A insuficiência cardíaca (IC) é definida, de forma universal, como a presença de sinais e/ou sintomas de IC causados por alterações estruturais ou funcionais cardíacas, associados a pelo menos um dos seguintes fatores: elevação dos peptídeos natriuréticos ou evidência de congestão pulmonar ou sistêmica.¹ Essa condição apresenta uma expressiva prevalência, atingindo em torno de 23 milhões de pessoas no mundo,² especialmente entre idosos, acometendo mais de 10% dos indivíduos acima dos 70 anos. Ressalta-se a elevada mortalidade da IC, que pode chegar a 67% em até cinco anos após o diagnóstico,³ apresentando, inclusive, pior prognóstico em relação a algumas neoplasias malignas.⁴

A classificação da IC é determinada de acordo com a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) e sua importância se baseia nos diferentes prognósticos e tratamentos de cada grupo. Nesse sentido, a IC com fração de ejeção reduzida (ICFEr) é aquela com FE ≤ 40%, enquanto a IC com fração de ejeção preservada (ICFEp) e IC com fração de ejeção preservada levemente reduzida (ICFElr) apresentam, respectivamente, FE ≥ 50% e FE entre 41-49%. Quanto à prevalência, a ICFEr é a mais comum (60%), seguida da ICFElr (24%) e ICFEp (16%).³ Já em relação ao prognóstico, portadores de FEVE reduzida apresentam maior mortalidade anual (8,8%) se comparados à FEVE preservada (6,3%).

O tratamento medicamentoso reduziu, de forma significativa, a morbimortalidade nos indivíduos com IC. Contudo, por muito tempo, o benefício medicamentoso modificador da doença se restringiu à ICFEr. Assim, a terapia medicamentosa baseada nos quatro pilares — (1) inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA)/bloqueadores do receptor da angiotensina II (BRA)/inibidores da neprilisina e receptor da angiotensina II (INRA), (2) betabloqueadores (BB), (3) antagonistas de mineralocorticoides (ARM) e (4) inibidores do cotransportador de sódio e glicose II (iSGLT2) — mudou expressivamente o curso da ICFEr, reduzindo em 64% a mortalidade cardiovascular (CV) e a hospitalização por IC nesses pacientes.⁵ Nesse sentido, o chamado “Quarteto Fantástico”, termo inicialmente mencionado em 2021⁶ e consagrado desde então, fez jus ao nome em pacientes com FEVE reduzida, o que não se replicou de forma satisfatória nos portadores de ICFElr e ICFEp, nos quais, por muitos anos, o tratamento medicamentoso careceu de benefícios consistentes na redução da mortalidade e hospitalização.⁷

No entanto, diante de novas evidências, a partir de 2021, sobretudo em relação aos iSGLT2 e aos novos antagonistas de mineralocorticoides (Finerenona), houve, por fim, a concretização de um tratamento com efetiva redução do desfecho composto de morte cardiovascular e hospitalização por IC (às custas deste último) nos pacientes com FEVE superior a 40% (Figura Central), levando ao surgimento de um novo termo: a “Dupla Dinâmica” da ICFElr e ICFEp (Figura 1).

Figura 1

Assim sendo, o presente artigo tem como o objetivo revisar, descrever e sugerir as recentes possibilidades terapêuticas que mostraram benefícios concretos na IC com FEVE>40%, demonstrando e analisando as evidências disponíveis na literatura, bem como explorando os possíveis mecanismos fisiopatológicos envolvidos.

Também parte do “Quarteto Fantástico”, os ARM apresentaram previamente resultados limítrofes quanto ao benefício na ICFElr/ICFEp, apresentando, na atualidade, algum grau de recomendação nesse contexto (IIb), pela diretriz Americana de IC publicada em 2022.⁹ Isso porque o estudo TOPCAT (2014), que apesar de não ter apresentado desfecho primário positivo na avaliação do uso da espironolactona em pacientes portadores de IC com FEVE≥45% (amostra total de 3.445), conforme citado previamente, possui algumas observações pertinentes.

Primeiramente, quanto à análise do desfecho secundário de hospitalização, houve redução de 17% (HR=0,83, IC de 95%: 0,69–0,99; p=0,04) o que, no cenário de elevada morbidade e perda de qualidade de vida na IC, já se aponta como um resultado favorável.²²

Ainda, em análise post hoc, foi verificado que no subgrupo dos pacientes incluídos no estudo provenientes do continente Americano (Estados Unidos, Canadá, Brasil e Argentina, correspondente a 51% amostral), houve redução do desfecho primário (morte CV, hospitalização por IC e morte súbita abortada) em 18% (HR=0,82; IC de 95%: 0,69–0,98, p=0,026), da hospitalização em 18% (HR=0,82; IC de 95%: 0,67–0,99, p=0,042) e, também, na mortalidade CV em 26% (HR=0,74; IC de 95%: 0,57–0,97, p=0,027). Entretanto, ele não foi observado em parte da amostra oriunda da Rússia/Geórgia (49% amostral), onde não existiu qualquer benefício nos desfechos primário ou secundários. Dentre as hipóteses que poderiam justificar tais resultados, destacam-se: diferença significativa das características basais das duas populações analisadas (idade, prevalência de comorbidades, FEVE, dentre outros); maior número de eventos primários ocorridos na população da América (29,5% contra 8,9% na Rússia/Geórgia); número superior de pacientes incluídos no estudo pelo critério relacionado à elevação de BNP na população americana (45%), quando comparado a outra população (11%), que foi, em sua maioria, incluída no estudo devido ao critério de hospitalização prévia (possibilidade de inclusão não acurada de portadores de ICFEp).³⁴ Por fim, em outra análise publicada em 2017, a partir 366 indivíduos participantes TOPCAT, notou-se que houve uma proporção superior de pacientes com dosagem indetectável de canrenona (metabólito ativo da espironolactona) nos pacientes da Rússia, quando comparado aos Estados Unidos (30% e 3%, respectivamente, p<0,001), evidenciando que o uso real do ARM variou de acordo com a origem amostral, podendo ter alterado o desfecho final.³⁵

Diante de tais achados limítrofes quanto à eficácia da espironolactona em pacientes com ICFElr/ICFEp, uma nova classe de ARM não esteroidal, a Finerenona, foi avaliada nessa conjuntura (estudo FINEARTS-HF). Sabidamente, esse medicamento apresenta algumas vantagens sobre os demais ARMs, visto ter maior potência e seletividade sobre o receptor mineralocorticoide, ausência penetração no sistema nervoso central ou efeitos colaterais sexuais, menor meia-vida e efeito sobre a pressão arterial. Além disso, demonstrou benefício na redução de desfechos cardiovasculares e renais, com segurança, em pacientes com DM2.³⁶

O FINEARTS-HF (2024), estudo que avaliou a Finerenona (20-40 mg) em uma amostra de 6.001 pacientes portadores de IC com FEVE≥40% em um seguimento de 32 meses, apresentou desfecho positivo na redução de morte CV e piora de IC (hospitalização/passagem urgente em pronto-socorro) em 16% (RR=0,84; IC de 95%: 0,74–0,95, p=0,007), sobretudo às custas de hospitalização (diminuição em 18%). Apesar do estudo não ter apresentado impacto na mortalidade, seu resultado é bastante favorável, haja vista que seu desfecho primário foi positivo, inclusive, independentemente do uso prévio de iSGLT2, de forma segura e em uma amostra de pacientes bastante sintomáticos (87% em uso de diuréticos de alça).³⁷

A Finerenona, portanto, é o segundo tratamento que demonstrou impacto significativo na ICFElr/ICFEp, reforçando o manejo dessa condição clínica de alta morbimortalidade. De fato, em se tratando dos efeitos dos ARM (atuando na redução da congestão, retenção de sódio, disfunção endotelial, inflamação, fibrose e hipertrofia²³), parecem ser justificáveis as consequências positivas desse antagonista de mineralocorticoide na ICFEp, principalmente diante de sua atuação em várias vias fisiopatológicos específicas desse padrão singular da IC. Somado a isso, avaliações prévias já haviam mostrado o papel dos ARMs na reversão de alterações estruturais (remodelamento reverso) e na função diastólica cardíaca.³⁸

A semaglutida, da classe de medicamentos agonistas do receptor de peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1), já é muito bem estabelecida e recomendada no tratamento DM2, com redução associada de 26% nos desfechos CV na dose de 1,0 mg/semana (morte CV, infarto do miocárdio e acidente vascular encefálico).³⁹ Posteriormente, os análogos de GLP-1 ganharam destaque também no tratamento da obesidade, na dose alvo de 2,4 mg/semanal, com diminuição considerável de peso nesse perfil de pacientes, sobretudo no que diz respeito à semaglutida, que proporcionou perda de 12,7 kg em 17 meses,⁴⁰ sendo mantido o benefício em 26 meses (perda de 12,9 kg), em pacientes sem diabetes.⁴¹ Inclusive, o uso desse análogo de GLP-1 em obesos (mesmo sem DM2) demonstrou, ainda, associado ao emagrecimento, atenuação em 20% dos desfechos CV.⁴²

Sabe-se que o sobrepeso/obesidade, conforme previamente descrito, apresenta íntima relação com a IC com FEVE preservada, principalmente devido à inflamação sistêmica consequente dessa comorbidade, estando presente em até 80% dos portadores de ICFEp.¹ Nesse sentido, o tratamento dessa IC com a semaglutida, em portadores de índice de massa corpórea (IMC) elevada, parece ser racionalmente benéfico, o que é reforçado ao compreender que esse medicamento está associado à proteção cardíaca (redução da inflamação e injúria isquêmica miocárdicas, com aumento da função ventricular, frequência cardíaca e melhora da produção energética através da glicose) e vascular (redução da inflamação endotelial, da proliferação do muscular lisa e da agregação plaquetária, paralelamente à otimização da vasodilatação, do fluxo sanguíneo e da proteção endotelial), atuando, portanto, de forma significativa em mecanismos fisiopatológicos da ICFEp.

Avaliou-se, nesse contexto, em estudo randomizado e duplo-cego (STEP-HFpEF, publicado em 2023), a utilização da semaglutida 2,4 mg/semana em pacientes portadores de IC com FEVE≥45% e IMC≥30 (n=529), sem DM, por 52 semanas. Observou-se redução de 10,7% do peso corporal, associado à melhoria de qualidade de vida e ao aumento da distância no teste de caminhada de 6 minutos (TC6). De interesse, houve redução em 39% da proteína C reativa (PCR), inferindo redução da inflamação sistêmica, e queda de 16% dos peptídeos natriuréticos (BNP), sugerindo compensação da IC.⁴³ Um ano depois, foi publicado ensaio clínico com desenho semelhante, porém com amostra composta por 616 pacientes diabéticos (STEP-HFpEF DM), que tendem a apresentar maior gravidade de IC, perdem menos peso na vigência dos análogos de GLP-1 e utilizam, com maior frequência, os iSGLT-2 (35% na amostra). Novamente, apesar de 40% a menos em relação ao estudo prévio, ainda assim houve perda de 6,4% de peso, mantendo incremento da qualidade de vida, da capacidade funcional (TC6), associado a queda de BNP e PCR, mesmo naqueles em uso dos iSGLT-2.

Apesar dos desfechos primários avaliados terem sido a perda de peso e qualidade de vida, em metanálise, contendo amostra de ambos os estudos (n=1145), incluindo pacientes com e sem DM, percebe-se uma redução de morte CV e eventos por IC (hospitalização e passagem urgente por IC) em 69% a favor do uso da semaglutida (HR=0,31, IC de 95%: 0,15–0,62, p=0,0008), com expressiva redução isolada de eventos por IC (HR=0,27, IC de 95%: 0,12–0,56, p=0,0004). O benefício foi mais expressivo naqueles pacientes com BNP mais elevado, em uso de diuréticos e em portadores de fibrilação atrial, ou seja, naqueles com IC clinicamente mais relevante.⁴⁴ Portanto, a hipótese é de que o efeito da semaglutida seja independente apenas da perda de peso, atuando na fisiopatologia da ICFEp, reduzindo a inflamação sistêmica (queda de PCR) e compensando a IC objetivamente, o que se reflete na queda dos peptídeos natriuréticos (sendo que a perda de peso isolada tende a elevar o BNP, como se vê em estudos com pacientes em pós-operatório de cirurgia bariátrica).⁴⁵ Assim, a ICFEp, na vigência da obesidade, parece ter a semaglutida como tratamento “coringa” e eficaz.

Por tudo isso, após muitos anos sem tratamento específico de impacto na ICFElr/ICFEp, dois medicamentos recentemente estão mudando o rumo do manejo dessa condição clínica, os iSGLT2 e a Finerenona, a “Dupla dinâmica” que, de forma análoga ao “Quarteto Fantástico” na ICFEr, terão recomendação conjunta instituída pelas diretrizes na terapia de IC com FEVE>40%. A semaglutida, por sua vez, parece apresentar benefícios nesse contexto associado à obesidade, podendo ser, assim, indicada.

Apesar de animador, ainda são necessárias novas publicações almejando tratamentos que apresentem impacto definitivo na mortalidade. Entretanto, diante de uma condição clínica que, por muitos anos, não apresentava redução de desfechos perante o principal arsenal terapêutico existente, a “Dupla Dinâmica” representa uma reviravolta no combate à morbimortalidade desse espectro particular da IC.