Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC kHG7cvypxDhXxB5Ln5djrdw S0066-782X2025000500301 00301 10.36660/abc.20240635 Artigo Original Proporção entre o Volume Plaquetário Médio e a Largura de Distribuição das Plaquetas: O Parâmetro Plaquetário mais Eficaz no Fechamento do Canal Arterial 0000-0002-9409-185X Cakir Ufuk Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados e Redação do manuscrito 1 Tayman Cuneyt Análise e interpretação dos dados Análise estatística e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 Division of Neonatology, Department of Pediatrics Health Sciences University Ankara Bilkent City Hospital Ankara Turquia Division of Neonatology, Department of Pediatrics, Health Sciences University, Ankara Bilkent City Hospital, Ankara – Turquia : Ufuk Cakir • Health Sciences University, Neonatal Intensive Care Unit, Ankara Bilkent City Hospital, Universiteler Neighbourhood – 1604 Street. Neonatal clinic, Ankara – Turquia E-mail: drufukcakir@hotmail.com

Vitor Guerra

Não há conflito com o presente artigo

 09 05 2025 04 2025 122 5 e20240635 26 09 2024 15 01 2025 05 02 2025 Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da licença de atribuição pelo Creative Commons Resumo Fundamento

O papel das plaquetas e dos índices plaquetários no fechamento do canal arterial em bebês prematuros ainda é controverso. Nosso objetivo foi determinar se a contagem de plaquetas e todos os índices relacionados às plaquetas são eficazes no fechamento do canal arterial patente (PDA).

 Objetivos

Características demográficas, morbidades de prematuridade e índices plaquetários foram comparados entre grupos com e sem PDA hemodinamicamente significativa (hsPDA).

 Métodos

Dados de prematuros com idade gestacional <30 semanas foram avaliados retrospectivamente. Todos os dados relacionados às plaquetas foram registrados a partir do hemograma completo nas primeiras 24 horas de todos os pacientes. A análise estatística foi realizada nos dados obtidos. Um valor de p <0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

 Resultados

Um total de 1151 pacientes foram incluídos no estudo, incluindo 426 pacientes no grupo hsPDA e 725 pacientes no grupo não-hsPDA. Os parâmetros plaquetários volume plaquetário médio (VPM), VPM/plaquetcrit (PCT), VPM/largura de distribuição plaquetária (PDW), massa plaquetária (MP), largura de distribuição de hemácias (RDW) foram considerados significativamente menores no grupo hsPDA em comparação ao grupo não-hsPDA (p<0,001, p<0,001, p<0,001, p=0,015 e p<0,001, respectivamente). A razão VPM/PDW com o maior valor de AUC (0,748) foi considerada o parâmetro mais valioso na estimativa do fechamento da PDA.

 Conclusões

A relação VPM/PDW foi considerada o parâmetro mais valioso para a predição de hsPDA entre todos os índices plaquetários.

Proporção entre o Volume Plaquetário Médio e a Largura de Distribuição das Plaquetas: O Parâmetro Plaquetário mais Eficaz no Fechamento do Canal Arterial

Resumo dos resultados do nosso estudo.

 Volume Plaquetário Médio Permeabilidade do Canal Arterial Plaquetas Recém-Nascido Prematuro Introdução

O canal arterial (DA) é um componente essencial do sistema circulatório durante a vida fetal. Ele conecta a artéria pulmonar principal à aorta descendente e desvia o débito ventricular dos pulmões para a aorta.1 A falha no fechamento do DA após o nascimento é definida como canal arterial patente (PDA) e geralmente está associada a um shunt da esquerda para a direita. Em bebês prematuros, o PDA hemodinamicamente significativo (hsPDA) pode levar a complicações cardiopulmonares graves, como sobrecarga de volume do ventrículo esquerdo, edema pulmonar, complacência pulmonar prejudicada e má perfusão abdominal-renal devido ao roubo ductal. Causa um aumento na morbidade prematura nos dias pós-natais subsequentes.2 O fechamento do DA é um enigma elusivo com fisiopatologia complexa e consequências clínicas que os neonatologistas enfrentam há décadas.3 Portanto, é crucial entender os mecanismos que contribuem para o fechamento do DA para fornecer cuidados especiais para prematuros em risco.2

Echtler et al. relataram pela primeira vez que as plaquetas foram eficazes no fechamento ductal em camundongos. Eles mostraram que as plaquetas foram direcionadas ao endotélio ductal em minutos após o nascimento, formando um tampão plaquetário e contribuindo para a remodelação ductal. Além disso, os autores relataram que a disfunção plaquetária afeta o fechamento do DA. Esses resultados mostram que as plaquetas desempenham um papel muito importante no fechamento do DA.4 Esses resultados lançam luz sobre estudos que avaliam a relação potencial entre a contagem de plaquetas e a presença de PDA no campo da neonatologia. No entanto, a significância clínica das plaquetas no fechamento do DA ainda é controversa e não foi confirmada in vivo.2 Estudos que avaliam a relação entre diferentes formulações de índices plaquetários, contagem plaquetária, funções plaquetárias e hsPDA são muito limitados. Os achados de estudos anteriores sobre índices plaquetários e PDA foram inconsistentes ou mesmo contraditórios, possivelmente devido às diferenças nos desenhos de estudo, protocolos de tratamento e definição de hsPDA.5-10 O aumento no número de estudos e a inclusão de outros parâmetros plaquetários forneceram mais dados para meta-análises. No entanto, a evidência para a relação entre plaquetas e PDA ainda é limitada devido à heterogeneidade clínica e estatística significativa entre diferentes estudos.2,3 Considerando a falta de estudos anteriores, não há estudo avaliando a relação entre todos os parâmetros relacionados às plaquetas e suas proporções entre si e PDA. Portanto, objetivamos avaliar a relação entre todos os parâmetros plaquetários e PDA, e a previsibilidade de possíveis parâmetros plaquetários relacionados a PDA.

 Métodos Desenho do estudo e seleção de pacientes

Nosso estudo foi conduzido retrospectivamente em bebês prematuros com idade gestacional (IG) <30 semanas que foram hospitalizados na unidade de terapia intensiva neonatal entre dezembro de 2018 e dezembro de 2022. Os dados foram obtidos dos prontuários médicos do hospital. Bebês com grandes anormalidades congênitas, cardiopatia congênita, asfixia perinatal, morte nos primeiros três dias após o nascimento (sem o diagnóstico de PDA) e idade gestacional ≥30 semanas foram excluídos do estudo. Características demográficas, morbidades devido à prematuridade e parâmetros de hemograma completo dos pacientes foram registrados. Os pacientes foram divididos em dois grupos: hsPDA e não hsPDA. A aprovação ética foi obtida do comitê de ética local do nosso hospital.

 Variáveis demográficas e resultados clínicos

Peso ao nascer (PN), IG, esteroides pré-natais, sexo, displasia broncopulmonar (DBP), hemorragia intraventricular (HIV, estágio ≥3), enterocolite necrosante (ECN, estágio >2), síndrome do desconforto respiratório (SDR), taxas de retinopatia da prematuridade (ROP), hsPDA e sepse foram registrados.

 Definição de morbidades relacionadas à prematuridade

DBP foi definida como pacientes que necessitavam de <30% de oxigênio (moderado), ≥30% de oxigênio ou suporte de pressão positiva (grave) em 36 semanas de idade corrigida pós-menstrual.11 Pacientes com HIV estágio ≥3 detectado por ultrassonografia transfontanelar foram definidos como HIV grave.12 Aqueles com ECN estágio ≥2, de acordo com achados clínicos e laboratoriais, foram registrados.13 Os pacientes foram definidos como RDS em caso de necessidade de surfactante.14 Pacientes com sepse clínica e cultura positiva foram inscritos.15 Pacientes diagnosticados com ROP no exame de retina e tratados foram registrados.16 Pacientes com e sem hsPDA foram inscritos.

 Determinação de persistência do canal arterial hemodinamicamente significativa

O exame ecocardiográfico Doppler foi rotineiramente realizado em recém-nascidos prematuros na septuagésima segunda hora após o nascimento com um transdutor GE Vivid 7 Pro, 10S (GE Healthcare, Salt Lake City, UT, EUA) por um cardiologista pediátrico. Com base nos achados ecocardiográficos, a hsPDA foi definida como um diâmetro ductal interno de ≥1,5 mm e/ou com uma relação átrio esquerdo (AE)/raiz aórtica (AO) ≥1,5. Os pacientes foram definidos como não-hsPDA se o diâmetro interno ductal fosse <1,5 mm e/ou a relação átrio esquerdo/raiz aórtica fosse <1,5, ou se nenhuma PDA fosse detectada. Os pacientes com hsPDA no acompanhamento ecocardiográfico foram tratados com ligadura farmacológica (anti-inflamatórios não esteroides) ou cirúrgica (se o tratamento médico falhasse).17

 Análise de Hemograma Completo e Índices de Plaquetas

Amostras de sangue foram obtidas por meio da veia periférica nas primeiras 24 horas após o parto.7 Amostras de sangue foram coletadas em tubos de ácido etilenodiaminotetracético (EDTA). A contagem de plaquetas (103 µ/L), o volume plaquetário médio (VPM, fL), a largura de distribuição plaquetária (PDW, %), o plaquetário crítico (PCT, %), a largura de distribuição de hemácias (RDW, %) e a contagem de linfócitos (103 µ/L) foram analisados pelo hemocitômetro automático Cell-Dyn 3700 (Abbott, Abbott Park, IL, EUA). Depois disso, foram contadas a razão volume plaquetário médio/plaquetas (MPR), razão volume plaquetário médio/plaquetário crítico (VPM/PCT), razão volume plaquetário médio/largura de distribuição plaquetária (VPM/PDW), razão volume plaquetário médio/linfócito (MPVLR), razão largura de distribuição plaquetária/contagem plaquetária (PDP), razão largura de distribuição plaquetária/plaquetário crítico (PDW/PCT), índice plaquetário (VPM x PDW/contagem plaquetária x PCT), massa plaquetária (MP: contagem plaquetária x VPM), razão plaquetária/linfócito (PLR), razão contagem plaquetária/PCT (PPCT), razão largura de distribuição de hemácias/volume plaquetário médio (RDW/VPM) e razão largura de distribuição de hemácias/plaquetas (RPR). Variáveis demográficas, desfechos clínicos e índices plaquetários foram comparados entre grupos com hsPDA e não-hsPDA.

 Análise Estatística

A análise estatística foi realizada com o programa Statistical Package for Social Sciences (SPSS), versão 20.0 (SPSS Inc, Chicago, IL, EUA). Métodos analíticos Kolmogorov-Smirnov e visual (histograma e gráficos de probabilidade) foram usados para avaliar a distribuição de todas as variáveis. A associação entre grupos para variáveis categóricas foi avaliada usando o teste qui-quadrado não pareado. O teste U de Mann-Whitney foi usado para a análise de variáveis contínuas, conforme apropriado. Variáveis contínuas com distribuição normal foram descritas como média e desvio padrão. Variáveis categóricas foram expressas como frequência. A análise das características operacionais do receptor (ROC) foi realizada para variáveis significativas. Após a análise ROC, a área sob a curva (AUC) e o intervalo de confiança (IC) de 95% da AUC foram calculados. Valores de limiar foram calculados para os parâmetros eficazes no fechamento ductal. Sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo (VPP) e valor preditivo negativo (VPN) foram determinados para valores de limiar. Valor de p < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. O tamanho da amostra foi introduzido para o desfecho primário como fechamento ductal; 117 pacientes em cada grupo teriam 80% de poder para detectar uma diferença de 25% entre os grupos (de 60 a 85%) na porcentagem de fechamentos permanentes, usando um teste χ2 bilateral corrigido pela continuidade em um nível de significância de 0,05,5

 Resultados

Durante o período do estudo, 1294 pacientes foram avaliados. De acordo com os critérios de exclusão do nosso estudo, 143 pacientes foram excluídos. Um total de 1151 pacientes foram incluídos no estudo com base nos critérios de inclusão. A IG média de todos os pacientes foi de 28,2 ± 1,2 semanas, e o PN médio foi de 1072 ± 231 g. 426 (37%) pacientes foram incluídos no grupo hsPDA, e 725 (63%) pacientes foram incluídos no grupo não-hsPDA. IG (28,1 ± 1,2 semanas) e PN (1067 ± 227 g) no grupo hsPDA foram semelhantes a IG (28,3 ± 1,1 semanas) e PN (1080 ± 232 g) no grupo não-hsPDA (p> 0,05). A frequência de DBP, HIV, RDS e ROP no grupo hsDPA foi significativamente maior do que no grupo não hsDPA (p<0,05). Os achados foram semelhantes entre os grupos em termos de esteroides pré-natais, gênero, ECN e sepse (p>0,05) (Tabela 1).

– Variáveis demográficas e morbidades da prematuridade
Características do paciente não-hsPDA (n=725) hsPDA (n=426) Valor-p
Semana gestacional, a 28,3 ± 1,1 28,1 ± 1,2 0,101
Peso ao nascer, ga 1080 ± 232 1067 ± 227 0,074
Esteroide pré-natal, n (%) 530 (73,1) 298 (69,9) 0,303
Gênero masculino, n (%) 386 (53,2) 208 (48,8) 0,148
DBP, n (%) 62 (8,5) 115 (26,9) <0,001*
HIV, n (%) 39 (5,4) 58 (13,6) <0,001*
ECN, n (%) 15 (2.1) 10 (2,3) 0,763
RDS, n (%) 148 (20,4) 140 (32,8) <0,001*
ROP, n (%) 43 (5,9) 55 (12,9) <0,001*
Sepse, n (%) 297 (40,9) 170 (39,9) 0,741
amédia ± desvio padrão. *P<0,05 foi considerado estatisticamente significativo. DBP: displasia broncopulmonar; HIV: hemorragia intraventricular; ECN: enterocolite necrosante; hsPDA: persistência do canal arterial hemodinamicamente significativa; SDR: síndrome do desconforto respiratório; ROP: retinopatia da prematuridade.

Em termos de parâmetros plaquetários, incluindo VPM, VPM/PCT, VPM/PDW, MP e RDW, os valores foram significativamente menores no grupo hsPDA do que no grupo não-hsPDA (p<0,05). O valor RDW/VPM no grupo hsPDA foi significativamente maior do que no grupo não-hsPDA (p<0,05) (Tabela 2, Figura 1). Todos os outros parâmetros plaquetários (MPR, MPVLR, PCT, PDP, PDW, PDW/PCT, MP, PI, PLR, RDW/VPM, RPR, RDW/PCT e PPCT) foram semelhantes entre os grupos (p>0,05) (Tabela 2).

– Parâmetros plaquetários de acordo com canal arterial patente hemodinamicamente significativo
Parâmetros não-hsPDA (n=725) hsPDA (n=426) Valor-p
Contagem de plaquetas (103 µ/L) a 233 ± 85 243 ± 109 0,105
Linfócitos (103 µ/L) a 9,35 ±8,11 13,7 ± 10,37 0,204
MPR, a 0,042 ± 0,02 0,040 ± 0,02 0,146
VPM, (fL) a 8,40 ±0,93 7,65 ± 0,85 <0,001*
VPM/PCT, a 52,40 ± 22,49 47,11 ± 20,65 <0,001*
VPM/PDW, a 0,62 ± 0,10 0,53 ± 0,09 <0,001*
MPVLR, a 1,40 ± 1,18 1,26 ± 1,19 0,057
PCT, (%) a 0,186 ± 0,070 0,179 ± 0,056 0,094
PDP, a 0,070 ±0,038 0,072 ± 0,053 0,569
PDW, (%)a 13,99 ±2,03 14,20 ± 2,10 0,103
PDW/PCT, a 87,17 ± 38,55 87,67 ± 43,97 0,848
PI, a 4,38 ± 3,86 4,00 ±3,55 0,273
MP, a 1944 ± 688 1834 ± 756 0,015*
PLR, a 37,87 ± 29,95 40,49 ± 30,54 0,246
PPCT, a 1306 ± 299 1312 ± 344 0,754
RDW, (%)a 16,23 ±1,56 15,71 ±1,71 <0,001*
RDW/VPM, a 1,95 ± 0,25 2,07 ± 0,32 <0,001*
RDW/PCT, a 101,01 ± 43,51 96,85 ± 45,50 0,129
RPR, a 0,081 ± 0,042 0,079 ± 0,056 0,593
amédia ± desvio padrão, *P<0,05 foi considerado estatisticamente significativo. hsPDA: persistência do canal arterial hemodinamicamente significativa; MPR: razão volume plaquetário médio/plaquetas; VPM: volume plaquetário médio; VPM/PCT: razão volume plaquetário médio/plaquetário crítico; VPM/PDW: razão volume plaquetário médio/largura de distribuição plaquetária; MPVLR: razão volume plaquetário médio/linfócito; PCT: plaquetário crítico; PDP: razão largura de distribuição plaquetária/contagem plaquetária; PDW: largura de distribuição plaquetária; PDW/PCT: razão largura de distribuição plaquetária/plaquetário crítico; PI: índice plaquetário; MP: massa plaquetária; PLR: razão plaquetária/linfócito; PPCT: razão contagem plaquetária/PCT; RDW: largura de distribuição de hemácias; RDW/VPM: razão largura de distribuição de hemácias/volume plaquetário médio; razão RDW/PCT: razão largura de distribuição de hemácias/plaquetário crítico; RPR: razão largura de distribuição de hemácias/plaquetário.

– Índices de persistência do canal arterial e plaquetas hemodinamicamente significativos.

*P<0,05 foi considerado estatisticamente significativo. hsPDA: persistência do canal arterial hemodinamicamente significativa; VPM: volume plaquetário médio; VPM/PCT: razão volume plaquetário médio/plaquetário crítico; VPM/PDW: razão volume plaquetário médio/largura de distribuição plaquetária; MP: massa plaquetária; RDW: largura de distribuição de hemácias; RDW/VPM: razão largura de distribuição de hemácias/volume plaquetário médio.

A análise ROC foi realizada para avaliar a previsibilidade de VPM, VPM/PCT, VPM/PDW, MP, RDW e RDW/VPM. Valores de AUC, em ordem do maior para o menor: VPM/PDW, VPM, RDW/VPM, RDW, VPM/PCT e MP. Os resultados da análise ROC desses parâmetros (AUC, IC, sensibilidade, especificidade, VPP, VPN e valores-p) são mostrados na Tabela 3, e os gráficos são mostrados na Figura 2.

– Análise da curva de operação do receptor dos parâmetros plaquetários
Parâmetros AUC Intervalo de confiança de 95% Nível de corte Sensibilidade (%) Especificidade (%) VPP (%) VPN (%) Valor-p
VPM (fL) 0,720 0,693-0,746 ≤7,80 71 74 54 76 0,0001*
VPM/PCT 0,580 0,550-0,608 ≤43,78 50 64 45 68 0,0001*
VPM/PDW 0,748 0,722-0,773 ≤0,54 78 88 60 77 0,0001*
MP 0,561 0,532-0,592 ≤1807 58 55 43 69 0,0004*
RDW (%) 0,587 0,557-0,615 ≤15,70 54 60 44 69 0,0001*
RDW/VPM 0,621 0,592-0,649 >2,05 49 73 51 71 0,0001*
*P<0,05 foi considerado estatisticamente significativo. AUC: área sob a curva; VPP: valor preditivo positivo; VPN: valor preditivo negativo; VPM: volume plaquetário médio; VPM/PCT: razão entre volume plaquetário médio e plaquetcrit; VPM/PDW: razão entre volume plaquetário médio e largura de distribuição plaquetária; MP: índice de massa plaquetária; RDW: largura de distribuição de hemácias; RDW/VPM: razão entre largura de distribuição de hemácias e volume plaquetário médio.

– Curvas características de operação do receptor para canal arterial patente hemodinamicamente significativo usando parâmetros plaquetários.

VPM: volume plaquetário médio; VPM/PCT: razão volume plaquetário médio/plaquetário crítico; VPM/PDW: razão volume plaquetário médio/largura de distribuição plaquetária; MP: massa plaquetária; RDW: largura de distribuição de hemácias; RDW/VPM: razão largura de distribuição de hemácias/volume plaquetário médio.

 Discussão

Resultados semelhantes ou conflitantes foram obtidos em estudos anteriores avaliando a relação entre contagem de plaquetas, contagem de linfócitos, VPM, MPR, PCT, PDW, MP, PLR, RDW, RPR e hsPDA.5-10,18-20 A relação entre os valores de VPM/PDW, MPVLR, VPM/PCT, PDP, PDW/PCT, PI e RDW/VPM e hsPDA não foi avaliada antes. Em nossos resultados, nenhum efeito da contagem de plaquetas, contagem de linfócitos, MPR, PCT, PDW, PLR, MPVLR, PDP, PDW/PCT, PI e RPR no hsPDA foi detectado. Descobrimos que VPM, VPM/PDW, RDW, MP e VPM/PCT baixos e RDW/VPM altos foram associados ao hsPDA. A razão VPM/PDW com o maior valor de AUC (0,748) seguido por VPM (0,720) foram considerados os parâmetros mais valiosos na predição de hsPDA. Além disso, PPCT e RDW/PCT, que são parâmetros plaquetários, não foram avaliados anteriormente como fatores diagnósticos ou prognósticos em nenhuma doença. Pela primeira vez, descobrimos que PPCT e RDW/PCT não estavam associados a hsPDA.

O processo de fechamento do DA após o nascimento ocorre como resultado de uma série complexa de mecanismos. Como as plaquetas têm muitas interações inflamatórias e imunológicas com células endoteliais, a contagem de plaquetas e os parâmetros devem ser examinados para entender os mecanismos de fechamento ductal.2 Akar et al. e Meinarde et al. mostraram que a baixa contagem de plaquetas aumenta o risco de hsPDA.10,21 No entanto, paralelamente aos nossos resultados, outros estudos mostraram que o número de plaquetas não estava associado ao hsPDA.8,9 Embora a relação entre baixa contagem de plaquetas e hsPDA tenha sido demonstrada em camundongos, essa relação não foi finalizada em humanos devido a possíveis diferenças estruturais e fisiológicas ductais entre humanos e animais.4 Portanto, o efeito de outros índices plaquetários no DA deve ser investigado.

Acredita-se que a PCT, um fator relacionado às plaquetas que pode afetar o fechamento do DA, pode estar associada à hsPDA.22 No entanto, embora o valor da PCT possa ser menor na hsPDA, há evidências mostrando que esse valor não está relacionado à hsPDA.5,8 Bekmez et al. descobriram que a PCT era baixa e a RPR era alta na hsPDA, e relataram que a PDW não afetou o fechamento ductal.5 Em um estudo de recém-nascidos de 64 casos, foi relatado que a PLR foi significativamente maior no grupo hsPDA. Embora tenha sido relatado no mesmo estudo que a contagem de linfócitos era menor em pacientes com hsPDA, nossos resultados não corroboraram esses dados.23 No entanto, a diferença em nossos resultados pode ser devido ao fato de que a frequência de sepse foi semelhante em nossos grupos de estudo, e o número de pacientes e GA foram diferentes em outros estudos daqueles em nosso estudo.

Foi relatado que os valores de MPVLR e PLR são maiores em pacientes com aneurisma da aorta torácica no departamento de emergência em comparação ao grupo controle saudável.24 Com base nessa doença vascular, nenhum efeito desses parâmetros sobre hsPDA foi encontrado em nossos pacientes que foram avaliados para MPVLR e PLR. Foi relatado que os valores de PI, PDW/PCT, PDP e VPM/PCT de 40 pacientes pediátricos que morreram no hospital foram maiores do que os do grupo controle, e esses valores podem ser usados como um fator prognóstico.25 O efeito desses parâmetros sobre PDA não foi avaliado. Em nosso estudo, os valores de PI, PDW/PCT e PDP foram semelhantes entre os grupos, enquanto os valores de VPM/PCT foram significativamente menores no grupo hsPDA. Esses parâmetros podem ser usados para o acompanhamento e diagnóstico de hsPDA.

Resultados conflitantes foram relatados em relação ao efeito do MP no hsPDA.6-10 Por outro lado, o MP foi menor no grupo com hsPDA em nosso estudo. Um estudo anterior não relatou associação entre RDW e hsPDA. No entanto, descobrimos que o baixo RDW foi associado ao hsPDA. Os diferentes resultados entre RDW e hsPDA podem ser devidos ao fato de que o RDW é afetado pela inflamação.20 Em adultos, foi demonstrado que o RDW/VPM aumenta em correlação com a inflamação em pacientes com apendicite complicada.26 Em nosso estudo, o RDW/VPM foi significativamente maior em pacientes com hsPDA. Este resultado pode sugerir que este parâmetro pode mostrar inflamação no hsPDA e também pode ser usado no acompanhamento do hsPDA.

Em alguns estudos, nenhuma relação foi encontrada entre hsPDA e valor de VPM. Nesses estudos, o número de pacientes foi menor do que nossa população de pacientes, e eles tinham diferentes IG.5-8,10 Em um estudo com um número maior de pacientes, incluindo 481 bebês prematuros, uma correlação significativa foi encontrada entre baixo VPM e a presença de hsPDA. No mesmo estudo, o valor de AUC para VPM foi de 0,634, e o valor de corte foi <7,85 fL.20 No entanto, meta-análises relataram que VPM e PDW não estão associados com PDA. O principal problema dos estudos incluídos na meta-análise é que os pacientes têm heterogeneidade em termos de IG, PN, tempo de hemograma completo e número de pacientes.1,3,22 No entanto, embora tanto o VPM quanto o PDW forneçam informações sobre a atividade das plaquetas, a relação com a PDA ainda não está clara.1 Em nosso estudo, encontramos valores significativamente menores de VPM e VPM/PDW no grupo com hsPDA em comparação ao grupo sem hsPDA. O valor de VPM/PDW (nível de corte: ≤0,54) mostrou ser o parâmetro plaquetário com o maior valor de AUC e o maior poder preditivo de hsPDA. Além disso, o VPM (nível de corte: ≤7,8 fL) foi considerado o segundo valor com o poder preditivo de hsPDA. Nossos resultados lançarão luz sobre a relação entre VPM, PDW, atividade plaquetária e PDA.

Há uma deterioração das funções plaquetárias devido à imaturidade e doença crítica em bebês prematuros. Essas condições podem afetar o fechamento ductal.6,7 Portanto, usar parâmetros relacionados ao volume e distribuição plaquetária no hemograma completo pode ser uma abordagem facilmente acessível e de baixo custo para a previsibilidade de hsPDA. Em nosso estudo, foi descoberto que o menor volume de plaquetas, ou seja, o menor valor de VPM, aumentou o risco de hsPDA. A razão para isso é que plaquetas maiores (maior VPM) são mais propensas a reações protrombóticas e podem, em última análise, ser eficazes como um fator facilitador para o fechamento ductal.6 Além disso, plaquetas maiores e mais jovens são enzimaticamente e metabolicamente mais ativas do que as menores. Portanto, elas têm mais efeitos trombóticos.7,9 Em outras palavras, o VPM atua como um marcador de ativação plaquetária.27 Portanto, como em nossos resultados, à medida que o VPM diminui, o fechamento ductal pode ser afetado adversamente e o risco de hsPDA pode aumentar.

PDW é um indicador de liberação de plaquetas ativadas, variação no tamanho das plaquetas e ativação. Durante a ativação plaquetária, as plaquetas mudam de forma para obter uma superfície maior. Assim, o VPM e o PDW aumentam. Portanto, o uso combinado de VPM e PDW pode demonstrar de forma mais eficiente a ativação da coagulação.22,27 De acordo com a hipótese do papel das plaquetas no fechamento do DA, um maior grau de ativação plaquetária e, portanto, maior PDW é esperado em bebês sem PDA. No entanto, devido à heterogeneidade dos grupos mencionados em uma meta-análise publicada recentemente, o efeito do PDW no PDA não pôde ser demonstrado.3

Há resultados conflitantes em estudos que avaliam a relação entre VPM sozinho ou PDW sozinho e hsPDA.6-10,20 Em nosso estudo, o VPM foi encontrado menor em bebês com hsPDA. Embora o PDW tenha sido alto no grupo hsPDA, essa elevação não foi significativa. Portanto, de acordo com nossos resultados, o PDW sozinho não foi um marcador valioso para a previsibilidade de hsPDA. Antes do nosso estudo, o efeito do VPM/PDW no hsPDA era desconhecido. Descobrimos que o VPM/PDW foi superior e o parâmetro mais forte em comparação ao VPM sozinho na preditividade de hsPDA. Antić et al. relataram que o VPM/PDW foi semelhante entre os grupos em crianças com e sem apendicite complicada com inflamação grave.26 No entanto, Fan et al. mostraram que o VPM/PDW foi menor em pacientes com perfuração de úlcera duodenal em comparação ao grupo controle.28 Esses resultados mostraram que em algumas doenças, incluindo hsPDA, a forma e a distribuição das plaquetas, em vez de seu número, podem refletir mais efetivamente as funções plaquetárias.1,22,27

Além do número considerável de pacientes em nosso estudo, ele traz limitações devido à sua natureza retrospectiva e unicêntrica. No presente estudo, os parâmetros plaquetários foram calculados apenas nos valores do hemograma completo obtido nas primeiras 24 horas. Portanto, os índices plaquetários não puderam ser avaliados no acompanhamento e monitoramento da resposta ao tratamento da hsPDA. Além disso, nossos resultados são válidos para parâmetros nas primeiras 24 horas após o nascimento. Recomenda-se avaliar os parâmetros plaquetários em estudos prospectivos, randomizados e controlados com populações maiores.

 Conclusões

Determinamos pela primeira vez que o parâmetro plaquetário mais poderoso e novo para a preditividade de hsPDA foi VPM/PDW, que foi medido nas primeiras 24 horas de vida. VPM e PDW são dois parâmetros que podem ser medidos com dispositivos modernos. A razão VPM/PDW é um marcador importante, de baixo custo e rapidamente acessível que pode ser usado como um preditor de hsPDA. Portanto, nosso estudo pode ser uma pedra angular para estudos futuros sobre o valor prognóstico de VPM/PDW em bebês prematuros.

 Referências 1. Liu C, Zhu X, Li D, Shi Y. Related Factors of Patent Ductus Arteriosus in Preterm Infants: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front Pediatr. 2021;8:605879. doi: 10.3389/fped.2020.605879. Liu C Zhu X Li D Shi Y Related Factors of Patent Ductus Arteriosus in Preterm Infants: A Systematic Review and Meta-Analysis Front Pediatr 2021 8 605879 10.3389/fped.2020.605879 2. Sallmon H, Timme N, Atasay B, Erdeve Ö, Hansmann G, Singh Y, et al. Current Controversy on Platelets and Patent Ductus Arteriosus Closure in Preterm Infants. Front Pediatr. 2021;9:612242. doi: 10.3389/fped.2021.612242. Sallmon H Timme N Atasay B Erdeve Ö Hansmann G Singh Y et al Current Controversy on Platelets and Patent Ductus Arteriosus Closure in Preterm Infants Front Pediatr 2021 9 612242 10.3389/fped.2021.612242 3. González-Luis G, Ghiradello S, Bas-Suárez P, Cavallaro G, Mosca F, Clyman RI, et al. Platelet Counts and Patent Ductus Arteriosus in Preterm Infants: An Updated Systematic Review and Meta-Analysis. Front Pediatr. 2021;8:613766. doi: 10.3389/fped.2020.613766. González-Luis G Ghiradello S Bas-Suárez P Cavallaro G Mosca F Clyman RI et al Platelet Counts and Patent Ductus Arteriosus in Preterm Infants: An Updated Systematic Review and Meta-Analysis Front Pediatr 2021 8 613766 10.3389/fped.2020.613766 4. Echtler K, Stark K, Lorenz M, Kerstan S, Walch A, Jennen L, et al. Platelets Contribute to Postnatal Occlusion of the Ductus Arteriosus. Nat Med. 2010;16(1):75-82. doi: 10.1038/nm.2060. Echtler K Stark K Lorenz M Kerstan S Walch A Jennen L et al Platelets Contribute to Postnatal Occlusion of the Ductus Arteriosus Nat Med 2010 16 1 75 82 10.1038/nm.2060 5. Bekmez BO, Tayman C, Büyüktiryaki M, Çetinkaya AK, Çakir U, Derme T. A Promising, Novel Index in the Diagnosis and Follow-Up of Patent Ductus Arteriosus: Red Cell Distribution Width-to-Platelet Ratio. J Clin Lab Anal. 2018;32(9):e22616. doi: 10.1002/jcla.22616. Bekmez BO Tayman C Büyüktiryaki M Çetinkaya AK Çakir U Derme T A Promising, Novel Index in the Diagnosis and Follow-Up of Patent Ductus Arteriosus: Red Cell Distribution Width-to-Platelet Ratio J Clin Lab Anal 2018 32 9 e22616 10.1002/jcla.22616 6. Akar S, Karadag N, Yildirim TG, Toptan HH, Dincer E, Tuten A, et al. Does Platelet Mass Influence the Effectiveness of Ibuprofen Treatment for Patent Ductus Arteriosus in Preterm Infants? J Matern Fetal Neonatal Med. 2016;29(23):3786-9. doi: 10.3109/14767058.2016.1145207. Akar S Karadag N Yildirim TG Toptan HH Dincer E Tuten A et al Does Platelet Mass Influence the Effectiveness of Ibuprofen Treatment for Patent Ductus Arteriosus in Preterm Infants? J Matern Fetal Neonatal Med 2016 29 23 3786 3789 10.3109/14767058.2016.1145207 7. Kahvecioglu D, Erdeve O, Akduman H, Ucar T, Alan S, Çakir U, et al. Influence of Platelet Count, Platelet Mass Index, and Platelet Function on the Spontaneous Closure of Ductus Arteriosus in the Prematurity. Pediatr Neonatol. 2018;59(1):53-7. doi: 10.1016/j.pedneo.2017.01.006. Kahvecioglu D Erdeve O Akduman H Ucar T Alan S Çakir U et al Influence of Platelet Count, Platelet Mass Index, and Platelet Function on the Spontaneous Closure of Ductus Arteriosus in the Prematurity Pediatr Neonatol 2018 59 1 53 57 10.1016/j.pedneo.2017.01.006 8. Demirel G, Yilmaz A, Vatansever B, Tastekin A. Is High Platelet Distribution Width in the First Hours of Life can Predict Hemodynamically Significant Patent Ductus Arteriosus in Preterm Newborns? J Matern Fetal Neonatal Med. 2020;33(12):2049-53. doi: 10.1080/14767058.2018.1536743. Demirel G Yilmaz A Vatansever B Tastekin A Is High Platelet Distribution Width in the First Hours of Life can Predict Hemodynamically Significant Patent Ductus Arteriosus in Preterm Newborns? J Matern Fetal Neonatal Med 2020 33 12 2049 2053 10.1080/14767058.2018.1536743 9. Demir N, Peker E, Ece I, Agengin K, Bulan KA, Tuncer O. Is Platelet Mass a More Significant Indicator than Platelet Count of Closure of Patent Ductus Arteriosus? J Matern Fetal Neonatal Med. 2016;29(12):1915-8. doi: 10.3109/14767058.2015.1067296. Demir N Peker E Ece I Agengin K Bulan KA Tuncer O Is Platelet Mass a More Significant Indicator than Platelet Count of Closure of Patent Ductus Arteriosus? J Matern Fetal Neonatal Med 2016 29 12 1915 1918 10.3109/14767058.2015.1067296 10. Akar S, Topcuoglu S, Tuten A, Ozalkaya E, Karatepe HO, Gokmen T, et al. Is the First Postnatal Platelet Mass as an Indicator of Patent Ductus Arteriosus? Arch Iran Med. 2019;22(12):687-91. Akar S Topcuoglu S Tuten A Ozalkaya E Karatepe HO Gokmen T et al Is the First Postnatal Platelet Mass as an Indicator of Patent Ductus Arteriosus? Arch Iran Med 2019 22 12 687 691 11. Cakir U, Tayman C, Tugcu AU, Yildiz D. Role of Systemic Inflammatory Indices in the Prediction of Moderate to Severe Bronchopulmonary Dysplasia in Preterm Infants. Arch Bronconeumol. 2023;59(4):216-22. doi: 10.1016/j.arbres.2023.01.003. Cakir U Tayman C Tugcu AU Yildiz D Role of Systemic Inflammatory Indices in the Prediction of Moderate to Severe Bronchopulmonary Dysplasia in Preterm Infants Arch Bronconeumol 2023 59 4 216 222 10.1016/j.arbres.2023.01.003 12. Volpe JJ. Impaired Neurodevelopmental Outcome after Mild Germinal Matrix-Intraventricular Hemorrhage. Pediatrics. 2015;136(6):1185-7. doi: 10.1542/peds.2015-3553. Volpe JJ Impaired Neurodevelopmental Outcome after Mild Germinal Matrix-Intraventricular Hemorrhage Pediatrics 2015 136 6 1185 1187 10.1542/peds.2015-3553 13. Cakir U, Tayman C, Yarci E, Halil H, Buyuktiryaki M, Ulu HO, et al. Novel Useful Markers for Follow-Up of Necrotizing Enterocolitis: Endocan and Interleukin-33. J Matern Fetal Neonatal Med. 2020;33(14):2333-41. doi: 10.1080/14767058.2018.1548601. Cakir U Tayman C Yarci E Halil H Buyuktiryaki M Ulu HO et al Novel Useful Markers for Follow-Up of Necrotizing Enterocolitis: Endocan and Interleukin-33 J Matern Fetal Neonatal Med 2020 33 14 2333 2341 10.1080/14767058.2018.1548601 14. Özkan H, Erdeve Ö, Kutman HGK. Turkish Neonatal Society Guideline on the Management of Respiratory Distress Syndrome and Surfactant Treatment. Turk Pediatri Ars. 2018;53(Suppl 1):S45-S54. doi: 10.5152/TurkPediatriArs.2018.01806. Özkan H Erdeve Ö Kutman HGK Turkish Neonatal Society Guideline on the Management of Respiratory Distress Syndrome and Surfactant Treatment Turk Pediatri Ars 2018 53 Suppl 1 S45 S54 10.5152/TurkPediatriArs.2018.01806 15. Cakir U, Tayman C, Buyuktiryaki M. Unknown Aspects of the Relationship between ABO Blood Group System and Preterm Morbidities. Arch Argent Pediatr. 2020;118(2):e135-e142. doi: 10.5546/aap.2020.eng.e135. Cakir U Tayman C Buyuktiryaki M Unknown Aspects of the Relationship between ABO Blood Group System and Preterm Morbidities Arch Argent Pediatr 2020 118 2 e135 e142 10.5546/aap.2020.eng.e135 16. Chiang MF, Quinn GE, Fielder AR, Ostmo SR, Chan RVP, Berrocal A, et al. International Classification of Retinopathy of Prematurity, Third Edition. Ophthalmology. 2021;128(10):e51-e68. doi: 10.1016/j.ophtha.2021.05.031. Chiang MF Quinn GE Fielder AR Ostmo SR Chan RVP Berrocal A et al International Classification of Retinopathy of Prematurity, Third Edition Ophthalmology 2021 128 10 e51 e68 10.1016/j.ophtha.2021.05.031 17. Cakir U, Tayman C, Karacaglar NB, Beser E, Ceran B, Unsal H. Comparison of the Effect of Continuous and Standard Intermittent Bolus Paracetamol Infusion on Patent Ductus Arteriosus. Eur J Pediatr. 2021;180(2):433-40. doi: 10.1007/s00431-020-03822-1. Cakir U Tayman C Karacaglar NB Beser E Ceran B Unsal H Comparison of the Effect of Continuous and Standard Intermittent Bolus Paracetamol Infusion on Patent Ductus Arteriosus Eur J Pediatr 2021 180 2 433 440 10.1007/s00431-020-03822-1 18. Ren Y, Gao XY, Wang HY, Yang B, Zhao DD, Huang D, et al. Predictive Value of Platelet Aggregation Rate in Hemodynamically Significant Patent Ductus Arteriosus in Preterm Infants. Zhonghua Er Ke Za Zhi. 2021;59(2):113-8. doi: 10.3760/cma.j.cn112140-20200818-00807. Ren Y Gao XY Wang HY Yang B Zhao DD Huang D et al Predictive Value of Platelet Aggregation Rate in Hemodynamically Significant Patent Ductus Arteriosus in Preterm Infants Zhonghua Er Ke Za Zhi 2021 59 2 113 118 10.3760/cma.j.cn112140-20200818-00807 19. Dani C, Poggi C, Fontanelli G. Relationship between Platelet Count and Volume and Spontaneous and Pharmacological Closure of Ductus Arteriosus in Preterm Infants. Am J Perinatol. 2013;30(5):359-64. doi: 10.1055/s-0032-1324702. Dani C Poggi C Fontanelli G Relationship between Platelet Count and Volume and Spontaneous and Pharmacological Closure of Ductus Arteriosus in Preterm Infants Am J Perinatol 2013 30 5 359 364 10.1055/s-0032-1324702 20. Kazanci EG, Buyuktiryaki M, Unsal H, Tayman C. Useful Platelet Indices for the Diagnosis and Follow-Up of Patent Ductus Arteriosus. Am J Perinatol. 2019;36(14):1521-7. doi: 10.1055/s-0039-1688821. Kazanci EG Buyuktiryaki M Unsal H Tayman C Useful Platelet Indices for the Diagnosis and Follow-Up of Patent Ductus Arteriosus Am J Perinatol 2019 36 14 1521 1527 10.1055/s-0039-1688821 21. Meinarde L, Hillman M, Rizzotti A, Basquiera AL, Tabares A, Cuestas E. C-Reactive Protein, Platelets, and Patent Ductus Arteriosus. Platelets. 2016;27(8):821-3. doi: 10.1080/09537104.2016.1203398. Meinarde L Hillman M Rizzotti A Basquiera AL Tabares A Cuestas E C-Reactive Protein, Platelets, and Patent Ductus Arteriosus Platelets 2016 27 8 821 823 10.1080/09537104.2016.1203398 22. Ding R, Zhang Q, Duan Y, Wang D, Sun Q, Shan R. The Relationship between Platelet Indices and Patent Ductus Arteriosus in Preterm Infants: A Systematic Review and Meta-Analysis. Eur J Pediatr. 2021;180(3):699-708. doi: 10.1007/s00431-020-03802-5. Ding R Zhang Q Duan Y Wang D Sun Q Shan R The Relationship between Platelet Indices and Patent Ductus Arteriosus in Preterm Infants: A Systematic Review and Meta-Analysis Eur J Pediatr 2021 180 3 699 708 10.1007/s00431-020-03802-5 23. Karabulut B, Arcagök BC, Simsek A. Utility of the Platelet-to-Lymphocyte Ratio in Diagnosing and Predicting Treatment Success in Preterm Neonates with Patent Ductus Arteriosus. Fetal Pediatr Pathol. 2021;40(2):103-12. doi: 10.1080/15513815.2019.1686786. Karabulut B Arcagök BC Simsek A Utility of the Platelet-to-Lymphocyte Ratio in Diagnosing and Predicting Treatment Success in Preterm Neonates with Patent Ductus Arteriosus Fetal Pediatr Pathol 2021 40 2 103 112 10.1080/15513815.2019.1686786 24. Tekin YK, Tekin G. Mean Platelet Volume-to-Platelet Count Ratio, Mean Platelet Volume-to-Lymphocyte Ratio, and Red Blood Cell Distribution Width-Platelet Count Ratio as Markers of Inflammation in Patients with Ascending Thoracic Aortic Aneurysm. Braz J Cardiovasc Surg. 2020;35(2):175-80. doi: 10.21470/1678-9741-2019-0348. Tekin YK Tekin G Mean Platelet Volume-to-Platelet Count Ratio, Mean Platelet Volume-to-Lymphocyte Ratio, and Red Blood Cell Distribution Width-Platelet Count Ratio as Markers of Inflammation in Patients with Ascending Thoracic Aortic Aneurysm Braz J Cardiovasc Surg 2020 35 2 175 180 doi 10.21470/1678-9741-2019-0348 25. Golwala ZM, Shah H, Gupta N, Sreenivas V, Puliyel JM. Mean Platelet Volume (MPV), Platelet Distribution Width (PDW), Platelet Count and Plateletcrit (PCT) as Predictors of in-Hospital Paediatric Mortality: A Case-Control Study. Afr Health Sci. 2016;16(2):356-62. doi: 10.4314/ahs.v16i2.3. Golwala ZM Shah H Gupta N Sreenivas V Puliyel JM Mean Platelet Volume (MPV), Platelet Distribution Width (PDW), Platelet Count and Plateletcrit (PCT) as Predictors of in-Hospital Paediatric Mortality: A Case-Control Study Afr Health Sci 2016 16 2 356 362 10.4314/ahs.v16i2.3 26. Antic J, Jokic R, Bukarica S, Lukic I, Dobrijevic D, Rakic G, et al. Predictive Value of Red Blood Cell Distribution Width, Mean Platelet Volume and Platelet Distribution Width in Children with Acute Appendicitis. Children. 2021;8(11):1041. doi: 10.3390/children8111041. Antic J Jokic R Bukarica S Lukic I Dobrijevic D Rakic G et al Predictive Value of Red Blood Cell Distribution Width, Mean Platelet Volume and Platelet Distribution Width in Children with Acute Appendicitis Children 2021 8 11 1041 10.3390/children8111041 27. Vagdatli E, Gounari E, Lazaridou E, Katsibourlia E, Tsikopoulou F, Labrianou I. Platelet Distribution Width: A Simple, Practical and Specific Marker of Activation of Coagulation. Hippokratia. 2010;14(1):28-32. Vagdatli E Gounari E Lazaridou E Katsibourlia E Tsikopoulou F Labrianou I Platelet Distribution Width: A Simple, Practical and Specific Marker of Activation of Coagulation Hippokratia 2010 14 1 28 32 28. Fan Z, Zhuang C. The Relationship of Mean Platelet Volume/Platelet Distribution Width and Duodenal Ulcer Perforation. Ann Clin Lab Sci. 2017;47(2):166-70. Fan Z Zhuang C The Relationship of Mean Platelet Volume/Platelet Distribution Width and Duodenal Ulcer Perforation Ann Clin Lab Sci 2017 47 2 166 170

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Zekai Tahir Burak Maternity Teaching Hospital sob o número de protocolo 68/2018. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Os autores não utilizaram ferramentas de inteligência artificial no desenvolvimento deste trabalho.

Os conteúdos subjacentes ao texto da pesquisa estão contidos no manuscrito.

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

 10.36660/abc.20240635i Original Article Mean Platelet Volume to Platelet Distribution Width Ratio: The Most Effective Platelet Parameter in the Closer of Ductus Arteriosus 0000-0002-9409-185X Cakir Ufuk Conception and design of the research Acquisition of data and Writing of the manuscript 1 Tayman Cuneyt Analysis and interpretation of the data Statistical analysis and Critical revision of the manuscript for content 1 Türkiye Division of Neonatology, Department of Pediatrics, Health Sciences University, Ankara Bilkent City Hospital, Ankara – Türkiye Ufuk Cakir • Health Sciences University, Neonatal Intensive Care Unit, Ankara Bilkent City Hospital, Universiteler Neighbourhood – 1604 Street. Neonatal clinic, Ankara – Türkiye E-mail: drufukcakir@hotmail.com

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Vitor Guerra

 Abstract Background

The role of platelets and platelet indices in the closure of the ductus arteriosus in premature infants is still controversial. We aimed to determine whether the platelet count and all platelet-related indices are effective on the closer of patent ductus arteriosus (PDA).

 Objectives

Demographic characteristics, prematurity morbidities, and platelet indices were compared between groups with and without hemodynamically significant PDA (hsPDA).

 Methods

Data of premature infants with a gestational age of <30 weeks were evaluated retrospectively. All platelet-related data were recorded from the complete blood count in the first 24 hours of all patients. The statistical analysis was performed on the obtained data. A p-value of <0.05 was considered statistically significant.

 Results

A total of 1151 patients were included in the study, including 426 patients in the hsPDA group and 725 patients in the non-hsPDA group. Platelet parameters mean platelet volume (MPV), MPV/ plateletcrit (PCT), MPV/ platelet distribution width (PDW), platelet mass (PM), red cell distribution width (RDW) values were found to be significantly lower in the hsPDA group compared to the non-hsPDA group (p<0.001, p<0.001, p<0.001, p=0.015, and p<0.001, respectively). MPV/PDW ratio with the highest AUC value (0.748) was found to be the most valuable parameter in estimating the closer of PDA.

 Conclusions

The MPV/PDW ratio was found to be the most valuable parameter for the prediction of hsPDA among all platelet indices.

: Mean Platelet Volume to Platelet Distribution Width Ratio: The Most Effective Platelet Parameter in the Closer of Ductus Arteriosus

Summary of the results of our study.

 Mean Platelet Volume Patent Ductus Arteriosus Blood Platelets Premature Infant Introduction

The ductus arteriosus (DA) is an essential component of the circulatory system during fetal life. It connects the main pulmonary artery to the descending aorta and diverts ventricular output from the lungs to the aorta.1 Failure of the closure of DA after birth is defined as patent ductus arteriosus (PDA) and is usually associated with a left-to-right shunt. In premature infants, hemodynamically significant PDA (hsPDA) can lead to serious cardiopulmonary complications such as left ventricular volume overload, pulmonary edema, impaired lung compliance, and abdominal-renal malperfusion due to ductal steal. It causes an increase in premature morbidity in the subsequent postnatal days.2 The closure of DA is an elusive enigma with complex pathophysiology and clinical consequences that neonatologists have faced for decades.3 Therefore, it is crucial to understand the mechanisms contributing to the closure of DA in order to provide special care for preterms at risk.2

Echtler et al. reported for the first time that platelets were effective in ductal closure in mice. They showed that platelets were directed to the ductal endothelium within minutes of birth, forming a platelet plug and contributing to ductal remodeling. Additionally, the authors reported that platelet dysfunction affects DA closure. These results show that platelets play a very important role in the closure of DA.4 These results shed light on studies evaluating the potential relationship between platelet count and the presence of PDA in the field of neonatology. However, the clinical significance of platelets in the closure of DA is still controversial and has not been confirmed in vivo.2 Studies evaluating the relationship between different formulations of platelet indices, platelet count, platelet functions, and hsPDA are very limited. Findings from previous studies on platelet indices and PDA have been inconsistent or even contradictory, possibly due to the differences in the study designs, treatment protocols, and definition of hsPDA.5-10 The increase in the number of studies and the inclusion of other platelet parameters provided more data for meta-analyses. However, evidence for the relationship between platelets and PDA is still limited due to significant clinical and statistical heterogeneity between different studies.2,3 Considering the lack of previous studies, there is no study evaluating the relationship between all platelet-related parameters and their ratios to each other and PDA. Therefore, we aimed to evaluate the relationship between all platelet parameters and PDA, and the predictivity of possible PDA-related platelet parameters.

 Methods Study Design and Patient Selection

Our study was conducted retrospectively in premature infants with a gestational age (GA) of <30 weeks who were hospitalized in the neonatal intensive care unit between December 2018 and December 2022. Data were obtained from the hospital’s medical records. Infants with major congenital abnormalities, congenital heart disease, perinatal asphyxia, death in the first three days after birth (without the diagnosis of PDA), and gestational age ≥30 weeks were excluded from the study. Demographic characteristics, morbidities due to prematurity, and complete blood count parameters of the patients were recorded. The patients were divided into two groups: hsPDA and non-hsPDA. Ethical approval was obtained from the local ethics committee of our hospital.

 Demographic variables and clinical outcomes

Birth weight (BW), GA, antenatal steroid, gender, bronchopulmonary dysplasia (BPD), intraventricular hemorrhage (IVH, stage ≥3), necrotizing enterocolitis (NEC, stage >2), respiratory distress syndrome (RDS), the rates of retinopathy of prematurity (ROP), hsPDA and sepsis were recorded.

 Definition of prematurity-related morbidities

BPD was defined as patients who were requiring <30% oxygen (moderate), ≥30% oxygen, or positive pressure support (severe) at 36 weeks of postmenstrual corrected age.11 Patients with stage ≥3 IVH detected by transfontanel ultrasonography were defined as severe IVH.12 Those with stage ≥2 NEC, according to both clinical and laboratory findings, were recorded.13 Patients were defined as RDS in case of need for surfactant.14 Patients with clinical and culture-positive sepsis were enrolled.15 Patients diagnosed with ROP in retinal examination and treated were recorded.16 Patients with and without hsPDA were enrolled.

 Determination of Hemodynamically Significant Patent Ductus Arteriosus

Doppler echocardiographic examination was routinely performed on preterm infants in the seventy-second hour after birth with a GE Vivid 7 Pro, 10S transducer (GE Healthcare, Salt Lake City, UT, USA) by a pediatric cardiologist. Based on echocardiographic findings, hsPDA was defined as an internal ductal diameter of ≥1.5 mm and/or with a left atrium (LA)/aortic root (AO) ratio ≥1.5. Patients were defined as non-hsPDA if the ductal inner diameter was <1.5 mm and/or the left atrium/aortic root ratio was <1.5, or if no PDA was detected. Patients with hsPDA in echocardiographic follow-up were treated with pharmacologic (non-steroidal anti-inflammatory drugs) or surgical ligation (if medical treatment failed).17

 Complete Blood Count Analysis and Platelet Indices

Blood samples were obtained via the peripheral vein within the first 24 hours of delivery.7 Blood samples were taken into ethylene diamine tetra acetic acid (EDTA) tubes. Platelet count (103 µ/L), mean platelet volume (MPV, fL), platelet distribution width (PDW, %), plateletcrit (PCT, %), red cell distribution width (RDW, %) and lymphocytes count (103 µ/L) were analyzed by the Cell-Dyn 3700 automatic hemocytometer (Abbott, Abbott Park, IL, USA). After that, mean platelet volume to platelet ratio (MPR), mean platelet volume to plateletcrit ratio (MPV/PCT), mean platelet volume to platelet distribution width ratio (MPV/PDW), mean platelet volume-to-lymphocyte ratio (MPVLR), platelet distribution width to platelet count ratio (PDP), platelet distribution width to plateletcrit ratio (PDW/PCT), platelet index (MPV x PDW/platelet count x PCT), platelet mass (PM: platelet count x MPV), platelet to lymphocyte ratio (PLR), platelet count to PCT ratio (PPCT), red cell distribution width to mean platelet volume ratio (RDW/MPV) and red cell distribution width to platelet ratio (RPR) were counted. Demographic variables, clinical outcomes and platelet indices were compared between groups with hsPDA and non-hsPDA.

 Statistical Analysis

Statistical analysis was performed with the Statistical Package for Social Sciences (SPSS), version 20.0 (SPSS Inc, Chicago, IL, USA) program. Analytical methods Kolmogorov-Smirnov and visual (histogram and probability plots) were used to evaluate the distribution of all variables. The association between groups for categorical variables was assessed using the unpaired Chi-Square test. Mann-Whitney U test was used for the analysis of continuous variables as appropriate. Continuous variables with normal distribution were described as mean and standard deviation Categorical variables were expressed as frequency. Receiver operating characteristics (ROC) analysis was performed for significant variables. After ROC analysis, the area under the curve (AUC) and the 95% confidence interval (CI) of the AUC were calculated. Threshold values were calculated for the parameters effective in ductal closure. Sensitivity, specificity, positive predictive value (PPV), and negative predictive value (NPV) were determined for threshold values. P value <0.05 was considered statistically significant. The size of the sample was introduced for the primary endpoint as ductal closure; 117 patients in each group would have 80% power for detecting a 25% between-group difference (from 60 to 85%) in the percentage of permanent closures, using a two-sided, continuity-corrected χ2 test at a significance level of 0.05.5

 Results

During the study period, 1294 patients were evaluated. According to the exclusion criteria of our study, 143 patients were excluded. A total of 1151 patients were included in the study based on the inclusion criteria. The mean GA of all patients was 28.2 ± 1.2 weeks, and the mean BW was 1072 ± 231 g. 426 (37%) patients were included in the hsPDA group, and 725 (63%) patients were included in the non-hsPDA group. GA (28.1±1.2 weeks) and BW (1067±227 g) in the hsPDA group were similar to GA (28.3±1.1 weeks) and BW (1080±232 g) in the non-hsPDA group (p>0.05). The frequency of BPD, IVH, RDS, and ROP in the hsDPA group was found to be significantly higher than in the non-hsDPA group (p<0.05). Findings were similar between the groups in terms of antenatal steroid, gender, NEC, and sepsis (p>0.05) (Table 1).

– Demographic variables and prematurity morbidities
Patient’s characteristics non-hsPDA (n=725) hsPDA (n=426) p value
Gestational week, a 28.3 ± 1.1 28.1 ± 1.2 0.101
Birth weight, g a 1080 ± 232 1067 ± 227 0.074
Antenatal steroid, n (%) 530 (73.1) 298 (69.9) 0.303
Male gender, n (%) 386 (53.2) 208 (48.8) 0.148
BPD, n (%) 62 (8.5) 115 (26.9) <0.001*
IVH, n (%) 39 (5.4) 58 (13.6) <0.001*
NEC, n (%) 15 (2.1) 10 (2.3) 0.763
RDS, n (%) 148 (20.4) 140 (32.8) <0.001*
ROP, n (%) 43 (5.9) 55 (12.9) <0.001*
Sepsis, n (%) 297 (40.9) 170 (39.9) 0.741

amean ± standard deviation. *P<0.05 was considered statically significant. BPD: bronchopulmonary dysplasia; IVH: intraventricular hemorrhage; NEC: necrotising enterocolitis; hsPDA: hemodynamically significant patent ductus arteriosus; RDS: respiratory distress syndrome; ROP: retinopathy of prematurity.

In terms of platelet parameters, including MPV, MPV/PCT, MPV/PDW, PM, and RDW values were found to be significantly lower in the hsPDA group than in the non-hsPDA group (p<0.05). The RDW/MPV value in the hsPDA group was significantly higher than that in the non-hsPDA group (p<0.05) (Table 2, Figure 1). All other platelet parameters (MPR, MPVLR, PCT, PDP, PDW, PDW/PCT, PM, PI, PLR, RDW/MPV, RPR, RDW/PCT, and PPCT) were found to be similar between the groups (p>0.05) (Table 2).

– Platelet parameters according to hemodynamically significant patent ductus arteriosus
Parameters non-hsPDA (n=725) hsPDA (n=426) p value
Platelet count (103 µ/L) a 233 ± 85 243 ± 109 0.105
Lymphocytes (103 µ/L) a 9.35 ±8.11 13.7 ± 10.37 0.204
MPR, a 0.042 ± 0.02 0.040 ± 0.02 0.146
MPV, (fL) a 8.40 ±0.93 7.65 ± 0.85 <0.001*
MPV/PCT, a 52.40 ± 22.49 47.11 ± 20.65 <0.001*
MPV/PDW, a 0.62 ± 0.10 0.53 ± 0.09 <0.001*
MPVLR, a 1.40 ± 1.18 1.26 ± 1.19 0.057
PCT, (%) a 0.186 ± 0.070 0.179 ± 0.056 0.094
PDP, a 0.070 ±0.038 0.072 ± 0.053 0.569
PDW, (%)a 13.99 ±2.03 14.20 ± 2.10 0.103
PDW/PCT, a 87.17 ± 38.55 87.67 ± 43.97 0.848
PI, a 4.38 ± 3.86 4.00 ±3.55 0.273
PM, a 1944 ± 688 1834 ± 756 0.015*
PLR, a 37.87 ± 29.95 40.49 ± 30.54 0.246
PPCT, a 1306 ± 299 1312 ± 344 0.754
RDW, (%)a 16.23 ±1.56 15.71 ±1.71 <0.001*
RDW/MPV, a 1.95 ± 0.25 2.07 ± 0.32 <0.001*
RDW/PCT, a 101.01 ± 43.51 96.85 ± 45.50 0.129
RPR, a 0.081 ± 0.042 0.079 ± 0.056 0.593

amean ± standard deviation, *P<0.05 was considered statically significant. hsPDA: hemodynamically significant patent ductus arteriosus; MPR: mean platelet volume to platelet ratio; MPV: mean platelet volume; MPV/PCT: mean platelet volume to plateletcrit ratio; MPV/PDW: mean platelet volume to platelet distribution width ratio; PVLR: mean platelet volume-to-lymphocyte ratio; PCT: plateletcrit; PDP: platelet distribution width to platelet count ratio; PDW: platelet distribution width; PDW/PCT: platelet distribution width to plateletcrit ratio; PI: platelet index; PM: platelet mass; PLR: platelet to lymphocyte ratio; PPCT: platelet count to PCT ratio; RDW: red cell distribution width; RDW/MPV: red cell distribution width to mean platelet volume ratio; RDW/PCT ratio: red cell distribution width to plateletcrit ratio; RPR: red cell distribution width-to- platelet ratio;

– Hemodynamically significant patent ductus arteriosus and platelet indices.

*P<0.05 was considered statically significant. hsPDA: hemodynamically significant patent ductus arteriosus; MPV: mean platelet volume; MPV/PCT: mean platelet volume to plateletcrit ratio; MPV/PDW: mean platelet volume to platelet distribution width ratio; PM: platelet mass index; RDW: red cell distribution width; RDW/MPV: red cell distribution width to mean platelet volume ratio.

ROC analysis was performed to evaluate the predictivity of MPV, MPV/PCT, MPV/PDW, PM, RDW, and RDW/MPV. AUC values, in order from highest to lowest: MPV/PDW, MPV, RDW/MPV, RDW, MPV/PCT, and PM. ROC analysis results of these parameters (AUC, CI, sensitivity, specificity, PPV, NPV, and p-values) are shown in Table 3, and graphics are shown in Figure 2.

– Receiver operating curve analysis of platelet parameters
Parameters AUC 95% Confidence interval Cutoff level Sensitivity (%) Specificity (%) PPV (%) NPV (%) p value
MPV (fL) 0.720 0.693-0.746 ≤7.80 71 74 54 76 0.0001*
MPV/PCT 0.580 0.550-0.608 ≤43.78 50 64 45 68 0.0001*
MPV/PDW 0.748 0.722-0.773 ≤0.54 78 88 60 77 0.0001*
PM 0.561 0.532-0.592 ≤1807 58 55 43 69 0.0004*
RDW (%) 0.587 0.557-0.615 ≤15.70 54 60 44 69 0.0001*
RDW/MPV 0.621 0.592-0.649 >2.05 49 73 51 71 0.0001*

*P<0.05 was considered statically significant. AUC: area under curve; PPV: positive predictive value; NPV: negative predictive value; MPV: mean platelet volume; MPV/PCT: mean platelet volume to plateletcrit ratio; MPV/PDW: mean platelet volume to platelet distribution width ratio; PM: platelet mass index; RDW: red cell distribution width; RDW/MPV: red cell distribution width to mean platelet volume ratio.

– Receiver operating characteristic curves for hemodynamically significant patent ductus arteriosus using the platelet parameters.

MPV: mean platelet volume; MPV/PCT: mean platelet volume to plateletcrit ratio; MPV/PDW: mean platelet volume to platelet distribution width ratio; PM: platelet mass index; RDW: red cell distribution width; RDW/MPV: red cell distribution width to mean platelet volume ratio.

 Discussion

Similar or conflicting results were obtained in previous studies evaluating the relationship between platelet count, lymphocyte count, MPV, MPR, PCT, PDW, PM, PLR, RDW, RPR, and hsPDA.5-10,18-20 The relationship between MPV/PDW, MPVLR, MPV/PCT, PDP, PDW/PCT, PI, and RDW/MPV values and hsPDA has not been evaluated before. In our results, no effect of platelet count, lymphocyte count, MPR, PCT, PDW, PLR, MPVLR, PDP, PDW/PCT, PI, and RPR on hsPDA was detected. We found that low MPV, MPV/PDW, RDW, PM, and MPV/PCT, and high RDW/MPV were associated with hsPDA. MPV/PDW ratio with the highest AUC value (0.748) followed by MPV (0.720) were found to be the most valuable parameters in predicting hsPDA. Additionally, PPCT and RDW/PCT, which are platelet parameters, have not been previously evaluated as diagnostic or prognostic factors in any disease. For the first time, we found that PPCT and RDW/PCT were not associated with hsPDA.

The closure process of DA after birth occurs as a result of a complex series of mechanisms. Since platelets have many inflammatory and immunological interactions with endothelial cells, platelet count and parameters should be examined to understand the mechanisms of ductal closure.2 Akar et al. and Meinarde et al. showed that low platelet count increases the risk of hsPDA.10,21 However, in parallel with our results, other studies have shown that the number of platelets was not associated with hsPDA.8,9 Although the relationship between low platelet count and hsPDA has been demonstrated in mice, this relationship has not been finalized in humans due to possible ductal structural and physiological differences between humans and animals.4 Therefore, the effect of other platelet indices on the DA should be investigated.

It is thought that PCT, a platelet-related factor that may affect DA closure, may be associated with hsPDA.22 However, while the PCT value may be lower in hsPDA, there has been evidence showing that this value is not related to hsPDA.5,8 Bekmez et al. found that the PCT was low and the RPR was high in hsPDA, and they reported that PDW did not affect the ductal closure.5 In a 64-case newborn study, it was reported that PLR was significantly higher in the hsPDA group. Although it was reported in the same study that lymphocyte count was lower in patients with hsPDA, our results did not support these data.23 However, the difference in our results may be due to the fact that the frequency of sepsis was similar in our study groups, and the number of patients and GA were different in other studies from those in our study.

It has been reported that MPVLR and PLR values are higher in thoracic aortic aneurysm patients in the emergency department compared to the healthy control group.24 Based on this vascular disease, no effect of these parameters on hsPDA was found in our patients who were evaluated for MPVLR and PLR. It has been reported that PI, PDW/PCT, PDP, and MPV/PCT values of 40 pediatric patients who died in the hospital were higher than the control group, and these values could be used as a prognostic factor.25 The effect of these parameters on PDA has not been evaluated. In our study, PI, PDW/PCT, and PDP values were similar between the groups, while MPV/PCT values were found to be significantly lower in the hsPDA group. These parameters may be used for the follow-up and diagnosis of hsPDA.

Conflicting results have been reported regarding the effect of PM on hsPDA.6-10 On the other hand, the PM was lower in the group with hsPDA in our study. A previous study reported no association between RDW and hsPDA. However, we found that low RDW was found to be associated with hsPDA. The different results between RDW and hsPDA may be due to the fact that RDW is affected by inflammation.20 In adults, it has been shown that RDW/MPV increases in correlation with inflammation in patients with complicated appendicitis.26 In our study, RDW/MPV was found to be significantly higher in patients with hsPDA. This result may suggest that this parameter may show inflammation in hsPDA and can also be used in the follow-up of hsPDA.

In some studies, no relationship was found between hsPDA and MPV value. In these studies, the number of patients was less than our patient population, and they had different GA.5-8,10In a study with a larger number of patients, including 481 premature infants, a significant correlation was found between low MPV and the presence of hsPDA. In the same study, the AUC value for MPV was 0.634, and the cutoff value was <7.85 fL.20 However, meta-analyses have reported that MPV and PDW are not associated with PDA. The main problem of the studies included in the meta-analysis is that the patients have heterogeneity in terms of GA, BW, time of complete blood count, and number of patients.1,3,22 However, although both MPV and PDW provide information about the activity of platelets, the relationship with PDA is still unclear.1 In our study, we found significantly lower MPV and MPV/PDW values in the group with hsPDA compared to the non-hsPDA group. MPV/PDW value (cutoff level: ≤0.54) was shown to be the platelet parameter with the highest AUC value and the highest predictive power of hsPDA. Moreover, MPV (cutoff level: ≤7.8 fL) was found to be the second value with the predictive power of hsPDA. Our results will shed light on the relationship between MPV, PDW, platelet activity, and PDA.

There is a deterioration of platelet functions due to immaturity and critical illness in premature infants. These conditions may affect ductal closure.6,7 Therefore, using parameters related to platelet volume and distribution in complete blood count may be an easily accessible and low-cost approach to hsPDA predictivity. In our study, it was found that the lower volume of the platelets, that is, the lower MPV value, increased the risk of hsPDA. The reason for this is that larger platelets (higher MPV) are more prone to prothrombotic reactions and may ultimately be effective as a facilitating factor for ductal closure.6 Furthermore, larger and younger platelets are enzymatically and metabolically more active than smaller ones. Therefore, they have more thrombotic effects.7,9 In other words, MPV acts as a platelet activation marker.27 Therefore, as in our results, as MPV decreases, ductal closure may be adversely affected and the risk of hsPDA may increase.

PDW is an indicator of activated platelet release, variation in platelet size, and activation. During platelet activation, platelets change shape to obtain a larger surface. Thus, MPV and PDW increase. Therefore, the combined use of MPV and PDW can more efficiently demonstrate coagulation activation.22,27 According to the hypothesis of the role of platelets in the closure of DA, a higher degree of platelet activation and, thus, higher PDW is expected in infants without PDA. However, due to the heterogeneity of the groups mentioned in a recently published meta-analysis, the effect of PDW on PDA could not be demonstrated.3

There are conflicting results in studies evaluating the relationship between MPV alone or PDW alone and hsPDA.6-10,20 In our study, MPV was found to be lower in infants with hsPDA. Although PDW was high in the hsPDA group, this elevation was not significant. Therefore, according to our results, PDW alone was not a valuable marker for the predictivity of hsPDA. Before our study, the effect of MPV/PDW on hsPDA was unknown. We found that MPV/PDW was superior and the strongest parameter compared to MPV alone in the predictivity of hsPDA. Antic et al. reported that MPV/PDW was similar between the groups in children with and without complicated appendicitis with severe inflammation.26 However, Fan et al. showed that MPV/PDW was lower in patients with duodenal ulcer perforation compared to the control group.28 These results showed that in some diseases, including hsPDA, the shape and distribution of platelets, rather than their number, may more effectively reflect platelet functions.1,22,27

In addition to the considerable number of patients in our study, it brings limitations due to its retrospective and single-centered nature. In the present study, the platelet parameters were calculated only on the values of the complete blood count taken within the first 24 hours. Therefore, platelet indices could not be evaluated in the follow-up and monitoring of the response to the treatment of hsPDA. Moreover, our results are valid for parameters in the first 24 hours after birth. It is recommended to evaluate platelet parameters in prospective, randomized controlled studies with larger populations.

 Conclusions

We determined for the first time that the most powerful and new platelet parameter for the predictivity of hsPDA was MPV/PDW, which was measured in the first 24 hours of life. MPV and PDW are two parameters that can be measured with modern devices. MPV/PDW ratio is an important, low-cost, and rapidly accessible marker that can be used as a predictor of hsPDA. Therefore, our study may be a cornerstone for future studies on the prognostic value of MPV/PDW in premature infants.

This study was approved by the Ethics Committee of the Zekai Tahir Burak Maternity Teaching Hospital under the protocol number 68/2018. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

The authors did not use any artificial intelligence tools in the development of this work.

The underlying content of the research text is contained within the manuscript.

There were no external funding sources for this study.