Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC wWH5KzYs6bqpJSGmgYkdx9w S0066-782X2025000300401 00401 10.36660/abc.20240811 Artigo de Revisão Sete Pecados Mortais no Manejo da Hipertensão: Uma Análise Aprofundada dos Erros em uma Jornada de Riva-Rocci à Fibrose Miocárdica 0000-0003-4200-9380 Pinho Claudio Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 2 0000-0001-6330-697X Moreno Heitor Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 3 Saraiva José Francisco Kerr Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 Consolim-Colombo Fernanda Marciano Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 4 Pontifícia Universidade Católica de Campinas Campinas SP Brasil Pontifícia Universidade Católica de Campinas – Cardiologia, Campinas, SP – Brasil Clínica Pinho Valinhos SP Brasil Clínica Pinho – Cardiologia, Valinhos, SP – Brasil Universidade Estadual de Campinas Campinas SP Brasil Universidade Estadual de Campinas, Campinas, SP – Brasil Hospital das Clínicas Faculdade de Medicina Universidade de São Paulo São Paulo SP Brasil Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP – Brasil : Claudio Pinho • Pontifícia Universidade Católica de Campinas – Cardiologia – Av. John Boyd Dunlop, s/n. CEP 13086-900, Campinas, SP – Brasil. E-mail: drcpinho@uol.com.br

Paulo B. Veiga Jardim

Não há conflito com o presente artigo.

 02 05 2025 04 2025 122 3 e20240811 05 12 2024 09 01 2025 15 01 2025 Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da licença de atribuição pelo Creative Commons Resumo

A medicina é talvez a única ciência que valoriza mais o conhecimento das publicações científicas mais recentes do que sua história ao longo do tempo. A epistemologia médica mostra que alguns erros e acertos estão tão próximos que muitas vezes não os diferenciamos prontamente. A produção do conhecimento médico nos faz entender que o conhecimento é transitório e as teorias precisam ser revalidadas, retificadas ou lapidadas, quando não destruídas e reconstruídas sobre outras bases; paradigmas que se renovam movimentam a ciência. Com essa visão crítica, tornou-se necessário acessar quanto conhecimento sobre hipertensão arterial foi construído ao longo dos últimos 130 anos, desde que a aferição da pressão arterial começou a ser difundida e se tornou rotina na prática médica até os dias atuais. A presente revisão crítica focou em erros na interpretação do conhecimento adquirido, sete dos quais foram identificados, profundamente discutidos e condenados como pecados devido à demora em serem reconhecidos, permitindo assim que a vida das pessoas com esta patologia cardiovascular fosse encurtada.

Sete Pecados Mortais no Manejo da Hipertensão: Uma Análise Aprofundada dos Erros em uma Jornada de Riva-Rocci à Fibrose Miocárdica

Hipertensão Viés Ciência Introdução

“O objetivo da Ciência não é abrir a porta para a sabedoria sem fim, mas estabelecer um limite para o erro sem fim” (de Leben des Galilei, 1938). Essa citação instigante de Bertolt Brecht prepara o cenário para o texto de Marvin Moser de 1997 sobre a “Evolução do Tratamento da Hipertensão da década de 1940 até o JNC V”, no qual ele afirma que “Existem poucas histórias na história da Medicina que são repletas de mais erros ou equívocos do que a história da hipertensão e seu tratamento”.1 Uma década depois, Moser revisitou o assunto em “Perspectivas Históricas sobre o Manejo da Hipertensão”,2 abordando o período entre 1950 e 2006. Na ciência, os erros geralmente precedem os acertos, oferecendo lições valiosas para avanços futuros.

Os erros têm sido parte integrante de nossas vidas desde a infância. O “jogo dos sete erros”, no qual comparamos meticulosamente duas imagens para identificar sete discrepâncias, chamadas de “erros”, cativava as nossas mentes jovens. Inspirando-nos nesse conceito, apresentamos uma revisão abrangente que explora sete equívocos significativos encontrados ao longo dos 130 anos de evolução do conhecimento em torno da hipertensão arterial (Figura Central). Nosso objetivo é atualizar esses “erros” para alinhá-los ao estado atual do entendimento científico.

A presente revisão aprofundada, motivada pela importância crítica do assunto, expande a citação de Bertolt Brecht, sugerindo que o objetivo da ciência não é apenas limitar erros infinitos, mas também evitar que eles se tornem pecados mortais. A escolha de enquadrar erros como pecados decorre da percepção de que atrasos na aquisição de conhecimento levaram a inúmeras perdas de vidas evitáveis devido à patologia em questão.

Apesar dos avanços significativos em nossa compreensão da hipertensão, várias questões permanecem sem resposta, por exemplo: as metas ideais de pressão arterial para diferentes populações de pacientes,3 o papel de novos biomarcadores e técnicas de imagem na detecção precoce e no tratamento de danos a órgãos relacionados à hipertensão,4 e o impacto dos determinantes sociais da saúde e das disparidades de saúde nos desfechos da hipertensão.5

À medida que navegamos pelas complexidades da pesquisa sobre hipertensão, é crucial reconhecer as lições aprendidas com equívocos do passado, ao mesmo tempo em que permanecemos abertos a novas descobertas que poderão desafiar nossa compreensão atual. Ao fazer isso, podemos continuar a refinar nossas abordagens para prevenção, diagnóstico e tratamento, melhorando os desfechos para pacientes com essa condição prevalente e potencialmente mortal.

Os sete pecados mortais

1) A crença de que a hipertensão era um mal necessário para manter a perfusão adequada de órgãos vitais e que a redução da pressão arterial poderia ser prejudicial

O primeiro pecado, em nossa opinião, ocorreu por volta de 1895, quando Scipione Riva-Rocci publicou seu “novo esfigmomanômetro” na Gazzetta Medica di Torino. Na mesma época, a vasculopatia da hipertensão arterial foi descrita por Clifford Albutt com o termo alemão “Essentielle Hypertonie”, traduzido para o inglês como “essential hypertension” (hipertensão essencial), carregando consigo o conceito de que altos níveis de pressão arterial eram essenciais para superar a resistência das arteríolas comprometidas e perfundir os tecidos.6,7 Portanto, diminuir a pressão teria, supostamente, o efeito de piorar a perfusão tecidual e, consequentemente, não seria prudente fazê-lo. Embora Nikolai Sergeyevich Korotkov tenha descrito em 1905 que a ausculta acoplada a um esfigmomanômetro poderia acrescentar informações sobre os níveis diastólicos e a disseminação rotineira na prática clínica de medição da pressão arterial, sua redução era aconselhada apenas em casos de hipertensão maligna.

O conceito de níveis pressóricos elevados como um processo de defesa para evitar a diminuição do fluxo sanguíneo tecidual permaneceu arraigado até a década de 1960.8,9 Prova disso é a publicação em 1955 de George A. Perera, que descreveu as complicações de 500 pacientes hipertensos não tratados e sua sobrevida média em anos após o acometimento de lesões de órgãos-alvo aos níveis cardíaco (4 a 8 anos), renal (1 a 5 anos) e cerebral (1 a 4 anos).10,11 Na época, o entendimento era de que a hipertensão arterial, que reduziria a sobrevida em cerca de 15 a 20 anos em comparação aos pacientes normotensos, tinha uma fase descomplicada e assintomática, em que a orientação educacional sobre a patologia era a única recomendação, sem intervenção terapêutica, e uma fase complicada e sintomática em que a tentativa de redução da pressão arterial deveria ser feita com muito cuidado.11,12

No final da década de 1960, começou a se tornar robusto o conceito de que níveis pressóricos elevados eram responsáveis pela agressão e não um mecanismo de defesa contra a perfusão comprometida. Os responsáveis por essa mudança de paradigma foram inicialmente dados obtidos do Framingham Heart Study, cujo acompanhamento prospectivo havia começado em 1948,13 e do Veterans Administration Study Group.14,15 A questão mudou de “Quanto de acometimento da Hipertensão Arterial justifica seu tratamento?” para “Quão cedo se deve iniciar o tratamento para evitar ou reduzir significativamente a ocorrência de danos irreversíveis?”.16 As evidências começaram a mostrar definitivamente que quanto maior o nível de pressão arterial, maior o risco, independente de outras variáveis, de ser acometido por complicações cardiovasculares como insuficiência cardíaca, eventos coronários, acidente vascular cerebral e danos às funções renais. Se associado a comorbidades como diabetes, aterosclerose, tabagismo e obesidade, esse risco seria aumentado. Com essas informações e ainda em memória à perda do presidente dos Estados Unidos Franklin D. Roosevelt devido a complicações cardíacas e neurológicas da hipertensão em 1945,2,8,17 foram propostas forças-tarefas para orientar o diagnóstico e tratamento de pacientes com essa relevante patologia.

Devemos enfatizar o papel fundamental que o Veterans Administration Cooperative Study (VACS) de 1967 e 1970 desempenhou no refinamento e redirecionamento de nossa compreensão e gestão da hipertensão.14,15 Esses ensaios clínicos emblemáticos forneceram a primeira evidência definitiva de que tratar pacientes com altos valores de pressão arterial diastólica (PAD) poderia reduzir significativamente a incidência de acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca congestiva e outras complicações cardiovasculares. Esses achados desafiaram a noção predominante de que a hipertensão era um mal necessário para manter a perfusão adequada dos órgãos e que reduzir a pressão arterial poderia ser prejudicial. Em vez disso, o VACS estabeleceu os benefícios do tratamento da hipertensão e forneceu os fundamentos para o desenvolvimento de diretrizes baseadas em evidências para o manejo da hipertensão. Os resultados desses ensaios também estimularam mais pesquisas sobre a fisiopatologia da hipertensão e o desenvolvimento de novos medicamentos anti-hipertensivos, preparando o cenário para o progresso notável que temos feito na redução do fardo das doenças cardiovasculares ao longo das últimas cinco décadas.

Com essa nova concepção, nasceu o Joint National Committee (JNC), o primeiro sendo lançado em 1977,18 e o segundo em 1980.19

 2) A interpretação de que o aumento dos valores pressóricos com o envelhecimento era um processo fisiológico normal

Existe uma crença de longa data na comunidade médica de que a pressão arterial aumenta naturalmente com a idade e que esse aumento é benigno. A origem desse equívoco pode ser rastreada até estudos anteriores, como o relato de Fisher, de 1911, que sugeriu que uma pressão arterial sistólica (PAS) de 100 mmHg somada à idade do indivíduo era considerada normal.20 De fato, após a idade de 40 anos, era normal adicionar 10 mmHg para cada década da vida de uma pessoa. Assim, níveis de 160 mmHg eram considerados normais para a faixa etária de 60 anos, 170 mmHg para a faixa etária de 70 anos, e assim por diante (Figura 1). Esse conceito concordava com a ideia de que uma pressão arterial mais alta era necessária para manter a perfusão adequada para órgãos vitais em resposta a mudanças relacionadas à idade no sistema cardiovascular, como aumento da rigidez arterial e diminuição do débito cardíaco. No entanto, evidências mais recentes demonstraram claramente que o aumento da pressão arterial relacionado à idade não é uma necessidade fisiológica, mas sim um processo patológico que contribui para o aumento do risco cardiovascular.21

– Publicação alemã de 1936 diferenciando níveis “normais” em relação à idade.

O Framingham Heart Study, que começou em 1948, foi um dos primeiros estudos a desafiar a noção de que o aumento da pressão arterial seria “normal” com o passar da idade. O estudo mostrou que indivíduos com pressão arterial mais alta tinham um risco maior de desenvolver doenças cardiovasculares, independentemente da idade.22 Estudos subsequentes mostraram consistentemente que o tratamento da hipertensão, mesmo em adultos mais velhos, pode reduzir significativamente o risco de eventos cardiovasculares e mortalidade. O Hypertension in the Very Elderly Trial (HYVET) demonstrou que o tratamento anti-hipertensivo em indivíduos com 80 anos ou mais reduziu o risco de acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca e mortalidade por todas as causas.23 Da mesma forma, o Systolic Blood Pressure Intervention Trial (SPRINT) mostrou que o controle intensivo da pressão arterial (visando PAS < 120 mmHg) reduziu o risco de eventos cardiovasculares e mortalidade por todas as causas em adultos com 50 anos ou mais, incluindo aqueles com 75 anos ou mais.24

As diretrizes atuais para o tratamento da hipertensão arterial enfatizam a importância do tratamento da hipertensão com base no perfil de risco cardiovascular de um indivíduo, em vez de limites específicos da idade.25,26 As diretrizes recomendam uma pressão arterial alvo de < 140/90 mmHg para a maioria dos adultos, com uma meta menor de < 130/80 mmHg para aqueles com alto risco cardiovascular, como indivíduos com diabetes, doença renal crônica ou doença cardiovascular estabelecida. Além disso, evidências atuais demonstram claramente que tratar a hipertensão, mesmo em pacientes idosos, pode reduzir significativamente a morbimortalidade cardiovascular. Profissionais de saúde devem se concentrar em avaliar e manejar a hipertensão com base no perfil geral de risco cardiovascular de cada indivíduo, em vez de confiar em limites arbitrários de pressão arterial específicos para cada idade.

 3) A falta de reconhecimento da importância da pressão arterial sistólica alta como um fator de risco para doenças cardiovasculares, focando principalmente na pressão arterial diastólica

Nos dois primeiros documentos do JNC (1977 e 1980),18,19 o diagnóstico e a orientação terapêutica foram baseados apenas nos níveis de PAD. Aqui, nos deparamos com o terceiro erro, que foi a desconsideração dos níveis de PAS para classificação, avaliação de risco e decisão terapêutica.

As seguintes consequências de não reconhecer a importância da PAS como um fator de risco para doenças cardiovasculares e focar principalmente na PAD podem ser significativas: a) Subestimação do risco cardiovascular: Ao enfatizar a PAD em vez da PAS, os médicos podem subestimar o risco cardiovascular geral dos pacientes, particularmente em indivíduos mais idosos, que são mais propensos a ter hipertensão sistólica isolada. Isso pode levar à estratificação de risco inadequada e ao manejo subótimo da hipertensão.27 b) Início tardio do tratamento: Se as decisões de tratamento forem baseadas principalmente na PAD, os pacientes com PAS elevada, mas PAD normal, podem não receber intervenções oportunas para reduzir sua pressão arterial. Esse atraso no início do tratamento pode permitir a progressão de danos cardiovasculares e aumentar o risco de resultados adversos.28 c) Controle inadequado da pressão arterial: Focar somente na PAD pode levar ao controle inadequado da pressão arterial em pacientes com PAS elevada. Isso é particularmente preocupante porque a PAS demonstrou ser um preditor mais forte de eventos cardiovasculares do que a PAD, especialmente em indivíduos mais idosos.29 d) Aumento da morbimortalidade cardiovascular: A falha em controlar adequadamente a PAS pode resultar em uma maior incidência de complicações cardiovasculares, como infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca e doença renal. Esse aumento da morbimortalidade coloca um fardo significativo sobre os pacientes, famílias e sistemas de saúde.30 e) Alocação inapropriada de recursos de saúde: Ao não identificar e tratar efetivamente os pacientes com PAS elevada, os recursos de saúde podem ser mal direcionados, levando ao aumento dos custos de saúde e à redução da eficácia geral dos programas de manejo da hipertensão.31 Reconhecer a importância da PAS como um fator chave de risco para doenças cardiovasculares é crucial para uma avaliação precisa do risco, um início oportuno do tratamento apropriado e um controle otimizado da pressão arterial. Essa compreensão levou a uma mudança de foco em direção à PAS nas diretrizes recentes sobre hipertensão, enfatizando a necessidade de uma abordagem abrangente ao manejo da pressão arterial para reduzir o risco cardiovascular e melhorar os desfechos dos pacientes.3

 4) Inconsistências entre as diretrizes na definição de limiares de pressão arterial para diagnóstico de hipertensão e início do tratamento

Ao longo dos anos, após vários relatórios do JNC, diferentes diretrizes publicadas por várias sociedades científicas de hipertensão arterial, cardiologia e nefrologia, além de documentos dos Comitês de Especialistas da Organização Mundial da Saúde, notamos divergências nos valores de normalidade e alvos terapêuticos que foram adotados ao longo do tempo. Em nossa opinião, o quarto pecado no manejo da hipertensão é a inconsistência na definição de limiares de pressão arterial para diagnóstico e início do tratamento entre as diretrizes, o que resultou em confusão, cuidados subótimos e desfechos desfavoráveis. Esse problema é ainda mais agravado pela falta de atenção às intervenções não farmacológicas, como modificações no estilo de vida, durante esse período crucial.

As discrepâncias nos limiares de pressão arterial entre diferentes diretrizes, como as diretrizes ACC/AHA de 2017 (130/80 mmHg)3 em comparação com as diretrizes ESC/ESH de 2018 e as Diretrizes Brasileiras (140/90 mmHg),25,26 criaram inconsistência na prática clínica, potencialmente negligenciando a oportunidade de intervir com modificações no estilo de vida em pacientes com hipertensão limítrofe.32

O foco no tratamento farmacológico nas diretrizes pode inadvertidamente levar a uma ênfase exagerada na medicação, particularmente no que diz respeito a pacientes com hipertensão leve e baixo risco cardiovascular, que podem se beneficiar mais de mudanças no estilo de vida.33 Brunström e Carlberg (2018)34 sugeriram que o tratamento anti-hipertensivo nessa população pode não fornecer benefícios significativos e pode até causar danos, destacando a necessidade de uma abordagem mais equilibrada que priorize mudanças no estilo de vida.

É compreensível e saudável que as sociedades científicas possam divergir em relação a valores ou limites considerados aceitáveis para o tratamento de várias doenças. Porém, de uma perspectiva de saúde populacional, seria oportuno e extremamente útil para as equipes de saúde se sociedades especializadas lideradas por entidades científicas globais pudessem se alinhar com recomendações convergentes.

Apesar dos benefícios bem estabelecidos das modificações de estilo de vida no manejo da hipertensão,35 sua incorporação na prática clínica permanece subótima.36 Mudanças no estilo de vida, como modificações da dieta, aumento da atividade física, controle do estresse e cessação do tabagismo, podem efetivamente reduzir a pressão arterial e melhorar a saúde cardiovascular.37 A falta de ênfase nessas intervenções nas diretrizes e na prática clínica pode levar a uma dependência excessiva da farmacoterapia e a desfechos subótimos para os pacientes. As diretrizes variam em suas recomendações para iniciar a medicação anti-hipertensiva, com algumas preconizando níveis pressóricos mais baixos em pacientes de alto risco e outras sugerindo uma abordagem mais conservadora. Há uma necessidade de maior clareza e consenso sobre quando e como iniciar intervenções no estilo de vida, pois elas podem ser eficazes na prevenção ou no atraso da necessidade de farmacoterapia.38

Concluindo, abordar as inconsistências na definição de limiares de pressão arterial para diagnóstico de hipertensão e início do tratamento em todas as diretrizes, combinadas com a falta de atenção às intervenções não farmacológicas, requer um esforço concentrado para harmonizar as diretrizes, priorizar modificações no estilo de vida e fornecer orientação clara sobre quando e como iniciar intervenções farmacológicas e não farmacológicas. Ao fazer isso, podemos otimizar os cuidados da hipertensão e melhorar os desfechos dos pacientes.

 5) A abordagem de “cuidados escalonados” no tratamento farmacológico da hipertensão

O quinto pecado é a abordagem de “cuidados escalonados” (“stepped care”) para o manejo da hipertensão, conforme preconizada pelas diretrizes iniciais do JNC, que envolvia iniciar o tratamento com um único agente anti-hipertensivo, normalmente um diurético tiazídico, e adicionar gradualmente outros medicamentos de forma escalonada se a pressão arterial permanecesse descontrolada.39 Essa abordagem presumia que a maioria dos pacientes poderia atingir o controle adequado da pressão arterial com um único agente e que adicionar vários medicamentos aumentaria o risco de efeitos colaterais.40 No entanto, essa estratégia única não levou em consideração as características individuais dos pacientes, como idade, comorbidades e fisiopatologia subjacente, que podem influenciar a escolha da terapia inicial e a necessidade de tratamento combinado.41

Estudos subsequentes mostraram que uma proporção significativa de pacientes, particularmente aqueles com hipertensão mais grave ou fatores de risco cardiovascular adicionais, podem exigir terapia combinada desde o início para atingir o controle otimizado da pressão arterial e reduzir o risco de complicações.42 O ensaio Hypertension Optimal Treatment (HOT), publicado em 1998, demonstrou que uma PAD alvo mais baixa (≤ 80 mmHg) alcançada por meio da terapia combinada foi associada a um risco reduzido de eventos cardiovasculares em pacientes de alto risco com hipertensão.43 O ensaio ACCOMPLISH, publicado em 2008, mostrou que uma combinação de um inibidor da enzima conversora de angiotensina (IECA) e um bloqueador dos canais de cálcio foi mais eficaz na redução de eventos cardiovasculares do que uma combinação de um IECA e um diurético tiazídico, destacando a importância de combinações específicas de medicamentos no manejo da hipertensão.44

A abordagem de tratamento escalonado também pode levar a atrasos no alcance das metas de pressão arterial e pode contribuir para uma adesão subótima ao tratamento devido à necessidade de ajustes frequentes de medicamentos. O ensaio STITCH, publicado em 2003, verificou que uma combinação de um único comprimido de um IECA e um bloqueador dos canais de cálcio resultou em melhor controle da pressão arterial e adesão em comparação a uma abordagem de tratamento escalonado usando os mesmos medicamentos separadamente.45

Essas limitações levaram a uma mudança em direção a uma abordagem mais personalizada para o tratamento da hipertensão, que enfatiza a seleção individualizada do tratamento com base nas características do paciente e o uso de terapia combinada quando necessário para atingir o controle oportuno e eficaz da pressão arterial. Diretrizes recentes recomendam iniciar o tratamento com uma combinação de dois medicamentos para a maioria dos pacientes com hipertensão, particularmente aqueles com PAS ≥ 150 mmHg ou PAD ≥ 90 mmHg.3,25,26

 6) A premissa de que a fisiopatologia e o tratamento otimizado da hipertensão poderiam ser determinados apenas pela avaliação da atividade da renina plasmática

No início da década de 1970, o sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) foi reconhecido como um alvo crucial para o tratamento da hipertensão.46 Essa descoberta levou ao desenvolvimento de vários agentes farmacológicos que poderiam bloquear diferentes componentes do SRAA, como IECA, bloqueadores do receptor da angiotensina e antagonistas da aldosterona.47 Durante esse período, surgiu o conceito de Laragh ou LARAH (hipertensão essencial com renina baixa, renina normal ou renina alta), que orientou o tratamento de acordo com os níveis de renina.48 Esse conceito foi baseado na premissa de que a fisiopatologia e o tratamento otimizado da hipertensão poderiam ser determinados pela avaliação da atividade da renina plasmática (ARP).48,49 De acordo com o conceito LARAH, acreditava-se que os pacientes com hipertensão com renina baixa tinham um volume plasmático expandido que responderia melhor aos diuréticos, que reduzem o volume plasmático e aumentam os níveis de renina. Pacientes com hipertensão com renina normal foram considerados como tendo um equilíbrio entre vasoconstrição e volume plasmático que responderia a uma combinação de diuréticos e vasodilatadores. Em contraste, acreditava-se que pacientes com hipertensão com renina alta tinham vasoconstrição como mecanismo fisiopatológico primário, que se beneficiaria mais de medicamentos que bloqueiam o SRAA, como betabloqueadores ou IECA.50

Embora o conceito LARAH tenha fornecido um arcabouço para entender a heterogeneidade da hipertensão e orientar decisões de tratamento, sua utilidade clínica tem sido questionada ao longo do tempo. Várias limitações dessa abordagem foram identificadas. Primeiro, a acurácia e a reprodutibilidade das medições de ARP podem ser afetadas por vários fatores, como ingestão de sódio na dieta, posição corporal e hora do dia.51 Segundo, a relação entre a ARP e a pressão arterial nem sempre é direta, e há uma sobreposição considerável nos níveis de ARP entre diferentes subgrupos de pacientes com hipertensão.52 Terceiro, a resposta aos medicamentos anti-hipertensivos não é determinada apenas pelos níveis de ARP; outros fatores como idade, raça e comorbidades podem influenciar os desfechos do tratamento.53 Quarto, o conceito LARAH não leva em conta os múltiplos mecanismos envolvidos na regulação da pressão arterial e os benefícios potenciais da combinação de medicamentos com diferentes mecanismos de ação.54

Apesar dessas limitações, o conceito LARAH desempenhou um papel significativo no avanço de nossa compreensão do SRAA e seu envolvimento na hipertensão. Também abriu caminho para o desenvolvimento de terapias direcionadas que se tornaram uma pedra angular do gerenciamento moderno da hipertensão. Portanto, embora o conceito LARAH tenha fornecido um arcabouço valioso para entender o papel do SRAA na hipertensão e orientar decisões de tratamento com base nos níveis de renina, sua utilidade clínica foi limitada por vários fatores. No entanto, continua sendo um conceito histórico importante que contribuiu para a evolução do manejo da hipertensão e para o desenvolvimento de terapias direcionadas.

 7) A concepção de que a hipertrofia ventricular esquerda era uma resposta puramente fisiológica ao aumento da pós-carga

O sétimo pecado na compreensão histórica da hipertensão foi o equívoco de que a hipertrofia ventricular esquerda (HVE) é uma resposta puramente fisiológica ao aumento da pós-carga causada pela pressão arterial elevada. Essa visão simplificada falhou em reconhecer os complexos mecanismos fisiopatológicos envolvidos no desenvolvimento da HVE e suas potenciais consequências prejudiciais.55

Nos primórdios da pesquisa sobre hipertensão, a HVE era considerada uma resposta adaptativa que ajudava o coração a lidar com o aumento da carga de trabalho imposta pela pressão alta. Essa visão era baseada na observação de que a HVE era um achado comum em pacientes com hipertensão e que parecia normalizar o estresse da parede e manter o débito cardíaco.56 Sua presença era inicialmente reconhecida pela sobrecarga ventricular esquerda vista no ECG ou pelas alterações na silhueta cardíaca na radiografia de tórax, com base em informações de correlações anatômicas-clínicas.57,58 Sabia-se que o envolvimento cardíaco da hipertensão era visualmente expresso macroscopicamente pelo aumento da espessura das paredes ventriculares esquerdas e sob microscopia pela hipertrofia dos cardiomiócitos. Com a introdução da ecocardiografia, foi possível medir essa espessura e aumentar a sensibilidade diagnóstica de danos a órgãos-alvo ao nível cardíaco em comparação ao ECG e à radiografia de tórax.57

Pesquisas subsequentes revelaram que a HVE não é meramente uma adaptação fisiológica, mas sim um processo complexo que envolve múltiplos mecanismos fisiopatológicos, incluindo ativação neuro-hormonal, inflamação e fatores metabólicos e genéticos.59 O tecido miocárdico é composto de miócitos, vasos, sistema de condução e arcabouço contendo fibroblastos e colágeno. No entanto, devemos lembrar que em danos a órgãos-alvo ao nível cardíaco, o aumento desses constituintes (miocárdio, colágeno e vasos) não é proporcional.60-63 Assim, a predominância do colágeno pode levar à disfunção diastólica devido a alterações no relaxamento ventricular esquerdo e neovascularização inadequada, o que pode comprometer a reserva da artéria coronária.60-63

O SRAA e o sistema nervoso simpático desempenham um papel crucial no desenvolvimento da HVE promovendo hipertrofia dos cardiomiócitos, fibrose intersticial e deposição de colágeno.64 Hoje sabemos que a HVE é causada por múltiplos gatilhos, sendo o SRAA autócrino e parácrino o mais importante. Portanto, o bloqueio farmacológico do SRAA é uma das principais ações que previnem danos a órgãos-alvo ao nível cardíaco. O SRAA pode manter outros gatilhos liberados ou mesmo potencializar vias de escape, levando à adaptação dos pacientes com hipertensão a um novo ambiente onde a matriz extracelular sofreria alterações que culminariam em fibrose intersticial miocárdica, a saber: estímulo à formação de colágeno tipo I e tipo III; aumento de glicoproteínas, glicosaminoglicanos e proteoglicanos, bem como aumento da produção de fatores de crescimento e proteases. O resultado seria predominantemente fibrose reativa e não reparadora.57,59 Além disso, a inflamação crônica de baixo grau, frequentemente presente em pacientes hipertensos, contribui para o desenvolvimento de HVE ao ativar vias pró-fibróticas e promover a remodelação da matriz extracelular.65 Resistência à insulina, obesidade e dislipidemia, que são comorbidades comuns em pacientes com hipertensão, podem exacerbar o desenvolvimento de HVE ao induzir estresse oxidativo e alterar o metabolismo do substrato miocárdico.66 De fato, já há evidências de uma associação entre fibrose intersticial miocárdica e fatores de risco para doença arterial coronária, como Lp(a), o que aumentaria o risco de desfechos isquêmicos nesses pacientes com hipertensão.67 Finalmente, polimorfismos genéticos em várias vias neuro-hormonais e de sinalização foram associados a uma maior suscetibilidade à HVE, sugerindo que o histórico genético individual pode modular a resposta hipertrófica à hipertensão.68

Excelentes revisões deste assunto têm sido publicadas recentemente.60-63,69

Além disso, a noção de que a HVE seja uma resposta puramente adaptativa foi desafiada por evidências que demonstram sua associação com desfechos cardiovasculares adversos, como insuficiência cardíaca, arritmias e morte cardíaca súbita.70 A HVE é agora reconhecida como um fator de risco independente para morbimortalidade cardiovascular, e sua regressão se tornou um alvo terapêutico no manejo da hipertensão.71 A visão inicialmente simplificada falhou em explicar os complexos mecanismos fisiopatológicos envolvidos no desenvolvimento da HVE e suas potenciais consequências prejudiciais. O reconhecimento da HVE como um processo mal adaptativo e um fator de risco independente para resultados cardiovasculares adversos levou a uma mudança de paradigma no tratamento da hipertensão, enfatizando a importância de prevenir e reverter a HVE para melhorar os desfechos dos pacientes.

É importante notar que, na história da medicina, durante séculos, vivemos no obscurantismo e muitos dos diagnósticos e tratamentos foram guiados pelo empirismo, tornando compreensível que erros tenham sido cometidos com bastante frequência nos últimos séculos.

No entanto, é justo registrar que, na era da medicina moderna, o refinamento esmagador da compreensão da fisiopatologia das doenças cardiovasculares e a validação de estratégias terapêuticas foram baseadas na difícil construção de conceitos essenciais que sustentaram os sucessos do nosso tempo.

Considerando esses sete pecados, vamos realizar uma análise aprofundada para determinar se ainda há questões importantes relacionadas a cada um deles que permanecem relevantes hoje. É crucial chamar a atenção para a possibilidade de que perguntas em aberto possam persistir em cada um desses assuntos.

1) A crença de que a hipertensão era um mal necessário para manter a perfusão adequada de órgãos vitais e que a redução da pressão arterial poderia ser prejudicial

Pergunta: Existem subpopulações específicas ou cenários clínicos em que a redução agressiva da pressão arterial pode ser prejudicial?

2) A interpretação de que o aumento dos valores pressóricos com o envelhecimento era um processo fisiológico normal

Pergunta: Quais são as metas ideais de pressão arterial para adultos mais velhos, considerando os riscos e benefícios potenciais do tratamento?

3) A falta de reconhecimento da importância da pressão arterial sistólica alta como um fator de risco para doenças cardiovasculares, focando principalmente na pressão arterial diastólica

Pergunta: Existe um fenômeno de curva J para PAS em que valores excessivamente baixos podem estar associados a um risco cardiovascular aumentado?

4) Inconsistências entre as diretrizes na definição de limiares de pressão arterial para diagnóstico de hipertensão e início do tratamento

Pergunta: Como podemos harmonizar as várias diretrizes para fornecer recomendações claras e consistentes sobre o manejo da hipertensão?

5) A abordagem de “cuidados escalonados” no tratamento farmacológico da hipertensão

Pergunta: Em quais situações uma abordagem de terapia combinada pode ser preferível à abordagem tradicional de tratamento escalonado para controle otimizado da pressão arterial e redução do risco cardiovascular?

6) A premissa de que a fisiopatologia e o tratamento otimizado da hipertensão poderiam ser determinados apenas pela avaliação da atividade da renina plasmática

Pergunta: Como podemos integrar novos biomarcadores e abordagens de medicina personalizada para melhor caracterizar fenótipos individuais de hipertensão e orientar a terapia direcionada?

7) A concepção de que a hipertrofia ventricular esquerda era uma resposta puramente fisiológica ao aumento da pós-carga

Pergunta: Quais são as estratégias mais eficazes para prevenir e reverter a hipertrofia ventricular esquerda patológica em pacientes com hipertensão, além do controle da pressão arterial de forma isolada?

Em resumo, é evidente que, apesar do progresso significativo feito na compreensão e tratamento da hipertensão, muitas perguntas importantes permanecem sem resposta. Essas questões não resolvidas abrangem vários aspectos do manejo da hipertensão, incluindo metas de pressão arterial, estratégias de tratamento e a fisiopatologia dos danos aos órgãos relacionados à hipertensão. Ao reconhecer essas lacunas de conhecimento e buscar ativamente respostas por meio de pesquisas e ensaios clínicos contínuos, podemos continuar a refinar nossa abordagem ao manejo da hipertensão e melhorar os desfechos para pacientes afetados por essa condição prevalente e potencialmente devastadora. É fundamental que permaneçamos vigilantes na identificação e no tratamento dessas questões persistentes para garantir o tratamento otimizado para indivíduos com hipertensão.

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Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

 10.36660/abc.20240811i Review Article Seven Deadly Sins in Hypertension Management: In-Depth Analysis of the Errors on a Journey from Riva-Rocci to Myocardial Fibrosis 0000-0003-4200-9380 Pinho Claudio Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data and Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for content 1 2 0000-0001-6330-697X Moreno Heitor Critical revision of the manuscript for content 3 Saraiva José Francisco Kerr Critical revision of the manuscript for content 1 Consolim-Colombo Fernanda Marciano Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data and Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for content 4 Brazil Pontifícia Universidade Católica de Campinas – Cardiologia, Campinas, SP – Brazil Brazil Clínica Pinho – Cardiologia, Valinhos, SP – Brazil Brazil Universidade Estadual de Campinas, Campinas, SP – Brazil Brazil Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP – Brazil Claudio Pinho • Pontifícia Universidade Católica de Campinas – Cardiologia – Av. John Boyd Dunlop, s/n. Postal Code 13086-900, Campinas, SP – Brazil. E-mail: drcpinho@uol.com.br

Paulo B. Veiga Jardim

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 Abstract

Medicine is perhaps the only science that values knowledge of the most recent scientific publications more than its history over time. Medical epistemology shows that some mistakes and successes are so close that we often do not readily differentiate between them. The production of medical knowledge makes us understand that knowledge is transitory and theories need to be revalidated, rectified, or polished, if not destroyed and built again on other bases; paradigms that are renewed move science. With this critical view, it was necessary to access how much knowledge about arterial hypertension has been built over the last 130 years, since the measurement of blood pressure began to be widespread and become routine in medical practice until the present day. This critical review was focused on errors in the interpretation of acquired knowledge, seven of which have been identified, deeply discussed, and condemned as sins due to the delay in being recognized, thus allowing the lives of people with this cardiovascular pathology to be shortened.

Seven Deadly Sins in Hypertension Management: In-Depth Analysis of the Errors on a Journey from Riva-Rocci to Myocardial Fibrosis

Hypertension Bias Science Introduction

“The aim of Science is not to open a door to endless wisdom, but to put a limit on endless errors” (from Leben des Galilei, 1938). This thought-provoking quote by Bertolt Brecht sets the stage for Marvin Moser’s 1997 text on the “Evolution of Hypertension Treatment from the 1940s to JNC V,” in which he states that, “There are few stories in the history of Medicine that are filled with more errors or misconceptions than the story of hypertension and its treatment.”1 A decade later, Moser revisits the topic in “Historical Perspectives on the Management of Hypertension”,2 covering the period between 1950 and 2006. In science, mistakes often precede successes, offering valuable lessons for future advancements.

Errors have been an integral part of our lives since childhood. The game of “spot the difference,” in which we meticulously compared two images to identify seven discrepancies, playfully termed “errors,” captivated us as young minds. Drawing inspiration from this concept, we present a comprehensive review that explores seven significant misconceptions encountered throughout the 130-year evolution of knowledge surrounding arterial hypertension (Central Illustration). We aim to update these “errors” to align with the current state of scientific understanding.

This in-depth review, motivated by the critical importance of the topic, expands upon Bertolt Brecht’s quote, suggesting that the aim of science is not only to limit endless errors but also to prevent them from becoming deadly sins. The choice to frame errors as sins stems from the realization that delays in acquiring knowledge have led to countless preventable losses of life due to this pathology.

Despite significant advancements in our understanding of hypertension, several questions remain unanswered, for instance: the optimal blood pressure targets for different patient populations,3 the role of novel biomarkers and imaging techniques in the early detection and management of hypertension-related organ damage,4 and the impact of social determinants of health and health disparities on hypertension outcomes.5

As we navigate the complexities of hypertension research, it is crucial to acknowledge the lessons learned from past misconceptions while remaining open to new discoveries that may challenge our current understanding. By doing so, we can continue to refine our approaches to prevention, diagnosis, and treatment, ultimately improving outcomes for patients with this prevalent and potentially deadly condition.

 The seven deadly sins 1) The belief that hypertension was a necessary evil to maintain adequate perfusion of vital organs and that lowering blood pressure could be harmful

The first of them, in our opinion, occurred around 1895 when Scipione Riva-Rocci published his “new sphygmomanometer” in the Gazzetta Medica di Torino. At the same time, the vasculopathy of arterial hypertension was described by Clifford Albutt with the German term “Essentielle Hypertonie,” translated into English as “essential hypertension,” which carried with it the concept that high blood pressure levels were essential to overcome the resistance of compromised arterioles and perfuse the tissues.6,7 Therefore, lowering the pressure would have the effect of worsening tissue perfusion, and consequently, it would not be prudent to do so. Although Nikolai Sergeyevich Korotkov described in 1905 that auscultation coupled to a sphygmomanometer could add information on diastolic levels and routine dissemination in the clinical practice of measuring blood pressure, its reduction was only advised in cases of malignant hypertension.

The concept of high blood pressure levels as a defense process to prevent a decrease in tissue blood flow remained ingrained until the 1960s.8,9 Proof of this is the publication in 1955 by George A. Perera, which described the complications of 500 untreated patients with hypertension and their average survival in years after the involvement of target organ lesions at the cardiac level (4 to 8 years), renal (1 to 5 years), and cerebral (1 to 4 years).10,11 At the time, the understanding was that arterial hypertension, which would reduce survival by around 15 to 20 years compared to normotensive patients, had an uncomplicated and asymptomatic phase, where educational guidance on the pathology was the only recommendation without therapeutic intervention, and a complicated and symptomatic phase where the attempt to reduce blood pressure should be done with great care.11,12

At the end of the 1960s, the concept that high blood pressure levels were responsible for aggression and not a defense mechanism against compromised perfusion began to become robust. Those responsible for this paradigm shift were initially data obtained from the Framingham Heart Study, whose prospective follow-up had begun in 1948,13 and from the Veterans Administration Study Group.14,15 The question changed from “How much hypertensive disability justifies the treatment of hypertension?” to “How early must one start treatment in order to avoid or greatly reduce the occurrence of irreversible disabilities?”16 Evidence began to definitively show that the higher the blood pressure level, the greater the risk, independent of other variables, of being affected by cardiovascular complications such as heart failure, coronary events, strokes, and renal functional damage. If associated with comorbidities such as diabetes, atherosclerosis, smoking, and obesity, this risk would be increased. With this information and still in memory of the loss of United States President Franklin D. Roosevelt due to cardiac and neurological complications of hypertension in 1945,2,8,17 task forces were proposed to guide the diagnosis and treatment of patients with this relevant pathology.

We must emphasize the pivotal role that the Veterans Administration Cooperative Study (VACS) of 1967 and 1970 played in refining and redirecting our understanding and management of hypertension.14,15 These landmark clinical trials provided the first definitive evidence that treating patients with high diastolic blood pressure (DBP) values could significantly reduce the incidence of stroke, congestive heart failure, and other cardiovascular complications. These findings challenged the prevailing notion that hypertension was a necessary evil to maintain adequate organ perfusion and that lowering blood pressure could be harmful. Instead, the VACS established the benefits of treating hypertension and laid the foundation for the development of evidence-based guidelines for hypertension management. The results of these trials also spurred further research into the pathophysiology of hypertension and the development of new antihypertensive medications, setting the stage for the remarkable progress we have made in reducing the burden of cardiovascular disease over the past five decades.

With this new conception, the Joint National Committee (JNC) was born, the first being launched in 197718 and the second in 1980.19

 2) The interpretation that increase in blood pressure values with aging was a normal physiological process

There has been a long-standing belief in the medical community that blood pressure naturally increases with age and that this increase is benign. This misconception can be traced back to early studies, such as the 1911 report by Fisher, which suggested that a systolic blood pressure (SBP) of 100 mmHg plus the individual’s age was considered normal.20 Indeed, after the age of 40, it was normal to add 10 mmHg for each decade of a person’s life. Thus, levels of 160 mmHg were considered normal for the 60-year-old age group, 170 mmHg for the 70-year-old age group, and so on (Figure 1). This concept agreed with the idea that higher blood pressure was necessary to maintain adequate perfusion to vital organs in response to age-related changes in the cardiovascular system, such as increased arterial stiffness and decreased cardiac output. However, more recent evidence has clearly demonstrated that the age-related increase in blood pressure is not a physiological necessity, but rather a pathological process that contributes to increased cardiovascular risk.21

– German publication from 1936 differentiating “normal” levels in relation to age.

The Framingham Heart Study, which began in 1948, was one of the first to challenge the notion of “normal” blood pressure increasing with age. This study showed that individuals with higher blood pressure had a greater risk of developing cardiovascular disease, regardless of age.22 Subsequent studies have consistently shown that treating hypertension, even in older adults, can significantly reduce the risk of cardiovascular events and mortality. The Hypertension in the Very Elderly Trial (HYVET) demonstrated that antihypertensive treatment in individuals aged 80 years and older reduced the risk of stroke, heart failure, and all-cause mortality.23 Similarly, the Systolic Blood Pressure Intervention Trial (SPRINT) showed that intensive blood pressure control (targeting SBP < 120 mmHg) reduced the risk of cardiovascular events and all-cause mortality in adults aged 50 years and older, including those aged 75 and older.24

Current guidelines for the management of arterial hypertension emphasize the importance of treating hypertension based on an individual’s cardiovascular risk profile rather than age-specific thresholds.25,26 The guidelines recommend a target blood pressure of < 140/90 mmHg for most adults, with a lower target of < 130/80 mmHg for those at high cardiovascular risk, such as individuals with diabetes, chronic kidney disease, or established cardiovascular disease. Moreover, current evidence clearly demonstrates that treating hypertension, even in the elderly, can significantly reduce cardiovascular morbidity and mortality. Healthcare professionals should focus on assessing and managing hypertension based on an individual’s overall cardiovascular risk profile rather than relying on arbitrary age-specific blood pressure thresholds.

 3) The lack of recognition of the importance of high systolic blood pressure as a risk factor for cardiovascular disease, focusing mainly on diastolic blood pressure

In the first two JNC documents (1977 and 1980),18,19 the diagnosis and therapeutic guidance were based only on DBP levels. Here, we come across the third error, which was the disregard for SBP levels for classification, risk assessment, and therapeutic decision.

The following consequences of failing to recognize the importance of SBP as a risk factor for cardiovascular disease and focusing mainly on DBP can be significant: a) Underestimation of cardiovascular risk: By emphasizing DBP over SBP, clinicians may underestimate the overall cardiovascular risk in patients, particularly in older individuals who are more likely to have isolated systolic hypertension. This can lead to inadequate risk stratification and suboptimal management of hypertension.27 b) Delayed initiation of treatment: If treatment decisions are based primarily on DBP, patients with elevated SBP but normal DBP may not receive timely interventions to lower their blood pressure. This delay in treatment initiation can allow the progression of cardiovascular damage and increase the risk of adverse outcomes.28 c) Inadequate blood pressure control: Focusing solely on DBP may lead to inadequate blood pressure control in patients with elevated SBP. This is particularly concerning because SBP has been shown to be a stronger predictor of cardiovascular events than DBP, especially in older individuals.29 d) Increased cardiovascular morbidity and mortality: Failure to adequately control SBP can result in a higher incidence of cardiovascular complications, such as myocardial infarction, stroke, heart failure, and kidney disease. This increased morbidity and mortality places a significant burden on patients, families, and healthcare systems.30 e) Misallocation of healthcare resources: By not effectively identifying and treating patients with elevated SBP, healthcare resources may be misdirected, leading to increased healthcare costs, and reduced overall effectiveness of hypertension management programs.31 Recognizing the importance of SBP as a key risk factor for cardiovascular disease is crucial for accurate risk assessment, timely initiation of appropriate treatment, and optimal blood pressure control. This understanding has led to a shift in focus towards SBP in recent hypertension guidelines, emphasizing the need for a comprehensive approach to blood pressure management to reduce cardiovascular risk and improve patient outcomes.3

 4) Inconsistencies in defining blood pressure thresholds for hypertension diagnosis and treatment initiation across guidelines

Over the years, after several JNC reports, different guidelines published by several scientific societies of arterial hypertension, cardiology and nephrology, in addition to documents by World Health Organization Expert Committees, we noticed divergences in the normality values and therapeutic targets that have been adopted over time. In our opinion, the fourth sin in hypertension management is the inconsistency in defining blood pressure thresholds for diagnosis and treatment initiation across guidelines, which has led to confusion, suboptimal care, and poor outcomes. This issue is further compounded by the lack of attention to non-pharmacologic interventions, such as lifestyle modifications, during this crucial period.

The discrepancies in blood pressure thresholds across different guidelines, such as the 2017 ACC/AHA guidelines (130/80 mmHg)3 compared to 2018 ESC/ESH guidelines and Brazilian Guidelines (140/90 mmHg),25,26 have created inconsistency in clinical practice, potentially neglecting the opportunity to intervene with lifestyle modifications in patients with borderline hypertension.32

The focus on pharmacologic treatment in guidelines may inadvertently lead to an overemphasis on medication, particularly concerning for patients with mild hypertension and low cardiovascular risk, who may benefit more from lifestyle changes.33 Brunström and Carlberg (2018)34 suggested that antihypertensive treatment in this population may not provide significant benefits and may even cause harm, highlighting the need for a more balanced approach that prioritizes lifestyle changes.

It is understandable and healthy that scientific societies may differ regarding values or limits considered acceptable for the treatment of various illnesses. However, from a population health perspective, it would be timely and extremely useful for health teams if specialty societies led by global scientific entities could be aligned with converging recommendations.

Despite the well-established benefits of lifestyle modifications in hypertension management,35 their incorporation into clinical practice remains suboptimal.36 Lifestyle changes, such as dietary modifications, increased physical activity, stress management, and smoking cessation, can effectively lower blood pressure and improve cardiovascular health.37 The lack of emphasis on these interventions in guidelines and clinical practice may lead to an overreliance on pharmacotherapy and suboptimal patient outcomes. Guidelines vary in their recommendations for starting antihypertensive medication, with some advocating for lower blood pressure levels in high-risk patients and others suggesting a more conservative approach. There is a need for greater clarity and consensus on when and how to initiate lifestyle interventions, as they can be effective in preventing or delaying the need for pharmacotherapy.38

In conclusion, addressing the inconsistencies in defining blood pressure thresholds for hypertension diagnosis and treatment initiation across guidelines, combined with the lack of attention to non-pharmacologic interventions, requires a concerted effort to harmonize guidelines, prioritize lifestyle modifications, and provide clear guidance on when and how to initiate both pharmacologic and non-pharmacologic interventions. By doing so, we can optimize hypertension care and improve patient outcomes.

 5) The “stepped care” approach in pharmacological treatment of hypertension

The fifth sin is the “stepped care” approach to hypertension management, as advocated by the early JNC guidelines, which involved initiating treatment with a single antihypertensive agent, typically a thiazide diuretic, and gradually adding other medications in a stepwise manner if blood pressure remained uncontrolled.39 This approach assumed that most patients could achieve adequate blood pressure control with a single agent and that adding multiple drugs would increase the risk of side effects.40 However, this one-size-fits-all strategy failed to consider individual patient characteristics, such as age, comorbidities, and underlying pathophysiology, which may influence the choice of initial therapy and the need for combination treatment.41

Subsequent studies have shown that a significant proportion of patients, particularly those with more severe hypertension or additional cardiovascular risk factors, may require combination therapy from the outset to achieve optimal blood pressure control and reduce the risk of complications.42 The Hypertension Optimal Treatment (HOT) trial, published in 1998, demonstrated that a lower target DBP (≤ 80 mmHg) achieved through combination therapy was associated with a reduced risk of cardiovascular events in high-risk patients with hypertension.43 The ACCOMPLISH trial, published in 2008, showed that a combination of an angiotensin-converting enzyme inhibitor (ACEI) and a calcium channel blocker was more effective in reducing cardiovascular events than a combination of an ACEI and a thiazide diuretic, highlighting the importance of specific drug combinations in hypertension management.44

The stepped care approach may also lead to delays in achieving blood pressure goals and may contribute to suboptimal adherence to treatment due to the need for frequent medication adjustments. The STITCH trial, published in 2003, found that a single-pill combination of an ACEI and a calcium channel blocker resulted in better blood pressure control and adherence compared to a stepped care approach using the same medications separately.45

These limitations have led to a shift towards a more personalized approach to hypertension management, which emphasizes individualized treatment selection based on patient characteristics and the use of combination therapy when needed to achieve timely and effective blood pressure control. Recent guidelines recommend initiating treatment with a two-drug combination for most patients with hypertension, particularly those with SBP ≥ 150 mmHg or DBP ≥ 90 mmHg.3,25,26

 6) The premise that the pathophysiology and optimal treatment of hypertension could be determined solely by assessing plasma renin activity

In the early 1970s, the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) was recognized as a crucial target for the treatment of hypertension.46 This discovery led to the development of various pharmacological agents that could block different components of the RAAS, such as ACEIs, angiotensin receptor blockers, and aldosterone antagonists.47 During this period, the concept of Laragh or LARAH (low-renin, normal-renin, and high-renin essential hypertension) emerged, which guided treatment according to renin levels.48 This concept was based on the premise that the pathophysiology and optimal treatment of hypertension could be determined by assessing plasma renin activity (PRA).48,49 According to the LARAH concept, patients with low-renin hypertension were thought to have an expanded plasma volume that would respond best to diuretics, which reduce plasma volume and increase renin levels. Patients with normal-renin hypertension were considered to have a balance between vasoconstriction and plasma volume that would respond to a combination of diuretics and vasodilators. In contrast, patients with high-renin hypertension were believed to have vasoconstriction as the primary pathophysiological mechanism, which would benefit most from drugs that block the RAAS, such as beta blockers or ACEIs.50

While the LARAH concept provided a framework for understanding the heterogeneity of hypertension and guiding treatment decisions, its clinical utility has been questioned over time. Several limitations of this approach have been identified. First, the accuracy and reproducibility of PRA measurements can be affected by various factors, such as dietary sodium intake, body position, and time of day.51 Second, the relationship between PRA and blood pressure is not always straightforward, and there is considerable overlap in PRA levels among different subgroups of patients with hypertension.52 Third, the response to antihypertensive medications is not determined solely by PRA levels, and other factors such as age, race, and comorbidities can influence treatment outcomes.53 Fourth, the LARAH concept does not account for the multiple mechanisms involved in blood pressure regulation and the potential benefits of combining drugs with different mechanisms of action.54

Despite these limitations, the LARAH concept played a significant role in advancing our understanding of the RAAS and its involvement in hypertension. It also paved the way for the development of targeted therapies that have become a cornerstone of modern hypertension management. Therefore, while the LARAH concept provided a valuable framework for understanding the role of the RAAS in hypertension and guiding treatment decisions based on renin levels, its clinical utility has been limited by various factors. Nevertheless, it remains an important historical concept that has contributed to the evolution of hypertension management and the development of targeted therapies.

 7) The conception that left ventricular hypertrophy was a purely physiological response to increased afterload

The seventh sin in the historical understanding of hypertension was the misconception that left ventricular hypertrophy (LVH) is a purely physiological response to the increased afterload caused by elevated blood pressure. This oversimplified view failed to recognize the complex pathophysiological mechanisms involved in the development of LVH and its potential detrimental consequences.55

In the early days of hypertension research, LVH was considered an adaptive response that helped the heart cope with the increased workload imposed by high blood pressure. This view was based on the observation that LVH was a common finding in patients with hypertension and that it seemed to normalize wall stress and maintain cardiac output.56 Its presence would initially be seen by the left ventricular overload seen on the ECG or changes in the cardiac silhouette on the chest X-ray, based on information from anatomical-clinical correlations.57,58 It was known that the cardiac involvement of hypertension was visually expressed macroscopically by the increase in the thickness of the left ventricular walls and under microscopy by cardiomyocyte hypertrophy. With the introduction of echocardiography, it was possible to measure this thickness and increase the diagnostic sensitivity of cardiac target organ damage compared to ECG and chest radiography.57

Subsequent research revealed that LVH is not merely a physiological adaptation, but rather a complex process involving multiple pathophysiological mechanisms, including neurohormonal activation, inflammation, and metabolic and genetic factors.59 Myocardial tissue is composed of myocytes, vessels, conduction system, and scaffold containing fibroblasts and collagen. However, we must remember that, in cardiac target organ damage, the increase in these constituents (myocardium, collagen, and vessels) is not proportional.60-63 Thus, the predominance of the collagen could lead to diastolic dysfunction due to changes in left ventricular relaxation and inadequate neovascularization, which can compromise the coronary artery reserve.60-63

The RAAS and the sympathetic nervous system play a crucial role in the development of LVH by promoting cardiomyocyte hypertrophy, interstitial fibrosis, and collagen deposition.64 Today we know that LVH is caused by multiple triggers, with the autocrine and paracrine RAAS being the most important. Therefore, the pharmacological blockade of the RAAS is one of the main actions that prevent cardiac target organ damage. The RAAS may keep other triggers released or even enhance escape pathways, leading to the adaptation of patients with hypertension to a new environment where the extracellular matrix would undergo changes that would culminate in myocardial interstitial fibrosis, namely: stimulus to the formation of type I and type III collagen; an increase in glycoproteins, glycosaminoglycans, and proteoglycans; as well as an increase in the production of growth factors and proteases. The result would be predominantly reactive and non-reparative fibrosis.57,59 Moreover, chronic low-grade inflammation, often present in patients with hypertension, contributes to the development of LVH by activating pro-fibrotic pathways and promoting extracellular matrix remodeling.65 Insulin resistance, obesity, and dyslipidemia, which are common comorbidities in patients with hypertension, can exacerbate the development of LVH by inducing oxidative stress and altering myocardial substrate metabolism.66 Indeed, there is already evidence of an association between myocardial interstitial fibrosis and risk factors for coronary artery disease, such as Lp(a), which would increase the risk of ischemic outcomes in these patients with hypertension.67 Finally, genetic polymorphisms in various neurohormonal and signaling pathways have been associated with an increased susceptibility to LVH, suggesting that individual genetic background may modulate the hypertrophic response to hypertension.68

Excellent reviews of this topic have recently been published.60-63,69

Furthermore, the notion that LVH is a purely adaptive response has been challenged by evidence demonstrating its association with adverse cardiovascular outcomes, such as heart failure, arrhythmias, and sudden cardiac death.70 LVH is now recognized as an independent risk factor for cardiovascular morbidity and mortality, and its regression has become a therapeutic target in the management of hypertension.71 The initial oversimplified view failed to account for the complex pathophysiological mechanisms involved in the development of LVH and its potential detrimental consequences. The recognition of LVH as a maladaptive process and an independent risk factor for adverse cardiovascular outcomes has led to a paradigm shift in the management of hypertension, emphasizing the importance of preventing and reversing LVH to improve patient outcomes.

It should be noted that, in the history of medicine, for centuries, we lived in obscurantism and many of the diagnoses and treatments were guided by empiricism, making it understandable that mistakes were made quite frequently in recent centuries.

However, it is fair to record that, in the era of modern medicine, the overwhelming refinement of the understanding of the pathophysiology of cardiovascular diseases and the validation of therapeutic strategies have been based on the difficult construction of essential concepts that supported the successes of our time.

Considering these seven sins, let us perform an in-depth analysis to determine if there are still important questions related to each of them that remain relevant today. It is crucial to draw attention to the possibility that unresolved questions may persist within each of these topics.

1) The belief that hypertension was a necessary evil to maintain adequate perfusion of vital organs and that lowering blood pressure could be harmful

Question: Are there any specific subpopulations or clinical scenarios where aggressive blood pressure lowering may be detrimental?

2) The interpretation that an increase in blood pressure values with aging was a normal physiological process

Question: What are the optimal blood pressure targets for older adults, considering the potential risks and benefits of treatment?

3) The lack of recognition of the importance of high systolic blood pressure as a risk factor for cardiovascular disease, focusing mainly on diastolic blood pressure

Question: Is there a J-curve phenomenon for systolic blood pressure, where excessively low values may be associated with increased cardiovascular risk?

4) Inconsistencies in defining blood pressure thresholds for hypertension diagnosis and treatment initiation across guidelines

Question: How can we harmonize the various guidelines to provide clear and consistent recommendations for hypertension management?

5) The “stepped care” approach in pharmacological treatment of hypertension

Question: In what situations might a combination therapy approach be preferable to the traditional stepped care approach for optimal blood pressure control and cardiovascular risk reduction?

6) The premise that the pathophysiology and optimal treatment of hypertension could be determined solely by assessing plasma renin activity

Question: How can we integrate novel biomarkers and personalized medicine approaches to better characterize individual hypertension phenotypes and guide targeted therapy?

7) The conception that left ventricular hypertrophy was a purely physiological response to increased afterload

Question: What are the most effective strategies for preventing and reversing pathological left ventricular hypertrophy in patients with hypertension, beyond blood pressure control alone?

In summary, it is evident that, despite the significant progress made in understanding and treating hypertension, many important questions remain unanswered. These unresolved issues span across various aspects of hypertension management, including blood pressure targets, treatment strategies, and the pathophysiology of hypertension-related organ damage. By acknowledging these knowledge gaps and actively seeking answers through ongoing research and clinical trials, we can continue to refine our approach to hypertension management and improve outcomes for patients affected by this prevalent and potentially devastating condition. It is imperative that we remain vigilant in identifying and addressing these persistent questions to ensure optimal care for individuals with hypertension.

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.

There were no external funding sources for this study.