Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC bsSFJXcJkXTNzDDRCBVn8Zq S0066-782X2025000200309 00309 10.36660/abc.20240313 Artigo Original A Frequência de Doenças Cardiovasculares na Artrite Reumatoide no Brasil: Estudo de Coorte de 10 Anos com Bancos de Dados do DATASUS 0009-0000-1519-247X Gamarski Roberto Concepção e desenho da pesquisa Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 0000-0002-5144-4862 Castro Fernando Ferreira de Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito 1 Nascimento Jose Antonio Sena do Análise e interpretação dos dados Análise estatística Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 Abreu Mirhelen Mendes de Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 Universidade Federal do Rio de Janeiro Rio de Janeiro RJ Brasil Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ – Brasil Mirhelen Mendes de Abreu • Laboratório MAPEAR – Hospital Universitário Clementino Fraga Filho – Rua Prof. Rodolpho Paulo Rocco, 255. CEP 21941-617, Cidade Universitária, Rio de Janeiro, RJ – Brasil E-mail: mirhelen@hucff.ufrj.br

Gláucia Maria Moraes de Oliveira

Não há conflito com o presente artigo.

 21 03 2025 2025 122 2 e20240313 22 05 2024 17 10 2024 26 11 2024 Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da licença de atribuição pelo Creative Commons.

A Frequência de Doenças Cardiovasculares na Artrite Reumatoide no Brasil: Estudo de Coorte de 10 Anos com Bancos de Dados do DATASUS AVC: acidente vascular cerebral; BC: biológico constante; DACA: doença arterial coronária aguda; MB: mudança entre biológicos; MBS: mudança de biológico para sintético; IC: intervalo de confiança; IFDM: Índice FIRJAN de Desenvolvimento Municipal; MS: mudança entre sintéticos; MSB: mudança de sintético para biológico; OR: razão de chances; SC: sintético constante.

Resumo Fundamento

Os desfechos cardiovasculares em pacientes com artrite reumatoide (AR) têm sido amplamente investigados na literatura em relação aos fatores biológicos.

 Objetivos

O presente estudo de coorte retrospectivo nacional visou explorar a distribuição de eventos cardiovasculares em pacientes com AR, assistidos pelo Sistema Único de Saúde (SUS) no Brasil, bem como identificar fatores associados a esses desfechos.

 Métodos

Pacientes com idade ≥ 18 anos foram identificados no Banco de Dados do Sistema Único de Saúde (DATASUS) por meio dos códigos CID-10 da AR e seus procedimentos terapêuticos de acordo com as diretrizes do SUS. Os pacientes com AR tratados com medicamentos antirreumáticos modificadores da doença (DMARDs) foram categorizados como usuários biológicos e não biológicos (sintéticos). Foram analisados os desfechos cardiovasculares, incluindo doença arterial coronária aguda (DACA), insuficiência cardíaca e acidente vascular cerebral (AVC). Os pacientes também foram categorizados com base nos padrões de tratamento (se usaram o medicamento consistentemente ou mudaram para outro). O nível socioeconômico foi avaliado usando o Índice FIRJAN de Desenvolvimento Municipal (IFDM). As análises descritivas identificaram a distribuição populacional e os desfechos cardiovasculares, e a regressão logística múltipla explorou os fatores associados. A significância estatística adotada foi de p < 0,05.

 Resultados

Entre os 4.321 pacientes com AR tratados com DMARDs, foram identificados 198 desfechos cardiovasculares (4,68%). A maioria era do sexo feminino (3.398 [80,3%]) com idade média de 54,2 (desvio padrão 12,8) anos, predominantemente da Região Sudeste (2.421 [57,2%]). O IFDM geral predominante foi > 0,8 (47,5%). Idade avançada, presença de fatores de risco cardiovascular e uso de DMARDs sintéticos foram associados aos desfechos cardiovasculares.

 Conclusão

Os desfechos cardiovasculares em pacientes com AR são comuns e estão associados à idade, comorbidades e medicamentos usados para tratamento.

 Palavras-chave Artrite Reumatoide Doenças Cardiovasculares Avaliação de Resultados em Cuidados de Saúde Antirreumáticos Introdução

Eventos cardiovasculares são uma preocupação significativa na etiopatogenia e história natural da artrite reumatoide (AR).1 Marcadores inflamatórios elevados em pacientes com AR estão associados ao aumento da mortalidade cardiovascular e à maior atividade da doença.2,3 Embora fatores de risco cardiovascular tradicionais, como hipertensão e diabetes, sejam bem conhecidos, também foi destacado na literatura o papel dos tratamentos para AR na redução dos riscos cardiovasculares, particularmente os medicamentos antirreumáticos modificadores da doença (DMARDs, do inglês disease-modifying antirheumatic drugs) biológicos.4

O presente estudo utiliza dados do DATASUS, o sistema de informações de saúde do Sistema Único de Saúde (SUS) do Ministério da Saúde do Brasil,5 que cobre 80% da população brasileira. Ao explorar dados desse sistema abrangente, nosso estudo visa descrever a distribuição de doenças cardiovasculares em pacientes com AR tratados com DMARDs no Brasil e identificar os fatores associados a esses resultados. Os DMARDs avaliados são descritos na Metodologia.

Considerando que indicadores socioambientais como condições climáticas, poluição e índice de desenvolvimento humano têm sido menos explorados,6,7 o estudo avaliou o Índice FIRJAN de Desenvolvimento Municipal (IFDM), um indicador sintético de qualidade de vida municipal, que é detalhado na Metodologia e no Material Suplementar Online. Especificamente, visamos entender a interação entre DMARDs sintéticos e biológicos na prevenção de desfechos cardiovasculares (Material Suplementar Online, Seção 1), descrever a distribuição de doenças cardiovasculares nesse grupo de pacientes e identificar o papel dos fatores que contribuem para os desfechos, como comorbidades, fatores demográficos e socioeconômicos. O presente estudo busca preencher lacunas no conhecimento atual e fornecer insights sobre como esses tratamentos impactam a saúde cardiovascular em pacientes com AR no contexto brasileiro.

O problema principal a ser abordado é entender a frequência dos desfechos cardiovasculares em pacientes com AR. Alguns fatores afetam esses desfechos e são chamados de multifatoriais na literatura; portanto, buscamos identificar a relevância desses fatores, tais como variáveis demográficas, sociais e clínicas. Os resultados do presente projeto podem contribuir para o desenvolvimento do conhecimento científico sobre a interação entre doença cardiovascular e AR, identificando o papel dessas variáveis multifatoriais.

 Métodos

Os procedimentos metodológicos iniciaram com a integração de bases de dados administrativos do DATASUS, que ocorreu nas seguintes três fases: (1) construção e validação dos algoritmos utilizados para identificar os sujeitos na base de dados previamente extraída, (2) construção e validação dos algoritmos utilizados para identificar variáveis demográficas e clínicas, (3) aplicação dos algoritmos e teste do modelo para analisar a associação entre essas variáveis e desfechos cardiovasculares.

Delineamento

O presente estudo foi uma coorte retrospectiva longitudinal observacional com extração de dados nacionais do DATASUS entre 2008 e 2018 (Material Suplementar Online, Seção 2). Os pacientes foram incluídos no estudo de 2009 a 2017, e o período de estudo para cada paciente foi de 4 anos (48 meses), com acompanhamento censurado devido a morte, perda de acompanhamento ou conclusão do período de estudo.8

 Extração de dados

A extração de dados foi realizada individualmente e de forma anônima.9 A definição de AR para a busca nos sistemas de dados administrativos foi orientada pela construção de algoritmos (Material Suplementar Online, Seção 3) em alinhamento com os Códigos Internacionais de Doenças (CID-10) para AR e suas subclassificações (CID-10 de M05 a M08), em associação com os códigos de procedimentos dos Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) para AR autorizados e cobertos pelo SUS.10

Os dados foram integrados de três sistemas de dados administrativos do DATASUS: Autorização de Procedimento de Alto Custo (APAC), Boletim de Produção Ambulatorial Individualizado (BPAi) e Autorização de Internação Hospitalar (AIH). Detalhes desses sistemas podem ser verificados no Material Suplementar Online (Figura S1). O sistema APAC inclui informações sobre data de nascimento, sexo, estado, cidade, código de doença reumática do CID, fase do tratamento (inicial ou retorno), tratamento imunossupressor, diálise (sim ou não) e consultas profissionais durante o período do estudo. O AIH inclui as datas de internação, alta e nascimento, sexo, cidade, tempo de internação, CID do motivo para internação, data e causa do óbito quando aplicável, tipo de internação (urgência ou emergência) e motivo da desospitalização (cura ou óbito). O BPAi inclui dados do paciente como cartão nacional de saúde, sexo, data de nascimento, raça, cor e etnia, além do código do município de residência. Inclui também o Cadastro Nacional de Estabelecimentos de Saúde (CNES) do estabelecimento realizador, código do procedimento, quantidade de procedimentos realizados, data e CID respectivo. O escopo da extração foi nacional, realizado entre 2008 e 2018.

 Critérios de elegibilidade e definição de casos

Os pacientes com AR eram selecionados se tivessem mais de 18 anos, conforme descrito pela data de nascimento nos formulários do DATASUS usados no estudo. Os pacientes tinham que ter informações contínuas em pelo menos um dos bancos de dados por até 6 meses consecutivos antes da data da linha de base. Pacientes com mais de 20% de informações ausentes em pelo menos duas variáveis do estudo foram excluídos (Figura 1). O fluxograma de seleção de pacientes e o número de pacientes incluídos no estudo são fornecidos na Figura 1.

– Fluxograma de acompanhamento e seleção de pacientes. Notas: O fluxograma de acompanhamento dos pacientes mostra os procedimentos para identificação do início ao fim da extração de dados. O fluxograma de seleção dos pacientes mostra a seleção dos pacientes incluídos no estudo, destacando os pacientes com acompanhamento de 48 meses e em tratamento com medicamentos antirreumáticos modificadores da doença (n = 4.231). AIH: Autorização de Internação Hospitalar; APAC: Autorização de Procedimento de Alto Custo pelo Sistema Único de Saúde; AR: artrite reumatoide; BPAi: Boletim de Produção Ambulatorial Individualizado; CV: cardiovascular Fonte: elaboração dos autores.

Limpeza de dados e construção de variáveis

Após a extração inicial de dados, foi realizado um processo de limpeza completo para garantir a qualidade e a consistência dos dados. Isso incluiu a remoção de entradas duplicadas, resolução de inconsistências e tratamento de dados ausentes. As variáveis foram construídas com base nos dados disponíveis, garantindo que refletissem com precisão as características demográficas, clínicas e socioeconômicas dos pacientes.

Inicialmente, foi realizada uma análise exploratória da distribuição de medicamentos descritos nos sistemas de dados. As informações sobre o tratamento são obtidas especificamente no banco de dados do APAC, que concentra informações sobre o uso de medicamentos de alto custo. Com base nessa distribuição e nas suposições descritas, os pacientes com AR foram categorizados nos seguintes grupos: complementar, constante ou mudança. Pacientes no grupo complementar são aqueles que adicionaram qualquer medicamento específico para AR durante o acompanhamento. Pacientes constantes são aqueles que não alteraram o regime terapêutico durante o acompanhamento. Pacientes no grupo mudança são aqueles que alteraram o regime terapêutico durante o acompanhamento. O grupo constante foi subclassificado como sintético ou biológico. O grupo mudança foi subclassificado de acordo com a mudança entre DMARD biológico para DMARD sintético ou vice-versa, ou mesmo quando houve uma mudança entre medicamentos da mesma categorização, ou seja, de um medicamento biológico para outro ou de um medicamento sintético para outro (Material Suplementar Online, Tabela S1). Os seguintes DMARDs foram avaliados no grupo sintético: metotrexato, leflunomida, cloroquina ou hidroxicloroquina, sulfassalazina. O grupo biológico incluiu os seguintes DMARDs: adalimumabe, infliximabe, etanercepte, certolizumabe, golimumabe, tocilizumabe, abatacepte e rituximabe.

 Perfil das comorbidades clínicas

Para o presente estudo, a gravidade da AR foi categorizada de acordo com o tipo de tratamento específico para a doença recebido durante o acompanhamento. As informações sobre o tratamento contidas nos sistemas de dados foram consideradas (Material Suplementar Online, Tabela S2) com base nos seguintes princípios: (1) em consonância com as diretrizes brasileiras utilizadas para o presente estudo, o medicamento biológico é fornecido como tratamento de segunda linha, e sua introdução sugere falha do regime de primeira linha;10 (2) as mudanças no tratamento refletem uma mudança no estado de saúde, ou seja, qualquer adição ou mudança de tratamento refletiria piora clínica, enquanto a remoção de um determinado medicamento do sistema de informação foi considerada como proxy para melhora no estado de saúde do paciente com AR.11

As informações socioeconômicas relacionadas ao local de residência também foram obtidas e analisadas, sendo a menor unidade geográfica disponível para análise o município e o distrito de saúde onde a doença foi tratada. A presente pesquisa foi baseada em informações do IFDM, um indicador sintético da qualidade de vida municipal (Material Suplementar Web, Seção 4). O IFDM monitora anualmente o desenvolvimento socioeconômico de todos os municípios brasileiros em 3 áreas de atuação: emprego/renda, educação e saúde.12 Esse indicador foi construído com base unicamente em estatísticas públicas oficiais disponibilizadas pelos Ministérios do Trabalho, Educação e Saúde do Brasil, e pode ser lido em aspectos gerais ou analisado por setor em termos de emprego/renda, saúde e educação. O índice varia de 0 (mínimo) a 1 ponto (máximo) para classificar o nível de cada localidade nas seguintes 4 categorias: baixo (0 a 0,4), regular (0,4 a 0,6), moderado (0,6 a 0,8) e alto (0,8 a 1) (Material Suplementar Online, Tabela S3).

 Fatores de risco cardiovascular

Os fatores de risco cardiovascular foram identificados a partir de todos os sistemas de dados administrativos do DATASUS com base na presença do conjunto de informações agrupadas pelo CID-10 da taxa de morbidade em associação com os códigos de procedimentos para seu atendimento. Os eventos cardiovasculares foram definidos como DACA, insuficiência cardíaca e AVC. Os eventos cardiovasculares foram categorizados por faixa etária (> 40, 40 a 60, 60 a 70, 70 a 80, > 80 anos). O perfil de comorbidades clínicas foi definido com foco no mapeamento de fatores de risco cardiovascular tradicionais, incluindo dislipidemia, hipertensão, diabetes, obesidade e tabagismo.

 Análise estatística

A distribuição dos pacientes na linha de base foi descrita a partir de dados demográficos, dados de AR (categorizados por tratamento), fatores de risco tradicionais para eventos cardiovasculares e fatores socioeconômicos (IFDM). As variáveis categóricas foram descritas usando frequências absolutas e relativas. Após esta etapa, foi realizada a análise descritiva dos desfechos cardiovasculares. Subsequentemente, foi usado um modelo de regressão logística para explorar os fatores de linha de base associados à ocorrência de desfechos cardiovasculares na população estudada. As etapas para a construção do modelo foram as seguintes:

Emparelhamento da amostra com base na presença de desfechos cardiovasculares usando variáveis como sexo, faixa etária, região, diabetes, obesidade, hipertensão, tabagismo e dislipidemia, com uma proporção de pareamento de 1:5.

Teste qui-quadrado para verificar diferenças entre modelos de tratamento dada a presença do desfecho.13

Teste post-hoc pareado para comparar proporções e identificar diferenças entre modelos quando o teste qui-quadrado foi significativo.

Método de Bonferroni para corroborar os resultados do valor p (a significância estatística adotada foi de p < 0,05).14

Cálculo de razão de chances para revelar resultados estatisticamente significativos.

A análise coloca o uso das ferramentas estatísticas em uma ordem apropriada, com o teste qui-quadrado aplicado inicialmente para detectar diferenças entre modelos de tratamento com base na presença de desfechos, o que é adequado para amostras independentes. Em segundo lugar, o modelo stepwise foi usado para selecionar quais variáveis seriam associadas aos desfechos. Nesse processo, excluímos primeiramente a variável modelo de tratamento. Em sequência, as variáveis foram selecionadas pelo modelo stepwise como critérios no pareamento entre pacientes com desfechos e pacientes sem desfechos. Com os pacientes pareados, usamos o teste de proporções para verificar em qual subgrupo dentro do modelo de tratamento havia significância estatística. Isso foi feito para ter certeza de que o efeito de outras variáveis seria anulado e para excluir o efeito de confusão na magnitude do efeito do tratamento no grupo de pacientes com desfechos. Após verificar em qual grupo houve diferença, calculamos a razão de chances correspondente e valor de p, considerando p < 0,001 (Material Suplementar Online, Tabela S8). Essa abordagem nos permitiu controlar as variáveis de confusão e conduzir uma análise precisa dos subgrupos.

O estudo foi submetido e aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa Institucional, sob o parecer número 23016819.9.0000.5257. A extração dos dados foi fornecida pela gerência do DATASUS por meio processo número SEI 250001348282015-86.

 Resultados População do estudo

Inicialmente, foram identificados 37.941 pacientes com diagnóstico de AR, dos quais 7.225 foram acompanhados por um período de 48 meses, e 4.231 deles foram tratados com DMARDs. A análise do estudo, portanto, incluiu 4.231 pacientes com AR tratados com DMARDs e acompanhados por 48 meses (Figura 1). A maioria dos pacientes era do sexo feminino (80,3%), com média de idade de 54,2 anos. A maioria dos pacientes residia na Região Sudeste (57,2%) e 47,5% tinham IFDM acima de 0,8. A Tabela 1 apresenta a distribuição social, demográfica e clínica da população tratada em relação à linha de base e aos 48 meses. A Ilustração Central fornece uma visão geral da distribuição social, demográfica e clínica da população com AR e desfechos cardiovasculares.

– Distribuição social, demográfica e clínica da população tratada (linha de base e 48 meses)
Variável Linha de base (n = 15.999) 48 meses (n = 4.231) Observações
Sexo
Feminino 12.779 (79,9%) 3.398 (80,3%) Pacientes predominantemente do sexo feminino.
Masculino 3.220 (20,1%) 833 (19,7%)
Idade
Média 50,08 (13,82) 54,22 (12,83) Aumento da idade média ao longo dos 48 meses.
< 40 anos 3.888 (24,3%) 648 (15,3%) Diminuição de pacientes mais jovens.
40 a 60 anos 8.480 (53,0%) 2.210 (52,2%) Proporção consistente de pacientes de meia-idade.
60 a 70 anos 2.645 (16,5%) 993 (23,5%) Aumento no número de pacientes mais velhos.
70 a 80 anos 862 (5,4%) 324 (7,7%)
> 80 anos 124 (0,8%) 56 (1,3%)
Raça
Branca 7.559 (47,2%) 2.138 (50,5%) Pacientes predominantemente brancos.
Afrodescendente 3.440 (21,5%) 834 (19,7%)
Asiática 312 (2,0%) 84 (2,0%)
Região
Centro-Oeste 898 (5,6%) 195 (4,6%)
Norte 551 (3,4%) 91 (2,2%)
Nordeste 2.332 (14,6%) 474 (11,2%)
Sul 3.268 (20,4%) 1.050 (24,8%)
Sudeste 8.950 (55,9%) 2.421 (57,2%) Predominantemente da Região Sudeste.
IFDM
> 0,8 7.086 (44,3%) 2.010 (47,5%) Maioria com alto IFDM.
IFDM emprego/renda
0,6 a 0,7 7.036 (44,0%) 1.756 (41,5%)
IFDM saúde
> 0,8 12.492 (78,1%) 3.443 (81,4%) Maioria com alto IFDM saúde.
IFDM educação
> 0,8 11.251 (70,3%) 3.031 (71,6%) Maioria com alto IFDM educação.
Fatores de risco CV
0 15.485 (96,8%) 4.102 (97,0%) Maioria sem fatores de risco (p = 0,003).
≥ 1 514 (3,2%) 129 (3,0%)

A tabela mostra um perfil demográfico e clínico abrangente dos pacientes com artrite reumatoide na linha de base e após 48 meses. Há um aumento notável na idade média e na proporção de pacientes mais velhos ao longo do período do estudo. A maioria dos pacientes é da Região Sudeste e tem alto IFDM nos setores de saúde e educação. CV: cardiovascular; IFDM: Índice FIRJAN de Desenvolvimento Municipal. Fonte: elaboração dos autores.

 Distribuição e categorização dos DMARDs

Os DMARDs biológicos foram usados por 1.885 (44,6%) pacientes, enquanto DMARDs sintéticos foram usados por 3.757 (88,8%) pacientes. Os pacientes foram categorizados com base em suas trajetórias de tratamento da seguinte forma: sintético constante (20,4%), mudança entre sintéticos (35,1%), biológico constante (7,9%), medicamento complementar (20,2%), mudança de sintético para biológico (10,5%), mudança entre biológicos (3,3%) e mudança de biológico para sintético (2,6%). O grupo mudança entre sintéticos mostrou uma prevalência maior de fatores de risco cardiovascular tradicionais (Material Suplementar Online, Tabela S4).

 Desfechos cardiovasculares

Durante o período de acompanhamento, 198 desfechos cardiovasculares foram registrados em 184 pacientes, incluindo insuficiência cardíaca, síndromes coronárias agudas e AVC. Conforme ilustrado nas Figuras 2 e 3, a maioria dos resultados ocorreu no grupo mudança (130 [65,7%]), seguido pelo grupo constante (42 [21,2%]) e pelo grupo complementar (26 [13,1%]). Os desfechos foram mais frequentes no grupo mudança entre sintéticos (112 [56,6%]), seguido pelo grupo sintético constante (33 [16,6%]), pelo grupo complementar (26 [13,3%]), pelo grupo mudança de sintético para biológico (12 [6%]), pelo grupo biológico constante (9 [4,5%]), pelo grupo mudança entre biológicos (3 [1,5%]) e pelo grupo mudança de biológico para sintético (3 [1,5%]) (Material Suplementar Online, Tabela S5).

– Distribuição dos desfechos cardiovasculares em relação às categorias agrupadas de tratamento. Descrição: Gráfico de barras mostrando a distribuição dos desfechos cardiovasculares por categorias de tratamento. Complementar: adição de um novo medicamento biológico ou sintético; constante: o mesmo medicamento durante o estudo; mudança: troca de um medicamento para outro durante o estudo. AVC: acidente vascular cerebral; DACA: doença arterial coronária aguda. Fonte: elaboração dos autores.

Características dos pacientes com desfechos cardiovasculares

A distribuição dos desfechos cardiovasculares ao final do período de acompanhamento de 48 meses foi avaliada em relação ao total de 198 desfechos cardiovasculares. Os desfechos cardiovasculares identificados foram: DACA (CID-10 I20-I24) com 91 eventos (46%), insuficiência cardíaca (CID-10 I50) com 80 eventos (40,4%) e AVC (CID-10 I64/G45) com 27 eventos (13,6%) (Figura 3). Dos 198 desfechos cardiovasculares, 77,2% ocorreram em mulheres; 41,3% dos pacientes tinham entre 40 e 60 anos, com média de idade de 59,93 anos. A maioria dos pacientes era branca (66,8%) e residia na Região Sudeste (56,5%). A maioria apresentou IFDM geral maior que 0,8 (52,7%), particularmente nos domínios de saúde (83,2%) e educação (71,7%), enquanto o domínio de renda/emprego variou de 0,6 a 0,7 (40,8%). Observamos que o domínio renda/emprego do IFDM foi predominantemente entre 0,6 e 0,7 (40,8%) no grupo com desfechos cardiovasculares, bem como para o grupo geral (41,5%), embora valha a pena notar que o IFDM foi analisado em todas as regiões brasileiras, e nenhuma significância estatística foi observada (p > 0,05) (Material Suplementar Online, Tabela S6).

– Distribuição de desfechos cardiovasculares em relação a cada categoria de tratamento para artrite reumatoide. Descrição: Gráfico detalhado mostrando a distribuição de desfechos cardiovasculares por subcategorias específicas de tratamento. Complementar: adição de um novo medicamento biológico ou sintético; BC: biológico constante; AVC: acidente vascular cerebral; DACA: doença arterial coronária aguda; MB: mudança entre biológicos; MBS: mudança de biológico para sintético; MS: mudança entre sintéticos; MSB: mudança de sintético para biológico; SC: sintético constante. Fonte: elaboração dos autores.

Associação com fatores de risco cardiovascular tradicionais e desfechos cardiovasculares

Os desfechos cardiovasculares foram mais comuns em pacientes com fatores de risco tradicionais, com uma associação direta entre a presença de um ou mais fatores de risco e desfechos cardiovasculares (razão de chances de 2,39; p = 0,003) (Figura 4). Houve uma relação crescente entre idade e ocorrência de desfechos cardiovasculares, com maior razão de chance para faixas etárias mais velhas. Pacientes no grupo mudança entre sintéticos tiveram maior probabilidade de desfechos cardiovasculares em comparação ao grupo sintético constante (razão de chances de 2,31; p = 0,002) (Tabela 3; Material Suplementar Online, Tabela 7A e 7B).

– Modelo de regressão logística para desfechos cardiovasculares. Descrição: Representação gráfica do modelo de regressão logística mostrando a razão de chances para eventos cardiovasculares. OR: razão de chances para eventos cardiovasculares. Fonte: elaboração dos autores.

– Distribuição dos DMARDs utilizados no estudo REAL e no presente estudo, apontando os desfechos cardiovasculares no presente estudo, de acordo com os DMARDs que os pacientes receberam
Tipo de DMARDs Estudo REAL e DMARDS Presente estudo e DMARDs Desfechos cardiovasculares
Pacientes - N = 1.116 N = 4.231 N = 184
Metotrexato Sintético 66,5% 31,9% 29,9%
Leflunomida Sintético 33,9% 59,6% 60,9%
Cloroquina ou hidroxicloroquina Sintético 13,1% 18,4% 17,4%
Sulfassalazina Sintético 4,9% 11,3% 15,2%
Anti-TNF (adalimumabe, infliximabe, etanercepte, certolizumabe, golimumabe,) Biológico 19,9% 53,4% 31,0%
Tocilizumabe Biológico 4,9% 1,7% 0
Abatacepte Biológico 6,5% 2,0% 0
Rituximabe Biológico 4,4% 1,5% 1,1%
Grupo sintético - - 3.757 (88,8%) 172 (93,5%)
Grupo biológico - - 1.885 (44,6%) 51 (27,7%)

A tabela especifica a associação de desfechos cardiovasculares e DMARDs sintéticos e biológicos usados no estudo REAL e em nosso estudo. DMARDs: medicamentos antirreumáticos modificadores da doença. Fonte: elaboração dos autores.

 Discussão

O aumento do risco de eventos cardiovasculares na AR não pode ser totalmente explicado apenas pelos fatores de risco tradicionais.2 O presente estudo de coorte retrospectivo visou identificar fatores de risco tradicionais e não tradicionais associados a desfechos cardiovasculares em pacientes com AR registrados no DATASUS (Material Suplementar Online, Tabela S9).

Achados sobre eventos cardiovasculares

Identificamos 198 eventos cardiovasculares em nossa coorte. O envelhecimento foi um fator prevalente entre pacientes com eventos cardiovasculares, sendo a hipertensão o fator de risco tradicional mais comum associado a esses eventos. Embora a proporção de fatores de risco tradicionais encontrados em nosso estudo tenha sido relativamente baixa em comparação a outros estudos, nossos achados se alinham com outros estudos de coleta de dados primários realizados no Brasil. Por exemplo, a prevalência relatada de hipertensão em pacientes com AR varia significativamente de 4% a 73%, dependendo do desenho do estudo e da população.15,16 Simard et al.17 mostraram que a prevalência de diabetes na AR está entre 7,0% e 35,0%, com poucos estudos indicando uma prevalência maior de diabetes na AR18 (Material Suplementar Online, Tabela S10).

 Impacto dos DMARDs no risco cardiovascular

Vicente et al.19 realizaram uma análise transversal de pacientes da coorte do estudo REAL na linha de base, verificando que o risco cardiovascular foi alto na população com AR. O estudo sugeriu que a escolha de DMARDs, particularmente os biológicos, poderia resultar em melhores desfechos cardiovasculares em comparação aos sintéticos (Tabela 3). Nosso estudo de coorte corroborou esses achados, mostrando uma associação entre o tipo de tratamento para AR e a ocorrência de desfechos cardiovasculares.20 Pacientes que precisaram mudar sua medicação para controlar a atividade da doença (grupo mudança) tiveram maior probabilidade de desenvolver desfechos cardiovasculares. Golmia et al.21 apresentaram uma comparação direta do uso de infliximabe e tocilizumabe, dois DMARDs biológicos, e verificaram diferentes respostas entre eles em relação à funcionalidade da AR.

 Modelo estatístico e associações principais

O modelo de regressão logística do nosso estudo verificou que a progressão da idade e a presença de um ou mais fatores de risco cardiovascular estavam significativamente associados aos desfechos cardiovasculares. O modelo mostrou uma associação direta entre a presença de fatores de risco cardiovascular tradicionais e desfechos cardiovasculares, com razão de chances de 2,39 (1,34 a 4,29; p = 0,003) (Tabela 2A; Figura 4). Em nossa análise pareada, observamos uma diferença significativa nos desfechos cardiovasculares entre pacientes que precisaram mudar entre sintéticos, sugerindo que esses pacientes podem ter doença mais grave (Tabela S8).

– Modelo de regressão para diferentes variáveis e associação com desfechos cardiovasculares e resultado do teste comparando as proporções entre os tipos de tratamento
Variável OR (IC 95%) Valor p (Teste de Wald) Observações
Tabela 2A Idade (referência: < 40 anos)
40 a 60 anos 1,48 (0,85 - 2,60) 0,169 Nenhuma associação significativa
60 a 70 anos 2,56 (1,44 - 4,57) 0,001 Associação significativa
70 a 80 anos 3,53 (1,84 - 6,78) <0,001 Associação significativa
> 80 anos 6,60 (2,65 - 16,43) <0,001 Associação significativa
Fator de risco (referência: 0)
≥ 1 versus 0 2,39 (1,34 - 4,29) 0,003 Associação significativa
Comparação OR (95% CI) Valor p Observações
Tabela 2B
Mudança versus constante 1,81 (1,23 - 2,71) 0,056 Quase significativa
Tabela 2C
Mudança de sintéticos versus sintético constante 2,31 (1,50 - 3,66) 0,002 Associação significativa
Mudança de sintéticos versus complementar 1,81 (1,15 - 2,96) 0,16 Nenhuma associação significativa

A Tabela 2A destaca as chances crescentes de desfechos cardiovasculares com o avanço da idade. A presença de um ou mais fatores de risco aumenta significativamente a probabilidade de eventos cardiovasculares. As Tabelas 2B e 2C mostram uma associação significativa entre a mudança de sintéticos e os desfechos cardiovasculares em comparação ao tratamento sintético constante. IC: intervalo de confiança; OR: razão de chances. Fonte: elaboração dos autores.

 Papel dos fatores socioeconômicos

Além de corroborar a literatura existente, nosso estudo avança a discussão das disparidades e o papel do acesso como um fator de risco para eventos cardiovasculares.22 O índice socioeconômico (IFDM) em nosso estudo não mostrou uma correlação estatisticamente significativa com os desfechos cardiovasculares na população global com AR (p > 0,05). Isso contrasta com outros estudos que indicam que 80% do risco cardiovascular na AR surge em países com nível socioeconômico baixo a médio,23 mas menos de 20% dos estudos clínicos incluem nível socioeconômico em seus modelos.20

 Pontos fortes e limitações

O presente estudo apresenta vários pontos fortes, incluindo um grande tamanho de amostra nacional e uma análise abrangente de fatores clínicos e socioeconômicos, fornecendo insights valiosos sobre os riscos cardiovasculares enfrentados por pacientes com AR no Brasil. O uso do DATASUS permitiu a inclusão de uma população diversificada de pacientes em vários contextos de assistência médica. No entanto, o estudo se concentra em pacientes que recebem medicamentos de alta complexidade para AR grave, o que pode não representar aqueles com doença inicial ou de leve a moderada. Algumas limitações incluem variações potenciais na precisão dos dados, fatores de confusão residuais não levados em consideração (por exemplo, dieta, atividade física, predisposições genéticas, adesão à medicação) e ausência de dados clínicos detalhados (por exemplo, escores de atividade da doença e resultados laboratoriais). Mudanças nas práticas clínicas e na qualidade da assistência médica ao longo do período do estudo também podem ter influenciado os resultados. Apesar dessas limitações, os pontos fortes deste estudo ajudam a mitigar essas preocupações. Pesquisas futuras podem se concentrar em pacientes com AR em estágio inicial ou aqueles com gravidade da doença leve a moderada para expandir ainda mais esses achados.

 Implicações para pesquisas e políticas futuras

A relevância do presente estudo está na exploração de aspectos cardiovasculares em uma grande amostra nacional de pacientes com AR no Brasil. Nossos achados reforçam a premissa de que um melhor controle da inflamação se traduz em uma redução dos desfechos cardiovasculares em pacientes com AR. Como uma perspectiva futura, essa evidência pode orientar a pesquisa de eficácia comparativa com as opções terapêuticas analisadas aqui, usando eventos cardiovasculares como medidas de desfecho. Essa abordagem também pode incluir estudos comparativos de custos, que podem ser úteis para a elaboração de políticas públicas no Brasil e no contexto da carga global da doença.

Além disso, os achados do nosso estudo podem informar os provedores de saúde e formuladores de políticas sobre a importância de tratamentos personalizados para pacientes com AR, considerando fatores clínicos e socioeconômicos para otimizar os desfechos de saúde cardiovascular.

 Conclusão

Nosso estudo demonstra que fatores de risco cardiovascular tradicionais, fatores socioeconômicos e fatores relacionados à inflamação impactam significativamente os desfechos cardiovasculares em pacientes com AR grave recebendo tratamentos biológicos de alta complexidade. Esses achados destacam a importância do manejo abrangente do risco cardiovascular e os benefícios do controle da inflamação por meio de DMARDs apropriados, particularmente DMARDs biológicos. Embora a grande amostra nacional do estudo e a análise detalhada forneçam conhecimentos valiosos, pesquisas futuras devem se concentrar em pacientes com AR em estágio inicial ou com doença leve a moderada para entender melhor os riscos cardiovasculares em diferentes estágios da doença e considerar fatores de confusão residuais e dados clínicos detalhados para melhorar a compreensão dessas relações.

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Este artigo é parte de tese de doutorado de Roberto Gamarski pela Universidade Federal do Rio de Janeiro.

Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.

Material suplementar

Para informação adicional, por favor, clique aqui.

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

 10.36660/abc.20240313i Original Article The Frequency of Cardiovascular Diseases in Rheumatoid Arthritis in Brazil: 10-year Cohort Study with DATASUS Databases 0009-0000-1519-247X Gamarski Roberto Conception and design of the research Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for content 1 0000-0002-5144-4862 Castro Fernando Ferreira de Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript 1 Nascimento Jose Antonio Sena do Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Critical revision of the manuscript for content 1 Abreu Mirhelen Mendes de Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for content 1 Brasil Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ – Brasil Mirhelen Mendes de Abreu • Laboratório MAPEAR- Hospital Universitário Clementino Fraga Filho – Rua Prof. Rodolpho Paulo Rocco, 255. Postal Code 21941-617, Cidade Universitária, Rio de Janeiro, RJ – Brazil E-mail: mirhelen@hucff.ufrj.br

Gláucia Maria Moraes de Oliveira

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

The Frequency of Cardiovascular Diseases in Rheumatoid Arthritis in Brazil: 10-year Cohort Study with DATASUS Databases ACAD: acute coronary artery disease; BC: biological constant; BS: biological switch; BSS: biological-to-synthetic switch; CI: confidence interval; CVA: cerebrovascular accident; IFDM: FIRJAN Municipal Development Index; OR: odds ratio; SBS: synthetic-to-biological switch; SC: synthetic constant; SS: synthetic switch.

Abstract Background

Cardiovascular outcomes in patients with rheumatoid arthritis (RA) have been extensively explored in the literature concerning biological factors.

 Objectives

This nationwide retrospective cohort study aimed to explore the distribution of cardiovascular events in patients with RA in Brazil, assisted by the Unified Health System (SUS), and to identify factors associated with these outcomes.

 Methods

Patients aged ≥ 18 years were identified from the Brazilian Unified Health System Database (DATASUS) through RA ICD-10 codes and their therapeutic procedures according to SUS guidelines. RA patients treated with disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs) were categorized as biological users and non-biological (synthetic) users. Cardiovascular outcomes, including acute coronary artery disease (ACAD), heart failure, and cerebrovascular accident (CVA), were analyzed. Patients were also categorized based on treatment patterns (switch or constant users). Socioeconomic status was assessed using the FIRJAN Municipal Development Index (IFDM). Descriptive analyses identified population distribution and cardiovascular outcomes, and multiple logistic regression explored associated factors. The statistical significance adopted was p < 0.05.

 Results

Among the 4,321 patients with RA treated with DMARDS, 198 cardiovascular outcomes (4.68%) were identified. The majority were female (3,398 [80.3%]) with a mean age of 54.2 (standard deviation 12.8) years, predominantly from the Southeast Region (2,421 [57.2%]). The predominant overall IFDM was > 0.8 (47.5%). Advanced age, the presence of cardiovascular risk factors, and the use of synthetic DMARDs were associated with cardiovascular outcomes.

 Conclusion

Cardiovascular outcomes in patients with RA are common and are associated with age, comorbidities, and the drugs used for treatment.

 Keywords Rheumatoid Arthritis Cardiovascular Diseases Health Care Outcome Assessment Antirheumatic Agents Introduction

Cardiovascular events are a significant concern in the etiopathogenesis and natural history of rheumatoid arthritis (RA).1 Elevated inflammatory markers in patients with RA are associated with increased cardiovascular mortality and greater disease activity.2,3 While traditional cardiovascular risk factors such as hypertension and diabetes are well known, the role of RA treatments, particularly biological disease-modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs), in reducing cardiovascular risks has also been highlighted in the literature.4

This study utilizes data from DATASUS, the health information system of the Brazilian Unified Health System (SUS) of the Brazilian Ministry of Health,5 which covers 80% of the Brazilian population. By exploring data from this comprehensive system, our study aims to describe the distribution of cardiovascular disease in patients with RA treated with DMARDs in Brazil and identify the factors associated with these outcomes. The DMARDs evaluated are described in the methodology.

Given that socio-environmental indicators like climatic conditions, pollution, and human development index have been less explored,6,7 the study evaluated the FIRJAN Municipal Development Index (IFDM), a synthetic indicator of municipal quality of life, which is detailed in the methodology and Web Supplemental Material. Specifically, we aim to understand the interaction between synthetic and biological DMARDs in preventing cardiovascular outcomes (Web Supplemental Material, Section 1), describe the distribution of cardiovascular disease in this group of patients, and identify the role of contributors to the outcomes, such as comorbidities, demographic, and socioeconomic factors. This study seeks to fill gaps in current knowledge and provide insights into how these treatments impact cardiovascular health in patients with RA in the Brazilian context.

The key problem to be addressed is to understand the frequency of cardiovascular outcomes in patients with RA. Some factors affect these outcomes and are referred to as multifactorial in the literature; therefore, we seek to identify the relevance of these factors, such as demographic, social, and clinical variables. The results of this project may contribute to the development of scientific knowledge on the interaction between cardiovascular disease and RA by identifying the role of these multifactorial variables.

 Methods

The methodological procedures began with the integration of administrative databases from DATASUS, which took place in three phases: (1) construction and validation of the algorithms used to identify the subjects in the previously extracted database, (2) construction and validation of the algorithms used to identify demographic and clinical variables, (3) application of the algorithms and testing of the model to analyze the association between these variables and cardiovascular outcomes.

Outline

This study was an observational longitudinal retrospective cohort with nationwide data extraction from DATASUS between 2008 and 2018 (Web Supplemental Material, Section 2). Patients were included in the study from 2009 to 2017, and the study period for each patient was 4 years (48 months), with follow-up censored due to death, loss of follow-up, or completion of the study period.8

 Data extraction

Data extraction was performed individually and in an anonymized manner.9 The definition of RA for the search in the administrative data systems was guided by constructing algorithms (Web Supplemental Material, Section 3) in alignment with the International Disease Codes (ICDs-10) for RA and its subclassifications (ICD-10 from M05 to M08), in association with the codes of procedures of the Clinical Protocols and Therapeutic Guidelines (PCDT, acronym in Portuguese) for RA authorized and covered by SUS.10

Data were integrated from three DATASUS administrative data systems: High-Cost Procedure Authorization (APAC), Individualized Ambulatory Production Bulletin (BPAi), and Hospital Admission Authorization (AIH). For details of these systems, please check the Web Supplemental Material (Figure S1). The APAC system includes information on date of birth, sex, state, city, ICD rheumatic disease code, treatment phase (initial or return), immunosuppressive treatment, dialysis (yes or no), and professional visits during the study period. The AIH system includes the dates of hospitalization, discharge and birth, sex, city, length of hospitalization, ICD reason for hospitalization, date and reason of death when applicable, type of hospitalization (urgency or emergency), and reason for dehospitalization (cure or death). The BPAi system includes patient data such as national health card number, sex, date of birth, race, color, and ethnicity, in addition to the code of the municipality of residence. It also includes the National Registry of Healthcare Establishments (CNES, acronym in Portuguese) number of the performing establishment, procedure code, quantity of procedures performed, date, and respective ICD. The scope of the extraction was national, carried out between 2008 and 2018.

 Eligibility criteria and case definition

Patients with RA were selected if they were over 18 years old, as described by the date of birth in the DATASUS forms used in the study. Patients had to have continuous information in at least one of the databases for up to 6 consecutive months prior to the baseline date. Patients with more than 20% missing information in at least two study variables were excluded (Figure 1). The patient selection flowchart and the number of patients included in the study are provided in Figure 1.

– Patient follow-up and selection flowchart. Notes: Patient follow-up flowchart shows the procedures to identify from the beginning to the end of data extraction. Patient selection flowchart shows the selection of patients included in the study, highlighting patients with a follow-up of 48 months and undergoing treatment with disease-modifying antirheumatic drugs (n = 4,231). AIH: Individualized Ambulatory Production Bulletin; APAC: Authorization for a High-Cost Procedure by the Brazilian Unified Health System; BPAi: Hospital Admission Authorization; CV: cardiovascular; RA: rheumatoid arthritis. Source: Prepared by the authors.

Data cleaning and variable construction

After the initial data extraction, a thorough cleaning process was conducted to ensure data quality and consistency. This included removing duplicate entries, resolving inconsistencies, and addressing missing data. Variables were constructed based on the available data, ensuring they accurately reflected the patients’ demographic, clinical, and socioeconomic characteristics.

Initially, an exploratory analysis of the distribution of drugs described in the data systems was performed. Treatment information is specifically obtained in the APAC database, which concentrates information on the use of high-cost medications. Based on this distribution and the described assumptions, patients with RA were categorized as add-on, constant, or switch. Add-on patients are those who added any specific medication for RA during follow-up. Constant patients are those who did not change the therapeutic regimen during follow-up. Patients in the switch group changed the therapeutic regimen during follow-up. The constant group was subclassified as synthetic and biological. The switch group was subclassified according to the change from biological DMARD to synthetic DMARD or vice versa, or even when there was a change between drug classes of the same categorization, i.e., from one biological drug to another or from one synthetic drug to another (Web Supplemental Material, Table S1). The following DMARDs were evaluated in the synthetic group: methotrexate, leflunomide, chloroquine, or hydroxychloroquine, sulfasalazine. The biological group included the following: adalimumab, infliximab, etanercept, certolizumab, golimumab, tocilizumab, abatacept, and rituximab.

 Profile of clinical comorbidities

For this study, RA severity was categorized according to the type of disease-specific treatment received during follow-up. The information regarding the treatment contained in the data systems was considered (Web Supplemental Material, Table S2), based on the following principles: (1) in line with Brazilian guidelines used for this study, biological medication is provided as a second-line treatment, and its introduction suggests a failure of the first-line regimen;10 (2) treatment changes reflect a change in health status, i.e., any addition or change of treatment would reflect clinical worsening, while the removal of a given medication from the information system was considered a proxy for improvement in the health status of the patient with RA.11

Socioeconomic information related to the place of residence was also obtained and analyzed, with the smallest geographic unit available for analysis being the municipality and the health district where the disease is treated. This survey was based on information from the IFDM, which is a synthetic indicator of municipal quality of life (Web Supplemental Material, Section 4). The IFDM annually monitors the socioeconomic development of all Brazilian municipalities in 3 areas of activity: employment/income, education, and health.12 This indicator is built based solely on official public statistics made available by the Ministries of Labor, Education, and Health in Brazil, and can be read in general aspects or analyzed by sector in terms of employment/income, health, and education. The index ranges from 0 (minimum) to 1 point (maximum) to classify the level of each location into the following 4 categories: low (0 to 0.4), regular (0.4 to 0.6), moderate (0.6 to 0.8), and high (0.8 to 1) (Web Supplemental Material, Table S3).

 Cardiovascular risk factors

Cardiovascular risk factors were identified from all DATASUS administrative data systems based on the presence of the set of information grouped by the ICD-10 of the morbidity rate in association with the codes of procedures for their care. Cardiovascular events were defined as ACAD, heart failure, and CVA. Cardiovascular events were categorized by age group (> 40, 40 to 60, 60 to 70, 70 to 80, > 80 years). The profile of clinical comorbidities was defined with a focus on mapping traditional cardiovascular risk factors, including dyslipidemia, hypertension, diabetes, obesity, and smoking.

 Statistical analysis

The distribution of patients at baseline was described based on demographic data, RA data (categorized by treatment), traditional risk factors for cardiovascular events, and socioeconomic factors (IFDM). The categorical variables were described using absolute and relative frequencies. After this step, descriptive analysis of cardiovascular outcomes was performed. A logistic regression model was then used to explore baseline factors associated with the occurrence of cardiovascular outcomes in the studied population. The steps for building the model were as follows:

Sample pairing based on the presence of cardiovascular outcomes using variables such as sex, age group, region, diabetes, obesity, hypertension, smoking, and dyslipidemia, with a pairing ratio of 1:5.

Chi-square test to verify differences between treatment models given the presence of the outcome.13

Paired post-hoc test to compare proportions and identify differences between models when the chi-square test was significant.

Bonferroni method to corroborate p-value results (the statistical significance adopted was p < 0.05).14

Calculation of odds ratios to reveal statistically significant results.

The analysis places the use of the statistical tools in an appropriate order, with the chi-square test initially applied to detect differences between treatment models based on the presence of outcomes, which is suitable for independent samples. Secondly, the stepwise model was used to select which variables would be associated with outcomes. In this process, we first excluded the variable model of treatment. In sequence, the variables were selected by the stepwise model as criteria in pairing among patients with outcomes and patients without outcomes. With the paired patients, we used the test of proportions to verify in which subgroup inside the treatment model there was a statistical significance. This was done to be sure that the effect of other variables would be nulled and to exclude confusion effect in the magnitude of treatment effect in the group of patients with outcomes. After verifying in which group there was a difference, we calculated its corresponding odd ratio and p value, considering p < 0.001 (Web Supplemental Material, Table S8). This approach allowed us to control for confounding variables and conduct an accurate analysis of subgroups.

The study was submitted and approved by the Institutional Research Ethics Committee, under opinion number 23016819.9.0000.5257. Data extraction was provided by DATASUS management through process number SEI 250001348282015-86.

 Results Study population

Initially, a total of 37,941 patients with a diagnosis of RA were identified, of whom 7,225 were followed up for a period of 48 months, and 4,231 of them were treated with DMARDs. The study’s analysis, therefore, included 4,231 patients with RA treated with DMARDs and followed for 48 months (Figure 1). The majority of the patients were female (80.3%), with a mean age of 54.2 years. Most patients lived in the Southeast Region (57.2%), and 47.5% had IFDM above 0.8. Table 1 presents social, demographic, and clinical distribution of the treated population in relation to baseline and 48 months. The Central Illustration provides an overview of the social, demographic, and clinical distribution of the population with RA and cardiovascular outcomes.

– Social, demographic, and clinical distribution of the treated population (baseline and 48 months)
Variable Baseline (n = 15,999) 48 Months (n = 4,231) Observations
Sex
Female 12,779 (79.9%) 3,398 (80.3%) Predominantly female patients.
Male 3,220 (20.1%) 833 (19.7%)
Age
Average 50.08 (13.82) 54.22 (12.83) Increase in average age over 48 months.
< 40 years 3,888 (24.3%) 648 (15.3%) Decrease in younger patients.
40 to 60 years 8,480 (53.0%) 2,210 (52.2%) Consistent proportion of middle-aged patients.
60 to 70 years 2,645 (16.5%) 993 (23.5%) Increase in older patients.
70 to 80 years 862 (5.4%) 324 (7.7%)
> 80 years 124 (0.8%) 56 (1.3%)
Race
White 7,559 (47.2%) 2,138 (50.5%) Predominantly white.
African Descent 3,440 (21.5%) 834 (19.7%)
Asian 312 (2.0%) 84 (2.0%)
Region
Midwest 898 (5.6%) 195 (4.6%)
North 551 (3.4%) 91 (2.2%)
Northeast 2,332 (14.6%) 474 (11.2%)
South 3,268 (20.4%) 1,050 (24.8%)
Southeast 8,950 (55.9%) 2,421 (57.2%) Predominantly from the Southeast Region.
IFDM
> 0.8 7,086 (44.3%) 2,010 (47.5%) Majority with high IFDM.
IFDM employment/income
0.6 to 0.7 7,036 (44.0%) 1,756 (41.5%)
IFDM health
> 0.8 12,492 (78.1%) 3,443 (81.4%) Majority with high IFDM health.
IFDM education
> 0.8 11,251 (70.3%) 3,031 (71.6%) Majority with high IFDM education.
CV risk factors
0 15,485 (96.8%) 4,102 (97.0%) Majority with no risk factors (p = 0.003).
≥ 1 514 (3.2%) 129 (3.0%)

This table shows a comprehensive demographic and clinical profile of the patients with rheumatoid arthritis at baseline and after 48 months. There is a noticeable increase in the average age and the proportion of older patients over the study period. The majority of patients are from the Southeast Region and have a high IFDM in the health and education sectors. CV: cardiovascular; IFDM: FIRJAM Index for Human Development. Source: Prepared by the authors.

 Distribution and categorization of DMARDs

Biological DMARDs were used by 1,885 (44.6%) patients, while synthetic DMARDs were used by 3,757 (88.8%) patients. Patients were categorized based on their treatment trajectories as follows: constant synthetic (20.4%), synthetic switch (35.1%), constant biological (7.9%), add-on medication (20.2%), synthetic-to-biological switch (10.5%), biological switch (3.3%), and biological-to-synthetic switch (2.6%). The synthetic switch group showed a higher prevalence of traditional cardiovascular risk factors (Web Supplemental Material, Table S4).

 Cardiovascular outcomes

During the follow-up period, 198 cardiovascular outcomes were recorded in 184 patients, including heart failure, acute coronary syndromes, and stroke. As illustrated in Figures 2 and 3, most outcomes occurred in the switch group (130 [65.7%]), followed by the constant group (42 [21.2%]) and the add-on group (26 [13.1%]). Outcomes were most frequent in the synthetic switch group (112 [56.6%]), followed by the constant synthetic group (33 [16.6%]), the add-on group (26 [13.3%]), the synthetic-to-biological switch group (12 [6%]), the constant biological group (9 [4.5%]), the biological switch group (3 [1.5%]), and the biological-to-synthetic switch group (3 [1.5%]) (Web Supplemental Material, Table S5).

– Distribution of cardiovascular outcomes in relation to grouped categories of treatment. Description: Bar chart showing the distribution of cardiovascular outcomes by treatment categories. Add-on: addition of a new biological or synthetic medication; constant: the same drug during the study; switch: change from one drug to another during the study. ACAD: acute coronary artery disease; CVA: cerebrovascular accident. Source: Prepared by the authors.

– Distribution of cardiovascular outcomes in relation to each category of treatment for rheumatoid arthritis. Description: Detailed chart showing the distribution of cardiovascular outcomes by specific treatment categories. Add-on: addition of biologic or synthetic; ACAD: acute coronary artery disease; BC: biological constant; BS: biological switch; BSS: biological-to-synthetic switch; CVA: cerebrovascular accident; SBS: synthetic-to-biological switch; SC: synthetic constant; SS: synthetic switch. Source: Prepared by the authors.

Characteristics of patients with cardiovascular outcomes

The distribution of cardiovascular outcomes at the end of the 48-month follow-up period was evaluated in relation to the total of 198 cardiovascular outcomes. The cardiovascular outcomes identified were: ACAD (ICD-10 I20-I24) with 91 events (46%), heart failure (ICD-10 I50) with 80 events (40.4%), and CVA (ICD-10 I64/G45) with 27 events (13.6%) (Figure 3). Of the 198 cardiovascular outcomes, 77.2% occurred in females; 41.3% of patients were aged 40 to 60 years, with a mean age of 59.93 years. Most patients were white (66.8%) and lived in the Southeast Region (56.5%). The majority had an overall IFDM greater than 0.8 (52.7%), particularly in the health (83.2%) and education (71.7%) domains, while the income/employment domain ranged from 0.6 to 0.7 (40.8%). We observed that the IFDM income/employment domain was predominantly between 0.6 and 0.7 (40.8%) in the group with cardiovascular outcomes, as well as for the general group (41.5%), although it is worth noting that IFDM was analyzed across all Brazilian regions, and no statistical significance was observed (p > 0.05) (Web Supplemental Material, Table S6).

 Association with traditional cardiovascular risk factors and outcomes

Cardiovascular outcomes were more common in patients with traditional risk factors, with a direct association between the presence of one or more risk factors and cardiovascular outcomes (odds ratio of 2.39; p = 0.003) (Figure 4). There was an increasing relationship between age and the occurrence of cardiovascular outcomes, with higher odds ratios for older age ranges. Patients in the synthetic switch group had a higher likelihood of cardiovascular outcomes compared to the constant synthetic group (odds ratio of 2.31; p = 0.002) (Table 3; Web Supplemental Material, Table 7A and 7B).

– Logistic regression model for cardiovascular outcomes. Description: Graphical representation of the logistic regression model showing the odds ratios for cardiovascular events. OR: odds ratio for cardiovascular events. Source: Prepared by the authors.

– Distribution of DMARDs used in REAL study and this study, pointing to cardiovascular outcomes in this study, according to which DMARDs patients received
Type of DMARDs REAL Study and DMARDs This study and DMARDs Cardiovascular outcomes
Patients - N = 1,116 N = 4,231 N = 184
Methotrexate Synthetic 66.5% 31.9% 29.9%
Leflunomid Synthetic 33.9% 59.6% 60.9%
Chloroquine or Hydroxychloroquine Synthetic 13.1% 18.4% 17.4%
Sulfasalazine Synthetic 4.9% 11.3% 15.2%
Anti-TNF (adalimumab, infliximab, etanercept, certolizumab, golimumab) Biological 19.9% 53.4% 31.0%
Tocilizumab Biological 4.9% 1.7% 0
Abatacept Biological 6.5% 2.0% 0
Rituximab Biological 4.4% 1.5% 1.1%
Synthetic group - - 3,757 (88.8%) 172 (93.5%)
Biological group - - 1,885 (44.6%) 51 (27.7%)

The table specifies the association of cardiovascular outcomes and synthetic and biological DMARDs used in the REAL study and in our study. DMARDs: disease-modifying antirheumatic drugs. Source: Prepared by the authors.

 Discussion

The increased risk of cardiovascular events in RA is not fully explained by traditional risk factors alone.2 This retrospective cohort study aimed to identify both traditional and non-traditional risk factors associated with cardiovascular outcomes in patients with RA registered in DATASUS (Web Supplemental Material, Table S9).

Findings on cardiovascular events

We identified 198 cardiovascular events within our cohort. Aging was a prevalent factor among patients with cardiovascular events, with hypertension being the most common traditional risk factor associated with these events. Although the proportion of traditional risk factors found in our study was relatively low compared to other studies, our findings align with other primary data collection studies conducted in Brazil. For instance, the reported prevalence of hypertension in patients with RA varies significantly, ranging from 4% to 73%, depending on the study design and population.15,16 Simard et al.17 showed the prevalence of diabetes in RA to be between 7.0% and 35.0%, with few studies indicating a higher prevalence of diabetes in RA18(Web Supplemental Material, Table S10).

 Impact of DMARDs on cardiovascular risk

Vicente et al.19 conducted a cross-sectional analysis of patients from the REAL study cohort at baseline, finding that cardiovascular risk is high in the population with RA. Their study suggested that the choice of DMARDs, particularly biological DMARDs, could result in better cardiovascular outcomes compared to synthetic DMARDs (Table 3). Our cohort study corroborated these findings, showing an association between the type of RA treatment and the occurrence of cardiovascular outcomes.20 Patients who needed to change their medication to control disease activity (switch group) were more likely to develop cardiovascular outcomes. Golmia et al.21 presented a direct comparison of the use of infliximab and tocilizumab, two biological DMARDs, and verified different responses between them concerning RA functionality.

 Statistical model and key associations

The logistic regression model in our study verified that age progression and the presence of one or more cardiovascular risk factors were significantly associated with cardiovascular outcomes. The model showed a direct association between the presence of traditional cardiovascular risk factors and cardiovascular outcomes, with an odds ratio of 2.39 (1.34 to 4.29; p = 0.003) (Table 2A, Figure 4). In our paired analysis, we observed a significant difference in cardiovascular outcomes among patients who had to switch their synthetic drugs, suggesting that these patients might have more severe disease (Table S8).

– Regression model for different variables and association with cardiovascular outcomes and test result comparing the proportions between types of treatment
Variable OR (95% CI) p value (Wald's Test) Note
Table 2A Age (reference: < 40 years)
40 to 60 years 1.48 (0.85 - 2.60) 0.169 No significant association
60 to 70 years 2.56 (1.44 - 4.57) 0.001 Significant association
70 to 80 years 3.53 (1.84 - 6.78) <0.001 Significant association
> 80 years 6.60 (2.65 - 16.43) <0.001 Significant association
Risk factor (reference: 0)
≥ 1 versus 0 2.39 (1.34 - 4.29) 0.003 Significant association
Comparison OR (95% CI) p value Note
Table 2B
Switch versus constant 1.81 (1.23 - 2.71) 0.056 Close to significance
Table 2C
Synthetic switch versus constant synthetic 2.31 (1.50 - 3.66) 0.002 Significant association
Synthetic switch versus add-on 1.81 (1.15 - 2.96) 0.16 Not significant

Table 2A highlights the increasing odds of cardiovascular outcomes with advancing age. The presence of one or more risk factors significantly increases the likelihood of cardiovascular events. Table 2B and 2C shows a significant association between synthetic switch treatment and cardiovascular outcomes compared to constant synthetic treatment. CI: confidence interval; OR: odds ratio. Source: Prepared by the authors.

 Role of socioeconomic factors

In addition to corroborating existing literature, our study advances the discussion of disparities and the role of access as a risk factor for cardiovascular events.22 The socioeconomic index (IFDM) in our study did not show a statistically significant correlation with cardiovascular outcomes in the global RA population (p > 0.05). This contrasts with other studies that indicate 80% of cardiovascular risk in RA arises in countries with low to medium socioeconomic status,23 but less than 20% of clinical studies include socioeconomic status in their models.20

 Strengths and limitation

This study has several strengths, including a large, nationwide sample size and a comprehensive analysis of both clinical and socioeconomic factors, providing valuable insights into the cardiovascular risks faced by patients with RA in Brazil. The use of the DATASUS database allowed for the inclusion of a diverse patient population across various healthcare settings. However, the study focuses on patients receiving high-complexity medications for severe RA, which may not represent those with early or mild-to-moderate disease. Some limitations include potential variations in data accuracy, unaccounted residual confounding factors (such as diet, physical activity, genetic predispositions, medication adherence), and the absence of detailed clinical data (for example, disease activity scores and laboratory results). Changes in clinical practices and healthcare quality over the study period could also have influenced the results. Despite these limitations, the strengths of this study help to mitigate these concerns. Future research could focus on patients with early-stage RA or those with mild-to-moderate disease severity to further expand these findings.

 Implications for future research and policy

The relevance of this study lies in its exploration of cardiovascular aspects in a large nationwide sample of patients with RA in Brazil. Our findings reinforce the premise that better inflammation control translates into reduced cardiovascular outcomes in patients with RA. As a future perspective, this evidence can guide comparative effectiveness research with the therapeutic options analyzed here, using cardiovascular events as outcome measures. This approach can also include cost-comparative studies, which may be useful for designing public policies both in Brazil and in the context of the global burden of disease.

Furthermore, our study’s findings can inform healthcare providers and policymakers about the importance of tailored treatments for patients with RA, considering both clinical and socioeconomic factors to optimize cardiovascular health outcomes.

 Conclusion

Our study demonstrates that traditional cardiovascular risk factors, socioeconomic factors, and inflammation-related factors significantly impact cardiovascular outcomes in patients with severe RA receiving high-complexity biological treatments. The findings highlight the importance of comprehensive cardiovascular risk management and the benefits of inflammation control through appropriate DMARDs, particularly biological DMARDs. While the study’s large, nationwide sample and detailed analysis provide valuable insights, future research should focus on patients with early-stage or mild-to-moderate RA to further understand cardiovascular risks across different disease stages and consider residual confounding factors and detailed clinical data to enhance the understanding of these relationships.

This article is part of the thesis of master submitted by Roberto Gamarski, from Universidade Federal do Rio de Janeiro.

This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.

Supplemental Materials

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There were no external funding sources for this study.