por um gráfico de calibração e do teste de Hosmer-Lemeshow. A discriminação foi avaliada por meio da curva Característica de Operação do Receptor (ROC) e da estatística de concordância (C). Valores de p < 0,05 foram considerados estatisticamente significativos. As análises foram realizadas com o programa R versão 4.3.1.9

 Resultados

Dos 1596 pacientes inscritos no registro, 515 foram incluídos na análise (Figura 1). As características basais e a incidência de cada componente do escore comparando a população com e sem um evento estão descritas na Tabela 2.

– Fluxograma do estudo.

– Características basais, componentes individuais do TIMI Risk Score for Secondary Prevention (TRS2P), e Eventos Cardiovasculares Maiores (MACE)
Morte, infarto do miocárdio e AVC em três anos Valor p1
Sim, n = 126 n (%) Não, n = 389 n (%)
Mulheres 47 (37%) 126 (32%) 0,3
Idade > 75 anos 31 (25%) 44 (11%) <0,001
Cirurgia de bypass da artéria coronária 49 (39%) 127 (33%) 0,2
Intervenção coronária percutânea 48 (38%) 187 (48%) 0,051
Infarto do miocárdio prévio 71 (56%) 250 (64%) 0,11
AVC prévio 11 (8,7%) 19 (4,9%) 0,13
Insuficiência cardíaca 38 (30%) 80 (21%) 0,029
Hipertensão 122 (97%) 374 (96%) >0,9
Diabetes mellitus 80 (63%) 218 (56%) 0,15
Doença arterial periférica 11 (8,7%) 19 (4,9%) 0,13
Doença renal crônica 57 (45%) 99 (25%) <0,001
Tabagismo atual 16 (13%) 51 (13%) >0,9
Escore TRS2P <0,001
0 0 (0%) 6 (1,5%)
1 8 (6,3%) 56 (14%)
2 29 (23%) 122 (31%)
3 35 (28%) 122 (31%)
4 32 (25%) 55 (14%)
5 16 (13%) 23 (5,9%)
6 6 (4,8%) 5 (1,3%)

1 Teste exato de Fisher; AVC: acidente vascular cerebral.

Após três anos de acompanhamento, 126 MACEs foram documentados: 104 mortes, 14 IMs não fatais e oito acidentes vasculares cerebrais não fatais. Idade > 75 anos (p < 0,001), insuficiência cardíaca (p = 0,03), doença renal crônica (p < 0,001) e escore TRS2P (p < 0,001) foram associados a MACE na análise não ajustada (Figura 2). Um modelo de regressão de Cox de todos os componentes do escore mostrou que idade, doença renal crônica, tabagismo atual e cirurgia de bypass da artéria coronária (CABG) prévia foram independentemente associados a MACE, em ordem decrescente de razões de risco (Tabela 3).

- Curva de Kaplan-Meyer mostrando a incidência de eventos cardiovasculares maiores (MACE) estratificada pelo escore TRS2 (TIMI Risk Score for Secondary Prevention).

– Regressão de Cox dos componentes do TIMI Risk Score for Secondary Prevention (TRS2P)
Característica HR IC95% Valor p
Insuficiência cardíaca 1,30 0,93, 1,84 0,13
Hipertensão 1,04 0,42, 2,56 >0,9
Idade > 75 anos 1,92 1,32, 2,80 <0,001
Diabetes mellitus 1,25 0,90, 1,73 0,2
AVC prévio 1,33 0,73, 2,42 0,4
Cirurgia de bypass da artéria coronária 1,41 1,04, 1,92 0,029
Doença arterial periférica 1,70 0,98, 2,95 0,059
Doença renal crônica 1,67 1,21, 2,30 0,002
Tabagismo atual 1,58 1,04, 2,40 0,033

HR: hazard ratio; IC: intervalo de confiança; AVC: acidente vascular cerebral.

A incidência estimada de MACE em três anos foi 24% (IC95% 21-28%), enquanto a incidência prevista foi de 15% (IC 95% 10-22%). Embora escores TRS2P mais altos estiveram associados a uma maior incidência de MACE, o modelo de escore de risco TRS2P subestimou a incidência de MACE em todas as estratificações (p < 0,01) (Figura 3). A Figura 4 mostra a curva ROC demonstrando a discriminação do TRS2P. A estatística C foi 0,64 (IC95%: 0,58-0,69).

– Gráfico de calibração mostrando a incidência observada e a prevista de eventos cardiovasculares maiores em cada estrato do TRS2 (TIMI Risk Score for Secondary Prevention).

– Curva ROC mostrando a discriminação do TRS2 (TIMI Risk Score for Secondary Prevention) na população estudada. AUC: área sob a curva 0,64 (IC95%: 0,58-0,69).

Discussão

Nosso estudo mostrou que o escore TRS2P pôde avaliar o risco de eventos em nossa população, mas subestimou MACE e apresentou discriminação moderada (Figura Central). A estratificação de risco em pacientes com SCC é desafiadora e muito importante. Nesse cenário, há uma falta de escores clínicos disponíveis. Portanto, modelos de predição de risco devem ser desenvolvidos e validados em diferentes populações. A avaliação precisa do risco pode levar a um cuidado mais eficaz ao paciente com a implementação adequada de intervenções preventivas.

Há uma grande variedade de escores de avaliação de risco validados para prevenção primária em síndromes coronarianas agudas.10-13 Por outro lado, os escores de risco para pacientes com SCC não são tão desenvolvidos. A estratificação de risco poderia oferecer aos médicos uma estratégia prática para identificar os pacientes que poderiam mais se beneficiar de terapia preventiva secundária intensiva, e também aqueles que se beneficiaram quanto aos custos, efeitos colaterais e polifarmácia.2 Isso é particularmente verdadeiro considerando as novas terapias para redução de risco e direcionamento de risco residual na SCC.14,15 O escore ideal deve ser prático, simples de usar e, de preferência, com variáveis clínicas disponíveis na prática diária. O escore SMART foi desenvolvido na população europeia para prever o risco de eventos cardiovasculares em 10 anos em pacientes com doença cardiovascular prévia.5 Este escore utiliza 11 variáveis e necessita de uma calculadora, enquanto o escore TRS2P é mais simples, usando somente nove variáveis de valor comparável.

Um dos motivos pelos quais o escore TRS2P tenha subestimado MACE neste artigo está ligado ao fato de que usamos morte por todas as causas, e não morte cardiovascular específica, como no artigo de derivação. Isso foi feito porque os dados sobre a causa da morte não estavam disponíveis. Segundo, usamos uma coorte da vida real, enquanto o escore foi derivado de um ensaio clínico randomizado. Populações de ensaios clínicos tendem a ser altamente selecionadas e podem representar indivíduos mais jovens e sadios. Os participantes de ensaios clínicos também podem ter acesso mais fácil aos cuidados de saúde, o que poderia contribuir a uma incidência de MACE mais baixa. Por exemplo, menos de 30% de nossos pacientes tinham um LDL-c de menos de 70 mg/dL durante o acompanhamento de dois anos.8 Cerca de um terço de nossos pacientes havia se submetido à cirurgia de CABG, em comparação a 13,6% no estudo original.8 Outra diferença chave é que o escore foi originalmente derivado de uma população com evento aterosclerótico recente (IM, AVC isquêmico ou doença arterial periférica sintomática). Em contraste, nosso estudo incluiu qualquer paciente com SCC (cerca de 60% tinham IM prévio em qualquer momento). Essas mesmas razões podem explicar a discriminação moderada.

Nosso estudo tem várias limitações que devem ser consideradas. Somente 32% de nossa coorte preencheram os mesmos critérios de inclusão do estudo original, o que pode introduzir um viés potencial. Além disso, nossa taxa de eventos é alta, refletindo a gravidade da doença em nossa população. Apesar disso, a incidência de IM é baixa, particularmente em comparação com as taxas de mortalidade. Essa discrepância pode ser atribuída a desafios na confirmação de MI, já que nosso registro depende de dados extraídos de registros médicos eletrônicos.

O escore TRS2P também foi testado em outras coortes da vida real.7 Um exemplo é o estudo conduzido por Williams et al.,16 que usou o escore em duas coortes após IM nos EUA, totalizando 9 618 pacientes, mostrando uma discriminação de risco consistente. Contudo, as taxas de eventos foram consistentemente mais altas nas coortes fora de ensaios.16 Zafrir et al.6 aplicaram o escore a 13 593 pacientes encaminhados para angiografia para avaliar ou tratar a doença coronariana em Israel, e encontraram também que o escore subestimou a incidência de MACE.6

Embora o escore TRS2P tenha subestimado a incidência de MACE, observamos uma correlação linear entre um escore mais alto e uma maior incidência de MACE, particularmente com um escore de três, mostrando que o escore é uma ferramenta potencial de rastreamento para pacientes que têm um risco residual mais alto e que poderiam se beneficiar da otimização do tratamento clínico, como alvos de LDL-c mais baixos, um tratamento antitrombótico mais intenso ou o uso de medicamentos anti-inflamatórios para reduzir o risco aterosclerótico residual. Nesse contexto, a adoção do TRS2P na prática clínica pode melhorar o tratamento de pacientes individuais com SCC, contribuindo para a redução na incidência de MACE.

 Conclusão

O escore TRS2P identifica pacientes com um risco maior de eventos cardiovasculares. No entanto, o escore subestimou a ocorrência de MACE e apresentou fraca discriminação entre os pacientes com SCC em um centro terciário no Brasil. Esses resultados demonstram os desafios da estratificação de risco na SCC e a necessidade de novas ferramentas para aprimorar a predição de risco.

 Referências 1. Knuuti J, Wijns W, Saraste A, Capodanno D, Barbato E, Funck-Brentano C, et al. 2019 ESC Guidelines for the Diagnosis and Management of Chronic Coronary Syndromes. Eur Heart J. 2020;41(3):407-77. doi: 10.1093/eurheartj/ehz425. Knuuti J Wijns W Saraste A Capodanno D Barbato E Funck-Brentano C et al 2019 ESC Guidelines for the Diagnosis and Management of Chronic Coronary Syndromes Eur Heart J 2020 41 3 407 477 10.1093/eurheartj/ehz425 2. Patel KV, Pandey A, Lemos JA. Conceptual Framework for Addressing Residual Atherosclerotic Cardiovascular Disease Risk in the Era of Precision Medicine. Circulation. 2018;137(24):2551-3. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.035289. Patel KV Pandey A Lemos JA Conceptual Framework for Addressing Residual Atherosclerotic Cardiovascular Disease Risk in the Era of Precision Medicine Circulation 2018 137 24 2551 2553 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.035289 3. Bohula EA, Bonaca MP, Braunwald E, Aylward PE, Corbalan R, Ferrari GM, et al. Atherothrombotic Risk Stratification and the Efficacy and Safety of Vorapaxar in Patients with Stable Ischemic Heart Disease and Previous Myocardial Infarction. Circulation. 2016;134(4):304-13. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.019861. Bohula EA Bonaca MP Braunwald E Aylward PE Corbalan R Ferrari GM et al Atherothrombotic Risk Stratification and the Efficacy and Safety of Vorapaxar in Patients with Stable Ischemic Heart Disease and Previous Myocardial Infarction Circulation 2016 134 4 304 313 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.019861 4. Bohula EA, Morrow DA, Giugliano RP, Blazing MA, He P, Park JG, et al. Atherothrombotic Risk Stratification and Ezetimibe for Secondary Prevention. J Am Coll Cardiol. 2017;69(8):911-21. doi: 10.1016/j.jacc.2016.11.070. Bohula EA Morrow DA Giugliano RP Blazing MA He P Park JG et al Atherothrombotic Risk Stratification and Ezetimibe for Secondary Prevention J Am Coll Cardiol 2017 69 8 911 921 10.1016/j.jacc.2016.11.070 5. Dorresteijn JA, Visseren FL, Wassink AM, Gondrie MJ, Steyerberg EW, Ridker PM, et al. Development and Validation of a Prediction Rule for Recurrent Vascular Events Based on a Cohort Study of Patients with Arterial Disease: The SMART Risk Score. Heart. 2013;99(12):866-72. doi: 10.1136/heartjnl-2013-303640. Dorresteijn JA Visseren FL Wassink AM Gondrie MJ Steyerberg EW Ridker PM et al Development and Validation of a Prediction Rule for Recurrent Vascular Events Based on a Cohort Study of Patients with Arterial Disease: The SMART Risk Score Heart 2013 99 12 866 872 10.1136/heartjnl-2013-303640 6. Zafrir B, Adawi S, Khalaily M, Jaffe R, Eitan A, Barnett-Griness O, et al. Long-Term Risk Stratification of Patients Undergoing Coronary Angiography According to the Thrombolysis in Myocardial Infarction Risk Score for Secondary Prevention. J Am Heart Assoc. 2019;8(14):e012433. doi: 10.1161/JAHA.119.012433. Zafrir B Adawi S Khalaily M Jaffe R Eitan A Barnett-Griness O et al Long-Term Risk Stratification of Patients Undergoing Coronary Angiography According to the Thrombolysis in Myocardial Infarction Risk Score for Secondary Prevention J Am Heart Assoc 2019 8 14 e012433 10.1161/JAHA.119.012433 7. Bonaca MP, Ferrari GM, Atar D, Bash LD, Lautsch D, Bohula EA, et al. How does the TRS 2°P Score Relate to Real-World Patients? Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2018;4(2):72-4. doi: 10.1093/ehjcvp/pvy004. Bonaca MP Ferrari GM Atar D Bash LD Lautsch D Bohula EA et al How does the TRS 2°P Score Relate to Real-World Patients? Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother 2018 4 2 72 74 10.1093/ehjcvp/pvy004 8. Moreira EM, Pinesi HT, Martins EB, Pitta FG, Bolta PMP, Segre CAW, et al. Two-Year Follow-Up of Chronic Ischemic Heart Disease Patients in a Specialized Center in Brazil. Arq Bras Cardiol. 2023;120(10):e20220440. doi: 10.36660/abc.20220440. Moreira EM Pinesi HT Martins EB Pitta FG Bolta PMP Segre CAW et al Two-Year Follow-Up of Chronic Ischemic Heart Disease Patients in a Specialized Center in Brazil Arq Bras Cardiol 2023 120 10 e20220440 10.36660/abc.20220440 9. Ripley BD. The R Project in Statistical Computing. MSOR Connect. 2001;1:23-5. Ripley BD The R Project in Statistical Computing MSOR Connect 2001 1 23 25 10. Morrow DA. Cardiovascular Risk Prediction in Patients with Stable and Unstable Coronary Heart Disease. Circulation. 2010;121(24):2681-91. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.852749. Morrow DA Cardiovascular Risk Prediction in Patients with Stable and Unstable Coronary Heart Disease Circulation 2010 121 24 2681 2691 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.852749 11. Jensen JK. Risk Prediction: Are We There Yet? Circulation. 2016;134(19):1441-3. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.024941. Jensen JK Risk Prediction: Are We There Yet? Circulation 2016 134 19 1441 1443 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.024941 12. Mancini GBJ, Ryomoto A, Yeoh E, Brunham LR, Hegele RA. Recommendations for Statin Management in Primary Prevention: Disparities among International Risk Scores. Eur Heart J. 2024;45(2):117-28. doi: 10.1093/eurheartj/ehad539. Mancini GBJ Ryomoto A Yeoh E Brunham LR Hegele RA Recommendations for Statin Management in Primary Prevention: Disparities among International Risk Scores Eur Heart J 2024 45 2 117 128 10.1093/eurheartj/ehad539 13. Antman EM, Cohen M, Bernink PJ, McCabe CH, Horacek T, Papuchis G, et al. The TIMI Risk Score for Unstable Angina/Non-ST Elevation MI: A Method for Prognostication and Therapeutic Decision Making. JAMA. 2000;284(7):835-42. doi: 10.1001/jama.284.7.835. Antman EM Cohen M Bernink PJ McCabe CH Horacek T Papuchis G et al The TIMI Risk Score for Unstable Angina/Non-ST Elevation MI: A Method for Prognostication and Therapeutic Decision Making JAMA 2000 284 7 835 842 10.1001/jama.284.7.835 14. Al-Omran M, Lindsay TF. Commentary: One-Year Cardiovascular Event Rates in Outpatients with Atherothrombosis. Steg PG, Bhatt DL, Wilson PW, et al; REACH Registry Investigators. JAMA. 2007;297:1197-206. Perspect Vasc Surg Endovasc Ther. 2007;19(4):416-7. doi: 10.1177/1531003507308795. Al-Omran M Lindsay TF Commentary: One-Year Cardiovascular Event Rates in Outpatients with Atherothrombosis Steg PG Bhatt DL Wilson PW et al REACH Registry Investigators JAMA 2007 297 1197 1206 Perspect Vasc Surg Endovasc Ther. 2007;19(4):416-7. doi: 10.1177/1531003507308795 15. Mortensen MB, Blaha MJ, Nordestgaard BG. Eligibility and Preventive Potential for New Evidence-Based Cardiovascular Drugs in Secondary Prevention. JAMA Cardiol. 2020;5(2):209-15. doi: 10.1001/jamacardio.2019.4759. Mortensen MB Blaha MJ Nordestgaard BG Eligibility and Preventive Potential for New Evidence-Based Cardiovascular Drugs in Secondary Prevention JAMA Cardiol 2020 5 2 209 215 10.1001/jamacardio.2019.4759 16. Williams BA, Chagin KM, Bash LD, Boden WE, Duval S, Fowkes FGR, et al. External Validation of the TIMI Risk Score for Secondary Cardiovascular Events among Patients with Recent Myocardial Infarction. Atherosclerosis. 2018;272:80-6. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2018.03.0 Williams BA Chagin KM Bash LD Boden WE Duval S Fowkes FGR et al External Validation of the TIMI Risk Score for Secondary Cardiovascular Events among Patients with Recent Myocardial Infarction Atherosclerosis 2018 272 80 86 10.1016/j.atherosclerosis.2018.03.0

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo sob o número de protocolo 4371/16/037. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.

Os autores não utilizaram ferramentas de inteligência artificial no desenvolvimento deste trabalho.

Todo o conjunto de dados que dá suporte aos resultados deste estudo está disponível mediante solicitação ao autor correspondente Henrique Trombini Pinesi.

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

 10.36660/abc.20240821i Original Article TIMI Risk Score for Secondary Prevention to Risk Stratify Chronic Coronary Syndrome Patients: External Validation Study 0000-0002-3973-7523 Pinesi Henrique Trombini Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for content 1 2 0000-0002-7404-2110 Moreira Eduardo Martelli Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript 1 Barbosa Marcelo Henrique Moreira Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Writing of the manuscript 1 0000-0001-7574-757X Pitta Fabio Grunspun Analysis and interpretation of the data Critical revision of the manuscript for content 1 2 Rached Fabiana Hanna Analysis and interpretation of the data Critical revision of the manuscript for content 1 0000-0001-8501-9867 Lima Eduardo Gomes Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Critical revision of the manuscript for content 1 0000-0001-8752-2175 Martins Eduardo Bello Conception and design of the research; Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for content 1 2 0000-0002-9171-1224 Serrano Carlos Vicente Jr Conception and design of the research; Analysis and interpretation of the data Critical revision of the manuscript for content 1 2 Brazil Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP – Brazil Brazil Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, SP – Brazil Henrique Trombini Pinesi • Rua Dr. Eneas Carvalho de Aguiar, 44. Postal Code 05403-000, São Paulo, SP – Brazil E-mail: htpinesi@hotmail.com

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Gláucia Maria Moraes de Oliveira

 Abstract Background

Risk stratification in chronic coronary syndrome (CCS) patients is challenging. TIMI Risk Score for Secondary Prevention (TRS2P) is a simple nine-point tool developed to predict cardiovascular death, myocardial infarction (MI), and ischemic stroke among post-MI patients. No studies have been conducted on it in the Brazilian population.

 Objective

Validate the TRS2P score among CCS patients at a tertiary center in Brazil.

 Methods

This is a registry-based study of patients with CCS, defined as having a previous revascularization procedure, previous MI, or ≥50% stenosis in at least one epicardial coronary artery. The primary outcome was the three-year incidence of MACE (death, MI or stroke). The predicted risk was as reported in the original derivation study. Calibration was assessed through a calibration plot and the Hosmer-Lemeshow test. Discrimination was evaluated through the concordance (C)-statistic. A significance level of 0.05 was adopted.

 Results

The study sample consisted of 515 patients. There were 173 (34%) women, 75 (15%) aged over 75 years, 298 (58%) had diabetes, and 156 (30%) had chronic kidney disease. During follow-up, 126 MACE were documented. The estimated three-year incidence was 24% (95% confidence interval [CI] 21%-28%), whereas the predicted incidence was 15%. Although higher TRS2P scores were associated with higher MACE incidence, the TRS2P risk score model underestimated MACE incidence at every strata (p < 0.01). The C-statistic was 0.64 (95% CI 0.58-0.69).

 Conclusion

The TRS2P score identifies patients with a higher risk of cardiovascular events but it underestimated MACE and presented poor discrimination in a Brazilian CCS cohort.

TIMI Risk Score for Secondary Prevention to Risk Stratify Chronic Coronary Syndrome Patients: External Validation Study

CABG: coronary artery bypass graft surgery; PAD: peripheral artery disease; eGFR: estimated glomerular filtration rate.

 Coronary Artery Disease Risk Assessment Secondary Prevention Introduction

Chronic coronary syndrome (CCS) can have different presentations: it can have a long stable period, but it can also become unstable at any time, due to acute coronary syndrome caused by plaque rupture or erosion. This dynamic process results in various clinical manifetations.1 Despite advances in pharmacological treatment and revascularization strategies, there remains a risk of cardiovascular events. The incidence of these events varies according to several factors.2 In this scenario, risk assessment is critical to identify the patients at higher risk of major cardiovascular events (MACE), relocate resources, closely follow patients with an elevated risk of adverse events, and optimize clinical treatment of these patients.3,4

One risk assessment method is applying clinical scores to predict the long-term risk of MACE in patients with CCS. Although commonly used prediction scores such as the Framingham Risk Score or the Systematic Coronary Risk Evaluation (SCORE) score have been developed and validated in individuals without cardiovascular disease, they have not been validated in populations with CCS and established atherosclerosis.5 There is also a need for validated risk scores in the Brazilian population.

The TIMI Risk Score for Secondary Prevention (TRS2P) is a simple risk-scoring system based on nine clinical variables (Table 1). Previously, TRS2P was used to predict three-year cardiovascular outcomes after a recent myocardial infarction (MI) in a large randomized clinical trial that tested the use of Vorapaxar for secondary prevention.3 The TRSP2 score also showed the ability to select patients with a net clinical benefit of intensifying the lipid target therapy with Ezetimibe.4 This score has already been validated in the North American and Israeli populations and in some European countries,6,7 but there are no data on the South American population. We aimed to validate the use of the TRSP2 score for risk assessment among patients with CCS at a tertiary center in Brazil.

– TIMI Risk Score for Secondary Prevention (TRS2P) score points
TRS2P risk indicators Points
Congestive Heart Failure 1
Hypertension 1
Age > 75 1
Diabetes mellitus 1
Prior stroke 1
Prior CABG 1
PAD 1
eGFR < 60 1
Smoking 1

CABG: coronary artery bypass graft surgery; PAD: peripheral artery disease; eGFR: estimated glomerular filtration rate.

 Material and methods

This is a nested cohort follow-up study in a previously published prospective observational registry.8 In brief, from January 2016 until May 2023 we enrolled patients with stable CCS that were being followed at our outpatient clinic. Patients must have had a history of coronary artery bypass surgery, percutaneous coronary intervention, or documented coronary artery lesions ≥ 50% to be eligible. For this report, we restricted the sample to patients in whom the TRS2P score could be calculated and had a complete three-year follow-up. As only one patient had a TRS2P score of seven or more, he was also excluded due to statistical considerations.

Data collection was standardized and prospective. Patients were followed yearly in person preferentially, or via phone contact otherwise. All patients provided signed consent. The endpoint was the incidence of MACE, a composite of all-cause death, nonfatal MI, or nonfatal stroke, at three years. The original score3 was derived based on cardiovascular death, however as the cause of death data was unavailable, we opted to use all-cause death instead. The events were not adjudicated; we relied on health records, governmental databases, and patient reports. Since our center is a referral center for the treatment of CCS, many of those patients were treated at our facilities. If not, the patients were asked to bring health records from other providers.

Statistical analysis

Data was summarized as percentages (%). Fisher’s exact test was used to assess the univariate association between variables and the endpoint. The observed three-year MACE incidence was estimated using the Kaplan-Meier method. Hazard ratios (HR) of prognostic factors were estimated using Cox proportional hazards modeling. The predicted endpoint incidence was as reported in the original derivation study.3 Calibration was assessed through a calibration plot and the Hosmer-Lemeshow test. Discrimination was assessed through the Receiver Operating Characteristic (ROC) curve and concordance (C)-statistic. Values of p < 0.05 were considered statistically significant.

Analysis was conducted with R version 4.3.1.9

 Results

Out of the 1,596 currently enrolled patients in the registry, 515 were included in the analysis (Figure 1). The baseline characteristics and the incidence of each component of the score comparing the population with and without an event are described in Table 2.

– Flowchart of the study.

– Baseline characteristics, individual Components of TIMI Risk Score for Secondary Prevention (TRS2P) and Major Cardiovascular Events (MACE)
Death, myocardial infarction, or stroke at 3 years p-value1
Yes, n = 126 n (%) No, N = 389 n (%)
Female 47 (37%) 126 (32%) 0.3
Age > 75 years 31 (25%) 44 (11%) <0.001
Coronary artery bypass graft surgery 49 (39%) 127 (33%) 0.2
Percutaneous coronary intervention 48 (38%) 187 (48%) 0.051
Previous myocardial infarction 71 (56%) 250 (64%) 0.11
Previous stroke 11 (8.7%) 19 (4.9%) 0.13
Heart failure 38 (30%) 80 (21%) 0.029
High blood pressure 122 (97%) 374 (96%) >0.9
Diabetes mellitus 80 (63%) 218 (56%) 0.15
Peripheral artery disease 11 (8.7%) 19 (4.9%) 0.13
Chronic kidney disease 57 (45%) 99 (25%) <0.001
Current smoking 16 (13%) 51 (13%) >0.9
TRS2P score <0.001
0 0 (0%) 6 (1.5%)
1 8 (6.3%) 56 (14%)
2 29 (23%) 122 (31%)
3 35 (28%) 122 (31%)
4 32 (25%) 55 (14%)
5 16 (13%) 23 (5.9%)
6 6 (4.8%) 5 (1.3%)

1 Fisher’s exact test.

At three years of follow-up, 126 MACEs were documented: 104 deaths, 14 nonfatal MIs, and eight nonfatal strokes. Age > 75 years (p < 0.001), heart failure (p = 0.03), chronic kidney disease (p < 0.001), and TRS2P score (p < 0.001) were associated with MACE on unadjusted analysis (Figure 2). A Cox regression model with all score components showed that age, chronic kidney disease, current smoking and previous CABG were independently associated with MACE, in decreasing order of hazard ratios (Table 3).

– Kaplan-Meyer showing the incidence of major cardiovascular events (MACE) stratified by the TIMI Risk Score for Secondary Prevention (TRS2P).

– Cox regression of the TIMI Risk Score for Secondary Prevention (TRS2P) score components
Characteristic HR 95% CI p-value
Heart failure 1.30 0.93, 1.84 0.13
High blood pressure 1.04 0.42, 2.56 >0.9
Age > 75 years 1.92 1.32, 2.80 <0.001
Diabetes mellitus 1.25 0.90, 1.73 0.2
Previous stroke 1.33 0.73, 2.42 0.4
Coronary artery bypass graft surgery 1.41 1.04, 1.92 0.029
Peripheral artery disease 1.70 0.98, 2.95 0.059
Chronic kidney disease 1.67 1.21, 2.30 0.002
Current smoking 1.58 1.04, 2.40 0.033

HR: hazard ratio; CI: confidence interval.

The estimated three-year incidence of MACE was 24% (95%CI 21-28%), whereas the predicted incidence was 15% (95% CI 10-22%). Although higher TRS2P scores were associated with higher MACE incidence, the TRS2P risk score model underestimated MACE incidence at every strata (p < 0.01) (Figure 3). Figure 4 shows the ROC curve demonstrating the discrimination of the TRS2P. The C-statistic was 0.64 (95%CI: 0.58-0.69).

– Calibration plot showing the observed and the predicted incidence of major cardiovascular events (MACE) in each TIMI Risk Score for Secondary Prevention (TRSP2) strata.

– ROC curve demonstrating the discrimination of the TIMI Risk Score for Secondary Prevention (TRS2P) in the study population. Area under the curve (AUC) 0.64 (95% CI: 0.58-0.69).

Discussion

Our study showed that the TRS2P score could assess the risk of events in our population, but it underestimated MACE and presented moderate discrimination (Central Illustration). Risk stratification in CCS patients is challenging and very important. In this scenario, there is a lack of clinical scores available. Therefore, risk prediction models must be developed and validated in different populations. Accurate risk assessment may lead to more effective patient care with appropriate implementation of preventive interventions.

A wide variety of risk assessment scores are validated for primary prevention in acute coronary syndromes.10- On the other hand, risk scores for CCS patients are not as developed. Risk stratification could offer physicians a practical strategy to identify those patients who would most benefit from intensive secondary preventive therapy, and also those who would benefit in terms of costs, side effects, and polypharmacy. This is particularly true considering the novel therapies for risk reduction and residual risk in CCS.,15 The ideal score must be practical, simple to use, and, preferably, with clinical variables available in the day-to-day practice. The SMART risk score was developed in the European population to predict the 10-year risk of cardiovascular events in patients with previous cardiovascular disease.5 This score uses 11 variables and needs a calculator, whereas the TRS2P score is simpler, using only nine equally valued variables.

One of the reasons why the TRS2P score underestimated MACE in this paper is linked to the fact that we used all-cause death, instead of cardiovascular specific as in the derivation paper. It was done so because the cause of death data was unavailable. Second, we used a real-life cohort, whereas the score was derived from a randomized clinical trial. Clinical trial populations tend to be highly selected and may represent younger and healthier individuals. Clinical trial participants may also have easier access to healthcare, which could contribute to a lower MACE incidence rate. For example, less than 30% of our patients had an LDL-c of less than 70 mg/dL during the two-year follow-up.8 About a third of our patients had undergone CABG surgery, compared to 13.6% in the original study.8 Another key difference is that the score was originally derived from a population with recent atherosclerotic event (MI, ischemic stroke, or symptomatic peripheral artery disease). In contrast, our study included any CCS patient (about 60% had previous MI at any time). These same reasons may account for the moderate discrimination.

Our study has several limitations that should be noted. Only 32% of our cohort met the same inclusion criteria as the original study, which may introduce potential bias. Additionally, our event rate is high, reflecting the severity of illness in our population. Despite this, the incidence of MI is low, particularly in comparison to mortality rates. This discrepancy could be attributed to challenges in confirming MI, as our registry relies on data extracted from electronic medical records.

The TRS2P score was also tested in other real-life cohorts.7 One example is the study conducted by Williams et al.,16 which used the score in two post-MI cohorts in the US, totaling 9,618 patients, showing a consistent risk discrimination. However, event rates were consistently higher in the non-trial cohorts.16 Zafrir et al.6 applied the score to 13,593 patients referred to angiography in Israel to assess or treat coronary disease and also found that the score underestimated MACE incidence.6

While the TRS2P score underestimated the incidence of MACE, we observed a linear correlation between a higher score and a higher MACE, particularly with a score of three, showing that the score is a potential screening tool for patients that have a higher residual risk and could benefit from clinical treatment optimization, such as lower LDL-c targets, a more intense antithrombotic or the use of anti-inflammatory drugs to reduce the residual atherosclerotic risk. In this context, the adoption of TRS2P in the clinical practice may enhance the treatment of individual patients with CCS, contributing to a reduction in the incidence of MACE.

 Conclusion

The TRS2P score identifies patients at a higher risk of cardiovascular events. However, it underestimated MACE and presented poor discrimination among patients with CCS at a tertiary center in Brazil. These results demonstrate the challenges of risk stratification in CCS and the need for novel tools to further enhance risk prediction.

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

This study was approved by the Ethics Committee of the Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo under the protocol number 4371/16/037. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

The authors did not use any artificial intelligence tools in the development of this work.

All datasets supporting the results of this study are available upon request from the corresponding author Henrique Trombini Pinesi.

There were no external funding sources for this study.