Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC cH7L9xBNj7rLtLBrwmV87mb S0066-782X2025000400310 00310 10.36660/abc.20240544 Artigo Original Influência da Obesidade na Segurança e Eficácia do Tratamento Antitrombótico: Uma Revisão Sistemática e Metanálise 0000-0003-1111-3476 Darzé Beatriz Rocha Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados e Análise estatística Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 Borges Queila Oliveira Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados e Análise estatística 2 0000-0001-9021-7657 Viana Mateus S. Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados e Análise estatística Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 2 Darzé Eduardo Sahade Concepção e desenho da pesquisa Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 2 0000-0001-9320-7999 Ritt Luiz Eduardo Fonteles Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados e Análise estatística Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 2 Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública Salvador BA Brasil Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública, Salvador, BA – Brasil D’Or Research Institute Hospital Cardio Pulmonar Salvador BA Brasil D’Or Research Institute, IDOR, Hospital Cardio Pulmonar, Salvador, BA – Brasil : Luiz Eduardo Fonteles Ritt • Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública – Av. Dom João VI, 275. CEP 40290-000, Salvador, BA – Brasil E-mail: luizritt@hotmail.com, luizritt@bahiana.edu.br

Marcio Bittencourt

Não há conflito com o presente artigo.

 26 05 2025 04 2025 122 4 e20240544 13 08 2024 16 12 2024 15 01 2025 Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da licença de atribuição pelo Creative Commons Resumo Fundamento

Indivíduos obesos têm sido historicamente sub-representados em ensaios clínicos. Considerando sua associação com maior risco de tromboembolismo venoso (TEV) e síndrome coronariana aguda (SCA), é necessário estabelecer um regime de anticoagulação mais adequado para esse grupo de pacientes.

 Objetivos

Avaliar a influência da obesidade na segurança e eficácia do tratamento antitrombótico em pacientes com SCA ou TEV.

 Métodos

Trata-se de uma revisão sistemática e metanálise que utilizou 5 principais bases de dados internacionais. Selecionamos ensaios clínicos ou estudos observacionais que compararam a ocorrência de desfechos clínicos (mortalidade ou sangramento) entre pacientes obesos e não obesos em uso de anticoagulantes parenterais para tratamento de SCA ou TEV. Foram considerados valores de p < 0,05 para todas as análises.

 Resultados

Foram elegíveis 6 artigos, incluindo um total de 40.939 pacientes, sendo 3 ensaios clínicos randomizados e 3 coortes retrospectivas. Dos pacientes, 87,7% apresentaram SCA. A incidência de sangramento maior foi semelhante entre os grupos (risco relativo [RR]: 0,90, intervalo de confiança [IC] de 95%: 0,77 a 1,04, p = 0,14). O desfecho permaneceu comparável quando os estudos foram analisados separadamente por anticoagulante: enoxaparina (RR: 0,87, IC 95%, 0,70 a 1,08, p = 0,21) ou heparina não fracionada (RR: 0,96, IC 95%, 0,79 a 1,17, p = 0,67). A taxa de mortalidade foi medida em apenas 2 estudos, ambos sobre SCA, e foi menor em pacientes obesos (RR: 0,71, IC 95% 0,59 a 0,87, p = 0,0007).

 Conclusão

Em pacientes tratados para TEV ou SCA, as taxas de sangramento foram comparáveis entre obesos e não obesos, independentemente do anticoagulante usado. A menor taxa de mortalidade observada em pacientes obesos pode representar o efeito de fatores de confusão não contabilizados.

Influência da Obesidade na Segurança e Eficácia do Tratamento Antitrombótico: IMC: índice de massa corporal; SCA: síndrome coronariana aguda; TEV: tromboembolismo venoso.

Síndrome Coronariana Aguda Fibrinolíticos Obesidade Prognóstico Tromboembolia Venosa Introdução

A obesidade é uma doença crônica, que atinge níveis epidêmicos.1 Segundo a Organização Mundial da Saúde, a prevalência da obesidade quase triplicou nos últimos 50 anos.2

O tratamento antitrombótico é um pilar no tratamento da síndrome coronariana aguda (SCA) e do tromboembolismo venoso (TEV). Ele reduz significativamente a ocorrência de eventos isquêmicos, mas aumenta o risco de sangramento, o que está relacionado a uma maior incidência de morte, infarto agudo do miocárdio e acidente vascular cerebral.3 Os anticoagulantes parenterais são administrados com titulação de dose com base no peso dos pacientes,4 e o limite máximo da dose para pacientes obesos não é bem estudado. Um estudo com enoxaparina demonstrou que a população obesa tem maior incidência de subdosagem e, entre aqueles que recebem a dose recomendada, os pacientes obesos têm maior risco de sangramento.5

Por outro lado, o fondaparinux, quando usado para o tratamento de SCA, é usado em dose fixa.4 Os estudos OASIS-5 e OASIS-6 mostraram que o fondaparinux é não inferior à enoxaparina para o composto de eventos isquêmicos e está associado a menor mortalidade, provavelmente devido à redução de eventos hemorrágicos.6,7 No entanto, como a população obesa não foi adequadamente representada nesses estudos, a aplicação desses resultados a pacientes com índice de massa corporal (IMC) ≥ 30 kg/m2 é incerta.

O excesso de gordura corporal ainda pode afetar a farmacocinética e a farmacodinâmica dos medicamentos,8 o que, combinado ao fato da população obesa ser historicamente sub-representada em ensaios clínicos, leva a incertezas quanto ao real efeito da obesidade na eficácia e segurança do tratamento antitrombótico.

O objetivo do presente estudo foi avaliar a associação entre a obesidade e a ocorrência de desfechos clínicos entre pacientes tratados com anticoagulação parenteral para SCA ou TEV.

 Métodos Desenho do estudo

Trata-se de uma revisão sistemática da literatura com metanálise.

 Estratégia de busca

MEDLINE/PubMed, SciELO, EMBASE, Lilacs e Cochrane Library (CENTRAL), foram sistematicamente pesquisados entre 9 de março de 2021 e 12 de março de 2021. A identificação dos estudos foi baseada na estratégia de busca PECO, que significa população (P), exposição (E), comparação (C) e desfechos (O, do inglês, outcomes), que foram definidos da seguinte forma:

P: Adultos hospitalizados em uso de anticoagulantes parenterais (heparina não fracionada [HNF], heparina de baixo peso molecular [HBPM], fondaparinux ou bivalirudina) para o tratamento de SCA ou TEV. E: Obesidade (≥ 30 kg/m2) C: Não obesidade (< 30 kg/m2) O: Eventos cardíacos adversos maiores (MACE) ou sangramento

As ferramentas PubMed, MeSH e DeCS foram usadas conforme apropriado para cada base de dados. Os detalhes das estratégias de busca realizadas para cada base de dados estão disponíveis nos Métodos Suplementares.

Além disso, foi realizada uma busca manual nas referências bibliográficas dos estudos selecionados.

 Critérios de inclusão Tipos de estudo

Foram incluídos estudos originais publicados em qualquer ano, com texto completo em inglês, português ou espanhol. Apenas artigos caracterizados como ensaios clínicos randomizados, estudos de coorte prospectivos, estudos de coorte retrospectivos e estudos de caso-controle foram incluídos.

 População

Selecionamos artigos que incluíram pacientes hospitalizados com diagnóstico de SCA (angina instável, infarto do miocárdio sem supradesnivelamento do segmento ST [NSTEMI] e infarto do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST [STEMI]) ou TEV tratados com terapia anticoagulante parenteral (HNF, HBPM, fondaparinux ou bivalirudina), considerando obesidade como exposição e não obesidade como comparador.

 Desfechos clínicos

Os desfechos clínicos incluíram a ocorrência de MACE (definidos como óbito, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral) ou sangramento maior. A definição de cada desfecho para nosso estudo foi baseada nas definições adotadas pelos artigos incluídos. As definições de sangramento maior adotadas em cada estudo estão disponíveis na Tabela Suplementar 1.

 Critérios de exclusão Tipos de estudo

Foram excluídos relatos de caso, séries de casos, revisões de literatura e revisões sistemáticas. Estudos de prevenção/profilaxia também foram excluídos.

 População

Estudos que incluíram pacientes menores de 18 anos e adultos com depuração de creatinina < 10 mL/min foram excluídos.

 Identificação e seleção dos estudos

Dois autores realizaram a busca, seleção e aplicação dos critérios de elegibilidade de forma independente.

Com base nos resultados das buscas realizadas nas bases de dados, o processo de seleção foi realizado individualmente nas seguintes 3 etapas: (1) remoção de duplicatas; (2) exclusão de artigos que não atendiam aos critérios de elegibilidade com base no título e resumo; (3) e leitura completa dos artigos selecionados, com nova aplicação dos critérios de elegibilidade para identificar sua qualidade e relevância para o objetivo proposto. Quaisquer divergências entre os autores foram resolvidas por meio de discussão e diálogo na presença de um terceiro autor.

A ferramenta Rayyan QCRI foi usada para seleção dos artigos, e ambos os pesquisadores foram cegados para as decisões um do outro durante todo o processo.

 Extração de dados

As seguintes características dos estudos foram extraídas: título, referência, tipo de estudo (ensaio clínico randomizado ou estudo observacional), país, ano de publicação e tamanho da amostra. Os seguintes dados foram coletados sobre os participantes de cada estudo: número de participantes, idade, número de participantes do sexo masculino e feminino, número de participantes obesos e não obesos, IMC médio, tipo de SCA (STEMI, NSTEMI ou angina instável) e TEV (trombose venosa profunda ou embolia pulmonar) e estratégia antitrombótica realizada.

Foram extraídos todos os desfechos avaliados pelos estudos, com foco nos desfechos clínicos e na comparação entre indivíduos obesos e não obesos.

O processo de extração de dados foi realizado de forma independente por dois autores, e as discrepâncias foram resolvidas por discussão com um terceiro autor. O software Review Manager (Revman), versão 5.4 foi usado para registro, extração e gerenciamento dos dados.

 Análise de risco de viés

A avaliação do risco de viés incluiu a avaliação dos métodos de randomização, alocação de tratamento, cegamento, seleção e comparabilidade de grupos de estudo e avaliação dos desfechos, sendo realizada no nível dos estudos. Foram usadas as seguintes ferramentas: a Escala Newcastle-Ottawa (NOS) para estudos observacionais e a Ferramenta de Risco de Viés Cochrane (RoB) para ensaios clínicos randomizados. Essas avaliações foram realizadas por dois autores independentes, e as discrepâncias foram resolvidas por discussão com um terceiro autor.

O viés de publicação foi avaliado por meio de inspeção visual de gráficos de funil correspondentes às metanálises de desfechos primários, que foram gerados usando o software RevMan 5.4.

 Análise da qualidade da evidência

Para avaliar a qualidade da evidência, a metodologia GRADE foi aplicada a cada desfecho estudado. A avaliação foi realizada por dois autores independentes, e as discrepâncias foram resolvidas por discussão com um terceiro autor.

 Análise estatística

Para comparação dos desfechos primários entre os grupos de pacientes obesos e não obesos, o risco relativo (RR) e os intervalos de confiança (IC) de 95% foram usados como parâmetros analíticos. Para cada grupo antitrombótico (enoxaparina, HNF, fondaparinux), o RR e o IC de 95% foram gerados a partir do número absoluto de pacientes e de desfechos. A análise estatística e os gráficos de floresta foram realizados usando o software RevMan 5.4.

A heterogeneidade foi avaliada pela inspeção visual dos gráficos de floresta (análise), juntamente com a consideração do teste qui-quadrado para heterogeneidade e a estatística I2 (teste de Higgins). A heterogeneidade foi considerada estatisticamente significativa com p < 0,1 ou pela porcentagem de heterogeneidade, que foi classificada como baixa (25% ou menos), moderada (26% a 50%) ou alta (maior que 50%). Os estudos também foram examinados quanto à heterogeneidade metodológica e clínica, particularmente quando identificada heterogeneidade estatisticamente significativa.

Os resultados de grupos comparáveis de estudos foram agrupados usando um modelo de efeitos aleatórios.

Valores de p < 0,05 foram considerados significativos para todas as análises.

 Análise de subgrupos

Os estudos foram divididos em subgrupos para análise de sensibilidade. A análise de subgrupos foi realizada por tipo de medicamento usado nos estudos selecionados (separando os grupos em HBPM/enoxaparina, HNF, fondaparinux e bivalirudina) e por indicação de tratamento (SCA ou TEV). Também realizamos uma análise de sensibilidade incluindo apenas ensaios clínicos randomizados.

 Considerações éticas

Visto que se trata de uma revisão sistemática, não foi necessário submeter o estudo ao Comitê de Ética em Pesquisa. O protocolo do estudo foi publicado anteriormente na plataforma PROSPERO em 30 de abril de 2021 (CRD42021243189). O protocolo do estudo está disponível em https://www.crd.york.ac.uk/prospero/display_record.php?RecordID=243189.

 Resultados Identificação e seleção dos estudos

A busca nas bases de dados identificou 726 registros, dos quais 97 eram duplicados, restando 629. Nenhum estudo elegível foi encontrado por meio da busca manual. Após o processo de triagem com título e resumo, 20 estudos foram selecionados para leitura completa, dos quais 14 foram excluídos com base nos critérios de elegibilidade. Ao final do processo de seleção, foram incluídos 6 estudos para análise qualitativa, bem como análise quantitativa (metanálise), conforme mostrado na Figura 1.

– Fluxograma PRISMA (seleção dos artigos). TIH: trombocitopenia induzida por heparina.

Características dos estudos incluídos

Os estudos excluídos com seus respectivos critérios de exclusão são apresentados na Figura 1. No final, foram selecionados 6 estudos para a revisão sistemática, dos quais 3 eram coortes retrospectivas e 3 eram análises post-hoc de ensaios clínicos randomizados (Tabela 1). Spinler et al.9 realizaram uma análise de subgrupo com base nos dados combinados dos ensaios clínicos ESSENCE e TIMI 11B, enquanto Mahaffey et al.10 usaram a base de dados do ensaio SYNERGY. Os 3 estudos randomizados compararam enoxaparina a HNF para o tratamento de SCA. Davidson et al.11 usaram dados dos ensaios clínicos MATISSE, que testaram fondaparinux para o tratamento de TEV como uma alternativa ao tratamento clássico com heparina (HNF, enoxaparina). Os detalhes das estratégias anticoagulantes adotadas em cada estudo estão disponíveis nos Resultados Suplementares.

– Características gerais dos estudos selecionados e suas populações
Estudos País Desenho do estudo Duração total do estudo Indicação de anticoagulante Anticoagulante usado Critérios de elegibilidade Definição de exposição Tamanho da amostra Obesidade, n (%) Sexo masculino, n (%)
Spinler 2003 9 Estados Unidos Análise post-hoc de ECR (ESSENCE e TIMI 11B) ESSENCE: outubro de 1994 a maio de 1996 TIMI 11B: agosto de 1996 a março 1998 SCA ESSENCE: enoxaparina ou HNF TIMI 11B: enoxaparina ou HNF Pacientes com SCASST que receberam HNF ou enoxaparina intravenosa contínua. Aqueles com CrCl < 30 mL/min (ESSENCE) ou creatinina sérica ≥ 2,0 mg/dL (TIMI 11B) foram excluídos dos ensaios. A obesidade foi definida como IMC ≥ 30 kg/m2. 6997 1839 (26,3%) 4593 (65,6%)
Davidson 2007 11 Estados Unidos Análise post-hoc de ECR (MATISSE-DVT e MATISSE-PE) MATISSE-DVT: abril de 2000 a julho 2001 MATISSE-PE: maio de 2000 a março de 2002 TEV MATISSE-DVT: fondaparinux ou enoxaparina MATISSE-PE: fondaparinux ou HNF Foram incluídos dados para pacientes que receberam pelo menos 1 dose do medicamento do estudo (para o tratamento de TEV) e que tinham resultados disponíveis para os desfechos primários do estudo (recorrência de TEV ou sangramento). A obesidade foi definida como IMC ≥ 30 kg/m2. 4327 1216 (28,1%) 2091 (48,3%)
Spinler 2009 5 Estados Unidos Estudo de coorte retrospectivo observacional Janeiro de 2004 a março 2006 SCA Enoxaparina Pacientes inscritos no CRUSADE entre 1º de janeiro de 2004 e 31 de março de 2006, que receberam enoxaparina para o tratamento inicial de SCASST cujas informações sobre a dose inicial de enoxaparina foram coletadas. Foram excluídos pacientes que foram transferidos para outra instituição, não tinham IMC documentado, não tinham CrCl estimado documentado ou tinham CrCl < 30 ml/min, ou foram submetidos a cirurgia de revascularização do miocárdio durante a hospitalização. Os pacientes foram divididos em 4 grupos com base no IMC: < 18,5; 18,5 a 24,9; 25,0 a 29,9; ≥ 30 kg/m2. 19.061 7428 (39%) 11613 (60,9%)
Mahaffey 2010 10 Estados Unidos Análise post-hoc de ECR (SYNERGY) SYNERGY: agosto de 2001 a dezembro de 2003 SCA SYNERGY: enoxaparina ou HNF Pacientes com SCASST. Pacientes foram excluídos quando apresentavam contraindicações para HNF ou enoxaparina, foram submetidos a ICP ou terapia trombolítica nas últimas 24 horas, estavam em alto risco de complicações hemorrágicas devido a acidente vascular cerebral ou cirurgia recente, tinham INR > 1,5, tinham distúrbio hemorrágico passado ou presente, ou apresentavam CrCl < 30 mL/min. Os pacientes foram divididos em 5 grupos com base no IMC: < 20; 20 a 25; 25 a 30; 30 a 35; ≥ 35 kg/m2. 9837 3137 (31,9%) 6514 (66,2%)
Hosch 2017 12 Estados Unidos Estudo de coorte retrospectivo observacional Julho de 2013 a julho de 2015 TEV HNF Pacientes ≥ 18 anos que receberam HNF para tratamento de TEV (TVP e/ou EP), manejados pelo protocolo de dosagem de farmácia. Foram excluídos pacientes que obtiveram TTPa terapêutico menos de 6 horas após o início da heparina. Os pacientes foram divididos em 3 grupos com base no IMC: < 30; 30 a 40; ≥ 40 kg/m2. 294 173 (58,8%) 143 (48,6%)
Shlensky 2020 13 Estados Unidos Estudo de coorte retrospectivo observacional Janeiro de 2010 a dezembro de 2016 TEV HNF Pacientes ≥ 18 anos de idade que documentaram TEV como indicação para heparina e estavam em NHAI por pelo menos 24 horas. Foram excluídos pacientes que não consentiram a revisão dos seus registros médicos para pesquisa, receberam uma trombectomia (devido ao aumento do risco de sangramento) ou receberam um agente fibrinolítico. Os pacientes foram divididos em 3 grupos com base no IMC: < 30; 30 a 40; ≥ 40 kg/m2. 423 193 (45,6%) 223 (52,7%)

ClCr: depuração de creatinina; EP: embolia pulmonar; HNF: heparina não fracionada; ICP: intervenção coronária percutânea; IMC: índice de massa corporal; NHAI: nomograma de heparina de alta intensidade; RNI: razão normalizada internacional; SCA: síndrome coronária aguda; SCASST: síndrome coronária aguda sem supradesnivelamento do segmento ST; TEV: tromboembolismo venoso; TTPa: tempo de tromboplastina parcial ativada; TVP: trombose venosa profunda. O nível de significância adotado por todos os estudos foi de 5%.

Foram incluídos na revisão 40.939 pacientes que receberam anticoagulação para o tratamento de SCA ou TEV, entre 1994 e 2016, dos quais 35.895 (87,7%) apresentaram SCA. Em apenas 1 estudo,12 o grupo obeso representou mais da metade da população estudada (58,8%), enquanto, no geral, essa prevalência foi de 34,2%. A prevalência do sexo masculino foi de 61,5%. Todos os estudos tiveram os Estados Unidos como país sede; no entanto, os pacientes foram recrutados de diferentes regiões do mundo, como Europa, América do Norte, América do Sul e Oceania. Os critérios de elegibilidade e a definição de exposição de cada estudo incluído podem ser observados na Tabela 1.

 Risco de viés nos estudos incluídos

Os estudos caracterizados como análises post-hoc de ensaios clínicos randomizados apresentaram fragilidades metodológicas relacionadas à alocação conhecida e outros vieses, conforme apresentado nas Figuras 2A e 2B. Em Davidson et al.11 e Mahaffey et al.,10 não houve cegamento dos participantes e avaliadores em relação ao tipo de intervenção aplicada, justificado pelas diferentes vias de administração e dosagem dos medicamentos (HNF por via intravenosa; enoxaparina e fondaparinux por via subcutânea). Spinler et al.9 e Davidson et al.,11 por outro lado, obtiveram suas análises por meio da fusão de duas bases de dados de ensaios clínicos randomizados, aumentando o risco de viés na amostra selecionada, devido ao comprometimento da randomização e da metodologia adotada.

Em relação aos estudos de coorte, o estudo de Spinler et al.5 foi classificado como baixo risco de viés, totalizando 9 estrelas. Foi observado um período de acompanhamento limitado em Shlensky et al.13 e Hosch et al.12 Este último também apresentou fragilidades metodológicas relacionadas à comparabilidade entre os grupos (Tabela 2).

– Análise de risco de viés para os estudos observacionais
Estudos Seleção Comparabilidade Desfechos
Spinler 2009 5 **** ** ***
Hosch 2017 12 **** - **
Shlensky 2020 13 **** ** **

A análise dos gráficos de funil nas Figuras Suplementares 1A e 1B permite inferir um baixo risco de viés de publicação para todos os artigos incluídos na metanálise, apesar do número reduzido de estudos incluídos.

 Principais achados dos estudos

A Tabela 3 mostra a incidência dos desfechos clínicos avaliados pelos estudos, de acordo com a medicação utilizada, para os grupos obesos e não obesos. Todos os estudos incluídos na revisão avaliaram a taxa de sangramento maior durante a hospitalização, que foi de 6,0% (IC 95%: 5,6% a 6,4%) em pacientes obesos e 6,2% (IC 95%: 5,9% a 6,5%) em pacientes não obesos. As definições de sangramento maior aplicadas em cada estudo são exibidas nos Resultados Suplementares. Em relação aos desfechos de eficácia, apenas 2 estudos analisaram a mortalidade entre 30 e 43 dias de acompanhamento. A taxa de mortalidade no grupo obeso foi de 2,6% (IC 95%: 2,2% a 3,0%), e no grupo não obeso foi de 3,6% (IC 95%: 3,3% a 4,0%). Apenas Spinler et al.9 relataram infarto do miocárdio recorrente, enquanto o desfecho de acidente vascular cerebral não foi medido em nenhum dos estudos.

– Desfechos clínicos para pacientes obesos versus não obesos por tipo de antitrombótico usado
Estudos Anticoagulante (indicação) Desfecho Acompanhamento Incidência em obesos n/N (%) Incidência em não obesos n/N (%)
Spinler 2003 9 Enoxaparina (SCA) Óbito 43 dias 24/921 (2,6%) 91/2595 (3,5%)
IAM 43 dias 45/921 (4,9%) 125/2595 (4,8%)
RU 43 dias 83/921 (9%) 257/2595 (9,9%)
Óbito/IAM/RU 43 dias 132/921 (14,3%) 418/2595 (16,1%)
Sangramento maior Hospitalização 4/921 (0,4%) 41/2595 (1,6%)
Qualquer sangramento Hospitalização 107/921 (11,7%) 243/2595 (9,5%)
HNF (SCA) Óbito 43 dias 23/918 (2,5%) 113/2563 (4,4%)
IAM 43 dias 56/918 (6,1%) 154/2563 (6%)
RU 43 dias 107/918 (11,7%) 308/2563 (12%)
Óbito/IAM/RU 43 dias 165/918 (18,0%) 492/2563 (19,2%)
Sangramento maior Hospitalização 11/918 (1,2%) 25/2563 (1%)
Qualquer sangramento Hospitalização 48/918 (5,3%) 101/2563 (4%)
Davidson 2007 11 Fondaparinux (TEV) Recorrência de TEV 3 meses 22/594 (3,7%) 61/1560 (3,9%)
Sangramento maior Hospitalização 2/590 (0,3%) 23/1549 (1,5%)
Heparinas* (TEV) Recorrência de TEV 3 meses 30/622 (4,8%) 70/1551 (4,5%)
Sangramento maior Hospitalização 7/611 (1,1%) 18/1540 (1,2%)
Spinler 2009 5 Enoxaparina (SCA) Sangramento maior Hospitalização 513/7428 (6,9%) 900/11,633 (7,7%)
Mahaffey 2010 10 Enoxaparina (SCA) Óbito/IAM 30 dias 202/1585 (12,8%) 486/3331 (14,5%)
6 meses 262/1585 (16,5%) 605/3331 (18,2%)
Óbito 30 dias 37/1585 (2,3%) 119/3331 (3,6%)
6 meses 69/1585 (4,4%) 209/3331 (6,3%)
1 ano 108/1585 (6,8%) 269/3331 (8%)
Sangramento grave (GUSTO) Hospitalização 39/1585 (2,5%) 94/3331 (2,8%)
Sangramento maior (TIMI) Hospitalização 138/1585 (8,7%) 308/3331 (9,2%)
HNF (SCA) Óbito/IAM 30 dias 206/1552 (13,3%) 515/3369 (15,3%)
6 meses 253/1552 (16,3%) 628/3369 (18,6%)
Óbito 30 dias 45/1552 (2,9%) 110/3369 (3,3%)
6 meses 75/1552 (4,8%) 182/3369 (5,4%)
1 ano 95/1552 (6,1%) 262/3369 (7,8%)
Sangramento grave (GUSTO) Hospitalização 28/1552 (1,8%) 76/3369 (2,3%)
Sangramento maior (TIMI) Hospitalização 111/1552 (7,2%) 257/3369 (7,6%)
Hosch 2017 12 HNF (TEV) Evento hemorrágico Queda de Hb ≥ 2 g/dL e ≥ 2 unidades de CH recebidas Hospitalização 20/173 (11,5%) 17/121 (14%)
Hospitalização 3/173 (1,7%) 4/121 (3,3%)
Eventos trombóticos Hospitalização 0/173 0/121
Shlensky 2020 13 HNF (TEV) Sangramento maior Hospitalização 13/193 (6,7%) 14/230 (6,1%)
Complicações trombóticas Hospitalização 1/193 (0,5%) 1/230 (0,4%)

CH: concentrado de hemácias; GUSTO: Global Use of Strategies to Open Occluded Arteries; Hb: hemoglobina; HNF: heparina não fracionada; IAM: infarto agudo do miocárdio; RU: revascularização urgente; SCA: síndrome coronária aguda; TIMI: Thrombolysis in Myocardial Infarction; VTE: tromboembolismo venoso. *UFH em MATISSE-EP e enoxaparina em MATISSE-TVP.

 Resumo dos resultados Sangramento maior

Os resultados da presente análise mostraram que a taxa de sangramento maior durante o período intra-hospitalar foi semelhante entre pacientes obesos e não obesos usando anticoagulantes parenterais, conforme mostrado na Figura 3A. A heterogeneidade foi considerada moderada. A incidência do desfecho permaneceu comparável quando os estudos sobre SCA e TEV foram analisados separadamente, bem como quando analisados por anticoagulante (enoxaparina ou HNF). A taxa de sangramento também foi semelhante entre os grupos quando os ensaios clínicos randomizados foram analisados separadamente. Os gráficos de floresta das análises de subgrupos são apresentados nas Figuras Suplementares 2 a 6.

 Mortalidade

Apenas 2 artigos avaliaram a incidência de morte, ambos no cenário de SCA.9,10 Durante um período de acompanhamento de 30 a 43 dias, a taxa de mortalidade foi menor em pacientes obesos em comparação com pacientes não obesos, como mostrado na Figura 3B. A heterogeneidade foi considerada baixa. Não foi possível realizar uma análise individualizada para cada agente antitrombótico devido ao pequeno número de artigos na análise.

 Outros desfechos

Para os outros desfechos previamente estabelecidos (infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral), a metanálise não foi realizada devido ao número limitado de artigos. Apenas 1 estudo (Spinler et al.9) avaliou o desfecho do infarto do miocárdio isoladamente, enquanto a incidência de acidente vascular cerebral não foi medida em nenhum dos estudos incluídos na revisão.

 Qualidade da evidência (GRADE)

A Tabela Suplementar 2 fornece um resumo da avaliação da qualidade da evidência usando a abordagem GRADE. Para o desfecho de sangramento maior, a evidência foi inicialmente classificada como moderada, pois incluiu estudos randomizados e observacionais. Após avaliar cada domínio, julgamos a qualidade da evidência como baixa, com um rebaixamento de 1 ponto no domínio de risco de viés. Para o desfecho de mortalidade, a evidência foi inicialmente classificada como alta, pois foi derivada exclusivamente de ensaios clínicos randomizados. Após um rebaixamento de 1 ponto no domínio de risco de viés, foi classificada como qualidade moderada. Nenhuma característica foi identificada para aumentar o nível de evidência. A avaliação detalhada através do método GRADE pode ser encontrada nas Tabelas Suplementares 3 e 4.

 Discussão

O presente estudo avaliou a influência da obesidade na segurança e eficácia do tratamento antitrombótico após eventos coronários agudos ou TEV. Verificamos que a obesidade tem pouco ou nenhum impacto na incidência de desfechos clínicos após terapia anticoagulante. Poucos estudos relataram desfechos trombóticos e de óbito, limitando as conclusões sobre a eficácia. Por outro lado, em relação aos eventos hemorrágicos, o uso de HNF, enoxaparina e fondaparinux parece ser seguro na população obesa (IMC ≥ 30 kg/m2).

Síndrome coronariana aguda

No contexto da SCA, na análise combinada dos ensaios ESSENCE e TIMI 11B, não houve diferença entre pacientes obesos (IMC ≥ 30 kg/m2) e não obesos na incidência do desfecho primário composto de óbito, infarto do miocárdio e necessidade de revascularização urgente ou ocorrência de sangramento importante. No entanto, houve uma tendência para um risco maior de qualquer sangramento entre aqueles com IMC mais alto.9 Ademais, a incidência de sangramento maior foi semelhante entre pacientes obesos e não obesos tratados com HNF, mas favoreceu pacientes com IMC ≥ 30 kg/m2 entre aqueles tratados com enoxaparina (RR: 0,27, IC 95%: 0,10 a 0,77) (Figura 3A). Dados do ensaio SYNERGY, no qual 9.873 pacientes foram randomizados para receber HNF ou enoxaparina, não verificaram uma diferença significativa na ocorrência de óbito, infarto do miocárdio e sangramento maior associado ao IMC.10 Esses achados, confirmados na presente metanálise, apoiam a abordagem baseada no peso sem um limite de dose (Figura 3A).

– Análise de risco de viés para ensaios clínicos.

Por outro lado, Spinler et al.,5 com base no registro CRUSADE, mostraram que pacientes com sobrepeso e obesidade tendem a ser tratados com doses reduzidas de enoxaparina (< 0,95 mg/kg), quando comparados àqueles com peso normal. Além disso, observou-se que pacientes com peso > 150 kg nessa coorte, embora sub-representados (n = 37), que foram tratados com doses recomendadas de enoxaparina (0,95 a 1,05 mg/kg), apresentaram maior risco de sangramento quando comparados àqueles que receberam uma dose reduzida. Isso pode explicar por que a presente metanálise não foi capaz de demonstrar diferença nas taxas de sangramento entre pacientes obesos e não obesos. No entanto, o pequeno tamanho da amostra e o caráter observacional do estudo impedem conclusões definitivas.

O estudo OASIS-5 mostrou que o fondaparinux foi não inferior à enoxaparina quanto à ocorrência de eventos isquêmicos após NSTEMI ou angina instável, e foi associado a uma redução significativa no risco de sangramento maior e mortalidade em 30 e 180 dias. No entanto, houve uma baixa representatividade da população obesa no estudo.6 Assim, o questionamento acerca da dose fixa de 2,5 mg em pacientes obesos ainda é incerta. Em uma análise interna, entre os pacientes que usaram fondaparinux, a incidência de sangramento durante o tratamento e no dia 9 foi inversamente proporcional ao peso corporal, e aqueles com peso > 100 kg tiveram melhor prognóstico,14 sugerindo que a segurança desse tratamento pode não ser afetada pela presença da obesidade. Não foram encontrados estudos que comparassem a incidência de desfechos clínicos entre pacientes obesos e não obesos em uso de fondaparinux.

Em relação ao desfecho de mortalidade, a síntese dos resultados dos estudos de Spinler et al.9 e Mahaffey et al.10 mostrou uma tendência de melhor prognóstico entre os pacientes obesos no período de 30 a 43 dias, achado previamente descrito na literatura15-17 como o “paradoxo da obesidade”. O fato de os pacientes obesos serem frequentemente mais jovens, menos frágeis e apresentarem menos preditores de risco para sangramento no momento da internação hospitalar pode justificar resultados relacionados a uma menor ocorrência de desfechos clínicos nesse grupo populacional. Entretanto, a incapacidade de realizar ajustes estatísticos, característica do nosso desenho de estudo, dificulta a exclusão da possibilidade de que variáveis de confusão e estratégias de tratamento diferenciadas na população obesa possam ser responsáveis pela diferente taxa de mortalidade ou mesmo por não encontrar diferença quanto aos eventos hemorrágicos.

 Tromboembolismo venoso

Barletta et al. compararam os valores do tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) alcançados por pacientes com e sem obesidade mórbida (IMC > 40 kg/m2), usando o nomograma baseado no peso para o tratamento de TEV. Os autores mostraram que aqueles pertencentes ao grupo de maior peso tiveram uma maior incidência de overdose e que o IMC foi um preditor independente de valores de TTPa supraterapêuticos, sugerindo uma possível necessidade de um limite de dose para aqueles com IMC > 40 kg/m2.18

Nesse cenário, 2 estudos nesta revisão visaram estudar a influência do IMC na eficácia e segurança da HNF em pacientes com TEV. No estudo de Hosch et al.,12 os pacientes recebiam a dose de HNF com base no peso corporal, exceto quando seu peso excedia 20% do peso corporal ideal. Nestes casos, a dose foi baseada no peso corporal ideal. Em contraste, Shlensky et al.13 conduziram o estudo no cenário em que todos os pacientes, independentemente do peso, receberam a mesma dosagem de medicamento com base no peso corporal. Apesar das diferentes abordagens, nenhum estudo encontrou diferença entre as 3 classes de IMC (< 30, 30 a 40 e > 40 kg/m2) em relação ao tempo necessário para atingir o primeiro valor terapêutico de TTPa e a ocorrência de sangramento durante o estudo. Corroborando os achados de Barletta et al.,18 Shlensky et al.13 também identificaram maior incidência de valores supraterapêuticos de TTPa no grupo de pacientes com obesidade mórbida; no entanto, esse achado não se refletiu na ocorrência de sangramento, sugerindo que não há impacto clínico do IMC na segurança da HNF em TEV. Além do pequeno tamanho da amostra, os estudos têm a limitação de identificar eventos de sangramento por meio do resumo da alta hospitalar, o que pode potencialmente subestimar o número de eventos.

O fondaparinux foi testado como uma opção alternativa às heparinas (HNF e enoxaparina) nos ensaios clínicos MATISSE, que demonstraram a não inferioridade deste medicamento quando utilizado em 3 doses baseadas no peso (5,0, 7,5 e 10 mg).19,20 Davidson et al.,11 com base nos dados do MATISSE, mostraram que os resultados foram mantidos no subgrupo de pacientes obesos (IMC > 30), corroborando os achados do presente estudo. Em nossa metanálise, apesar do amplo intervalo de confiança, os resultados mostraram que pacientes obesos em uso de fondaparinux tenderam a ter uma taxa reduzida de sangramento maior em comparação aos pacientes não obesos (RR: 0,23, IC 95%: 0,05 a 0,97) (Figura 3A). No estudo MATISSE, embora tenha havido um ajuste de dose com base no peso na administração de fondaparinux (5 mg para < 50 kg; 7,5 mg para 50 a 100 kg; 10 mg para > 100 kg), todos os pacientes com peso > 100 kg receberam a mesma dose diária de 10 mg, sem progressão da dose baseada no peso, o que pode ser um potencial fator de proteção contra sangramento para pacientes com obesidade mórbida.

 Limitações

A presente revisão tem algumas limitações. Devido à alta prevalência de pacientes com SCA (87,7%) na amostra estudada, esta análise diz respeito principalmente a pacientes que sofreram um evento coronário agudo, com conclusões limitadas sobre pacientes com TEV. A classificação dos eventos hemorrágicos e as estratégias de anticoagulação adotadas foram diversas, limitando a combinação desses dados. Devido às variações na definição e na coleta de desfechos, não foi possível realizar uma análise dos principais desfechos combinados. Ademais, devido à incapacidade de controlar variáveis de confusão, outros fatores como o uso de outros antiplaquetários e anticoagulantes e as diferenças no perfil clínico entre pacientes obesos e não obesos (idade, sexo, comorbidades) podem ter influenciado os resultados obtidos. A população também variou entre os estudos. Estudos futuros com análise de meta-regressão, que possam controlar essas variáveis, seriam de interesse. Além disso, o longo período de inclusão dos estudos (2003 a 2020), associado a avanços significativos no tratamento adjuvante da SCA durante esse período, pode ter influenciado os resultados. Por fim, pacientes com obesidade grau III ainda são sub-representados, tornando necessários estudos focados nessa população específica.

 Implicações para a prática e pesquisas futuras

Nossos resultados, embora geradores de hipóteses, sugerem que não é necessário um tratamento diferenciado para pacientes obesos com SCA ou TEV, no que diz respeito a terapia anticoagulante. Futuros estudos randomizados na população específica de pacientes obesos são necessários para obter conclusões mais robustas.

 Conclusões

Nos pacientes tratados para TEV ou SCA, as taxas de sangramento foram comparáveis entre pacientes obesos e não obesos, independentemente do anticoagulante usado. A menor taxa de mortalidade observada nos pacientes obesos pode representar o efeito de fatores de confusão não contabilizados. Estudos subsequentes são necessários para validar estes achados.

– Gráficos de floresta. HNF: heparina não fracionada; IC: intervalo de confiança; M-H: análise de Mantel-Haenszel; RR: risk ratio.

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Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.

presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

 *Material suplementar

Para informação adicional, por favor, clique aqui http://abccardiol.org/supplementary-material/2025/12204/2024-0544_AO_Supplemental_Material_obesity_and_antithrombotics.pdf

10.36660/abc.20240544i Original Article Influence of Obesity on the Safety and Efficacy of Antithrombotic Therapy: A Systematic Review and Meta-Analysis 0000-0003-1111-3476 Darzé Beatriz Rocha Conception and design of the research and Analysis and interpretation of the data Acquisition of data and Statistical analysis Writing of the manuscript and Critical revision of the manuscript for content 1 Borges Queila Oliveira Conception and design of the research and Analysis and interpretation of the data Acquisition of data and Statistical analysis 2 0000-0001-9021-7657 Viana Mateus S. Conception and design of the research and Analysis and interpretation of the data Acquisition of data and Statistical analysis Writing of the manuscript and Critical revision of the manuscript for content 1 2 Darzé Eduardo Sahade Conception and design of the research and Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript and Critical revision of the manuscript for content 1 2 0000-0001-9320-7999 Ritt Luiz Eduardo Fonteles Conception and design of the research and Analysis and interpretation of the data Acquisition of data and Statistical analysis Writing of the manuscript and Critical revision of the manuscript for content 1 2 Brazil Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública, Salvador, BA – Brazil Brazil D’Or Research Institute, IDOR, Hospital Cardio Pulmonar, Salvador, BA – Brazil Luiz Eduardo Fonteles Ritt • Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública – Av. Dom João VI, 275. Postal Code 40290-000, Salvador, BA – Brazil E-mail: luizritt@hotmail.com, luizritt@bahiana.edu.br

Marcio Bittencourt

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 Abstract Background

Obese individuals have been historically underrepresented in clinical trials. Considering their association with a higher risk of venous thromboembolism (VTE) and acute coronary syndrome (ACS), it is necessary to establish a more suitable anticoagulation regimen for this group of patients.

 Objectives

To evaluate the influence of obesity on the safety and efficacy of antithrombotic therapy in patients with ACS or VTE.

 Methods

This is a systematic review and meta-analysis that used 5 main international databases. We selected clinical trials or observational studies that compared the occurrence of clinical outcomes (mortality or bleeding) between obese and non-obese patients using parenteral anticoagulants for the treatment of ACS or VTE. P value < 0.05 was used for all analyses.

 Results

Six articles, with a total of 40,939 patients, were eligible, being 3 randomized clinical trials and 3 retrospective cohorts. Of the patients, 87.7% had ACS. The incidence of major bleeding was similar between groups (relative risk [RR]: 0.90, 95% confidence interval [CI]: 0.77 to 1.04, p = 0.14). The outcome remained comparable when studies were analyzed separately by anticoagulant: enoxaparin (RR: 0.87, 95% CI, 0.70 to 1.08, p = 0.21) or unfractionated heparin (RR: 0.96, 95% CI, 0.79 to 1.17, p = 0.67). The mortality rate was measured in only 2 studies, both in ACS, and it was lower in obese patients (RR: 0.71, 95% CI 0.59 to 0.87, p = 0.0007).

 Conclusion

In patients treated for VTE or ACS, rates of bleeding were comparable between obese and non-obese patients, regardless of the anticoagulant used. The lower mortality rate observed in obese patients may represent the effect of unaccounted confounding.

Influence of Obesity on the Safety and Efficacy of Antithrombotic Therapy: A Systematic Review and Meta-Analysis ACS: acute coronary syndrome; BMI: body mass index; VTE: venous thromboembolism.

Acute Coronary Syndrome Fibrinolytic Agents Obesity Prognosis Venous Thromboembolism Introduction

Obesity is a chronic disease, reaching epidemic levels.1 According to the World Health Organization, the prevalence of obesity has nearly tripled in the last 50 years.2

Antithrombotic therapy is a pillar on the treatment of acute coronary syndrome (ACS) and venous thromboembolism (VTE). It significantly reduces the occurrence of ischemic events, but it increases the risk of bleeding, which is related to a higher incidence of death, acute myocardial infarction, and stroke.3 Parenteral anticoagulants are administered with dose titration based on patients’ weight,4 and the maximum dose limit for obese patients is not well-studied. A study with enoxaparin demonstrated that the obese population has a higher incidence of underdosing, and, among those who receive the recommended dose, obese patients have a higher risk of bleeding.5

On the other hand, fondaparinux, when used for the treatment of ACS, is used in a fixed dose.4 The OASIS-5 and OASIS-6 studies showed that fondaparinux is non-inferior to enoxaparin for the composite of ischemic events, and it is associated with lower mortality probably due to the reduction in hemorrhagic events.6,7 However, since the obese population was not properly represented in these studies, the application of these results to patients with body mass index (BMI) ≥ 30 kg/m2 is uncertain.

Excess body fat can still affect the pharmacokinetics and pharmacodynamics of medications,8 which, combined with the fact that the obese population is historically underrepresented in clinical trials, leads to uncertainties regarding the real effect of obesity on the efficacy and safety of antithrombotic treatment.

The objective of this study was to evaluate the association between obesity and the occurrence of clinical outcomes among patients treated with parenteral anticoagulation for ACS or VTE.

 Methods Study design

This is a systematic literature review with meta-analysis.

 Search strategy

MEDLINE/PubMed, SciELO, EMBASE, Lilacs, and Cochrane Library (CENTRAL), were systematically searched between March 9, 2021 and March 12, 2021. The identification of studies was based on the PECO search strategy, which stands for population (P), exposure (E), comparison (C), and outcomes (O), which were defined as follows:

P: Hospitalized adults using parenteral anticoagulants

(unfractionated heparin [UFH], low molecularweight heparin [LMWH], fondaparinux, or bivalirudin) for the treatment of ACS or VTE.

E: Obesity (≥ 30 kg/m2)

C: Non-obesity (< 30 kg/m2)

O: Major adverse cardiac events (MACE) or bleedin

PubMed, MeSH, and DeCS tools were used as appropriate for each database. Details of the search strategies performed for each database are available in the Supplemental Methods.

In addition, a manual search was performed on the selected studies’ bibliographic references.

 Inclusion criteria Study types

Original studies published in any year, with full text in English, Portuguese, or Spanish were included. Only articles characterized as randomized clinical trials, prospective cohort studies, retrospective cohort studies, and case-control studies were included.

 Population

We selected articles that included hospitalized patients with a diagnosis of ACS (unstable angina, non-ST-segment elevation myocardial infarction [NSTEMI], and ST-segment elevation myocardial infarction [STEMI]) or VTE treated with parenteral anticoagulant therapy (UFH, LMWH, fondaparinux, or bivalirudin), considering obesity as exposure and non-obesity as comparator.

 Clinical outcomes

Clinical outcomes included occurrence of MACE (defined as death, myocardial infarction, or stroke) or major bleeding. The definition of each outcome for our study was based on the definitions adopted by the included articles. The definitions of major bleeding adopted in each study are available in Supplemental Table 1.

– General characteristics of selected studies and their populations
Studies Country Study design Total duration of the study Anticoagulant indication Anticoagulant used Eligibility criteria Definition of exposure Sample size Obese, n (%) Male, n (%)
Spinler 2003 9 USA Post-hoc analysis of RCT (ESSENCE and TIMI 11B) ESSENCE: October 1994 to May 1996 TIMI 11B: August 1996 to March 1998 ACS ESSENCE: enoxaparin or UFH TIMI 11B: enoxaparin or UFH Patients with NSTEACS who received continuous IV enoxaparin or UFH. Those with CrCl < 30 mL/min (ESSENCE) or serum creatinine ≥ 2.0 mg/dL (TIMI 11B) were excluded from the trials. Obesity was defined as BMI ≥ 30 kg/m2. 6997 1839 (26.3%) 4593 (65.6%)
Davidson 2007 11 USA Post-hoc analysis of RCT (MATISSE-DVT and MATISSE-PE) MATISSE-DVT: April 2000 to July 2001 MATISSE-PE: May 2000 to March 2002 VTE MATISSE-DVT: fondaparinux or enoxaparin MATISSE-PE: fondaparinux or UFH Data were included for patients who received at least 1 dose of study drug (for the treatment of VTE) and who had available results for the primary study endpoints (VTE recurrence or bleeding). Obesity was defined as BMI ≥ 30 kg/m2. 4327 1216 (28.1%) 2091 (48.3%)
Spinler 2009 5 USA Observational retrospective cohort study January 2004 to March 2006 ACS Enoxaparina Patients enrolled in CRUSADE between January 1, 2004 and March 31, 2006, who received enoxaparin for the initial treatment of NSTEACS and for whom information on the initial dose of enoxaparin was collected. Patients who were transferred to another institution, did not have documented BMI, did not have documented estimated CrCl or had CrCl < 30 ml/min, or underwent coronary artery bypass surgery during hospitalization were excluded. Patients were divided into 4 groups based on BMI: < 18.5; 18.5 to 24.9; 25.0 to 29.9; ≥ 30 kg/m2. 19061 7428 (39%) 11613 (60.9%)
Mahaffey 2010 10 USA Post-hoc analysis of RCT (SYNERGY) SYNERGY: August 2001 to December 2003 ACS SYNERGY: enoxaparin or UFH Patients with NSTEACS. Patients were excluded if they had contraindications for UFH or enoxaparin, underwent PCI or thrombolytic therapy within the previous 24 hours, were at high risk of bleeding complications due to recent stroke or surgery, had INR > 1.5, had past or present bleeding disorder, or had CrCl < 30 mL/min. Patients were divided into 5 groups based on BMI: < 20; 20 to 25; 25 to 30; 30 to 35; ≥ 35 kg/m2. 9837 3137 (31.9%) 6514 (66.2%)
Hosch 2017 12 USA Observational retrospective cohort study July 2013 to July 2015 VTE UFH Patients ≥ 18 years old who received UFH for the treatment of VTE (DVT and/or PE), managed by pharmacy dosing protocol. Patients who obtained a therapeutic aPTT less than 6 hours after starting heparin were excluded. Patients were divided into 3 groups based on BMI: < 30; 30 to 40; ≥ 40 kg/m2. 294 173 (58.8%) 143 (48.6%)
Shlensky 2020 13 USA Observational retrospective cohort study January 2010 to December 2016 VTE UFH Patients ≥18 years of age who had documented VTE as an indication for heparin and had been in the HIHN for at least 24 hours. Patients who did not consent to review of their medical records for research, received a thrombectomy (due to increased risk of bleeding), or received a fibrinolytic agent were excluded. Patients were divided into 3 groups based on BMI: < 30; 30 to 40; ≥ 40 kg/m2. 423 193 (45.6%) 223 (52.7%)

ACS: acute coronary syndrome; aPTT: activated partial thromboplastin time; BMI: body mass index; CrCl: creatinine clearance; DVT: deep vein thrombosis; HIHN: high-intensity heparin nomogram; INR: international normalized ratio; IV: intravenous; NSTEACS: non-ST elevation acute coronary syndrome; PCI: percutaneous coronary intervention; PE: pulmonary embolism; UFH: unfractionated heparin; VTE: venous thromboembolism. The significance level adopted by all studies was 5%.

 Exclusion criteria Study types

Case reports, case series, literature reviews, and systematic reviews were excluded. Prevention/prophylaxis studies were also excluded.

 Population

Studies that included patients under the age of 18 and adults with creatinine clearance < 10 mL/min were excluded.

 Identification and selection of studies

Two authors independently performed the search, selection, and application of eligibility criteria.

Based on the results of the searches conducted on the databases, the selection process was carried out individually in three stages: (1) removal of duplicates; (2) exclusion of articles that did not meet the eligibility criteria based on the title and abstract; (3) and full-text reading of the selected articles, with a new application of eligibility criteria to identify their quality and relevance to the proposed objective. Any disagreements between the authors were resolved through discussion and dialogue in the presence of a third author.

The Rayyan QCRI tool was used for article selection, and both researchers were blinded to each other’s decisions throughout the process.

 Data extraction

The following characteristics of the studies were extracted: title, reference, type of study (randomized clinical trial or observational study), country and year of publication, and sample size. The following data were also collected on the participants of each study: number of participants, age, number of male and female participants, number of obese and non-obese participants, mean BMI, type of ACS (STEMI, NSTEMI, or unstable angina) and VTE (deep vein thrombosis or pulmonary embolism), and antithrombotic strategy performed.

All outcomes evaluated by the studies were extracted, with a focus on clinical outcomes and comparison between obese and non-obese individuals.

The data extraction process was performed independently by two authors, and discrepancies were resolved by discussion with a third author. Review Manager (Revman), version 5.4 software was used for data recording, as well as data extraction and management.

 Risk of bias analysis

The assessment of the risk of bias included the evaluation of the methods of randomization, treatment allocation, blinding, selection and comparability of study groups, and outcome assessment, which was performed at the study level. The following tools were used: the Newcastle-Ottawa Scale (NOS) for observational studies and the Cochrane Risk of Bias Tool (RoB) for randomized clinical trials. These evaluations were performed by two independent authors, and discrepancies were resolved by discussion with a third author.

Publication bias was assessed through visual inspection of funnel plots corresponding to the meta-analyses of primary outcomes, which were generated using RevMan 5.4 software.

 Quality of evidence analysis

To assess the quality of evidence, the GRADE methodology was applied to each outcome studied. This evaluation was performed by two independent authors, and discrepancies were resolved by discussion with a third author.

 Statistical analysis

For comparison of primary outcomes between the obese and non-obese groups, Relative risk (RR) and 95% confidence intervals (CI) were used as analytical parameters. For each antithrombotic group (enoxaparin, UFH, fondaparinux), RR and 95% CI were generated from the absolute number of patients and outcomes. The statistical analysis and forest plots were performed using RevMan 5.4 software.

Heterogeneity was assessed by visual inspection of the forest plot (analysis), along with consideration of the chi-square test for heterogeneity and the I2 statistic (Higgins test). Heterogeneity was considered statistically significant with p < 0.1 or by the heterogeneity percentage, which was classified as low (25% or less), moderate (26% to 50%), or high (greater than 50%). Studies were also examined for methodological and clinical heterogeneity, particularly if statistically significant heterogeneity was identified.

Results from comparable groups of studies were pooled using a random effects model.

P values < 0.05 were considered significant for all analyses.

 Subgroup analysis

Studies were divided into subgroups for sensitivity analysis. Subgroup analysis was performed by type of medication used in the selected studies (separating groups into LMWH/enoxaparin, UFH, fondaparinux, and bivalirudin) and by treatment indication (ACS or VTE). We also performed a sensitivity analysis including only randomized clinical trials.

 Ethical considerations

As this was a systematic review, it was not necessary to submit the study to the Research Ethics Committee. The study protocol was previously published on the PROSPERO platform on April 30, 2021 (CRD42021243189). The study protocol is available at https://www.crd.york.ac.uk/prospero/display_record.php?RecordID=243189.

 Results Identification and selection of studies

The database search identified 726 records, of which 97 were duplicates, leaving 629. No eligible studies were found through manual search. After the screening process with title and abstract, 20 studies were selected for full reading, of which 14 were excluded based on eligibility criteria. At the end of the selection process, 6 studies were included for qualitative analysis, as well as quantitative analysis (meta-analysis), as shown in Figure 1.

– PRISMA flow diagram (article selection). HIT: heparin-induced thrombocytopenia.

Characteristics of included studies

The excluded studies with their respective exclusion criteria were presented in Figure 1. In the end, 6 studies were selected for the systematic review, of which 3 were retrospective cohorts and 3 were post-hoc analyses of randomized clinical trials (Table 1). Spinler et al.9 performed a subgroup analysis based on the combined data of the ESSENCE and TIMI 11B clinical trials, while Mahaffey et al.10 used the SYNERGY trial database. The 3 randomized studies compared enoxaparin to UFH for the treatment of ACS. Davidson et al.11 used data from the MATISSE clinical trials, which tested fondaparinux for the treatment of VTE, as an alternative to classic heparin treatment (UFH, enoxaparin). Details of the anticoagulant strategies adopted in each study are available in the Supplemental Results.

A total of 40939 patients who received anticoagulation for the treatment of ACS or VTE, between 1994 and 2016, were included in the review, of which 35895 (87.7%) presented with ACS. In only 1 study,12 the obese group represented more than half of the studied population (58.8%), while, in general, this prevalence was 34.2%. The prevalence of the male sex was 61.5%. All studies were based in the United States; however, patients were recruited from different regions of the world such as Europe, North America, South America, and Oceania. The eligibility criteria and definition of exposure of each included study can be observed in Table 1.

 Risk of bias in the included studies

Studies characterized as post-hoc analyses of randomized clinical trials presented methodological weaknesses related to known allocation and other biases, as seen in Figures 2A and 2B. In Davidson et al.11 and Mahaffey et al.,10 there was no blinding of participants and evaluators regarding the type of intervention applied, justified by the different routes of administration and dosage of medications (UFH by intravenous route; enoxaparin and fondaparinux by subcutaneous route). Spinler et al.9 and Davidson et al.,11 on the other hand, obtained their analyses through the merger of two randomized clinical trial databases, increasing the risk of bias in the selected sample, due to compromised randomization and adopted methodology.

Regarding the cohort studies, Spinler et al.5 was classified as low risk of bias, totaling 9 stars. A limited follow-up period was observed in Shlensky et al.13 and Hosch et al.,12 and the latter also presented methodological weaknesses related to comparability between groups (Table 2).

– Risk of bias analysis for the observational studies
Studies Selection Comparability Outcomes
Spinler 2009 5 **** ** ***
Hosch 2017 12 **** - **
Shlensky 2020 13 **** ** **

The analysis of funnel plots in Supplemental Figures 1A and 1B makes it possible to infer a low risk of publication bias for all articles included in the meta-analysis, despite the reduced number of studies included.

 Main findings of the studies

Table 3 shows the incidence of clinical outcomes evaluated by the studies, according to medication used, for the obese and non-obese groups. All studies included in the review assessed the rate of major bleeding during hospitalization, which was 6.0% (95% CI: 5.6% to 6.4%) in obese patients and 6.2% (95% CI: 5.9% to 6.5%) in non-obese patients. The definitions of major bleeding applied in each study are displayed in the Supplemental Results. Regarding efficacy outcomes, only 2 studies analyzed mortality at 30 to 43 days of follow-up. The mortality rate in the obese group was 2.6% (95% CI: 2.2% to 3.0%), and in the non-obese group it was 3.6% (95% CI: 3.3% to 4.0%). Only Spinler et al.9 reported recurrent myocardial infarction, while the outcome of stroke was not measured in any of the studies.

– Clinical outcomes for obese versus non-obese by type of antithrombotic used
Studies Anticoagulant (indication) Outcome Follow-up Incidence in obese n/N (%) Incidence in non-obese n/N (%)
Spinler 2003 9 Enoxaparin (ACS) Death 43 days 24/921 (2.6%) 91/2595 (3.5%)
AMI 43 days 45/921 (4.9%) 125/2595 (4.8%)
UR 43 days 83/921 (9%) 257/2595 (9.9%)
Death/AMI/UR 43 days 132/921 (14.3%) 418/2595 (16.1%)
Major bleeding Hospitalization 4/921 (0.4%) 41/2595 (1.6%)
Any bleeding Hospitalization 107/921 (11.7%) 243/2595 (9.5%)
UFH (ACS) Death 43 days 23/918 (2.5%) 113/2563 (4.4%)
AMI 43 days 56/918 (6.1%) 154/2563 (6%)
UR 43 days 107/918 (11.7%) 308/2563 (12%)
Death/AMI/UR 43 days 165/918 (18.0%) 492/2563 (19.2%)
Major bleeding Hospitalization 11/918 (1.2%) 25/2563 (1%)
Any bleeding Hospitalization 48/918 (5.3%) 101/2563 (4%)
Davidson 2007 11 Fondaparinux (VTE) Recurrent VTE 3 months 22/594 (3.7%) 61/1560 (3.9%)
Major bleeding Hospitalization 2/590 (0.3%) 23/1549 (1.5%)
Heparins* (VTE) Recurrent VTE 3 months 30/622 (4.8%) 70/1551 (4.5%)
Major bleeding Hospitalization 7/611 (1.1%) 18/1540 (1.2%)
Spinler 2009 5 Enoxaparin (ACS) Major bleeding Hospitalization 513/7428 (6.9%) 900/11.633 (7.7%)
Mahaffey 2010 10 Enoxaparin (ACS) Death/AMI 30 days 202/1585 (12.8%) 486/3331 (14.5%)
6 months 262/1585 (16.5%) 605/3331 (18.2%)
Death 30 days 37/1585 (2.3%) 119/3331 (3.6%)
6 months 69/1585 (4.4%) 209/3331 (6.3%)
1 year 108/1585 (6.8%) 269/3331 (8%)
Severe bleeding (GUSTO) Hospitalization 39/1585 (2.5%) 94/3331 (2.8%)
Major bleeding (TIMI) Hospitalization 138/1585 (8.7%) 308/3331 (9.2%)
UFH (ACS) Death/AMI 30 days 206/1552 (13.3%) 515/3369 (15.3%)
6 months 253/1552 (16.3%) 628/3369 (18.6%)
Death 30 days 45/1552 (2.9%) 110/3369 (3.3%)
6 months 75/1552 (4.8%) 182/3369 (5.4%)
1 year 95/1552 (6.1%) 262/3369 (7.8%)
Severe bleeding (GUSTO) Hospitalization 28/1552 (1.8%) 76/3369 (2.3%)
Major bleeding (TIMI) Hospitalization 111/1552 (7.2%) 257/3369 (7.6%)
Hosch 2017 12 UFH (VTE) Bleeding event Hgb drop ≥ 2 g/dL and ≥ 2 units PRBC received Hospitalization 20/173 (11.5%) 17/121 (14%)
Hospitalization 3/173 (1.7%) 4/121 (3.3%)
Thrombotic events Hospitalization 0/173 0/121
Shlensky 2020 13 UFH (VTE) Major bleeding Hospitalization 13/193 (6.7%) 14/230 (6.1%)
Thrombotic complications Hospitalization 1/193 (0.5%) 1/230 (0.4%)

ACS: acute coronary syndrome; AMI: acute myocardial infarction; GUSTO: Global Use of Strategies to Open Occluded Arteries; Hgb: hemoglobin; PRBC: packed red blood cells; TIMI: Thrombolysis in Myocardial Infarction; UFH: unfractionated heparin; UR: urgent revascularization; VTE: venous thromboembolism. *UFH in MATISSE-PE and enoxaparin in MATISSE-DVT.

 Summary of results Major bleeding

The results of this analysis showed that the rate of major bleeding during the intra-hospital period was similar between obese and non-obese patients using parenteral anticoagulants, as shown in Figure 3A. The heterogeneity was considered moderate. The incidence of the outcome remained comparable when studies on ACS and VTE were analyzed separately, as well as when analyzed by anticoagulant (enoxaparin or UFH). The rate of bleeding was also similar between groups when analyzing randomized clinical trials separately. The forest plots of subgroup analyses are presented in Supplemental Figures 2 to 6.

 Mortality

Only 2 articles evaluated the incidence of death, both in the setting of ACS.9,10 During a follow-up period of 30 to 43 days, the mortality rate was lower in obese patients compared to non-obese patients, as shown in Figure 3B. The heterogeneity was considered low. It was not possible to perform an individualized analysis for each antithrombotic agent due to the small number of articles in the analysis.

 Other outcomes

For the other previously established outcomes (myocardial infarction and stroke), meta-analysis was not performed due to the limited number of articles. Only 1 study (Spinler et al.9) evaluated the outcome of myocardial infarction alone, while the incidence of stroke was not measured in any of the studies included in the review.

 Quality of evidence (GRADE)

Supplemental Table 2 provides a summary of the assessment of the quality of evidence using the GRADE approach. For the outcome of major bleeding, the evidence was initially classified as moderate, as it included both randomized and observational studies. After evaluating each domain, we judged the quality of evidence to be low, with a 1-point downgrade in the domain of risk of bias. For the outcome of mortality, the evidence was initially classified as high, as it was derived solely from randomized clinical trials. After a 1-point downgrade in the domain of risk of bias, it was classified as moderate quality. No characteristics were identified to increase the level of evidence. The detailed assessment using the GRADE method can be found in Supplemental Tables 3 and 4.

 Discussion

The present study evaluated the influence of obesity on the safety and efficacy of antithrombotic treatment after acute coronary events or VTE. We found that obesity has little or no impact on the incidence of clinical outcomes after anticoagulant therapy. Few studies reported thrombotic and death outcomes, limiting conclusions about efficacy. On the other hand, regarding bleeding events, the use of UFH, enoxaparin, and fondaparinux seems to be safe in the obese population (BMI ≥ 30 kg/m2).

Acute coronary syndrome

In the context of ACS, in the combined analysis of the ESSENCE and TIMI 11B trials, there was no difference between obese (BMI ≥ 30kg/m2) and non-obese patients in the incidence of the composite primary outcome of death, myocardial infarction, and need for urgent revascularization or major bleeding occurrence. However, there was a trend towards a higher risk of any bleeding among those with a higher BMI.9 Furthermore, the incidence of major bleeding was similar between obese and non-obese patients treated with UFH, but it favored patients with BMI ≥ 30 kg/m2 among those treated with enoxaparin (RR: 0.27, 95% CI: 0.10 to 0.77) (Figure 3A). Data from the SYNERGY trial, in which 9873 patients were randomized to receive UFH or enoxaparin, did not find a significant difference in the occurrence of death, myocardial infarction, and major bleeding associated with BMI.10 These findings, confirmed in the present meta-analysis, support the weight-based approach without a dose cap (Figure 3A).

On the other hand, Spinler et al.,5 based on the CRUSADE registry, showed that overweight and obese patients tend to be treated with reduced doses of enoxaparin (< 0.95 mg/kg), when compared to those with normal weight. In addition, it was observed that patients weighing > 150 kg in this cohort, although underrepresented (n = 37), who were treated with recommended enoxaparin doses (0.95 to 1.05 mg/kg), had a higher risk of bleeding when compared to those who received a reduced dose. This might explain why this meta-analysis was not able to demonstrate a difference in bleeding rates between obese and non-obese patients. However, the small sample size and observational nature of the study preclude definitive conclusions.

The OASIS-5 study showed that fondaparinux was non-inferior to enoxaparin regarding the occurrence of ischemic events after NSTEMI or unstable angina, and it was associated with a significant reduction in the risk of major bleeding and mortality at 30 and 180 days. However, there was a low representation of the obese population in the study.6 Thus, the question about the efficacy of the fixed dose of 2.5 mg in obese patients is still uncertain. In an internal analysis, among patients who used fondaparinux, the incidence of bleeding during therapy and on day 9 was inversely proportional to body weight, and those weighing > 100 kg had a better prognosis,14 suggesting that the safety of this treatment may not be affected by the presence of obesity. No studies were found that compared the incidence of clinical outcomes between obese and non-obese patients using fondaparinux.

Regarding the outcome of mortality, the synthesis of the results of the studies by Spinler et al.9 and Mahaffey et al.10 showed a tendency for a better prognosis among obese patients in the period of 30 to 43 days, a finding previously described in the literature15-17 as the “obesity paradox.” The fact that obese patients are commonly younger, less frail, and have fewer risk predictors for bleeding in the moment of hospitalization may justify results related to a lower occurrence of clinical outcomes in this population group. However, the inability to perform statistical adjustments, a characteristic of our study design, makes it difficult to exclude that confounding variables and differential treatment strategies in the obese population may be the reason for the different mortality rate or even for not finding difference regarding bleeding events.

 Venous thromboembolism

Barletta et al. compared the values of activated partial thromboplastin time (aPTT) achieved by patients with and without morbid obesity (BMI > 40 kg/m2), using the weight-based nomogram for the treatment of VTE. They showed that those in the higher weight group had a higher incidence of overdose and that BMI was an independent predictor of supratherapeutic aPTT values, suggesting a possible need for a dose limit for those with BMI > 40 kg/m2.18

In this scenario, two studies in this review aimed to study the influence of BMI on the efficacy and safety of UFH in patients with VTE. In Hosch et al.,12 patients received UFH dose based on body weight, unless their weight exceeded 20% of the ideal body weight, in which case it was based on the ideal body weight. In contrast, Shlensky et al.13 conducted the study in the scenario where all patients, regardless of weight, received the same dosage of medication based on body weight. Despite the different approaches, neither study found a difference between the three BMI classes (< 30, 30 to 40, and > 40 kg/m2) regarding the time required to reach the first therapeutic value of aPTT and the occurrence of bleeding during the study. Supporting the findings of Barletta et al.,18 Shlensky et al.13 also identified a higher incidence of supratherapeutic aPTT values in the group of morbidly obese patients; however, this finding was not reflected in the occurrence of bleeding, suggesting that there is no clinical impact of BMI on the safety of UFH in VTE. However, in addition to the small sample size, the studies have the limitation of identifying bleeding events through the discharge summary, which may potentially have underestimated the number of events.

Fondaparinux was tested as an alternative option to heparins (UFH and enoxaparin) in the MATISSE clinical trials, which demonstrated the non-inferiority of this medication when used in 3 weight-based doses (5.0, 7.5, and 10 mg).19,20 Davidson et al.,11 based on MATISSE data, showed that the results were maintained in the subgroup of obese patients (BMI > 30), corroborating the findings of our present study. In our meta-analysis, despite the wide confidence interval, the results showed that obese patients using fondaparinux tended to have a reduced rate of major bleeding compared to non-obese patients (RR: 0.23, 95% CI: 0.05 to 0.97) (Figure 3A). In MATISSE, although there was a weight-based dose adjustment in the administration of fondaparinux (5 mg for < 50kg; 7.5 mg for 50 to 100 kg; 10 mg for > 100 kg), all patients weighing > 100 kg received the same daily dose of 10 mg, without dose progression with weight, which may be a potential bleeding protection factor for morbidly obese patients.

 Limitations

The present review has some limitations. Due to the high prevalence of patients with ACS (87.7%) in the studied sample, this analysis mainly concerns patients who suffered an acute coronary event, with limited conclusions about patients with VTE. The classification of bleeding events and the adopted anticoagulation strategies were diverse, limiting the combination of these data. Due to the variations in outcome definition and collection, it was not possible to perform an analysis of major combined outcomes. Furthermore, due to the inability to control for confounding variables, other factors such as the use of other antiplatelets and anticoagulants and the differences in clinical profile between obese and non-obese patients (age, sex, comorbidities) may have influenced the results obtained. The population also varied between studies. Future studies with meta-regression analysis, which could control for these variables, would be of interest. In addition, the long inclusion period of the studies (2003 to 2020), associated with significant advances in adjuvant treatment of ACS during this period, may have influenced the results. Finally, patients with grade III obesity are still poorly represented, and studies focused on this specific population are necessary.

 Implications for practice and future research

Our results, although hypothesis-generating, suggest that a differential anticoagulant regimen may not be necessary for obese patients with ACS or VTE. Future randomized studies in the specific population of obese patients are necessary to obtain more robust conclusions.

 Conclusions

In patients treated for VTE or ACS, rates of bleeding were comparable between obese and non-obese patients, regardless of the anticoagulant used. The lower mortality rate observed in obese patients may represent the effect of unaccounted confounding. Subsequent studies are needed to validate these findings.

– Risk of bias analysis for the clinical trials.

– Forest plots. CI: confidence interval; M-H: Mantel-Haenszel analysis; UFH: unfractionated heparin.

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.

There were no external funding sources for this study.

 *Supplemental Materials

For additional information, please click here Writing of the manuscript and Critical revision of the manuscript for content http://abccardiol.org/supplementary-material/2025/12204/2024-0544_AO_Supplemental_Material_obesity_and_antithrombotics.pdf