Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC 5rgBVLnWLHY73VgJQLTnTGf S0066-782X2025000200205 00205 10.36660/abc.20250105 Minieditorial Resposta Cardíaca ao Estresse: Influência da Vortioxetina Carvalho Rodrigo Guimarães Vieira de 1 Mota Gustavo Augusto Ferreira 2 Sobral Milene Vitória Sampaio 1 Freire Ana Paula Coelho Figueira 3 0000-0003-3712-5854 Pacagnelli Francis Lopes 2 3 Universidade do Oeste Paulista Presidente Prudente SP Brasil Universidade do Oeste Paulista, Presidente Prudente, SP – Brasil Universidade Estadual Paulista Faculdade de Medicina de Botucatu Departamento de Clínica Médica São Paulo SP Brasil Departamento de Clínica Médica – Faculdade de Medicina de Botucatu – Universidade Estadual Paulista (UNESP), São Paulo, SP – Brasil Central Washington University Ellensburg WA EUA Central Washington University, Ellensburg WA – EUA Francis Pacagnelli • Universidade do Oeste Paulista – Rua José Bongiovani, 700. CEP 19050-920, Presidente Prudente, SP – Brasil E-mail: francispacagnelli@unoeste.br 14 04 2025 2025 122 2 e20250105 10 02 2025 19 02 2025 19 02 2025 This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License Palavras-chave Antidepressivos Coração Estresse Psicológico Vortioxetina

O estresse psicológico é comum e desempenha um papel significativo na adaptação aos desafios ambientais. No entanto, também tem efeitos negativos para a saúde, potencialmente desencadeando transtornos psiquiátricos, como ansiedade e depressão.1 As respostas fisiológicas ao estresse desempenham um papel crucial no desenvolvimento de doenças cardiovasculares, pois as alterações hemodinâmicas, vasculares e imunológicas induzidas pelo estresse estão particularmente envolvidas neste processo.2 O estresse ativa regiões do cérebro que, por meio do sistema nervoso simpático ou hormônios, afetam a função cardíaca. O estresse leve imprevisível crônico (ECMI) aumenta a corticosterona sérica, agravando os perfis lipídicos e acelerando a aterosclerose em roedores.3 O estresse crônico ativa o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, aumentando os glicocorticoides e as espécies reativas de oxigênio, contribuindo para os distúrbios cardiovasculares.4

Os modelos ECMI simulam depressão em animais, evidenciada pela anedonia, que é reversível com antidepressivos.5 Este modelo animal foi validado e é amplamente utilizado; no entanto, melhorias em estudos que utilizam este modelo podem ser implementadas. Recomenda-se estratificar os animais no grupo ECMI em coortes "resilientes" e "suscetíveis", usar protocolos mais refinados no teste de preferência por sacarose para minimizar artefatos fisiológicos e físicos, avaliar sistematicamente os efeitos não específicos do ECMI e implementar ajustes em testes comportamentais.6 Os pesquisadores observaram que ratos expostos ao ECMI exibiram alterações cardíacas e comportamentais, aumentando o risco de arritmias e infarto.7

Embora os antidepressivos possam afetar o coração, a vortioxetina (VOR) surge como uma opção promissora com efeitos neuroprotetores e cardiovasculares positivos.8 A VOR é um antidepressivo indicado para depressão maior, particularmente quando acompanhada de comprometimento cognitivo. A VOR atua multimodalmente, funcionando como um antagonista dos receptores de serotonina 5-HT3, 5-HT7 e 5-HT1D, um agonista parcial de 5-HT1B, um agonista total de 5-HT1A e um inibidor de transportadores de serotonina.8 Embora o impacto do estresse nas doenças cardiovasculares seja amplamente reconhecido, seus efeitos diretos no miocárdio e o papel dos agentes farmacológicos neste contexto permanecem pouco explorados.

Em publicação recente nos Arquivos Brasileiros de Cardiologia, Ozmen et al.9 investigaram os potenciais efeitos do VOR sobre aspectos histopatológicos e imuno-histoquímicos em modelo animal submetido a ECMI. O uso do VOR melhorou alterações histológicas no ventrículo esquerdo, como hiperemia, edema, degeneração gordurosa, degeneração vacuolar, hipereosinofilia, aumento de células mononucleares e hemorragia miocárdica. Também foi demonstrado um potencial efeito cardioprotetor contra apoptose (redução da caspase-3), inflamação (diminuição do NF-κB e aumento da IL-10) e lesão cardíaca (redução da troponina).

Outras avaliações miocárdicas após a administração de VOR devem ser investigadas para confirmar seu efeito cardioprotetor. A ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona, particularmente a angiotensina 2 e o receptor acoplado ATR-1, foram identificados na hipertrofia cardíaca relacionada ao ECMI em associação com a ativação do sistema nervoso simpático.10 Portanto, estudos futuros são necessários para confirmar o papel do VOR em outros aspectos cardíacos histológicos induzidos pelo estresse.

Potencial Terapêutico da Vortioxetina: Respostas Cardíacas ao Estresse Crônico Moderado Imprevisível em um Modelo de Rato

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Psychological stress is common and plays a significant role in adapting to environmental challenges. However, it also has negative health effects, potentially triggering psychiatric disorders such as anxiety and depression.1 Physiological responses to stress play a crucial role in the development of cardiovascular diseases, as hemodynamic, vascular, and immunological changes induced by stress are particularly involved in this process.2 Stress activates brain regions that, through the sympathetic nervous system or hormones, affect heart function. Chronic unpredictable mild stress (CUMS) increases serum corticosterone, aggravating lipid profiles and accelerating atherosclerosis in rodents.3 Chronic stress activates the hypothalamic-pituitary-adrenal axis, increasing glucocorticoids and reactive oxygen species, contributing to cardiovascular disorders.4

CUMS models simulate depression in animals, as evidenced by anhedonia, which is reversible with antidepressants.5 This animal model has been validated and is widely used; however, improvements in studies utilizing this model can be implemented. It is recommended to stratify animals in the CUMS group into "resilient" and "susceptible" cohorts, use more refined protocols in the sucrose preference test to minimize physiological and physical artifacts, systematically evaluation of the nonspecific effects of CUMS, and implement adjustments in behavioral tests.6 Researchers observed that rats exposed to CUMS exhibited both cardiac and behavioral changes, increasing the risk of arrhythmias and infarction.7

Although antidepressants can affect the heart, vortioxetine (VOR) emerges as a promising option with positive neuroprotective and cardiovascular effects.8 VOR is an antidepressant indicated for major depression, particularly when accompanied by cognitive impairment. VOR acts multimodally, functioning as an antagonist of serotonin receptors 5-HT3, 5-HT7, and 5-HT1D, a partial agonist of 5-HT1B, a full agonist of 5-HT1A, and an inhibitor of serotonin transporters.8 While the impact of stress on cardiovascular diseases is widely recognized, its direct effects on the myocardium and the role of pharmacological agents in this context remain underexplored.

In a recent publication in the Arquivos Brasileiros de Cardiologia, Ozmen et al.9 investigated the potential effects of VOR on histopathological and immunohistochemical aspects in an animal model undergoing CUMS. The use of VOR improved histological alterations in the left ventricle, such as hyperemia, edema, fatty degeneration, vacuolar degeneration, hypereosinophilia, increased mononuclear cells, and myocardial hemorrhage. A potential cardioprotective effect against apoptosis (reduction of caspase-3), inflammation (decrease in NF-κB and increase in IL-10), and cardiac injury (reduction of troponin) was also demonstrated.

Further myocardial assessments following VOR administration should be investigated to confirm its cardioprotective effect. The activation of the renin-angiotensin-aldosterone system, particularly Angiotensin 2 and the ATR-1 coupled receptor, were identified in CUMS-related cardiac hypertrophy in association with sympathetic nervous system activation.10 Therefore, future studies are necessary to confirm the role of VOR in other histological cardiac aspects induced by stress.

Vortioxetine's Therapeutic Potential: Cardiac Responses to Chronic Unpredictable Mild Stress in a Rat Model