Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC 5nZcSrM9dsvVJ5hTsSp8zHz S0066-782X2025000400307 00307 10.36660/abc.20240663 ARTIGO ORIGINAL Acurácia Diagnóstica do Teste Ergométrico para Detectar Via Acessória de Alto Risco em WPW: Uma Revisão Sistemática e Metanálise 0000-0002-3835-6067 Alencar José Nunes de Concepção e desenho da pesquisa e Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 2 Rassi Fabio Mahamad Análise e interpretação dos dados 1 0000-0003-0345-9100 Rios Raquel Pereira Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito 1 Scheffer Matheus Kiszka Análise e interpretação dos dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 0000-0001-8587-875X Carvalho Guilherme Dagostin de Concepção e desenho da pesquisa e Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia São Paulo SP Brasil Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP – Brasil Escola Paulista de Medicina Universidade Federal de São Paulo São Paulo SP Brasil Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP – Brasil : José Nunes de Alencar • Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia - Rua Dante Pazzanese, 500. CEP 04012-909, São Paulo, SP – Brasil E-mail: jose.alencar@dantepazzanese.org.br

Marcio Bittencourt

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 12 05 2025 04 2025 122 4 e20240663 08 10 2024 30 12 2024 05 02 2025 Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da licença de atribuição pelo Creative Commons Resumo Fundamento

A síndrome de Wolff-Parkinson-White (WPW) é caracterizada por pré-excitação ventricular, que pode levar a eventos arrítmicos graves, como taquicardia supraventricular e fibrilação atrial pré-excitada. O valor diagnóstico de testes ergométricos não invasivos para detectar vias acessórias de alto risco permanece inconsistente na literatura.

 Objetivos

Avaliar a precisão diagnóstica de testes ergométricos não invasivos em comparação com os estudos eletrofisiológicos invasivos (EEF) para identificar vias acessórias de alto risco na síndrome de WPW.

 Métodos

De acordo com as diretrizes do PRISMA-DTA, foi realizada uma busca abrangente nas bases de dados PubMed, Scopus e Web of Science. Estudos elegíveis avaliaram a sensibilidade, especificidade e razões de verossimilhança de testes ergométricos não invasivos em pacientes com WPW, utilizando EEF como padrão de referência. Para a metanálise, foi aplicado um modelo bivariado de efeitos aleatórios.

 Resultados

Seis estudos, totalizando 765 pacientes, atenderam aos critérios de inclusão. A sensibilidade combinada foi de 92,7% (IC de 95%: 88,0% – 94,0%), e a especificidade combinada foi de 28,1% (IC de 95%: 23% – 35,1%). A razão de verossimilhança negativa (LR-) de 0,260 (IC de 95%: 0,174 – 0,387) indicou que a presença de uma via acessória de alto risco é aproximadamente quatro vezes menos provável após um resultado de teste negativo. A análise de sensibilidade, restrita a pacientes pediátricos, demonstrou resultados consistentes.

 Conclusão

Testes ergométricos não invasivos demonstram uma utilidade diagnóstica razoável para descartar vias de alto risco na síndrome de WPW. No entanto, é necessária cautela ao utilizar esses testes como critérios independentes para estratificação de risco.

 Síndrome de Wolff-Parkinson-White Teste de Esforço Revisão Sistemática Metanálise Introdução

A pré-excitação ventricular, uma condição que afeta cerca de 0,1% dos neonatos,1 pode manifestar-se clinicamente ao longo da vida com sintomas que variam de palpitações e síncope até desfechos mais graves, como a morte cardíaca súbita. Isso ocorre, em grande parte, devido à sua associação com taquicardia supraventricular e fibrilação atrial. Pacientes diagnosticados com síndrome de Wolff-Parkinson-White (WPW) apresentam uma taxa de mortalidade consideravelmente mais alta, com incidência de morte súbita estimada em aproximadamente 0,15% ao ano, podendo aumentar para 3–4% ao longo da vida.2

As características clínicas e eletrofisiológicas associadas ao aumento do risco de morte cardíaca súbita na síndrome de WPW dependem da capacidade de condução atrioventricular rápida da via acessória. Os principais indicadores de risco elevado incluem um intervalo RR pré-excitado mais curto (SPERRI) < 250 ms ou um período refratário efetivo anterógrado da via acessória (APERP) notavelmente reduzido, variando entre 220–270 ms.3-7 Além disso, a normalização abrupta e completa do intervalo PR, acompanhada do desaparecimento da onda delta durante o teste ergométrico, tem sido tradicionalmente reconhecida como um marcador de baixo risco.8,9 A avaliação não invasiva das propriedades condutoras da via acessória pode ser considerada (Classe IIb) em indivíduos com pré-excitação assintomática, conforme as diretrizes da ESC.7

Esta revisão sistemática e metanálise segue as diretrizes PRISMA-DTA10 e tem como objetivo combinar e analisar as evidências entre estudos para avaliar a sensibilidade, especificidade, razões de verossimilhança e razões de probabilidade diagnóstica de testes ergométricos nesse contexto.

 Métodos

O protocolo desta revisão sistemática e metanálise da acurácia diagnóstica (DTA) foi registrado no Registro Prospectivo Internacional de Revisões Sistemáticas (PROSPERO). O número de registro para acessar o protocolo é CRD42024526932.

Realizamos uma pesquisa completa nas bases de dados PubMed, Scopus e Web of Science, com a última busca realizada em 20/03/24. A estratégia de busca foi projetada para abranger termos relacionados à síndrome de WPW, testes ergométricos não invasivos e resultados diagnósticos. Para o PubMed, foram incluídos termos como “Síndrome de Wolff-Parkinson-White”, “pré-excitação”, “teste ergométrico”, “APERP”, “SPERRI” e outros termos relacionados. Estratégias semelhantes foram adaptadas para Scopus e Web of Science, considerando a sintaxe e as capacidades de busca de cada base de dados.

Os estudos elegíveis para inclusão foram aqueles que avaliaram a acurácia diagnóstica de testes ergométricos não invasivos na detecção de vias acessórias de alto risco em pacientes com síndrome de Wolff-Parkinson-White (WPW), utilizando estudos eletrofisiológicos invasivos (EEF) como padrão de referência. Foram considerados participantes de qualquer faixa etária com diagnóstico de síndrome de WPW, submetidos a testes ergométricos não invasivos e EEF invasivos. Os principais resultados analisados foram a sensibilidade, especificidade, razão de verossimilhança positiva e razão de verossimilhança negativa dos testes ergométricos na previsão do risco de arritmia. Foram incluídos estudos observacionais, análises retrospectivas e estudos de coorte prospectivos, publicados em qualquer idioma, desde o início até o presente momento. Os critérios de exclusão foram revisões, relatos de casos e estudos sem medidas claras de resultados diagnósticos ou uma comparação direta entre o teste índice e o padrão de referência.

A fase de triagem de títulos da nossa revisão sistemática foi conduzida por dois pesquisadores independentes (RR e FR) usando a plataforma HubMeta.11 Quaisquer discrepâncias identificadas durante a triagem inicial foram resolvidas por um terceiro pesquisador independente (MS). A triagem do texto completo foi então realizada por outra dupla de pesquisadores independentes (JA e GD). Nos casos em que surgiram divergências, estas foram resolvidas por meio de discussão entre os autores para chegar a um consenso.

Durante a fase de extração de dados de nossa revisão sistemática, encontramos uma inconsistência recorrente na literatura em relação às definições do que constitui um teste positivo e como o status de “doença” é determinado, o que afeta a classificação de verdadeiros e falsos positivos, bem como verdadeiros e falsos negativos.12 Comumente, os estudos consideram um teste positivo quando há uma perda repentina de pré-excitação ventricular no ECG durante o exercício, rotulando os indivíduos como de “baixo risco”, caso identificados por um APERP/SPERRI > 250 ms. Em nossa abordagem, classificamos indivíduos confirmados como de baixo risco (APERP/SPERRI > 250 ms) que perdem a pré-excitação como “verdadeiros negativos”, o que significa que estão “verdadeiramente ausentes de risco”. Consequentemente, definimos um teste positivo como aquele em que a pré-excitação não é perdida, e um indivíduo “verdadeiramente doente” (“verdadeiro positivo”) é aquele de alto risco, identificado por um APERP/SPERRI ≤ 250 ms.

Esse ajuste significa que o que medimos como sensibilidade em nosso estudo corresponde ao que os autores originais poderiam ter relatado como especificidade e, da mesma forma, o valor preditivo positivo (VPP) e o valor preditivo negativo (VPN) foram invertidos. Esta decisão foi desafiadora, mas fundamental, pois acreditamos que produzirá resultados mais robustos e facilitará um melhor entendimento entre a comunidade médica em relação à estratificação de risco na síndrome de WPW.

Para avaliar o risco de viés e as preocupações com a aplicabilidade em cada estudo, utilizamos a ferramenta QUADAS-2.13 Esta avaliação completa abordou vários aspectos, incluindo a seleção dos pacientes, o teste índice, o padrão de referência e o fluxo/tempo. Além disso, empregamos a ferramenta visual Robvis para exibir avaliações de risco de viés nos estudos.14

Análise estatística

Os dados dos estudos foram organizados em uma planilha do Excel que captura métricas essenciais, como verdadeiros positivos, falsos positivos, verdadeiros negativos e falsos negativos. Para garantir a acurácia e integridade das informações extraídas, foram feitos esforços para contatar os autores dos estudos a fim de obter esclarecimentos ou dados adicionais. Em seguida, um modelo de efeitos aleatórios bivariados foi utilizado para reunir estimativas de sensibilidade e especificidade entre os estudos.15,16 Essa abordagem leva em consideração a potencial heterogeneidade e a correlação entre sensibilidade e especificidade dentro de cada estudo. O modelo também calculou achados relacionados, incluindo razões de verossimilhança e a Razão de Probabilidades Diagnósticas (DOR). A razão de verossimilhança positiva (LR+) quantifica o quanto a probabilidade de doença aumenta com um resultado de teste positivo. Em contrapartida, a razão de verossimilhança negativa (LR-) reflete o quanto a probabilidade de doença diminui com um resultado de teste negativo. Essas métricas são consideradas mais aplicáveis à prática clínica do que a sensibilidade e a especificidade, pois incorporam uma estrutura de raciocínio probabilístico.17 A DOR pode ser interpretada como a razão entre as probabilidades de doença em testes positivos em relação às probabilidades de doença em testes negativos, fornecendo uma medida única da eficácia do teste.18

As análises foram facilitadas pelo software MetaDTA (versão 2.0.5),19,20 que é projetado especificamente para metanálises de acurácia diagnóstica. Os gráficos de floresta foram usados para representar visualmente as distribuições de sensibilidade e especificidade entre os estudos e suas estimativas agrupadas.

Para quantificar a heterogeneidade estatística, utilizamos a estatística Bayesiana21,22 e a área da elipse de predição de 95%.23

 Resultados

Nossa revisão sistemática e metanálise incluiu seis estudos,24-29 abrangendo um total de 765 pacientes (Figura 1). Os detalhes desses estudos estão resumidos na Tabela 1.

– Fluxograma PRISMA de seleção de estudos para revisão sistemática e metanálise.

– Dados dos estudos
Estudo População Tamanho da amostra Teste índice Número de pacientes testados Teste de referência
Dalili et al.,26 2014 Pacientes pediátricos 37 Perda de pré-excitação no teste ergométrico 27 SPERRI e APERP < 250 ms
Spar et al.,24 2012 Idade < 21 anos 76 Perda repentina de pré-excitação no teste ergométrico 76 APERP < 270 ms
Jemtrén et al.,29 2024 Idade média de 39 anos, pacientes sintomáticos e assintomáticos 164 Perda repentina de pré-excitação no teste ergométrico 164 APERP ou SPERRI ≤ 250 ms
Wackel et al.,25 2012 Pacientes pediátricos 135 Baixo risco em qualquer teste não invasivo 76 APERP ou SPERRI ≤ 250 ms
Ergul et al.,27 2015 Pacientes pediátricos 40 Perda repentina de pré-excitação no teste ergométrico 40 SPERRI e APERP < 250 ms
Escudero et al.,28 2020 Idade < 21 anos 1589 Perda repentina de pré-excitação no teste ergométrico 382 SPERRI e APERP < 250 ms

Dados iniciais de estudos individuais.

Em relação ao APERP ou SPERRI, a sensibilidade combinada, que mede a capacidade do teste de detectar verdadeiros positivos (aqueles que não perdem a pré-excitação ventricular durante o teste ergométrico) em indivíduos de alto risco (aqueles com APERP/SPERRI ≤ 250 ms), foi de 92,7%. A especificidade combinada, indicando a capacidade do teste de identificar verdadeiros negativos (aqueles que perdem a pré-excitação ventricular) entre indivíduos de baixo risco, foi de 28,1%. A Figura 2 resume as estimativas pontuais e os intervalos de confiança de 95%. A razão de verossimilhança positiva (LR+) foi de 1,29 (IC de 95%: 1,179 – 1,411), e a razão de verossimilhança negativa (LR-) foi de 0,260 (IC de 95%: 0,174 – 0,387). A DOR foi de 4,962 (IC de 95%: 3,122 – 7,885).

– Gráficos de floresta representando a sensibilidade e a especificidade 1 (taxas de falsos positivos) de cada estudo incluído na detecção de perda repentina de pré-excitação durante o teste ergométrico como um marcador para vias acessórias de baixo risco. Cada ponto estima a sensibilidade e a especificidade 1 de um estudo individual, acompanhado por intervalos de confiança (ICs). A linha inferior descreve o intervalo de previsão, refletindo a faixa esperada de sensibilidades se o teste fosse aplicado em diferentes configurações. As estimativas combinadas são discutidas no texto principal.

Em termos de análise de heterogeneidade, observamos um índice Bayesiano I2 de 29% para sensibilidade e 77% para especificidade. A área da elipse na curva Resumo de Característica Operacional do Receptor (SROC) foi de 0,046, indicando um baixo nível de heterogeneidade (Figura 3).

– Curva Característica de Operação do Receptor Sumarizada (SROC) exibindo a compensação entre sensibilidade e taxa de falsos positivos para prever vias acessórias de alto risco. As curvas SROC resumem a acurácia geral do diagnóstico.

Na análise de sensibilidade, foi pertinente excluir o estudo de Jemtrén et al.,29 que incluiu exclusivamente adultos com mais de 21 anos. Esta análise de sensibilidade teve como objetivo avaliar a acurácia do estudo na população pediátrica, e os resultados foram os seguintes: A sensibilidade combinada foi de 92,3% (IC de 95%: 88,8% – 94,8%), e a especificidade combinada foi de 28,4% (IC de 95%: 21,3% – 36,8%). A razão de verossimilhança positiva (LR+) foi de 1,29 (IC de 95%: 1,161 – 1,433), e a razão de verossimilhança negativa (LR-) foi de 0,270 (IC de 95%: (0,179 – 0,408).

Em relação ao uso do SPERRI como teste índice, um resultado pré-especificado de nossa pesquisa, a metanálise foi inviável devido à disponibilidade limitada de dados. Apenas dois estudos forneceram dados específicos do SPERRI,26,27 enquanto os outros combinaram o SPERRI com o APERP, dificultando o isolamento de dados especificamente relacionados apenas ao SPERRI.

Em nossa análise de risco de viés usando a ferramenta QUADAS-2, identificamos que todos os estudos apresentam metodologia satisfatória com baixo risco de viés. (Figura 4).

– Risco de viés dos estudos incluídos de acordo com a ferramenta QUADAS-2.

Discussão

Durante nossa revisão sistemática e metanálise, encontramos um aspecto de variabilidade entre os estudos que impactou nossa interpretação: as diferentes definições do que constitui um teste positivo verdadeiro. Esse problema provavelmente surge porque a hipótese nula, ou suposição básica, inicialmente postula a presença de uma via acessória, com a mudança — ou rejeição dessa hipótese nula — sendo a perda da pré-excitação ventricular. Paradoxalmente, esse resultado indica um risco menor, o que levou a um padrão na literatura caracterizado por baixa sensibilidade e alta especificidade.

Embora não seja necessariamente incorreto que alguns estudos tenham definido indivíduos “doentes” como aqueles de baixo risco (em vez de alto risco), isso criou um problema de inconsistência na literatura. Por exemplo, no estudo de Sharma et al.,30 que não foi incluído nas fases finais da nossa revisão devido à comparação do teste índice com a morte súbita como teste de referência, as sensibilidades excederam 80% nas análises. Escudero, por exemplo, também definiu os verdadeiros positivos como aqueles que perderam a pré-excitação e apresentaram menor risco, mas interpretou os valores preditivos com mais precisão, afirmando que “o valor preditivo positivo para excluir APs de alto risco foi de 93%”.28

Portanto, diante da incerteza sobre se o teste apresenta alta sensibilidade ou especificidade, parece que ele tem sido interpretado incorretamente por um longo tempo. Se considerado um teste de baixa sensibilidade, como se pensava anteriormente, muitos poderiam interpretá-lo como uma falha em descartar vias de alto risco. Contudo, esse não é o caso. Como definimos cuidadosamente indivíduos “doentes” como aqueles com vias de alto risco, e um teste positivo como aquele em que a via acessória não desaparece durante o teste ergométrico, um teste altamente sensível é, por definição, capaz de descartar vias de alto risco. O valor preditivo negativo, que é um cálculo dependente da prevalência da doença em estudos,31 acaba sendo alto.

Uma maneira clinicamente mais esclarecedora de interpretar os resultados é considerar as razões de verossimilhança.17 A razão de verossimilhança negativa é de 0,260, o que indica que a presença de uma via acessória de alto risco é aproximadamente quatro vezes menos provável diante de um teste negativo (ou seja, um teste que mostra perda de pré-excitação) em comparação com o que aconteceria se esse resultado não tivesse sido observado.32 Embora a redução da probabilidade de uma via de alto risco por um fator de quatro seja certamente um achado relevante, os autores acreditam que essa redução, por si só, não é suficiente para classificar esse teste como uma ferramenta definitiva para estratificar vias acessórias de alto ou baixo risco. Para esse propósito, o estudo eletrofisiológico, que permanece o padrão ouro para avaliar as propriedades de condução anterógrada da via, continua sendo a abordagem mais recomendada pelas diretrizes atuais (Figura Central).

: Acurácia Diagnóstica do Teste Ergométrico para Detectar Via Acessória de Alto Risco em WPW: Uma Revisão Sistemática e Metanálise

A análise de sensibilidade, que excluiu populações adultas e se concentrou apenas em pacientes pediátricos (ou menores de 21 anos), demonstrou que o desempenho do teste é consistente. Esse achado ressalta a robustez da nossa análise ao mostrar resultados semelhantes em diferentes populações.

Esta metanálise produziu resultados esclarecedores ao consolidar descobertas de estudos anteriores em dados agrupados, estabelecendo um precedente para padronizar definições em pesquisas futuras para evitar confusão e conclusões incorretas,13 como a noção de que “a perda de uma pré-excitação não tem o poder de reduzir a probabilidade de uma via acessória de alto risco”. A padronização é vital para unificar diversos estudos sobre a síndrome de WPW, garantindo uma interpretação consistente de testes não invasivos.

Limitações

Embora esta revisão sistemática e metanálise ofereçam insights abrangentes, diversas limitações devem ser observadas. Um desafio primário surgiu da inconsistência na forma como os estudos definiram resultados “verdadeiros positivos”, resultando em variações significativas na sensibilidade e especificidade relatadas. Essa discrepância decorre de diferentes interpretações e aplicações de critérios diagnósticos entre os estudos, o que pode influenciar os resultados da nossa metanálise. Reconhecemos que a nossa redefinição de quem é considerado “doente” ou “saudável” com base nos resultados dos testes pode parecer contraintuitiva. No entanto, optamos por manter essa abordagem porque ela impacta significativamente a orientação da curva SROC. Usar as definições tradicionais predominantes na literatura teria produzido uma curva oposta. Acreditamos que essa abordagem fornece uma compreensão mais clara da utilidade diagnóstica do teste na identificação de vias de alto risco, embora possa desafiar interpretações convencionais.

A generalização dos nossos resultados pode ser prejudicada pelo número limitado de estudos que atendem aos nossos critérios de inclusão. Com apenas seis estudos incluídos, e apenas dois fornecendo dados específicos sobre SPERRI, nossa capacidade de tirar conclusões amplas, especialmente em relação ao SPERRI, é de certa forma restrita. Além disso, ao considerar populações pediátricas, a presença de anomalias cardíacas congênitas, como a Anomalia de Ebstein, não foi avaliada separadamente. Reunir todos os resultados pediátricos para fornecer uma conclusão geral sobre a sensibilidade e especificidade do teste pode não apresentar precisão, pois a presença dessas anomalias pode alterar distintamente o desempenho diagnóstico do teste.

Além disso, em cenários práticos, um problema notável é a variabilidade inter e intraobservador, decorrente da dificuldade de observar a perda de pré-excitação em um ECG frequentemente repleto de artefatos de movimento durante o teste ergométrico. Entretanto, nenhum dos estudos incluídos avaliou esse resultado e, portanto, nossa metanálise não pôde abordar essa questão.

A heterogeneidade nos desenhos dos estudos e nas características dos participantes também representa um desafio. Variações nos cenários e nos perfis dos participantes entre os estudos incluídos podem limitar a aplicabilidade de nossas descobertas a populações mais amplas de WPW.

Por fim, confiar em dados publicados, sem acesso a dados individuais dos pacientes, limita a profundidade da nossa análise. Apesar das tentativas de obter informações adicionais dos autores, a falta de respostas prejudicou nossa capacidade de realizar análises de subgrupos mais detalhadas e confirmar a robustez dos achados em diferentes subgrupos de pacientes.

 Conclusão

Nossa revisão sistemática e metanálise sintetizaram efetivamente as evidências disponíveis sobre a acurácia diagnóstica de testes ergométricos não invasivos para detectar vias acessórias de alto risco em pacientes com síndrome de Wolff-Parkinson-White.

No entanto, é importante observar que, embora as descobertas sugiram que a perda repentina de pré-excitação reduza a probabilidade de uma via de alto risco, isso não significa necessariamente descartar completamente as condições de alto risco. A redução na probabilidade em aproximadamente quatro vezes indica uma utilidade diagnóstica razoável, mas não definitiva. Os médicos devem interpretar esses resultados com cautela e considerá-los como parte de uma estratégia diagnóstica mais ampla, incorporando outros fatores clínicos e ferramentas de diagnóstico para garantir uma avaliação de risco abrangente em pacientes com síndrome de WPW.

 Referências 1. Pærregaard MM, Hartmann J, Sillesen AS, Pihl C, Dannesbo S, Kock TO, et al. The Wolff-Parkinson-White Pattern in Neonates: Results from a Large Population-Based Cohort Study. Europace. 2023;25(7):euad165. doi: 10.1093/europace/euad165. Pærregaard MM Hartmann J Sillesen AS Pihl C Dannesbo S Kock TO et al The Wolff-Parkinson-White Pattern in Neonates: Results from a Large Population-Based Cohort Study Europace 2023 25 7 euad165 10.1093/europace/euad165 2. Munger TM, Packer DL, Hammill SC, Feldman BJ, Bailey KR, Ballard DJ, et al. A Population Study of the Natural History of Wolff-Parkinson-White Syndrome in Olmsted County, Minnesota, 1953-1989. Circulation. 1993;87(3):866-73. doi: 10.1161/01.cir.87.3.866. Munger TM Packer DL Hammill SC Feldman BJ Bailey KR Ballard DJ et al A Population Study of the Natural History of Wolff-Parkinson-White Syndrome in Olmsted County, Minnesota, 1953-1989 Circulation 1993 87 3 866 873 10.1161/01.cir.87.3.866 3. Timmermans C, Smeets JL, Rodriguez LM, Vrouchos G, van den Dool A, Wellens HJ. Aborted Sudden Death in the Wolff-Parkinson-White Syndrome. Am J Cardiol. 1995;76(7):492-4. doi: 10.1016/s0002-9149(99)80136-2. Timmermans C Smeets JL Rodriguez LM Vrouchos G van den Dool A Wellens HJ Aborted Sudden Death in the Wolff-Parkinson-White Syndrome Am J Cardiol 1995 76 7 492 494 10.1016/s0002-9149(99)80136-2 4. Pappone C, Vicedomini G, Manguso F, Saviano M, Baldi M, Pappone A, et al. Wolff-Parkinson-White Syndrome in the Era of Catheter Ablation: Insights from a Registry Study of 2169 Patients. Circulation. 2014;130(10):811-9. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.011154. Pappone C Vicedomini G Manguso F Saviano M Baldi M Pappone A et al Wolff-Parkinson-White Syndrome in the Era of Catheter Ablation: Insights from a Registry Study of 2169 Patients Circulation 2014 130 10 811 819 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.011154 5. Santinelli V, Radinovic A, Manguso F, Vicedomini G, Gulletta S, Paglino G, et al. The Natural History of Asymptomatic Ventricular Pre-Excitation a Long-Term Prospective Follow-Up Study of 184 Asymptomatic Children. J Am Coll Cardiol. 2009;53(3):275-80. doi: 10.1016/j.jacc.2008.09.037. Santinelli V Radinovic A Manguso F Vicedomini G Gulletta S Paglino G et al The Natural History of Asymptomatic Ventricular Pre-Excitation a Long-Term Prospective Follow-Up Study of 184 Asymptomatic Children J Am Coll Cardiol 2009 53 3 275 280 10.1016/j.jacc.2008.09.037 6. Kubuš P, Vít P, Gebauer RA, Materna O, Janoušek J. Electrophysiologic Profile and Results of Invasive Risk Stratification in Asymptomatic Children and Adolescents with the Wolff-Parkinson-White Electrocardiographic Pattern. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2014;7(2):218-23. doi: 10.1161/CIRCEP.113.000930. Kubuš P Vít P Gebauer RA Materna O Janoušek J Electrophysiologic Profile and Results of Invasive Risk Stratification in Asymptomatic Children and Adolescents with the Wolff-Parkinson-White Electrocardiographic Pattern Circ Arrhythm Electrophysiol 2014 7 2 218 223 10.1161/CIRCEP.113.000930 7. Brugada J, Katritsis DG, Arbelo E, Arribas F, Bax JJ, Blomström-Lundqvist C, et al. 2019 ESC Guidelines for the Management of Patients with Supraventricular Tachycardia The Task Force for the Management of Patients with Supraventricular Tachycardia of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2020;41(5):655-720. doi: 10.1093/eurheartj/ehz467. Brugada J Katritsis DG Arbelo E Arribas F Bax JJ Blomström-Lundqvist C et al 2019 ESC Guidelines for the Management of Patients with Supraventricular Tachycardia The Task Force for the Management of Patients with Supraventricular Tachycardia of the European Society of Cardiology (ESC) Eur Heart J 2020 41 5 655 720 10.1093/eurheartj/ehz467 8. Lévy S, Broustet JP, Clémenty J, Vircoulon B, Guern P, Bricaud H. Wolff-Parkinson-White Syndrome. Correlation between the Results of Electrophysiological Investigation and Exercise Tolerance Testing on the Electrical Aspect of Preexcitation. Arch Mal Coeur Vaiss. 1979;72(6):634-40. Lévy S Broustet JP Clémenty J Vircoulon B Guern P Bricaud H Wolff-Parkinson-White Syndrome. Correlation between the Results of Electrophysiological Investigation and Exercise Tolerance Testing on the Electrical Aspect of Preexcitation Arch Mal Coeur Vaiss 1979 72 6 634 640 9. Wellens HJ. Should Catheter Ablation be Performed in Asymptomatic Patients with Wolff-Parkinson-White Syndrome? When to Perform Catheter Ablation in Asymptomatic Patients with a Wolff-Parkinson-White Electrocardiogram. Circulation. 2005;112(14):2201-7. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.104.483321. Wellens HJ Should Catheter Ablation be Performed in Asymptomatic Patients with Wolff-Parkinson-White Syndrome? When to Perform Catheter Ablation in Asymptomatic Patients with a Wolff-Parkinson-White Electrocardiogram Circulation 2005 112 14 2201 2207 10.1161/CIRCULATIONAHA.104.483321 10. Salameh JP, Bossuyt PM, McGrath TA, Thombs BD, Hyde CJ, Macaskill P, et al. Preferred Reporting Items for Systematic Review and Meta-Analysis of Diagnostic Test Accuracy Studies (PRISMA-DTA): Explanation, Elaboration, and Checklist. BMJ. 2020;370:m2632. doi: 10.1136/bmj.m2632. Salameh JP Bossuyt PM McGrath TA Thombs BD Hyde CJ Macaskill P et al Preferred Reporting Items for Systematic Review and Meta-Analysis of Diagnostic Test Accuracy Studies (PRISMA-DTA): Explanation, Elaboration, and Checklist BMJ 2020 370 m2632 10.1136/bmj.m2632 11. Steel P, Fariborzi H, Hendijani R. An Application of Modern Literature Review Methodology: Finding Needles in Ever-Growing Haystacks. Sage Res Methods Bus. 2023. doi: 10.4135/9781529667417. Steel P Fariborzi H Hendijani R An Application of Modern Literature Review Methodology: Finding Needles in Ever-Growing Haystacks Sage Res Methods Bus 2023 10.4135/9781529667417 12. de Alencar JN. Reevaluation of Data Interpretation in Study on Pre-Excitation Risk Assessment. Europace. 2024;26(5):euae119. doi: 10.1093/europace/euae119. de Alencar JN Reevaluation of Data Interpretation in Study on Pre-Excitation Risk Assessment Europace 2024 26 5 euae119 10.1093/europace/euae119 13. Whiting PF, Rutjes AW, Westwood ME, Mallett S, Deeks JJ, Reitsma JB, et al. QUADAS-2: A Revised Tool for the Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies. Ann Intern Med. 2011;155(8):529-36. doi: 10.7326/0003-4819-155-8-201110180-00009. Whiting PF Rutjes AW Westwood ME Mallett S Deeks JJ Reitsma JB et al QUADAS-2: A Revised Tool for the Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies Ann Intern Med 2011 155 8 529 536 10.7326/0003-4819-155-8-201110180-00009 14. McGuinness LA, Higgins JPT. Risk-of-Bias VISualization (robvis): An R Package and Shiny Web App for Visualizing Risk-of-Bias Assessments. Res Synth Methods. 2021;12(1):55-61. doi: 10.1002/jrsm.1411. McGuinness LA Higgins JPT Risk-of-Bias VISualization (robvis): An R Package and Shiny Web App for Visualizing Risk-of-Bias Assessments Res Synth Methods 2021 12 1 55 61 10.1002/jrsm.1411 15. Chu H, Cole SR. Bivariate Meta-Analysis of Sensitivity and Specificity with Sparse Data: A Generalized Linear Mixed Model Approach. J Clin Epidemiol. 2006;59(12):1331-3. doi: 10.1016/j.jclinepi.2006.06.011. Chu H Cole SR Bivariate Meta-Analysis of Sensitivity and Specificity with Sparse Data: A Generalized Linear Mixed Model Approach J Clin Epidemiol 2006 59 12 1331 1333 10.1016/j.jclinepi.2006.06.011 16. Harbord RM, Deeks JJ, Egger M, Whiting P, Sterne JA. A Unification of Models for Meta-Analysis of Diagnostic Accuracy Studies. Biostatistics. 2007 Apr;8(2):239-51. doi: 10.1093/biostatistics/kxl004. Harbord RM Deeks JJ Egger M Whiting P Sterne JA A Unification of Models for Meta-Analysis of Diagnostic Accuracy Studies Biostatistics 2007 04 8 2 239 251 10.1093/biostatistics/kxl004 17. de Alencar JN Neto, Santos-Neto L. The Post Hoc Pitfall: Rethinking Sensitivity and Specificity in Clinical Practice. J Gen Intern Med. 2024;39(8):1506-1510. doi: 10.1007/s11606-024-08692-z. de Alencar JN Neto Santos-Neto L The Post Hoc Pitfall: Rethinking Sensitivity and Specificity in Clinical Practice J Gen Intern Med 2024 39 8 1506 1510 10.1007/s11606-024-08692-z 18. Glas AS, Lijmer JG, Prins MH, Bonsel GJ, Bossuyt PM. The Diagnostic Odds Ratio: A Single Indicator of Test Performance. J Clin Epidemiol. 2003;56(11):1129-35. doi: 10.1016/s0895-4356(03)00177-x. Glas AS Lijmer JG Prins MH Bonsel GJ Bossuyt PM The Diagnostic Odds Ratio: A Single Indicator of Test Performance J Clin Epidemiol 2003 56 11 1129 1135 10.1016/s0895-4356(03)00177-x 19. Freeman SC, Kerby CR, Patel A, Cooper NJ, Quinn T, Sutton AJ. Development of an Interactive Web-Based Tool to Conduct and Interrogate Meta-Analysis of Diagnostic Test Accuracy Studies: MetaDTA. BMC Med Res Methodol. 2019;19(1):81. doi: 10.1186/s12874-019-0724-x. Freeman SC Kerby CR Patel A Cooper NJ Quinn T Sutton AJ Development of an Interactive Web-Based Tool to Conduct and Interrogate Meta-Analysis of Diagnostic Test Accuracy Studies: MetaDTA BMC Med Res Methodol 2019 19 1 81 10.1186/s12874-019-0724-x 20. Nyaga VN, Arbyn M. Comparison and Validation of Metadta for Meta-Analysis of Diagnostic Test Accuracy Studies. Res Synth Methods. 2023;14(3):544-62. doi: 10.1002/jrsm.1634. Nyaga VN Arbyn M Comparison and Validation of Metadta for Meta-Analysis of Diagnostic Test Accuracy Studies Res Synth Methods 2023 14 3 544 562 10.1002/jrsm.1634 21. Higgins JP, Thompson SG, Deeks JJ, Altman DG. Measuring Inconsistency in Meta-Analyses. BMJ. 2003;327(7414):557-60. doi: 10.1136/bmj.327.7414.557. Higgins JP Thompson SG Deeks JJ Altman DG Measuring Inconsistency in Meta-Analyses BMJ 2003 327 7414 557 560 10.1136/bmj.327.7414.557 22. Zhou Y, Dendukuri N. Statistics for Quantifying Heterogeneity in Univariate and Bivariate Meta-Analyses of Binary Data: The Case of Meta-Analyses of Diagnostic Accuracy. Stat Med. 2014;33(16):2701-17. doi: 10.1002/sim.6115. Zhou Y Dendukuri N Statistics for Quantifying Heterogeneity in Univariate and Bivariate Meta-Analyses of Binary Data: The Case of Meta-Analyses of Diagnostic Accuracy Stat Med 2014 33 16 2701 2717 10.1002/sim.6115 23. Plana MN, Pérez T, Zamora J. New Measures Improved the Reporting of Heterogeneity in Diagnostic Test Accuracy Reviews: A Metaepidemiological Study. J Clin Epidemiol. 2021;131:101-12. doi: 10.1016/j.jclinepi.2020.11.011. Plana MN Pérez T Zamora J New Measures Improved the Reporting of Heterogeneity in Diagnostic Test Accuracy Reviews: A Metaepidemiological Study J Clin Epidemiol 2021 131 101 112 10.1016/j.jclinepi.2020.11.011 24. Spar DS, Silver ES, Hordof AJ, Liberman L. Relation of the Utility of Exercise Testing for Risk Assessment in Pediatric Patients with Ventricular Preexcitation to Pathway Location. Am J Cardiol. 2012;109(7):1011-4. doi: 10.1016/j.amjcard.2011.11.030. Spar DS Silver ES Hordof AJ Liberman L Relation of the Utility of Exercise Testing for Risk Assessment in Pediatric Patients with Ventricular Preexcitation to Pathway Location Am J Cardiol 2012 109 7 1011 1014 10.1016/j.amjcard.2011.11.030 25. Wackel P, Irving C, Webber S, Beerman L, Arora G. Risk Stratification in Wolff-Parkinson-White Syndrome: The Correlation between Noninvasive and Invasive Testing in Pediatric Patients. Pacing Clin Electrophysiol. 2012;35(12):1451-7. doi: 10.1111/j.1540-8159.2012.03518.x. Wackel P Irving C Webber S Beerman L Arora G Risk Stratification in Wolff-Parkinson-White Syndrome: The Correlation between Noninvasive and Invasive Testing in Pediatric Patients Pacing Clin Electrophysiol 2012 35 12 1451 1457 10.1111/j.1540-8159.2012.03518.x 26. Dalili M, Vahidshahi K, Aarabi-Moghaddam MY, Rao JY, Brugada P. Exercise Testing in Children with Wolff-Parkinson-White Syndrome: What is its Value? Pediatr Cardiol. 2014;35(7):1142-6. doi: 10.1007/s00246-014-0907-5. Dalili M Vahidshahi K Aarabi-Moghaddam MY Rao JY Brugada P Exercise Testing in Children with Wolff-Parkinson-White Syndrome: What is its Value? Pediatr Cardiol 2014 35 7 1142 1146 10.1007/s00246-014-0907-5 27. Ergul Y, Ozturk E, Ozyilmaz I, Unsal S, Carus H, Tola HT, et al. Utility of Exercise Testing and Adenosine Response for Risk Assessment in Children with Wolff-Parkinson-White Syndrome. Congenit Heart Dis. 2015;10(6):542-51. doi: 10.1111/chd.12270. Ergul Y Ozturk E Ozyilmaz I Unsal S Carus H Tola HT et al Utility of Exercise Testing and Adenosine Response for Risk Assessment in Children with Wolff-Parkinson-White Syndrome Congenit Heart Dis 2015 10 6 542 551 10.1111/chd.12270 28. Escudero CA, Ceresnak SR, Collins KK, Pass RH, Aziz PF, Blaufox AD, et al. Loss of Ventricular Preexcitation during Noninvasive Testing does not Exclude High-Risk Accessory Pathways: A Multicenter Study of WPW in Children. Heart Rhythm. 2020;17(10):1729-37. doi: 10.1016/j.hrthm.2020.05.035. Escudero CA Ceresnak SR Collins KK Pass RH Aziz PF Blaufox AD et al Loss of Ventricular Preexcitation during Noninvasive Testing does not Exclude High-Risk Accessory Pathways: A Multicenter Study of WPW in Children Heart Rhythm 2020 17 10 1729 1737 10.1016/j.hrthm.2020.05.035 29. Jemtrén A, Saygi S, Åkerström F, Asaad F, Bourke T, Braunschweig F, et al. Risk Assessment in Patients with Symptomatic and Asymptomatic Pre-Excitation. Europace. 2024;26(2):euae036. doi: 10.1093/europace/euae036. Jemtrén A Saygi S Åkerström F Asaad F Bourke T Braunschweig F et al Risk Assessment in Patients with Symptomatic and Asymptomatic Pre-Excitation Europace 2024 26 2 euae036 10.1093/europace/euae036 30. Sharma AD, Yee R, Guiraudon G, Klein GJ. Sensitivity and Specificity of Invasive and Noninvasive Testing for Risk of Sudden Death in Wolff-Parkinson-White syndrome. J Am Coll Cardiol. 1987;10(2):373-81. doi: 10.1016/s0735-1097(87)80021-9. Sharma AD Yee R Guiraudon G Klein GJ Sensitivity and Specificity of Invasive and Noninvasive Testing for Risk of Sudden Death in Wolff-Parkinson-White syndrome J Am Coll Cardiol 1987 10 2 373 381 10.1016/s0735-1097(87)80021-9 31. Altman DG, Bland JM. Diagnostic Tests 2: Predictive Values. BMJ. 1994;309(6947):102. doi: 10.1136/bmj.309.6947.102. Altman DG Bland JM Diagnostic Tests 2: Predictive Values BMJ 1994 309 6947 102 10.1136/bmj.309.6947.102 32. McGee S. Simplifying Likelihood Ratios. J Gen Intern Med. 2002;17(8):646-9. doi: 10.1046/j.1525-1497.2002.10750.x. McGee S Simplifying Likelihood Ratios J Gen Intern Med 2002 17 8 646 649 10.1046/j.1525-1497.2002.10750.x

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

 10.36660/abc.20240663i Original Article Diagnostic Test Accuracy of Exercise Testing in Detecting High-Risk Accessory Pathways in WPW: A Systematic Review and Meta-Analysis 0000-0002-3835-6067 Alencar José Nunes de Conception and design of the research and Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for content 1 2 Rassi Fabio Mahamad Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript 1 0000-0003-0345-9100 Rios Raquel Pereira Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript 1 Scheffer Matheus Kiszka Analysis and interpretation of the data Critical revision of the manuscript for content 1 0000-0001-8587-875X Carvalho Guilherme Dagostin de Conception and design of the research and Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for content 1 Brazil Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP – Brazil Brazil Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP – Brazil : José Nunes de Alencar • Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia - Rua Dante Pazzanese, 500. Postal Code 04012-909, São Paulo, SP – Brazil E-mail: jose.alencar@dantepazzanese.org.br

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Marcio Bittencourt

 Abstract Background

Wolff-Parkinson-White (WPW) syndrome is characterized by ventricular pre-excitation, which can lead to severe arrhythmic events such as supraventricular tachycardia and pre-excited atrial fibrillation. The diagnostic value of non-invasive exercise tests in detecting high-risk accessory pathways remains inconsistent in the literature.

 Objectives

To evaluate the diagnostic accuracy of non-invasive exercise tests compared to invasive electrophysiological studies (EPS) for identifying high-risk accessory pathways in WPW syndrome.

 Methods

Following PRISMA-DTA guidelines, a comprehensive search was conducted in PubMed, Scopus, and Web of Science databases. Eligible studies assessed the sensitivity, specificity, and likelihood ratios of non-invasive exercise tests in WPW patients, using EPS as the reference standard. A bivariate random-effects model was applied for meta-analysis.

 Results

Six studies, comprising a total of 765 patients, met the inclusion criteria. The pooled sensitivity was 92.7% (95% CI: 88.0% – 94.0%), while the pooled specificity was 28.1% (95% CI: 23% – 35.1%). A negative likelihood ratio (LR-) of 0.260 (95% CI: 0.174 – 0.387) indicated that the presence of a high-risk accessory pathway is about four times less likely after a negative test result. Sensitivity analysis restricted to pediatric patients showed consistent results.

 Conclusion

Non-invasive exercise tests demonstrate a reasonable diagnostic utility for ruling out high-risk pathways in WPW syndrome. However, caution is advised when using these tests as standalone criteria for risk stratification.

 Wolff-Parkinson-White Syndrome Exercise Test Systematic Review Meta-Analysis Introduction

Ventricular pre-excitation, a condition affecting around 0.1% of neonates,1 can manifest clinically throughout life with symptoms ranging from palpitations and syncope to more severe outcomes, including sudden cardiac death. This is largely due to its association with supraventricular tachycardia and atrial fibrillation. Patients diagnosed with Wolff-Parkinson-White (WPW) syndrome face a notably higher mortality rate, with reported sudden death incidents occurring at approximately 0.15% annually, potentially escalating to 3–4% over a lifetime.2

Clinical and electrophysiological characteristics associated with an increased risk of sudden cardiac death in WPW syndrome hinge on the accessory pathway’s ability for rapid atrioventricular conduction. Key indicators of heightened risk include a shortest pre-excited RR interval (SPERRI) < 250 ms or a notably short antegrade effective refractory period of the accessory pathway (APERP), ranging between 220–270 ms.3 Furthermore, the abrupt and complete normalization of the PR interval, along with the disappearance of the delta wave during exercise testing, has traditionally been recognized as a low-risk marker.8,9 Non-invasive evaluation of the conducting properties of the accessory pathway may be considered (Class IIb) in individuals with asymptomatic pre-excitation, according to ESC guidelines.7

This systematic review and meta-analysis follows PRISMA-DTA guidelines10 and aims to synthesize and analyze evidence across studies to evaluate the sensitivity, specificity, likelihood ratios, and diagnostic odds ratios of exercise tests in this context.

 Methods

The protocol for this systematic review and meta-analysis of diagnostic test accuracy (DTA) has been registered with the International Prospective Register of Systematic Reviews (PROSPERO). The registration number for accessing the protocol is CRD42024526932.

We conducted a thorough research in the PubMed, Scopus, and Web of Science databases, with the final search conducted on 3/20/24. The search strategy was designed to encompass terms related to WPW syndrome, non-invasive exercise testing, and diagnostic outcomes. For PubMed, terms such as “Wolff-Parkinson-White Syndrome,” “preexcitation,” “exercise test,” “APERP,” “SPERRI,” and related keywords were included. Similar search strategies were adapted for Scopus and Web of Science, considering the syntax and search capabilities of each database.

Studies eligible for inclusion were those that assessed the diagnostic accuracy of non-invasive exercise tests in detecting high-risk accessory pathways in Wolff-Parkinson-White (WPW) syndrome patients, with invasive electrophysiological studies (EPS) serving as the reference standard. Participants of any age diagnosed with WPW syndrome, who underwent both non-invasive exercise testing and invasive EPS, were considered. The primary outcomes examined included sensitivity, specificity, positive likelihood ratio, and negative likelihood ratio of exercise tests in predicting the risk of arrhythmia. We included observational studies, retrospective analyses, and prospective cohort studies published in any language from inception to the present. Exclusion criteria comprised reviews, case reports, and studies lacking clear diagnostic outcome measures or a direct comparison between the index test and the reference standard.

The title screening phase of our systematic review was conducted by two independent researchers (RR and FR) using the HubMeta platform.11 Any discrepancies identified during the initial screening were resolved by a third independent researcher (MS). Full-text screening was then carried out by another pair of independent researchers (JA and GD). In cases of disagreements, the issues were resolved through discussion among the authors to reach a consensus.

During the data extraction phase of our systematic review, we encountered a recurring inconsistency in the literature regarding the definitions of what constitutes a positive test and how “disease” status is determined. This inconsistency affected the classification of true and false positives, as well as true and false negatives.12 Commonly, studies consider a test positive if there is a sudden loss of ventricular pre-excitation on the ECG during exercise, thereby labeling individuals as “low risk,” identified by an APERP/SPERRI > 250 ms. In our approach, we classify individuals confirmed to be at low risk (APERP/SPERRI > 250 ms) and who lose pre-excitation as “true negatives,” meaning they are “truly absent of risk.” Consequently, we defined a positive test as one where pre-excitation is not lost, and a “truly diseased” individual (“true positive”) is defined as one at high risk, identified by an APERP/SPERRI ≤ 250 ms.

This adjustment means that what we measure as sensitivity in our study corresponds to what the original authors might have reported as specificity. Similarly, the positive predictive value (PPV) and negative predictive value (NPV) have been swapped. This decision, though challenging, was pivotal, as we believe it will yield more robust results and facilitate a clearer understanding among the medical community regarding risk stratification in WPW syndrome.

To evaluate bias risk and applicability concerns within each study, we utilized the QUADAS-2 tool.13 This thorough assessment addressed various aspects, including patient selection, the index test, the reference standard, and flow/timing. Additionally, we employed the robvis visual tool to display bias risk assessments across studies.14

Statistical analysis

Studies data were organized into an Excel spreadsheet that captures essential metrics, such as true positives, false positives, true negatives, and false negatives. To guarantee the accuracy and completeness of the extracted information, efforts were made to contact the authors of the studies for any clarifications or additional data. Following this, a bivariate random-effects model was employed to pool sensitivity and specificity estimates across studies.15,16 This approach accounts for the potential heterogeneity and correlation between sensitivity and specificity within each study. The model also calculated related findings, including likelihood ratios and the Diagnostic Odds Ratio (DOR). The positive likelihood ratio (LR+) quantifies how much the probability of disease increases with a positive test result. In contrast, the negative likelihood ratio (LR-) reflects how much the probability of disease decreases with a negative test result. These metrics are considered more applicable to clinical practice than sensitivity and specificity because they incorporate a probabilistic reasoning framework.17 The DOR can be interpreted as the ratio of the odds of disease in test positives relative to the odds of disease in test negatives, providing a single measure of test effectiveness.18

The analyses were facilitated by the MetaDTA software (version 2.0.5),19,20 which is specifically designed for diagnostic test accuracy meta-analyses. Forest plots were used to visually represent the sensitivity and specificity distributions across studies and their pooled estimates.

To quantify statistical heterogeneity, we used the Bayesian I2 statistic21,22 and the area of the 95% prediction ellipse.23

 Results

Our systematic review and meta-analysis included six studies,24-29 encompassing a total of 765 patients (Figure 1). The details of these studies are summarized in Table 1.

– PRISMA Flowchart of Study Selection for Systematic Review and Meta-Analysis.

– Studies data
Study Population Sample size Index test Number of tested patients Reference test
Dalili et al.26 2014 Pediatric patients 37 Loss of pre-excitation in exercise test 27 SPERRI and APERP < 250 ms
Spar et al.,24 2011 Age < 21y 76 Sudden Loss of pre-excitation in exercise test 76 APERP < 270 ms
Jemtrén et al.,29 2024 Average age of 39y, symptomatic and asymptomatic patients 164 Sudden Loss of pre-excitation in exercise test 164 APERP or SPERRI ≤ 250 ms
Wackel et al.,25 2012 Pediatric patients 135 Low risk in any non-invasive test 76 APERP or SPERRI ≤ 250 ms
Ergul et al.,27 2015 Pediatric patients 40 Sudden Loss of pre-excitation in exercise test 40 SPERRI and APERP < 250 ms
Escudero et al.,28 2020 Age < 21y 1589 Sudden Loss of pre-excitation in exercise test 382 SPERRI and APERP < 250 ms

Baseline data of individual studies.

Regarding APERP or SPERRI, the pooled sensitivity, which measures the ability of the test to detect true positives (those who do not lose ventricular pre-excitation during the exercise stress test) among high-risk individuals (those with APERP/SPERRI ≤ 250 ms), was 92.7%. The pooled specificity, indicating the test’s ability to identify true negatives (those who lose ventricular pre-excitation) among low-risk individuals, was 28.1%. Figure 2 summarizes point estimates and 95% confidence intervals. The positive likelihood ratio (LR+) was 1.29 (95% CI: 1.179 – 1.411), and the negative likelihood ratio (LR-) was 0.260 (95% CI: 0.174 – 0.387). The DOR was 4.962 (95% CI: 3.122 – 7.885).

– Forest plots representing the sensitivity and 1-specificity (false positive rates) of each included study in detecting the sudden loss of pre-excitation during exercise testing as a marker for low-risk accessory pathways. Each point estimates the sensitivity and 1-specificity for an individual study, accompanied by confidence intervals (CIs). The bottom line displays the prediction interval, indicating the expected range of sensitivities if the test were applied in different settings. The pooled estimates are discussed in the main text.

In terms of heterogeneity analysis, we observed a Bayesian I2 index of 29% for sensitivity and 77% for specificity. The area of the ellipse in the Summary Receiver Operating Characteristic (SROC) curve was 0.046, indicating a low level of heterogeneity (Figure 3).

– Summary Receiver Operating Characteristic (SROC) curve displaying the trade-off between sensitivity and false positive rate for predicting high-risk accessory pathways. The SROC curves summarize overall diagnostic accuracy.

In the sensitivity analysis, it was pertinent to exclude the study by Jemtrén et al.,29 which uniquely included adults over the age of 21. This sensitivity analysis aimed to evaluate the accuracy of the study in the pediatric population, and the results were as follows: The pooled sensitivity was 92.3% (95% CI: 88.8% – 94.8%), and the pooled specificity was 28.4% (95% CI: 21.3% – 36.8%). The positive likelihood ratio (LR+) was 1.29 (95% CI: 1.161 – 1.433), and the negative likelihood ratio (LR-) was 0.270 (95% CI: 0.179 – 0.408).

Regarding the use of SPERRI as the index test, a pre-specified outcome of our research, meta-analysis was unfeasible due to limited data availability. Only two studies provided specific SPERRI data,26,27 while other studies combined SPERRI with APERP, hindering the isolation of data specifically related to SPERRI alone.

In our risk of bias analysis using the QUADAS-2 tool, we identified that all studies exhibit satisfactory methodology with a low risk of bias. (Figure 4).

– Risk of bias of the included studies according to the QUADAS-2 tool.

Discussion

During our systematic review and meta-analysis, we encountered an aspect of variability across studies that impacted our interpretation: the differing definitions of what constitutes a true positive test. This issue likely arises because the null hypothesis, or the baseline assumption, initially posits the presence of an accessory pathway, with the change—or rejection of this null hypothesis—being the loss of ventricular pre-excitation. Paradoxically, however, this result indicates a lower risk. This has led to a pattern in the literature characterized by low sensitivity and high specificity.

While it is not necessarily erroneous that some studies have defined “diseased” individuals as those at low risk (rather than high risk), this has created a problem of inconsistency across the literature. For example, in the study by Sharma et al.,30 which was not included in the final phases of our review due to its comparison of the index test with sudden death as the reference test, sensitivities exceeded 80% in their analyses. Escudero, for instance, also defined true positives as those who lost pre-excitation and had lower risk but interpreted predictive values more accurately, stating that “the positive predictive value for excluding high-risk APs was 93%”.28

Therefore, in the face of the uncertainty of whether the test exhibits high sensitivity or specificity, it seems there has been a longstanding misinterpretation of the test. If it is considered a low-sensitivity test, as previously thought, many might interpret this to mean that it fails to rule out high-risk pathways. However, this is not the case. As we have carefully defined “diseased” individuals as those with high-risk pathways and a positive test as one where the accessory pathway does not disappear during exercise testing, a highly sensitive test is, by definition, capable of ruling out high-risk pathways. The negative predictive value, which is a calculation dependent on the disease’s prevalence in studies,31 ends up being high.

A more clinically insightful way to interpret the results is to consider the likelihood ratios.17 The negative likelihood ratio is 0.260, implying that the presence of a high-risk accessory pathway is approximately four times less likely in the face of a negative test (i.e., a test that shows loss of pre-excitation) compared to if this result had not been observed.32 While reducing the likelihood of a high-risk pathway by a factor of four is certainly a relevant finding, the authors believe this reduction alone is not sufficient to establish this test as a definitive tool for stratifying high- or low-risk accessory pathways. For this purpose, the electrophysiological study, which remains the gold standard for assessing antegrade conduction properties of the pathway, continues to be the most recommended approach by current guidelines (Central illustration).

: Diagnostic Test Accuracy of Exercise Testing in Detecting High-Risk Accessory Pathways in WPW: A Systematic Review and Meta-Analysis

The sensitivity analysis, which excluded adult populations and focused solely on pediatric patients (or those under 21 years of age), demonstrated that the test performance was consistent. This finding underscores the robustness of our analysis by showing similar results across different populations.

This meta-analysis has yielded insightful results by consolidating findings from previous studies into pooled data and setting a precedent for standardizing definitions in future research to prevent confusion and incorrect conclusions,13 such as the notion that “the loss of a pre-excitation lacks the power to reduce the probability of a high-risk accessory pathway.” Standardization is vital for unifying diverse studies on WPW syndrome, ensuring a consistent interpretation of non-invasive tests.

Limitations

While this systematic review and meta-analysis provide comprehensive insights, several limitations should be noted. A primary challenge arose from the inconsistency in how studies defined “true positive” results, leading to significant variations in reported sensitivity and specificity. This discrepancy stems from differing interpretations and applications of diagnostic criteria across studies, which could potentially influence our meta-analysis findings. We acknowledge that our redefinition of who is considered “diseased” or “healthy” based on test outcomes may seem counterintuitive. However, we opted to maintain this approach because it significantly impacts the orientation of the SROC curve. Using the traditional definitions prevalent in the literature would have yielded an opposite curve. We believe this approach offers a clearer understanding of the test’s diagnostic utility in identifying high-risk pathways, though it may challenge conventional interpretations.

The generalizability of our results may be constrained by the limited number of studies meeting our inclusion criteria. With only six studies included and just two providing specific SPERRI data, our ability to draw broad conclusions, especially regarding SPERRI, is somewhat restricted. Moreover, when considering pediatric populations, the presence of congenital cardiac abnormalities, such as Ebstein’s Anomaly, was not evaluated separately. Combining all pediatric results to provide a general conclusion about the sensitivity and specificity of the test may lack precision, as the presence of these anomalies can distinctly alter the test’s diagnostic performance.

Furthermore, in practical settings, a notable issue is inter- and intra-observer variability, stemming from the difficulty of observing the loss of pre-excitation on an ECG often filled with movement artifacts during exercise testing. However, none of the included studies evaluated this outcome, and therefore, our meta-analysis could not address this issue.

The heterogeneity in study designs and participant characteristics also presents a challenge. Variations in settings and participant profiles among the included studies may limit the applicability of our findings to broader WPW populations.

Lastly, the reliance on published data, without access to individual patient data, limits the depth of our analysis. Despite attempts to obtain additional information from authors, the lack of responses hindered our ability to conduct more detailed subgroup analyses and confirm the robustness of findings across different patient subgroups.

 Conclusion

Our systematic review and meta-analysis have effectively synthesized the available evidence on the diagnostic accuracy of non-invasive exercise tests for detecting high-risk accessory pathways in patients with Wolff-Parkinson-White syndrome.

However, it is important to note that while the findings suggest that the sudden loss of pre-excitation reduces the likelihood of a high-risk pathway, this does not necessarily rule out high-risk conditions entirely. The reduction in likelihood by approximately four times indicates reasonable, but not definitive, diagnostic utility. Clinicians should interpret these results with caution, using them as part of a broader diagnostic strategy, incorporating other clinical factors and diagnostic tools to ensure a comprehensive risk assessment for patients with WPW syndrome.

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.

There were no external funding sources for this study.