Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC LcbVL9Pyn8hx7yFRKqNYvky S0066-782X2025000400303 00303 10.36660/abc.20240568 Artigo Original Tratamento com Patisirana na Subpopulação Brasileira do Estudo de Fase 3 APOLLO-B em Amiloidose por Transtirretina com Cardiomiopatia: Análise Post Hoc Mesquita Claudio Tinoco Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 2 Schwartzmann Pedro Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 3 Correia Edileide Barros Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 4 Simões Marcus V. Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 5 Biolo Andreia Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 6 Duque Daniel Rodriguez Análise e interpretação dos dados Análise estatística Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 7 Jay Patrick Y. Concepção e desenho da pesquisa Análise e interpretação dos dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 7 0000-0002-9323-8805 Fernandes Fábio Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 8 Hospital Pró-Cardíaco Rio de Janeiro RJ Brasil Hospital Pró-Cardíaco, Rio de Janeiro, RJ – Brasil Universidade Federal Fluminense Niterói RJ Brasil Universidade Federal Fluminense, Niterói, RJ – Brasil Unimed Ribeirão Preto Ribeirão Preto SP Brasil Unimed Ribeirão Preto, Ribeirão Preto, SP – Brasil Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia São Paulo SP Brasil Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP – Brasil Universidade de São Paulo Hospital das Clínicas Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto Ribeirão Preto SP Brasil Universidade de São Paulo Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Ribeirão Preto, SP – Brasil Universidade Federal do Rio Grande do Sul Porto Alegre RS Brasil Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS – Brasil Alnylam Pharmaceuticals Inc Cambridge Massachusetts EUA Alnylam Pharmaceuticals Inc, Cambridge, Massachusetts – EUA Hospital das Clínicas Faculdade de Medicina Universidade de São Paulo São Paulo SP Brasil Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP – Brasil : Claudio Tinoco Mesquita • Hospital Universitário Antônio Pedro – Serviço de Radiologia – Setor de Medicina Nuclear – Av. Marquês do Paraná, 303, 2º andar. CEP 24033-900, Centro, Niterói, RJ – Brasil. E-mail: claudiotinocomesquita@gmail.com

Gláucia Maria Moraes de Oliveira

C.T.M. relata pagamento por palestras da Pfizer e Servier; e pagamento por participação em reuniões e/ou viagens da Alnylam Pharmaceuticals, Pfizer e Servier.

P.S. relata financiamento de pesquisa da Alnylam Pharmaceuticals; pagamento por palestras da AstraZeneca, Boehringer-Ingelheim, Lilly, NovoNordisk e Pfizer; pagamento por participação em reuniões e/ou viagens da AstraZeneca, Lilly e NovoNordisk; e participou de monitoramento de segurança de dados ou conselhos consultivos para Alnylam Pharmaceuticals, AstraZeneca, Novartis e Pfizer.

E.B.C. relata subsídios ou contratos da Alnylam Pharmaceuticals, Bristol Myers Squibb, Pfizer, Sanofi Genzyme e Takeda Pharmaceuticals; e participou de monitoramento de segurança de dados ou conselhos consultivos para Alnylam Pharmaceuticals e Pfizer.

M.V.S. relata financiamento de pesquisa da Alnylam Pharmaceuticals, AstraZeneca e Ionis Pharmaceuticals; pagamento por palestras da Alnylam Pharmaceuticals, AstraZeneca e Pfizer; associação ao conselho consultivo da

Alnylam Pharmaceuticals e Pfizer; e pagamento por participação em reuniões e/ou viagens da AstraZeneca.

D.R.D. é um funcionário externo da Alnylam Pharmaceuticals.

P.Y.J. é um funcionário da Alnylam Pharmaceuticals e relata propriedade de capital na Alnylam Pharmaceuticals.

F.F. relata pagamento por palestras da Alnylam Pharmaceuticals.

A.B. relata não haver conflitos de interesse.

 14 04 2025 03 2025 122 4 e20240568 29 08 2024 09 01 2025 15 01 2025 Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da licença de atribuição pelo Creative Commons Resumo Fundamento

A patisirana reduziu rapidamente a transtirretina e preservou a capacidade funcional em pacientes com amiloidose por transtirretina com cardiomiopatia (ATTR-CM) no estudo Fase 3 APOLLO-B (NCT03997383).

 Objetivos

Avaliar a eficácia e segurança da patisirana (análise post hoc) na subpopulação brasileira do APOLLO-B.

 Métodos

Pacientes foram randomizados 1:1 para patisirana 0,3 mg/kg ou placebo uma vez a cada 3 semanas por 12 meses. O desfecho primário foi a alteração em relação ao período basal (ARPB) na capacidade funcional (teste de caminhada de 6 minutos [6MWT]) no mês 12. Desfechos secundários incluíram ARPB no mês 12 do escore Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Overall Summary (KCCQ-OS). Desfechos exploratórios incluíram ARPB em biomarcadores cardíacos e na escala de Perugini durante cintilografia com 99m-Tecnécio pirofosfato.

 Resultados

Quarenta e dois pacientes foram incluídos no Brasil (patisirana, n=20; placebo, n=22). Patisirana demonstrou benefício no 6MWT e nos escores KCCQ-OS vs. placebo; ARPB (intervalo de confiança [IC] de 95%) no 6MWT (mediana) e escores KCCQ-OS (média dos mínimos quadrados) foram -2,0 m (-58,5; 42,9) e 9,37 (1,93; 16,81) pontos com patisirana vs. -30,1 m (-72,2; 3,5) e 2,62 (-4,68; 9,92) pontos para o placebo. Para biomarcadores cardíacos, a alteração média da razão em relação ao período basal (IC 95%) para peptídeo natriurético tipo B pró-hormonal N-terminal e troponina I foi de 1,31 (1,06; 1,61) e 1,12 (0,94; 1,34) para patisirana e 1,71 (1,39; 2,10) e 1,28 (1,08; 1,53) para placebo, respectivamente. A escala de Perugini melhorou em 11/18 (61,1%) pacientes e 0/10 pacientes com patisirana e placebo, respectivamente. Não houve mortes no grupo patisirana vs. 3 mortes no grupo placebo.

 Conclusão

A eficácia e a segurança da patisirana em pacientes brasileiros com ATTR-CM foram consistentes com as da população global do APOLLO-B. Os achados são descritivos devido ao pequeno número de pacientes.

: Tratamento com Patisirana na Subpopulação Brasileira do Estudo de Fase 3 APOLLO-B em Amiloidose por Transtirretina com Cardiomiopatia: Análise Post Hoc

6MWT: teste de caminhada de 6 minutos; ATTR-CM: amiloidose por transtirretina com cardiomiopatia; EAs: eventos adversos; EPM: erro padrão da media; H–L: Hodges–Lehmann; IC: intervalo de confiança; IV: intravenosa; KCCQ-OS: Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Overall Summary; LS: mínimos quadrados; NT-proBNP: porção N-terminal do pró-peptídeo natriurético tipo B; Q3W: uma vez a cada 3 semanas.

Amiloidose Transtirretina Cardiomiopatias RNA Interferente Pequeno Ensaio Clínico Introdução

A amiloidose mediada por transtirretina (ATTR) é uma doença rara, rapidamente progressiva, debilitante e potencialmente fatal.1 A transtirretina (TTR) mal enovelada forma fibrilas amiloides tóxicas que se depositam em vários órgãos e sistemas, incluindo coração, nervos, trato gastrointestinal e sistema musculoesquelético.1-3 A ATTR pode ser hereditária (hATTR, também conhecida como ATTRv), onde os pacientes herdam variantes no TTR que desestabilizam a proteína TTR, causando sua dissociação e má conformação, ou do tipo selvagem (wtATTR), onde a TTR do tipo selvagem mal enovelada se acumula como depósitos amiloides em adultos mais velhos.1 Clinicamente, a hATTR se apresenta como polineuropatia, cardiomiopatia ou comumente ambas.1,4,5 Por outro lado, a wtATTR manifesta-se principalmente como cardiomiopatia, mas a polineuropatia também pode estar presente.2,5

Dados do registro internacional Transthyretin Amyloidosis Outcomes Survey (THAOS) mostram que a maioria dos pacientes sintomáticos com ATTR no Brasil apresenta manifestações neurológicas e do sistema gastrointestinal, e aproximadamente 30% têm envolvimento cardíaco.6 Cerca de 25% dos pacientes brasileiros com ATTR sintomática no registro THAOS foram diagnosticados erroneamente, e mais de um terço sofreu atraso no diagnóstico superior a um ano, o que pode ter resultado em atraso no início do tratamento.6 Sem intervenção, o acúmulo contínuo de amiloide no coração promove a progressão da cardiomiopatia e agrava as manifestações cardíacas associadas.7 Consequentemente, a ATTR com cardiomiopatia (ATTR-CM) apresenta um curso grave e progressivo, colocando os indivíduos afetados em alto risco de hospitalização cardiovascular e morte.7 A sobrevida mediana após o diagnóstico em pacientes não tratados é limitada: 2,5 anos para a hATTR com a mutação TTR Val122Ile (ou pV142I) e 3,6 anos para a wtATTR.8 As diretrizes de consenso da Sociedade Brasileira de Cardiologia destacam a importância do diagnóstico e tratamento precoces da ATTR-CM.9 No entanto, as opções terapêuticas disponíveis para essa condição ainda são limitadas.

A patisirana, uma terapia de RNA de interferência (RNAi) formulada em uma nanopartícula lipídica, tem como alvo o mRNA hepático da TTR e reduz rapidamente os níveis circulantes das proteínas TTR do tipo selvagem e variante.10 Essa terapia foi aprovada para o tratamento de hATTR com polineuropatia.11,12 A patisirana não é aprovada para o tratamento de ATTR-CM nos EUA, mas foi aprovada recentemente no Brasil pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), e a Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) concedeu aprovação para o uso compassivo de patisirana na França para pacientes com ATTR-CM com falha ao tratamento com tafamidis 61 mg. No estudo de Fase 3 APOLLO-B (NCT03997383), a patisirana preservou a capacidade funcional, o estado de saúde e a qualidade de vida durante 12 meses em comparação ao placebo em pacientes com ATTR-CM (hATTR e wtATTR).13 Análises exploratórias também mostraram melhora nos biomarcadores cardíacos e na estrutura e função ventricular esquerda (VE) em comparação com o placebo.13 Esta análise post hoc avaliou a eficácia e segurança da patisirana na subpopulação brasileira do APOLLO-B. Também avaliamos a cintilografia com o marcador ósseo de 99m-Tecnécio, uma técnica diagnóstica não invasiva para ATTR-CM, para entender melhor o impacto da terapia na captação cardíaca deste marcador.

 Métodos Desenho do estudo

O APOLLO-B é um estudo internacional, de Fase 3, randomizado e multicêntrico, que avalia a patisirana em pacientes com ATTR-CM (hATTR e wtATTR), compreendendo um período de 12 meses, duplo-cego e controlado por placebo, e um período aberto de extensão em andamento (OLE; NCT02510261). O estudo está sendo conduzido em 21 países da América do Norte, América Latina, Europa e Ásia-Pacífico. Detalhes completos do desenho do estudo foram publicados.13

Resumidamente, os pacientes foram randomizados na proporção de 1:1 para receber patisirana (0,3 mg/kg até um máximo de 30 mg) ou placebo por via intravenosa (IV) uma vez a cada 3 semanas (Q3W) por 12 meses. Todos os pacientes em ambos os braços de tratamento receberam pré-medicação padrão 60 minutos antes da infusão para reduzir o potencial de uma reação relacionada à infusão com a patisirana. Os pacientes que completaram o período duplo-cego de 12 meses foram elegíveis para receber patisirana 0,3 mg/kg IV Q3W no período OLE de 36 meses em andamento.

O protocolo do estudo e seus aditivos foram revisados e aprovados pelo Comitê de Revisão Institucional ou Comitê de Ética Independente em cada centro. O estudo foi conduzido de acordo com todos os requisitos regulatórios aplicáveis, as diretrizes atuais de Boas Práticas Clínicas e os princípios originários da Declaração de Helsinque. Todos os pacientes forneceram consentimento informado por escrito antes da participação.

 Pacientes

Os critérios completos de inclusão e exclusão foram publicados.13 Os pacientes tinham entre 18 e 85 anos; com diagnóstico de ATTR-CM (hATTR ou wtATTR), definido como deposição de amiloide TTR em biópsia de tecido ou preenchendo critérios diagnósticos validados sem biópsia (ou seja, captação cardíaca de Grau 2 ou 3 na cintilografia com tecnécio em pacientes que não têm gamopatia monoclonal);14 evidência de envolvimento cardíaco por ecocardiografia, com espessura da parede septal interventricular em diástole final >12 mm; e histórico médico de insuficiência cardíaca. Os pacientes não receberam tratamento prévio com tafamidis ou foram permitidos ter recebido tafamidis por ≥6 meses no período basal conforme a bula local e dose aprovada, com progressão da doença conforme determinada pelo investigador.

Os pacientes foram excluídos se classificados como Classe III da New York Heart Association (NYHA) e estágio 3 de ATTR (definido como porção N-terminal do pró-peptídeo BNP [NT-proBNP] >3000 ng/L, concomitantemente com uma taxa de filtração glomerular estimada <45 mL/min/1,73 m2)15 Classe IV da NYHA; distância no teste de caminhada de 6 minutos (6MWT) <150 m; escore de incapacidade por polineuropatia (PND) >2; e outras cardiomiopatias não relacionadas à TTR.

 Desfechos

O desfecho primário foi a alteração em relação ao período basal na capacidade funcional medida pelo 6MWT no Mês 12 para patisirana vs. placebo. Os desfechos secundários pré-especificados avaliados na subpopulação brasileira incluíram: alteração do período basal até o Mês 12 no escore geral do Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Overall Summary (KCCQ-OS) e nos escores dos domínios;16 desfecho composto de mortalidade por todas as causas, frequência de hospitalizações por todas as causas e consultas urgentes por insuficiência cardíaca ao longo de 12 meses. Os desfechos exploratórios incluíram a mudança nos biomarcadores cardíacos (NT-proBNP e troponina I) nos Meses 3, 6, 9 e 12, e a escala de Perugini avaliada pela captação cardíaca durante a cintilografia com 99m-Tecnécio com marcadores ósseos. A cintilografia com 99m-Tecnécio pirofosfato foi realizada em um subgrupo planejado de pacientes. Os efeitos farmacodinâmicos foram avaliados pelas mudanças nos níveis séricos de TTR do valor basal até o Mês 12. Os desfechos de segurança, incluindo eventos adversos (classificados de acordo com o Sistema de Classe de Órgãos e Termo Preferido da versão 23.0 do Dicionário Médico para Assuntos Regulatórios), parâmetros laboratoriais clínicos e sinais vitais foram monitorados ao longo do estudo.

 Análises estatísticas

Para o desfecho primário, o tamanho mediano do efeito do tratamento com intervalo de confiança de 95% foi estimado utilizando o estimador de Hodges–Lehmann; dados ausentes foram imputados conforme descrito anteriormente.13 A mediana foi usada devido à não normalidade do desfecho de 6MWT. As alterações a partir do valor basal no Mês 12 no KCCQ-OS e nos escores dos componentes foram avaliadas usando um modelo de efeitos mistos para medidas repetidas (MEMMR) ajustado para o KCCQ-OS basal como covariável contínua e termos de efeito fixo (braço de tratamento, visita, tafamidis basal, subgrupo [Brasil vs. fora do Brasil], interação tratamento-por-visita, interação tratamento-por-subgrupo, interação visita-por-subgrupo e interação tratamento-por-visita-por-subgrupo). A mudança do valor basal nos biomarcadores cardíacos (NT-proBNP e troponina I) foi avaliada com um modelo MEMMR, com valores basais transformados para logaritmo como covariável contínua e os mesmos termos de efeito fixo da análise do KCCQ-OS. Permitindo o tamanho da amostra, as análises seguiram os modelos pré-especificados para análise de subgrupos. Os modelos MEMMR foram ajustados usando todos os participantes do estudo, não apenas os participantes brasileiros, e foram as interações de subgrupos dentro dos modelos que permitiram a estimativa de efeitos específicos para a subpopulação brasileira.

Um subgrupo de pacientes no APOLLO-B participou de um estudo planejado de imagem por tomografia computadorizada por emissão de fóton único com tecnécio usando marcadores ávidos por osso. O grau de Perugini foi avaliado no período basal e no Mês 12 (grau 0 = ausência de captação cardíaca; 1 = captação cardíaca leve menor que osso; 2 = captação cardíaca moderada igual ao osso ou com captação óssea levemente atenuada; 3 = captação cardíaca alta maior que osso ou com redução acentuada na captação óssea).14 A mudança do valor basal até o Mês 12 na escala de Perugini foi resumida descritivamente.

As características demográficas e basais, mortes, frequência de hospitalizações por qualquer causa, consultas urgentes por insuficiência cardíaca na população geral e dados de segurança foram resumidos descritivamente. Eventos devido à COVID-19 foram excluídos da análise. As análises de eficácia e segurança foram conduzidas na subpopulação brasileira do conjunto completo de análise (ou seja, todos os pacientes randomizados que receberam qualquer quantidade do medicamento do estudo) para o período duplo-cego do estudo.

As análises farmacodinâmicas foram conduzidas em todos os pacientes que receberam ≥1 dose completa do medicamento do estudo e tinham uma linha de base avaliável e ≥1 medição sérica de TTR pós-linha de base avaliável. Os percentuais das alterações a partir dos períodos basais nos níveis séricos de TTR foram resumidos descritivamente.

Todas as análises descritivas buscaram resumir variáveis contínuas e normais por meio de médias e desvios padrão, variáveis contínuas e não normais por meio de medianas e intervalos interquartis, e variáveis categóricas por meio de frequências e porcentagens. A normalidade foi avaliada visualmente através de histogramas; as distribuições de dados que apresentavam assimetria ou que continham outliers foram consideradas não-normais. O SAS versão 9.4 foi usado para realizar as análises estatísticas.

 Resultados Pacientes

Um total de 360 pacientes foram incluídos no APOLLO-B entre outubro de 2019 e maio de 2021. Destes, 42 pacientes foram incluídos em 6 centros no Brasil; dos quais 39 completaram a visita do Mês 12 (Figura S1 dos Materiais Suplementares). As características demográficas e clínicas basais para a subpopulação brasileira foram geralmente comparáveis entre os grupos de tratamento, exceto por menores proporções numéricas de homens e pacientes com wtATTR no grupo patisirana em comparação com o placebo (Tabela 1). A mediana (intervalo) de idade foi de 73 (51–85) anos na subpopulação brasileira. Nenhum paciente estava recebendo tafamidis no período basal, mas todos os pacientes estavam recebendo medicamentos para doenças cardíacas concomitantes (veja a Tabela S1 dos Materiais Suplementares para detalhes). Vinte e três (54,8%) pacientes tinham wtATTR e 19 (45,2%) tinham hATTR. Entre aqueles com hATTR, havia 5 variantes de TTR; a mais comum sendo V122I (Tabela 1). Um fenótipo misto com cardiomiopatia e polineuropatia foi relatado em 17 (89,5%) pacientes com hATTR (veja a Tabela S1 dos Materiais Suplementares para demografia e características clínicas basais).

– Características demográficas e clínicas no período basal
Patisirana (n=20) Placebo (n=22)
Idade (anos), mediana (IIQ)* 73 (69–82) 73 (71–78)
Gênero masculino, n (%) 14 (70,0) 20 (90,9)
Raça, n (%)†
Branco 12 (60,0) 16 (72,7)
Negro/Afro-americano 6 (30,0) 5 (22,7)
Asiático 0 1 (4,5)
Outro 1 (5,0) 0
Não relatado 1 (5,0) 0
wtATTR, n (%) 7 (35,0) 16 (72,7)
Diagnosticado por biópsia‡ 0 4 (25,0)
Diagnosticado por cintilografia com tecnécio‡ 7 (100,0) 15 (93,8)
hATTR, n (%) 13 (65,0) 6 (27,3)
Diagnosticado por biópsia‡ 2 (15,4) 2 (33,3)
Diagnosticado por cintilografia com tecnécio‡ 12 (92,3) 6 (100,0)
hATTR com fenótipo misto de cardiomiopatia e polineuropatia, n (%)§ 13 (100,0) 4 (66,7)
Variantes TTR, n (%)§
I68L 0 1 (16,7)
T60A 3 (23,1) 1 (16,7)
V122I 9 (69,2) 3 (50,0)
V122L 0 1 (16,7)
V30M 1 (7,7) 0
Tempo desde o diagnóstico de ATTR (anos), mediana (intervalo) 0,6 (0,1–1,8) 0,3 (0,1–1,6)
Uso de tafamidis no período basal, n (%) 0 0
Estágio de ATTR, n (%)
1 13 (65,0) 12 (54,5)
2 7 (35,0) 8 (36,4)
3 0 2 (9,1)
Escore PND, n (%)
0: sem prejuízo 6 (30,0) 11 (50,0)
I: marcha preservada, com distúrbios sensitivos 13 (65,0) 11 (50,0)
II: comprometida, caminhando sem a necessidade de uma bengala ou muletas 1 (5,0) 0
Classe NYHA, n (%)
I 0 1 (4,5)
II 20 (100,0) 20 (90,9)
III 0 1 (4,5)
Distância no 6MWT (m), mediana (IIQ) 360,4 (323,8–379,1) 350,3 (300,0–434,7)
KCCQ-OS (pontos), média (SD) 59,7 (22,4) 63,2 (23,2)
Nível de NT-proBNP (ng/L), mediana (IIQ) 1832,5 (904,5–3457,0) 2155,0 (1030,0–2911,0)
Nível de Troponina I (ng/L), mediana (IIQ) 64,2 (38,6–122,5) 78,0 (27,6–125,7)
eGFR (mL/min/1,73m2), mediana (IIQ) 61,5 (54,5–72,5) 55,5 (39,0–72,0)
Creatinina (μmol/L), mediana (IIQ) 101,5 (84,0–124,0) 115,0 (80,0–150,0)
Histórico médico, n (%)
Diabetes mellitus 7 (35,0) 6 (27,3)
Hipertensão 12 (60,0) 11 (50,0)
Medicações concomitantes, n (%)
Diuréticos 18 (90,0) 21 (95,5)
Antagonista dos receptores de mineralocorticoides 13 (65,0) 11 (50,0)
Betabloqueadores 5 (25,0) 11 (50,0)
IECA, BRA, ou IRAN 11 (55,0) 9 (40,9)
Inibidores SGLT2 3 (15,0) 4 (18,2)

*Idade na triagem; †Autorrelatado; ‡O diagnóstico de ATTR pode ser confirmado por múltiplos métodos, portanto, a soma das porcentagens pode ser maior que 100; §Porcentagem baseada no número de pacientes com hATTR; Estágio 1 (menor risco) foi definido por nível de NT-proBNP ≤ 3000 pg/mL e eTFG de ≥45 mL/min/1,73 m2. Estágio 2 (risco intermediário) incluiu todos os pacientes que não atendiam aos critérios para os estágios 1 ou 3. Estágio 3 (maior risco) foi definido por NT-proBNP ≥3000 pg/mL e uma eTFG de <45 mL/min/1,73 m2. 6MWT: teste de caminhada de 6 minutos; IECA: inibidor da enzima conversora de angiotensina; BRA: bloqueador do receptor de angiotensina; IRAN: inibidor do receptor de angiotensina-neprilisina; ATTR: amiloidose por transtirretina; eTFG: taxa de filtração glomerular estimada; hATTR: amiloidose hereditária por transtirretina; IIQ: intervalo interquartil; KCCQ-OS: Questionário de Cardiomiopatia de Kansas City - Resumo Geral; NT-proBNP: peptídeo natriurético tipo B pró-hormonal N-terminal; NYHA: New York Heart Association; PND: incapacidade por polineuropatia; SD: desvio padrão; SGLT2: co-transportador de sódio-glicose 2; TTR: transtirretina; wtATTR: amiloidose por transtirretina do tipo selvagem.

 Eficácia Desfecho primário

Pacientes tratados com patisirana na subpopulação brasileira mostraram uma menor magnitude de declínio em relação ao valor basal na distância do 6MWT no Mês 12 em comparação com o placebo (Figura 1A).

– Alteração a partir do período basal ao longo do tempo para (a) 6MWT e (B) KCCQ-OS. 6MWT: Teste de caminhada de 6 minutos; H–L: Hodges–Lehmann; IC: intervalo de confiança; KCCQ-OS: Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Overall Summary; LS: mínimos quadrados; EPM: erro padrão da média.

Desfechos secundários

Os escores KCCQ-OS aumentaram a partir do valor basal até o Mês 12 com patisirana vs. placebo (Figura 1B). As análises dos componentes favoreceram patisirana vs. placebo para todos os domínios (limitação física, sintomas totais, qualidade de vida e limitação social) (Figura S2 dos Materiais Suplementares). Uma proporção similar de pacientes nos grupos patisirana e placebo tiveram ≥1 evento composto (mortalidade por todas as causas ou hospitalização por todas as causas ou consulta urgente por insuficiência cardíaca; Tabela 2). Não houve mortes no grupo patisirana (Tabela 2).

– Mortes por todas as causas, hospitalizações por todas as causas, ou consultas urgentes por insuficiência cardíaca*
Patisirana (n=20) AP=20,9 Placebo (n=22) AP=21,6
Paciente com ≥1 evento†‡, n (%) [n eventos] 6 (30,0) [10] 6 (27,3) [11]
Mortes por todas as causas, n (%) [n eventos] 0 3 (13,6) [3]
Mortes relacionadas ao aparelho cardiovascular 0 2 (9,1) [2]
Mortes não relacionadas ao aparelho cardiovascular 0 1 (4,5) [1]
Hospitalizações por todas as causas, n (%) [n eventos] 5 (25,0) [9] 6 (27,3) [8]
Hospitalizações relacionadas ao aparelho cardiovascular 3 (15,0) [4] 4 (18,2) [5]
Hospitalizações não relacionadas ao aparelho cardiovascular 2 (10,0) [5] 3 (13,6) [3]
Consultas urgentes por insuficiência cardíaca, n (%) [n eventos] 1 (5,0) [1] 0

*Tempo de acompanhamento calculado usando o último dia no período duplo-cego de 12 meses para análise de eficácia; †Desfecho composto de morte por todas as causas, hospitalizações por todas as causas ou visitas urgentes por insuficiência cardíaca; ‡Eventos devido à COVID-19 foram excluídos. AP: anos-paciente.

Desfechos exploratórios

A mediana (intervalo interquartil [IIQ]) da mudança em relação ao valor basal no NT-proBNP no Mês 12 foi de 320,0 (3,5–1756,0) ng/L com patisirana e 2024,0 (–211,0–3231,7) ng/L com placebo. A razão (patisirana:placebo) da média geométrica ajustada da mudança em relação ao valor basal foi maior no grupo do placebo do que no grupo da patisirana (Figura 2A). Para troponina I, uma mediana (IIQ) da mudança em relação ao valor basal de 8,5 (-9,10–23,4) ng/L foi relatada no Mês 12 para o grupo patisirana em comparação com 16,5 (0–61,5) ng/L para placebo. A razão (patisirana:placebo) da média geométrica ajustada da mudança em relação ao valor basal foi maior no grupo do placebo do que no grupo da patisirana (Figura 2B).

– Alteração da média geométrica ajustada a partir do período basal em (A) NT-proBNP e (B) troponina I. IC: intervalo de confiança: NT-proBNP: porção N-terminal do pró-peptídeo natriurético tipo B.

Trinta e cinco pacientes (patisirana, n=18; placebo, n=17) na subpopulação brasileira foram incluídos no subgrupo de avaliação por imagem. Vinte e oito pacientes (patisirana, n=18; placebo, n=10) foram avaliados com a escala de Perugini na linha de base e no Mês 12; 7 pacientes no grupo placebo não foram avaliados no Mês 12. Uma melhora na escala de Perugini no Mês 12 foi observada em 11 (61,1%) pacientes no grupo patisirana. Destes 11 pacientes, 3 melhoraram para o grau 1 de Perugini. Nenhum dos pacientes tratados com placebo mostrou melhora na escala de Perugini. Nenhum paciente no grupo patisirana mostrou aumento na escala de Perugini, enquanto 1 paciente (10,0%) no grupo placebo mostrou aumento na escala no Mês 12. Dados relacionados aos pacientes para a mudança em relação ao valor basal na escala de Perugini para pacientes na subpopulação brasileira e aqueles fora do Brasil são mostrados na Figura 3A, e imagens representativas são mostradas na Figura 3B.

- Dados individuais de pacientes do Brasil e fora do Brasil para (A) escala de Perugini no período basal e no Mês 12, e (B) imagens representativas de cintilografia cardíaca com tecnécio-99m Pirofosfato para um paciente individual mostrando uma redução na captação miocárdica do marcador aos 5 e 24 meses após o início do tratamento com patisirana (conjunto de análise de tecnécio).

Farmacodinâmica

Foi observada uma rápida e sustentada redução dos níveis séricos de TTR em pacientes tratados com patisirana (Figura 4). No mês 12, o tratamento com patisirana levou a uma redução média (erro padrão da média) percentual nos níveis séricos de TTR de 85,3% (4,5).

– Alteração percentual a partir do período basal na TTR sérica. Os níveis séricos da TTR foram analisados conforme previamente descrito.13 EPM: erro padrão da média; TTR: transtirretina.

Segurança

Uma proporção semelhante de pacientes do Brasil nos grupos patisirana e placebo teve eventos adversos durante o período duplo-cego de 12 meses (Tabela 3), com a maioria sendo de gravidade leve ou moderada e considerados não relacionados ao tratamento do estudo pelos investigadores. O evento adverso mais frequente foi insuficiência cardíaca (Tabela 3). Nenhum paciente do Brasil teve reações relacionadas à infusão. Eventos adversos graves estão apresentados na Tabela S3 dos Materiais Suplementares. Nenhum evento adverso resultou em descontinuações e ocorreram 3 mortes, todas no grupo placebo.

– Visão geral dos eventos adversos durante o período de tratamento duplo-cego randomizado de 12 meses
Evento, n paciente (%) Patisirana (n=20) AP=20,9* Placebo (n=22) AP=21,5*
≥1 EA (todas as causas) 19 (95,0) 21 (95,5)
EAs relacionados ao tratamento 2 (10,0) 2 (9,1)
EAs mais comuns (todas as causas)†
Insuficiência cardíaca 5 (25,0) 7 (31,8)
Insuficiência renal 3 (15,0) 2 (9,1)
Espasmos musculares 3 (15,0) 1 (4,5)
COVID-19 3 (15,0) 2 (9,1)
Constipação 2 (10,0) 4 (18,2)
Náusea 2 (10,0) 0
Sepse urinária 2 (10,0) 0
Desequilíbrio do sistema nervoso autônomo 2 (10,0) 0
Insônia 2 (10,0) 3 (13,6)
Hematúria 2 (10,0) 1 (4,5)
Fibrilação atrial 1 (5,0) 3 (13,6)
EAGs (todas as causas) 8 (40,0) 7 (31,8)
EAGs relacionados ao tratamento 0 0
EAs cardíacos (CSO) 7 (35,0) 10 (45,5)
EAGs 3 (15,0) 4 (18,2)
Fibrilação atrial 0 1 (4,5)
Insuficiência cardíaca 2 (10,0) 4 (18,2)
Taquiarritmia 1 (5,0) 0
EAs Severos 4 (20,0) 5 (22,7)
EAs levando à descontinuação do tratamento 0 0
EAs relacionados ao tratamento levando à descontinuação do tratamento 0 0
Mortes 0 3 (13,6)

Eventos adversos codificados usando a versão 23.0 do MedDRA. *Determinado usando o último dia de administração no período de 12 meses; † ≥10% para Termos Preferidos em qualquer braço de tratamento. EA: evento adverso; MedDRA: Dicionário Médico para Assuntos Reguladores; AP: anos-paciente; EAG: evento adverso grave; CSO: classe de sistema de órgãos.

Discussão

Esta análise post hoc avaliou a eficácia e segurança da patisirana em pacientes com ATTR-CM (hATTR e wtATTR) da subpopulação brasileira do estudo APOLLO-B. Embora os resultados sejam descritivos, pois o estudo não foi desenhado para detectar efeitos específicos de tratamento neste subgrupo, eles são consistentes com os achados gerais do APOLLO-B. A rápida e sustentada redução da TTR circulante pela patisirana resultou em potencial melhoria na capacidade funcional, estado de saúde e qualidade de vida durante o período duplo-cego de 12 meses em comparação com o placebo, e foi bem tolerado em pacientes brasileiros com ATTR-CM. Um benefício potencial nos biomarcadores cardíacos e na captação miocárdica na cintilografia com traçadores ávidos por osso (grau de Perugini) também foi observado.

Uma diferença clinicamente significativa foi evidente com patisirana em termos de preservação da capacidade funcional, com a magnitude observada de declínio na distância do 6MWT no grupo patisirana sendo semelhante àquela esperada com o envelhecimento saudável.17,18 Uma tendência de melhoria no estado de saúde e qualidade de vida, baseada em uma diferença moderada a grande entre os grupos patisirana e placebo na mudança em relação ao valor basal nos escores KCCQ-OS no Mês 12, também foi evidente. Patisirana teve um efeito notável nos sintomas, com uma diferença em relação ao placebo de aproximadamente 12 pontos no domínio de sintomas do escore KCCQ, e um impacto correspondente nos domínios de qualidade de vida. Esses efeitos são relevantes para pacientes com ATTR na prática clínica, que frequentemente relatam sintomas debilitantes que afetam negativamente suas vidas diárias e bem-estar emocional.19

Algumas diferenças foram evidentes nos resultados na subpopulação brasileira em comparação com a população geral do estudo. Entre os pacientes tratados com patisirana, os escores KCCQ-OS não aumentaram na população geral do APOLLO-B na mesma extensão observada na subpopulação brasileira. Pacientes tratados com placebo no Brasil parecem mostrar um declínio menos rápido na capacidade funcional do que os pacientes na população geral do estudo. Além disso, o estado de saúde e a qualidade de vida foram mantidos no grupo placebo da subpopulação brasileira, enquanto houve uma diminuição (piora) nos escores entre os pacientes tratados com placebo na população geral do estudo. A razão para essas diferenças é desconhecida, mas pode estar relacionada ao manejo geral da insuficiência cardíaca ou a um efeito placebo.

Além de seus efeitos na capacidade funcional, estado de saúde e qualidade de vida, o tratamento com patisirana resultou em menor aumento nos biomarcadores cardíacos NT-proBNP e troponina I, em comparação com o placebo. NT-proBNP e troponina I são usados para avaliar manifestações cardíacas em pacientes com ATTR-CM, e níveis elevados estão associados a um envolvimento cardíaco mais grave e piores desfechos cardíacos e de mortalidade.20,21 A melhora nos níveis desses biomarcadores cardíacos observada em pacientes brasileiros com ATTR-CM no APOLLO-B sugere um benefício potencial da patisirana na função cardíaca.

A cintilografia com marcador ósseo com 99m-Tecnécio é atualmente usada no diagnóstico não invasivo de ATTR-CM, devido à sua alta sensibilidade,14 mas o impacto da terapia na captação cardíaca desse biomarcador não é bem compreendido. Análises exploratórias em um subgrupo de pacientes brasileiros baseadas na captação cardíaca de tecnécio-99m mostraram que a escala de Perugini foi inalterada ou melhorou nos pacientes tratados com patisirana. Diversos pacientes mostraram uma melhora para o grau 1, que está abaixo do limiar para o diagnóstico de ATTR-CM por critérios não invasivos.14 Efeitos semelhantes de terapias de RNAi na captação cardíaca de tecnécio-99m foram relatados anteriormente em pacientes com hATTR com polineuropatia e hATTR com cardiomiopatia.22,23 Além disso, a redução na escala de Perugini foi descrita em raros pacientes com ATTR-CM com reversão espontânea associada a anticorpos e melhora clínica.24 Coletivamente, esses dados indicam um benefício de atuar na deposição amiloide cardíaca através da redução de TTR ou de mecanismos mediados pelo sistema imunológico. A relação entre a redução na captação miocárdica e os desfechos clínicos requer investigação adicional.

O perfil de segurança da patisirana em pacientes brasileiros no APOLLO-B foi semelhante ao da população geral do estudo. A incidência e os tipos de eventos adversos nos grupos patisirana e placebo também foram similares.

As opções de tratamento para pacientes com ATTR-CM no Brasil são limitadas. Tafamidis, que estabiliza os tetrâmeros de proteína TTR, era a única farmacoterapia aprovada para ATTR-CM até recentemente, quando a patisirana foi aprovada para esta condição. No estudo de Fase 3 ATTR-ACT, tafamidis reduziu a mortalidade por todas as causas e hospitalizações relacionadas ao sistema cardiovascular em comparação com o placebo25 e atenuou a taxa de declínio na função do ventrículo esquerdo (VE).26 Embora a taxa de declínio na capacidade funcional e qualidade de vida tenham sido reduzidas com tafamidis em comparação com o placebo, ambas continuaram a declinar durante o tratamento.25 Os achados da subpopulação brasileira do APOLLO-B sugerem que a rápida e sustentada redução da TTR com patisirana tem benefícios nos biomarcadores de estresse cardíaco e nos marcadores substitutos da carga de amiloide cardíaca, e que esses efeitos estão associados a benefícios potenciais na capacidade funcional, estado de saúde e qualidade de vida.

Os resultados apresentados devem ser interpretados no contexto das limitações relacionadas à análise post hoc e ao tamanho pequeno da amostra. O estudo não foi desenhado para detectar efeitos de tratamento específicos para a subpopulação brasileira. O APOLLO-B excluiu pacientes com a doença mais grave (ou seja, pacientes tanto na Classe III da NYHA quanto no estágio 3 da amiloidose ATTR ou na Classe IV da NYHA) e, portanto, os benefícios potenciais podem não se aplicar a todos os pacientes. Como nenhum paciente na subpopulação brasileira estava recebendo tafamidis no período basal, não foi possível avaliar a eficácia e segurança da patisirana com tafamidis concomitante. Finalmente, o período duplo-cego de 12 meses limita a interpretação do efeito da patisirana em desfechos como mortalidade e hospitalizações.

 Conclusões

Esta análise post hoc da subpopulação de pacientes brasileiros com ATTR-CM do estudo APOLLO-B mostrou uma rápida e sustentada redução da TTR. Demonstrou os efeitos da patisirana na capacidade funcional, estado de saúde e qualidade de vida, consistentes com as observações da população global do APOLLO-B, embora a significância não possa ser analisada devido ao tamanho pequeno da amostra. Além disso, foram observados benefícios potenciais na função cardíaca, incluindo uma mudança qualitativa na escala de Perugini de captação cardíaca durante a cintilografia com 99m-Tecnécio-pirofosfato, observada apenas em pacientes que foram submetidos ao tratamento com patisirana.

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Os dados serão fornecidos mediante aprovação de uma proposta de pesquisa e a execução de um acordo de compartilhamento de dados. Solicitações de acesso aos dados podem ser enviadas através do site www.vivli.org.

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo sob o número de protocolo ALN-TTR02-011. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.

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O presente estudo foi financiado por Alnylam Pharmaceuticals.

 10.36660/abc.20240568i Original Article Patisiran Treatment in the Brazilian Subpopulation of the Phase 3 APOLLO-B Study in Transthyretin Amyloidosis with Cardiomyopathy: Post Hoc Analysis Mesquita Claudio Tinoco Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Critical revision of the manuscript for content 1 2 Schwartzmann Pedro Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Critical revision of the manuscript for content 3 Correia Edileide Barros Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Critical revision of the manuscript for content 4 Simões Marcus V. Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Critical revision of the manuscript for content 5 Biolo Andreia Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Critical revision of the manuscript for content 6 Duque Daniel Rodriguez Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Critical revision of the manuscript for content 7 Jay Patrick Y. Conception and design of the research Analysis and interpretation of the data Critical revision of the manuscript for content 7 0000-0002-9323-8805 Fernandes Fábio Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Critical revision of the manuscript for content 8 Brazil Hospital Pró-Cardíaco, Rio de Janeiro, RJ – Brazil Brazil Universidade Federal Fluminense, Niterói, RJ – Brazil Brazil Unimed Ribeirão Preto, Ribeirão Preto, SP – Brazil Brazil Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP – Brazil Brazil Universidade de São Paulo Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Ribeirão Preto, SP – Brazil Brazil Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS – Brazil USA Alnylam Pharmaceuticals Inc, Cambridge, Massachusetts – USA Brazil Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP – Brazil • Hospital Universitário Antônio Pedro - Serviço de Radiologia – Setor de Medicina Nuclear – Av. Marquês do Paraná, 303, 2º andar. Postal Code 24033-900, Centro, Niterói, RJ – Brazil. E-mail: claudiotinocomesquita@gmail.com

C.T.M. reports payment for lectures from Pfizer and Servier; and payment for attending meetings and/or travel from Alnylam Pharmaceuticals, Pfizer, and Servier.

P.S. reports research funding from Alnylam Pharmaceuticals; payment for lectures from AstraZeneca, Boehringer-Ingelheim, Lilly, NovoNordisk, and Pfizer; payment for attending meetings and/or travel from AstraZeneca, Lilly, and NovoNordisk; and has participated on data safety monitoring or advisory boards for Alnylam Pharmaceuticals, AstraZeneca, Novartis, and Pfizer.

E.B.C. reports grants or contracts from Alnylam Pharmaceuticals, Bristol Myers Squibb, Pfizer, Sanofi Genzyme, and Takeda Pharmaceuticals; and has participated on data safety monitoring or advisory boards for Alnylam Pharmaceuticals and Pfizer.

M.V.S. reports research funding from Alnylam Pharmaceuticals, AstraZeneca, and Ionis Pharmaceuticals; payment for lectures from Alnylam Pharmaceuticals, AstraZeneca, and Pfizer; advisory board membership for Alnylam Pharmaceuticals and Pfizer; and payment for attending meetings and/or travel from AstraZeneca.

D.R.D. is an external employee of Alnylam Pharmaceuticals.

P.Y.J. is an employee of Alnylam Pharmaceuticals and reports ownership of equity in Alnylam Pharmaceuticals.

F.F. reports payment for lectures from Alnylam Pharmaceuticals.

A.B. reports no conflicts of interest.

Gláucia Maria Moraes de Oliveira

 Abstract Background

Patisiran rapidly knocked down transthyretin and preserved functional capacity in patients with transthyretin amyloidosis with cardiomyopathy (ATTR-CM) in the global Phase 3 APOLLO-B study (NCT03997383).

 Objectives

To evaluate patisiran efficacy and safety in post hoc analysis of the Brazilian subpopulation of APOLLO-B.

 Methods

Patients were randomized 1:1 to patisiran 0.3 mg/kg or placebo every 3 weeks for 12 months. The primary endpoint was the change from baseline (CFB) in functional capacity (6-minute walk test [6MWT]) at Month 12. Secondary endpoints included CFB to Month 12 in the Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Overall Summary (KCCQ-OS) score. Exploratory endpoints included CFB in cardiac biomarkers and Perugini grade of cardiac uptake during technetium-99m scintigraphy.

 Results

Forty-two patients enrolled in Brazil (patisiran, n=20; placebo, n=22). Patisiran showed benefit in 6MWT and KCCQ-OS scores vs. placebo; CFB (95% confidence interval [CI]) in 6MWT (median) and KCCQ-OS scores (least squares mean) was –2.0 m (–58.5, 42.9) and 9.37 (1.93, 16.81) points with patisiran vs. –30.1 m (–72.2, 3.5) and 2.62 (–4.68, 9.92) points for placebo. For cardiac biomarkers, the mean fold-change from baseline (95% CI) for N-terminal prohormone B-type natriuretic peptide and troponin I was 1.31 (1.06, 1.61) and 1.12 (0.94, 1.34) for patisiran, and 1.71 (1.39, 2.10) and 1.28 (1.08, 1.53) for placebo, respectively. Perugini grade improved in 11/18 (61.1%) and 0/10 evaluable patients with patisiran and placebo, respectively. There were no deaths in the patisiran group vs. 3 in the placebo group.

 Conclusion

The efficacy and safety of patisiran in Brazilian patients with ATTR-CM in APOLLO-B were consistent with those in the global study population. Findings are descriptive due to the small number of patients.

Patisiran Treatment in the Brazilian Subpopulation of the Phase 3 APOLLO-B Study in Transthyretin Amyloidosis with Cardiomyopathy: Post Hoc Analysis

6MWT: 6-minute walk test; AEs: adverse events; ATTR-CM: transthyretin amyloidosis with cardiomyopathy; CI: confidence interval; H–L: Hodges–Lehmann; IV: intravenous; KCCQ-OS: Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Overall Summary; LS: least squares; NT-proBNP: N-terminal prohormone B-type natriuretic peptide; SEM: standard error of the mean; Q3W: every three weeks.

Amyloidosis Transthyretin Cardiomyopathies Small Interfering RNA Clinical Trial Introduction

Transthyretin amyloidosis (ATTR) is a rare, rapidly progressive, debilitating, and potentially fatal disease.1 Misfolded transthyretin (TTR) forms toxic amyloid fibrils that deposit throughout the body, including the heart, nerves, gastrointestinal tract, and musculoskeletal system.1-3 ATTR can be hereditary (hATTR, also known as ATTRv), where patients inherit TTR variants that destabilize TTR protein, causing it to dissociate and misfold, or wild-type (wtATTR), where misfolded wild-type TTR accumulates as amyloid deposits in older adults.1 Clinically, hATTR presents as polyneuropathy, cardiomyopathy, or commonly both.1,4,5 Conversely, wtATTR manifests primarily as cardiomyopathy, but polyneuropathy may also be present.2,5

Data from the international Transthyretin Amyloidosis Outcomes Survey (THAOS) show that most symptomatic patients with ATTR in Brazil have neurologic and gastrointestinal system manifestations, and approximately 30% have cardiac involvement.6 Approximately 25% of Brazilian patients with symptomatic ATTR in the THAOS registry were misdiagnosed, and more than one-third experienced a delay in diagnosis of greater than 1 year, which may have resulted in a delay in starting treatment.6 Without intervention, the continuous accumulation of amyloid in the heart promotes the progression of cardiomyopathy and aggravates the associated cardiac manifestations.7 Consequently, ATTR with cardiomyopathy (ATTR-CM) has a severe and progressive course, placing affected individuals at high risk of cardiovascular-related hospitalization and death.7 Median survival after diagnosis in untreated patients is limited: 2.5 years for hATTR caused by the TTR Val122Ile (or pV142I) mutation and 3.6 years for wtATTR.8 The consensus guidelines of the Sociedade Brasileira de Cardiologia emphasize the importance of early diagnosis and treatment of ATTR-CM.9 However, the therapeutic options available for this condition are still limited.

Patisiran, an RNA interference (RNAi) therapeutic formulated in a lipid nanoparticle, targets hepatic TTR mRNA and rapidly knocks down circulating levels of both wild-type and variant TTR protein.10 Patisiran has been approved for the treatment of hATTR with polyneuropathy.11,12 Patisiran is not approved for the treatment of ATTR-CM in the USA, but it was recently approved in Brazil by the Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), and the Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé has granted approval for the compassionate use of patisiran in France for patients with ATTR-CM failing tafamidis 61 mg. In the Phase 3 APOLLO-B study (NCT03997383), patisiran preserved functional capacity, health status, and quality of life vs. placebo over 12 months in patients with ATTR-CM (hATTR and wtATTR).13 Exploratory analyses also showed improvement in cardiac biomarkers and left ventricular (LV) structure and function compared with placebo.13 This post hoc analysis assessed the efficacy and safety of patisiran in the Brazilian subpopulation of APOLLO-B. We also assessed technetium-99m bone-tracer scintigraphy, a non-biopsy diagnostic technique for ATTR-CM, to better understand the impact of therapy on the cardiac uptake of this tracer.

 Methods Study design

APOLLO-B is an international, Phase 3, randomized, multicenter study of patisiran in patients with ATTR-CM (hATTR and wtATTR), comprising a 12-month, placebo-controlled, double-blind period and an ongoing open-label extension (OLE; NCT02510261). The study is being conducted in 21 countries across North America, Latin America, Europe, and Asia–Pacific. Full details of the study design have been published.13

In brief, patients were randomized 1:1 to receive patisiran (0.3 mg/kg up to a maximum of 30 mg) or placebo intravenously (IV) once every 3 weeks (Q3W) for 12 months. All patients in both treatment arms received standard premedication 60 minutes before infusion to reduce the potential for an infusion-related reaction with patisiran. Patients who completed the 12-month double-blind period were eligible to receive patisiran 0.3 mg/kg IV Q3W in the ongoing 36-month OLE period.

The study protocol and amendments were reviewed and approved by the Institutional Review Board or Independent Ethics Committee at each center. The study was conducted in accordance with all applicable regulatory requirements, the current guidelines of Good Clinical Practice, and principles originating from the Declaration of Helsinki. All patients provided written informed consent before participation.

 Patients

Full inclusion and exclusion criteria have been published.13 Patients were aged 18–85 years with a diagnosis of ATTR-CM (hATTR or wtATTR), defined as TTR amyloid deposition on tissue biopsy or fulfilling validated non-biopsy diagnostic criteria (i.e., Grade 2 or 3 cardiac uptake on technetium scintigraphy in patients who do not have monoclonal gammopathy);14 evidence of cardiac involvement by echocardiography, with an end-diastolic interventricular septal wall thickness >12 mm; and a medical history of heart failure. Patients were previously untreated with tafamidis or were permitted to have received tafamidis for ≥6 months at baseline as per the local label and approved dose, with disease progression as determined by the investigator.

Patients were excluded if classified as both New York Heart Association (NYHA) Class III and ATTR stage 3 (defined as N-terminal prohormone B-type natriuretic peptide [NT-proBNP] >3000 ng/L, concomitantly with an estimated glomerular filtration rate <45 mL/min/1.73 m2)15 NYHA Class IV; 6-minute walk test (6MWT) distance <150 m; polyneuropathy disability score >2; and other non-TTR cardiomyopathy.

 Endpoints

The primary endpoint was the change from baseline in functional capacity measured using the 6MWT at Month 12 for patisiran vs. placebo. Pre-specified secondary endpoints assessed in the Brazilian subpopulation included: change from baseline to Month 12 in the Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Overall Summary (KCCQ-OS) and domain scores,16 composite endpoint of all-cause mortality, frequency of all-cause hospitalizations, and urgent heart failure visits over 12 months. Exploratory endpoints included change in cardiac biomarkers (NT-proBNP and troponin I) at Months 3, 6, 9, and 12, and Perugini grade assessed by cardiac uptake during technetium-99m scintigraphy with bone tracers. Technetium-99m scintigraphy was performed in a planned subset of patients. Pharmacodynamic effects were assessed by changes in serum TTR levels from baseline through Month 12. Safety outcomes, including adverse events (classified according to Medical Dictionary for Regulatory Affairs version 23.0 System Organ Class and Preferred Term), clinical laboratory parameters, and vital signs, were monitored throughout the study.

 Statistical analyses

For the primary endpoint, the median treatment effect with 95% confidence interval was estimated using the Hodges–Lehmann estimator; missing data were imputed as previously described.13 The median was used due to the non-normality of the 6MWT endpoint. Change from baseline at Month 12 in KCCQ-OS and component scores was assessed using a mixed-effects model for repeated measures (MMRM) adjusted for baseline KCCQ-OS as a continuous covariate and fixed-effect terms (treatment arm, visit, baseline tafamidis, subgroup [Brazil vs. ex-Brazil], treatment-by-visit interaction, treatment-by-subgroup interaction, visit-by-subgroup interaction, and treatment-by-visit-by-subgroup interaction). Change from baseline in cardiac biomarkers (NT-proBNP and troponin I) was assessed with an MMRM model, with log-transformed baseline values as a continuous covariate and the same fixed-effect terms as in the KCCQ-OS analysis. Sample size allowing, analyses followed the pre-specified models for subgroup analysis. MMRM models were fit using all trial participants, not just Brazilian participants, and it was the subgroup interactions within the models that permitted the estimation of specific effects for the Brazilian subpopulation.

A subset of patients in APOLLO-B participated in a planned technetium-99m single-photon emission computed tomography imaging study using bone-avid tracers. Perugini grade was evaluated at baseline and Month 12 (grade 0 = absent cardiac uptake; 1 = mild cardiac uptake less than bone; 2 = moderate cardiac uptake equal to bone or with mildly attenuated bone uptake; 3 = high cardiac uptake greater than bone or with a marked reduction in bone uptake).14 The change from baseline to Month 12 in Perugini grade was summarized descriptively.

Demographic and baseline characteristics, deaths, frequency of hospitalizations for any cause, urgent visits for heart failure in the overall population, and safety data were summarized descriptively. Events due to COVID-19 were excluded from the analysis. Efficacy and safety analyses were conducted in the Brazilian subpopulation of the full analysis set (i.e., all randomized patients who received any amount of the study drug) for the double-blind period of the study.

Pharmacodynamic analyses were conducted in all patients who received ≥1 complete dose of the study drug and had an evaluable baseline and ≥1 evaluable post-baseline serum TTR measurement. The percentage change from baseline in serum TTR levels was summarized descriptively.

All descriptive analyses sought to summarize continuous, normal variables through means and standard deviations, continuous, non-normal variables through medians and interquartile ranges (IQRs), and categorical variables through frequencies and percentages. Normality was assessed visually through histograms; data distributions that exhibited skewness or that contained outliers were deemed non-normal. SAS version 9.4 was used to perform the statistical analyses.

 Results Patients

A total of 360 patients were enrolled in APOLLO-B between October 2019 and May 2021. Of these, 42 patients were enrolled at 6 sites in Brazil, 39 of whom completed the Month 12 visit (Supplementary Materials Figure S1). The demographics and baseline clinical characteristics for the Brazilian subpopulation were generally comparable between treatment groups, except for numerically lower proportions of males and patients with wtATTR in the patisiran group compared with placebo (Table 1). Median (range) age was 73 (51–85) years in the Brazilian subpopulation. No patients were receiving tafamidis at baseline, but all patients were receiving concomitant cardiac medications (see Supplementary Materials Table S1 for details). Twenty-three (54.8%) patients had wtATTR, and 19 (45.2%) had hATTR. Among those with hATTR, there were 5 TTR variants, the most common being V122I (Table 1). A mixed phenotype with cardiomyopathy and polyneuropathy was reported in 17 (89.5%) patients with hATTR (see Supplementary Materials Table S1 for demographics and baseline clinical characteristics).

– Baseline demographics and clinical characteristics
Patisiran (n=20) Placebo (n=22)
Age (years), median (IQR)* 73 (69–82) 73 (71–78)
Male sex, n (%) 14 (70.0) 20 (90.9)
Race, n (%)†
White 12 (60.0) 16 (72.7)
Black/African American 6 (30.0) 5 (22.7)
Asian 0 1 (4.5)
Other 1 (5.0) 0
Not reported 1 (5.0) 0
wtATTR, n (%) 7 (35.0) 16 (72.7)
Diagnosed by biopsy‡ 0 4 (25.0)
Diagnosed by technetium scintigraphy‡ 7 (100.0) 15 (93.8)
hATTR, n (%) 13 (65.0) 6 (27.3)
Diagnosed by biopsy‡ 2 (15.4) 2 (33.3)
Diagnosed by technetium scintigraphy‡ 12 (92.3) 6 (100.0)
hATTR with mixed phenotype of cardiomyopathy and polyneuropathy, n (%)§ 13 (100.0) 4 (66.7)
TTR variants, n (%)§
I68L 0 1 (16.7)
T60A 3 (23.1) 1 (16.7)
V122I 9 (69.2) 3 (50.0)
V122L 0 1 (16.7)
V30M 1 (7.7) 0
Time since diagnosis of ATTR (years), median (range) 0.6 (0.1–1.8) 0.3 (0.1–1.6)
Baseline tafamidis use, n (%) 0 0
ATTR stage, n (%)
1 13 (65.0) 12 (54.5)
2 7 (35.0) 8 (36.4)
3 0 2 (9.1)
PND score, n (%)
0: no impairment 6 (30.0) 11 (50.0)
I: preserved walking, with sensory disturbances 13 (65.0) 11 (50.0)
II: impaired, walking without the need for a stick or crutches 1 (5.0) 0
NYHA Class, n (%)
I 0 1 (4.5)
II 20 (100.0) 20 (90.9)
III 0 1 (4.5)
6MWT distance (m), median (IQR) 360.4 (323.8–379.1) 350.3 (300.0–434.7)
KCCQ-OS (points), mean (SD) 59.7 (22.4) 63.2 (23.2)
NT-proBNP level (ng/L), median (IQR) 1832.5 (904.5–3457.0) 2155.0 (1030.0–2911.0)
Troponin I level (ng/L), median (IQR) 64.2 (38.6–122.5) 78.0 (27.6–125.7)
eGFR (mL/min/1.73m2), median (IQR) 61.5 (54.5–72.5) 55.5 (39.0–72.0)
Creatinine (μmol/L), median (IQR) 101.5 (84.0–124.0) 115.0 (80.0–150.0)
Medical history, n (%)
Diabetes mellitus 7 (35.0) 6 (27.3)
Hypertension 12 (60.0) 11 (50.0)
Concomitant medications, n (%)
Diuretics 18 (90.0) 21 (95.5)
Mineralocorticoid receptor antagonists 13 (65.0) 11 (50.0)
Beta-blockers 5 (25.0) 11 (50.0)
ACEI, ARB, or ARNI 11 (55.0) 9 (40.9)
SGLT2 inhibitors 3 (15.0) 4 (18.2)

*Age at screening; †Self-reported; ‡ATTR diagnosis could be confirmed by multiple methods; therefore, the sum of percentages may be greater than 100; §Percentage based on number of patients with hATTR; Stage 1 (lower risk) was defined by NT-proBNP level ≤3000 pg/mL and eGFR of ≥45 mL/min/1.73 m2. Stage 2 (intermediate risk) included all patients who did not meet the criteria for stages 1 or 3. Stage 3 (higher risk) was defined by NT-proBNP ≥3000 pg/mL and an eGFR of <45 mL/min/1.73 m2. 6MWT: 6-minute walk test; ACEI: angiotensin-converting enzyme inhibitor; ARB: angiotensin receptor blocker; ARNI: angiotensin receptor-neprilysin inhibitor; ATTR: transthyretin amyloidosis; eGFR: estimated glomerular filtration rate; hATTR: hereditary transthyretin amyloidosis; IQR: interquartile range; KCCQ-OS: Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Overall Summary; NT-proBNP: N-terminal prohormone B-type natriuretic peptide; NYHA: New York Heart Association; PND: polyneuropathy disability; SD: standard deviation; SGLT2: sodium-glucose co-transporter 2; TTR: transthyretin; wtATTR: wild-type transthyretin amyloidosis.

Efficacy Primary endpoint

Patisiran-treated patients in the Brazilian subpopulation showed a smaller magnitude of decline from baseline in the 6MWT distance at Month 12 vs. placebo (Figure 1A).

– Change from baseline over time for (A) 6MWT and (B) KCCQ-OS. 6MWT: 6-minute walk test; CI: confidence interval; H–L: Hodges–Lehmann; KCCQ-OS: Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Overall Summary; LS: least squares; SEM: standard error of the mean.

Secondary endpoints

KCCQ-OS scores increased from baseline to Month 12 with patisiran vs. placebo (Figure 1B). Component analyses favored patisiran vs. placebo for all domains (physical limitation, total symptom, quality of life, and social limitation) (Supplementary Materials Figure S2). A similar proportion of patients in the patisiran and placebo groups had ≥1 composite event (all-cause mortality or hospitalization or urgent heart failure visits; Table 2). There were no deaths in the patisiran group (Table 2).

– All-cause deaths, all-cause hospitalizations, or urgent heart failure visits*
Patisiran (n=20) PY=20.9 Placebo (n=22) PY=21.6
Patients with ≥1 event†‡, n (%) [n events] 6 (30.0) [10] 6 (27.3) [11]
All-cause deaths, n (%) [n events] 0 3 (13.6) [3]
Cardiovascular-related deaths 0 2 (9.1) [2]
Non-cardiovascular-related deaths 0 1 (4.5) [1]
All-cause hospitalizations, n (%) [n events] 5 (25.0) [9] 6 (27.3) [8]
Cardiovascular hospitalizations 3 (15.0) [4] 4 (18.2) [5]
Non-cardiovascular hospitalizations 2 (10.0) [5] 3 (13.6) [3]
Urgent heart failure visits, n (%) [n events] 1 (5.0) [1] 0

*Follow-up time computed using the last day in a 12-month double-blind period for efficacy analysis; †Composite endpoint of all-cause death, all-cause hospitalizations, or urgent heart failure visits; ‡Events due to COVID-19 were excluded. PY: patient-years.

Exploratory endpoints

Median (IQR) change from baseline in NT-proBNP at Month 12 was 320.0 (3.5–1756.0) ng/L with patisiran and 2024.0 (–211.0 to 3231.7) ng/L with placebo. The ratio (patisiran:placebo) of adjusted geometric mean fold-change from baseline was larger in the placebo group than in the patisiran group (Figure 2A). For troponin I, a median (IQR) change from baseline of 8.5 (–9.10 to 23.4) ng/L was reported at Month 12 for the patisiran group compared with 16.5 (0–61.5) ng/L for placebo. The ratio (patisiran:placebo) of adjusted geometric mean fold-change from baseline was larger in the placebo group than in the patisiran group (Figure 2B).

– Adjusted geometric mean fold-change from baseline in (A) NT-proBNP and (B) troponin I. CI: confidence interval; NT-pro-BNP: N-terminal prohormone B-type natriuretic peptide

Thirty-five patients (patisiran, n=18; placebo, n=17) in the Brazilian subpopulation were included in the imaging subset. Twenty-eight patients (patisiran, n=18; placebo, n=10) were evaluable, with Perugini grading at both baseline and Month 12; 7 patients in the placebo group were not evaluable at Month 12. An improvement in Perugini grade at Month 12 was observed in 11 (61.1%) patients in the patisiran group. Of these 11 patients, 3 improved to Perugini grade 1. None of the placebo-treated patients showed an improvement in Perugini grade. No patients in the patisiran group showed an increase in Perugini grade, whereas 1 patient (10.0%) in the placebo group showed an increase in grade at Month 12. Patient-level data for change from baseline in Perugini grade for patients in the Brazilian subpopulation and those outside Brazil are shown in Figure 3A, and representative images are shown in Figure 3B.

Individual patient-level data for patients from Brazil and ex-Brazil for (A) Perugini grade at baseline and Month 12, and (B) representative technetium-99m cardiac scintigraphy images for an individual patient showing a reduction in myocardial uptake of tracer at 5 and 24 months after patisiran initiation (technetium-99m analysis set).

Pharmacodynamics

A rapid and sustained knockdown of serum TTR was observed in patients treated with patisiran (Figure 4). At Month 12, patisiran treatment led to a mean (standard error of the mean) percent reduction in serum TTR of 85.3% (4.5).

– Percentage change from baseline in serum TTR. Serum TTR levels were analyzed as previously described.13 SEM: standard error of the mean; TTR: transthyretin.

Safety

A similar proportion of patients from Brazil in the patisiran and placebo groups had adverse events during the 12-month double-blind period (Table 3), with the majority being mild or moderate in severity and deemed unrelated to study treatment by investigators. The most frequent adverse event was cardiac failure (Table 3). No patients from Brazil had infusion-related reactions. Serious adverse events are shown in Supplementary Materials Table S3. No adverse events resulted in discontinuations, and 3 deaths occurred, all in the placebo group.

– Overview of adverse events over the 12-month double-blind treatment period
Event, n patients (%) Patisiran (n=20) PY=20.9* Placebo (n=22) PY=21.5*
≥1 AE (all-cause) 19 (95.0) 21 (95.5)
Treatment-related AEs 2 (10.0) 2 (9.1)
Most common AEs (all-cause)†
Heart failure 5 (25.0) 7 (31.8)
Renal impairment 3 (15.0) 2 (9.1)
Muscle spasms 3 (15.0) 1 (4.5)
COVID-19 3 (15.0) 2 (9.1)
Constipation 2 (10.0) 4 (18.2)
Nausea 2 (10.0) 0
Urosepsis 2 (10.0) 0
Autonomic nervous system imbalance 2 (10.0) 0
Insomnia 2 (10.0) 3 (13.6)
Hematuria 2 (10.0) 1 (4.5)
Atrial fibrillation 1 (5.0) 3 (13.6)
SAEs (all-cause) 8 (40.0) 7 (31.8)
Treatment-related SAEs 0 0
Cardiac AEs (SOC) 7 (35.0) 10 (45.5)
Cardiac SAEs 3 (15.0) 4 (18.2)
Atrial fibrillation 0 1 (4.5)
Cardiac failure 2 (10.0) 4 (18.2)
Tachyarrhythmia 1 (5.0) 0
Severe AEs 4 (20.0) 5 (22.7)
AEs leading to treatment discontinuation 0 0
Treatment-related AEs leading to treatment discontinuation 0 0
Deaths 0 3 (13.6)

AEs coded using MedDRA version 23.0. *Determined using last dosing day in the 12-month period; †≥10% for Preferred Terms in either treatment arm. AE: adverse event; MedDRA: Medical Dictionary for Regulatory Affairs; PY: patient-years; SAE: serious adverse event; SOC: system organ class.

Discussion

This post hoc analysis assessed the efficacy and safety of patisiran in the Brazilian subpopulation of the APOLLO-B study in patients with ATTR-CM (hATTR and wtATTR). Although the results are descriptive because the study was not powered to detect treatment effects specific to this subgroup, they are consistent with the overall findings of APOLLO-B. Rapid and sustained knockdown of circulating TTR by patisiran resulted in potential improvement in functional capacity, health status, and quality of life during the 12-month double-blind period compared with placebo and was well tolerated in Brazilian patients with ATTR-CM. A potential benefit on cardiac biomarkers and myocardial uptake in bone-avid tracer scintigraphy (Perugini grade) was also observed.

A clinically meaningful difference was evident with patisiran in terms of preserving functional capacity, with the observed magnitude of decline in 6MWT distance in the patisiran group being similar to that expected with healthy aging.17,18 A trend toward improvement in health status and quality of life, based on a moderate-to-large difference between the patisiran and placebo groups in the change from baseline in KCCQ-OS scores at Month 12, was also evident. Patisiran had a notable effect on symptoms, with a difference from placebo of approximately 12 points on the KCCQ symptom domain score and a corresponding impact on quality-of-life domains. These effects are of relevance to patients with ATTR in clinical practice who frequently report debilitating symptoms that negatively affect their daily lives and emotional well-being.19

Some differences were evident in the outcomes in the Brazilian subpopulation compared with the overall study population. Among patisiran-treated patients, KCCQ-OS scores did not increase in the overall APOLLO-B population to the same extent as seen in the Brazilian subpopulation. Placebo-treated patients in Brazil appear to show a less rapid decline in functional capacity than patients in the overall study population. In addition, health status and quality of life were maintained in the placebo group of the Brazilian subpopulation, while there was a decrease (worsening) in scores among the placebo-treated patients in the overall study. The reason for these differences is unknown but may relate to general heart failure management or a placebo effect.

In addition to its effects on functional capacity, health status, and quality of life, patisiran treatment resulted in a lower increase in the cardiac biomarkers NT-proBNP and troponin I compared with placebo. NT-proBNP and troponin I are used to assess cardiac manifestations in patients with ATTR-CM, and elevated levels are associated with more severe cardiac involvement and poorer cardiac and mortality outcomes.20,21 The improvement in levels of these cardiac biomarkers observed in Brazilian patients with ATTR-CM in APOLLO-B suggests a potential benefit of patisiran on cardiac function.

Technetium-99m bone-avid tracer scintigraphy is currently used in the non-biopsy diagnosis of ATTR-CM, owing to its high sensitivity,14 but the impact of therapy on the cardiac uptake of this tracer is not well understood. Exploratory analyses in a subset of Brazilian patients based on technetium-99m cardiac uptake showed that Perugini grade was either unchanged or improved in patients treated with patisiran. Several patients showed an improvement to grade 1, which is below the threshold for diagnosis of ATTR-CM by non-biopsy criteria.14 Similar effects of RNAi therapeutics on technetium-99m cardiac uptake have been reported previously in patients with hATTR with polyneuropathy and hATTR with cardiomyopathy.22,23 In addition, reduction in Perugini grade has been described in rare patients with spontaneous, antibody-associated reversal of ATTR-CM and clinical improvement.24 Collectively, these data indicate a benefit of targeting cardiac amyloid deposition by TTR knockdown or immune-mediated mechanisms. The relationship between reduction in myocardial uptake and clinical outcomes requires further investigation.

The safety profile of patisiran in Brazilian patients in APOLLO-B was similar to that in the overall study population. The incidence and types of adverse events in the patisiran and placebo groups were similar as well.

Treatment options for patients with ATTR-CM in Brazil are limited. Tafamidis, which stabilizes TTR protein tetramers, was the only pharmacotherapy approved for ATTR-CM until recently when patisiran was approved by ANVISA for this condition. In the Phase 3 ATTR-ACT study, tafamidis reduced all-cause mortality and cardiovascular-related hospitalization vs. placebo25 and attenuated the rate of decline in LV function.26 While the rate of decline in functional capacity and quality of life was reduced with tafamidis vs. placebo, both continued to decline during treatment.25 The findings from the APOLLO-B Brazilian subpopulation suggest that rapid and sustained knockdown of TTR with patisiran has benefits on biomarkers of cardiac stress and surrogate markers of cardiac amyloid burden, and that these effects are associated with potential benefits on functional capacity, health status, and quality of life.

The presented results should be interpreted in the context of limitations related to post hoc analysis and small sample size. The study was not designed to detect treatment effects specific to the Brazilian subpopulation. APOLLO-B excluded patients with the most severe disease (i.e., patients in both NYHA Class III and ATTR amyloidosis stage 3 or in NYHA Class IV), so potential benefits may not apply to all patients. Because no patients in the Brazilian subpopulation were receiving tafamidis at baseline, it was not possible to assess the efficacy and safety of patisiran with concomitant tafamidis. Finally, the 12-month double-blind period limits the interpretation of the effect of patisiran on outcomes such as mortality and hospitalizations.

 Conclusions

This post hoc analysis of the subgroup of Brazilian patients with ATTR-CM from APOLLO-B showed rapid and sustained knockdown of TTR. It demonstrated the effects of patisiran on functional capacity, health status, and quality of life, consistent with observations from the global APOLLO-B population, although significance could not be analyzed due to the small sample size. Additionally, potential benefits on cardiac function were observed, including a qualitative change in Perugini grade of cardiac uptake during technetium-99m scintigraphy that was noted only in patients who underwent patisiran therapy.

Data will be provided contingent upon the approval of a research proposal and the execution of a data-sharing agreement. Requests for access to data can be submitted via the website www.vivli.org.

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

This study was approved by the Ethics Committee of the Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo under the protocol number ALN-TTR02-011. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

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The study was funded by Alnylam Pharmaceuticals.