O estresse é um problema psicológico significativo e crescente que impacta a vida diária de indivíduos globalmente. Ao mesmo tempo, depressão e ansiedade se destacam como os transtornos psiquiátricos mais prevalentes em muitas sociedades em todo o mundo.¹ Esses transtornos psicológicos emergem de interações complexas envolvendo fatores neurobiológicos, genéticos e eventos comuns da vida.^2,3

O cérebro, juntamente com os sistemas cardiovascular e imunológico, constitui alvos comuns de estresse. Pesquisas indicam que fatores psicossociais desempenham um papel fundamental na origem e progressão da doença cardíaca coronária. Quando certas regiões do cérebro são ativadas devido ao estresse, a resposta é gerada através do sistema nervoso simpático ou hormônios, consequentemente influenciando as funções normais do coração. O estresse crônico moderado imprevisível (ECMI) leva a aumentos significativos nos níveis séricos de corticosterona, resultando em um perfil lipídico aterogênico exacerbado que acelera a aterosclerose.^4-6 Gu et al., em particular, observaram que o ECMI induz alterações morfológicas e fisiológicas que podem contribuir para a aterosclerose.⁷

A ativação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal e o consequente aumento da liberação de glicocorticoides, desencadeados por situações de estresse imprevisíveis e repetitivas, podem resultar em uma produção amplificada de espécies reativas de oxigênio e estresse oxidativo nas células do sistema nervoso central.⁴ O estresse oxidativo desempenha um papel fundamental na patogênese de distúrbios do sistema cardiovascular.⁸

Os modelos ECMI têm sido amplamente utilizados como modelos de depressão em animais experimentais.⁹ Esses modelos replicam estressores ambientais sociais, espelhando de perto o desenvolvimento da depressão em humanos, tornando-os mais adequados para fins investigativos.^10-12 Comportamentos anedônicos, caracterizados por uma redução na preferência por sacarose em roedores expostos ao estresse, são características-chave deste modelo.¹³ A validade do modelo é ressaltada pela reversibilidade desta redução no efeito hedônico com tratamento crônico envolvendo agentes antidepressivos.¹⁰

Grippo et al. relataram que ratos expostos a estresse crônico moderado apresentaram aumento da frequência cardíaca, redução da variabilidade da frequência cardíaca, tônus cardíaco simpático elevado, anedonia e diminuição dos níveis de atividade em uma roda de corrida. Suas descobertas sugerem que ratos submetidos a ECMI são vulneráveis a eventos arrítmicos, o que pode levar a resultados cardíacos ainda mais prejudiciais, como infarto do miocárdio ou morte.¹⁴ Além disso, foi relatado que aumenta a frequência cardíaca devido ao estresse crônico, contribui para a hipertensão e eleva as concentrações de cortisol sérico, sódio e hormônio adrenocorticotrófico.¹⁵ No entanto, há informações limitadas sobre os achados histológicos e imuno-histoquímicos nos corações de ratos expostos a ECMI.

Os efeitos adversos dos antidepressivos no sistema cardiovascular são conhecidos há muito tempo. Embora os antidepressivos sejam geralmente eficazes na redução da depressão, seu uso em pacientes com doença cardíaca coronária permanece controverso.^16,17 Portanto, há uma necessidade de explorar antidepressivos que não tenham efeitos prejudiciais no sistema cardiovascular. A vortioxetina (VOR), um antidepressivo multimodal, é empregada no tratamento da depressão e distúrbios cognitivos associados à depressão. O tratamento com VOR tem o potencial de normalizar as mudanças neurocomportamentais induzidas por estressores da vida diária.¹⁸ No entanto, os mecanismos neurobiológicos que sustentam os efeitos antidepressivos e cognitivos do VOR permanecem incompletamente compreendidos.¹⁹ Acredita-se que o VOR tenha efeitos positivos no coração devido às suas propriedades anti-inflamatórias e antiapoptóticas.

Além disso, embora o impacto do estresse em doenças coronárias seja bem conhecido, seus efeitos específicos no miocárdio permanecem pouco explorados. Portanto, o objetivo deste estudo é examinar histopatologicamente e imuno-histoquimicamente os efeitos danosos do ECMI no coração, com foco particular na avaliação do papel protetor do VOR na mitigação de lesões cardíacas induzidas por ECMI em um modelo de rato.

Este estudo demonstrou alterações histopatológicas nos corações de ratos submetidos a ECMI, incluindo hiperemia, edema, micro-hemorragia, acúmulo de lipídios, degeneração vacuolar, hipereosinofilia no citoplasma de células miocárdicas e infiltrações de células mononucleares. Exames imuno-histoquímicos revelaram expressões aumentadas de caspase-3 e NF-κB, indicando apoptose e respostas inflamatórias aumentadas. Ao mesmo tempo, diminuições nas expressões de IL-10 e troponina sugeriram respostas anti-inflamatórias prejudicadas e lesão miocárdica. No entanto, a administração de VOR atenuou significativamente essas alterações patológicas. O tratamento com VOR foi associado a reduções nos níveis de caspase-3 e NF-κB, indicando seu potencial papel protetor contra apoptose e inflamação em tecidos cardíacos. Além disso, VOR contribuiu para a normalização dos níveis de IL-10 e troponina, refletindo respostas anti-inflamatórias e função cardíaca melhoradas. Essas descobertas sugerem que o VOR pode servir como uma abordagem terapêutica promissora para o tratamento da disfunção cardíaca induzida pelo estresse, restaurando o equilíbrio nas vias inflamatórias e apoptóticas.

Estresse, uma preocupação crescente entre indivíduos, pode ser definido como a percepção subjetiva de uma mudança ambiental adversa. Esforços para se adaptar a novas situações geralmente desencadeiam uma resposta significativa ao estresse.²⁹ Modelos de ECMI em ratos têm sido amplamente utilizados recentemente para pesquisa sobre o tratamento e patogênese da depressão.⁸ Estudos anteriores relataram que ECMI induz sintomas fisiológicos distintos em animais.^9,10 Embora existam estudos limitados e recentes examinando os efeitos de ECMI no coração, pouca informação foi publicada sobre os achados histopatológicos e imuno-histoquímicos no coração.^5,30 No estudo atual, alterações histopatológicas e as expressões de caspase-3, NF-κB, IL-10 e troponina foram investigadas em corações expostos a ECMI em um modelo de rato.

O hipotálamo, a hipófise e as glândulas suprarrenais constituem os principais componentes do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA), envolvendo-se em interações intrincadas relacionadas ao estresse, seja diretamente ou por meio de mecanismos de feedback. Quando o estresse ativa o eixo HPA, ele desencadeia uma secreção aumentada de glicocorticoides adrenais, como o cortisol, pelas glândulas suprarrenais. Os níveis de cortisol plasmático podem aumentar mais de dez vezes em condições intensamente estressantes.³¹ O hormônio liberador de corticotropina (CRH) é um dos hormônios iniciais e cruciais liberados pelo hipotálamo em resposta ao estresse.³² Em estudos com animais, a injeção intraventricular de CRH demonstrou induzir comportamentos de resposta ao estresse e elevar a pressão arterial e a frequência cardíaca.³³ Estudos anteriores relataram que 4 semanas de ECMI aumentaram a frequência cardíaca em repouso e reduziram a variabilidade da frequência em animais experimentais. Além disso, a administração repetida de um novo estressor a animais previamente estressados aumentou as respostas da frequência cardíaca.^22,34 Em estudos humanos, observou-se que a eliminação de estímulos estressantes restaura as respostas comportamentais, mas as alterações cardiovasculares relatadas persistem.³⁵

A seleção de marcadores medidos no coração — caspase-3, NF-κB, IL-10 e troponina — foi baseada em seus papéis estabelecidos em processos fisiopatológicos relacionados ao estresse. A caspase-3 é um efetor-chave na via apoptótica, e sua ativação é indicativa de estresse celular e apoptose em tecidos cardíacos. O NF-κB, um fator crítico de transcrição, está envolvido na resposta inflamatória e é frequentemente ativado sob condições de estresse, contribuindo para a inflamação e remodelação do miocárdio. A IL-10 é uma citocina anti-inflamatória que neutraliza os efeitos de mediadores pró-inflamatórios; sua medição reflete o equilíbrio entre as respostas pró-inflamatórias e anti-inflamatórias no coração. Por fim, a troponina é um biomarcador bem reconhecido para lesão miocárdica e é comumente elevada no soro em eventos cardíacos relacionados ao estresse.^36,37 Juntos, esses marcadores fornecem uma visão abrangente da interação entre apoptose, inflamação e dano miocárdico, tornando-os adequados para avaliar o impacto do estresse crônico na saúde cardíaca.

Troponina é uma proteína complexa presente nos filamentos finos do aparelho contrátil do miocárdio. Essa proteína facilita a interação entre actina e miosina e desempenha um papel crucial na contração cardíaca.^38,39 No presente estudo, a expressão da troponina cardíaca foi examinada nos tecidos miocárdicos de ratos submetidos a ECMI. Os achados revelaram uma diminuição nas expressões de troponina em ratos no grupo ECMI, mas o tratamento com VOR melhorou significativamente as expressões de troponina cardíaca no miocárdio. Isso foi interpretado como uma perda de troponina nas células do miocárdio, levando a níveis elevados de troponina no soro enquanto diminui no tecido cardíaco.

Apoptose é um processo de morte celular regulado, ativo e não inflamatório induzido por estímulos fisiológicos ou patológicos. Estudos recentes demonstraram que ECMI afeta o coração,^14,16,40,41 embora o mecanismo patogênico não esteja totalmente elucidado. A perda de células devido à apoptose em células maduras pode ter consequências graves, e a apoptose pode ser particularmente prejudicial para tecidos como o coração. Em estudos envolvendo pacientes humanos e modelos animais, a ativação de caspases no coração é considerada um marcador de dano.^28,42,43 No estudo atual, um aumento nas expressões de caspase-3 foi observado apenas no grupo administrado por ECMI, ressaltando os efeitos prejudiciais de ECMI no miocárdio. A apoptose de células miocárdicas desempenha um papel crucial na patologia de doenças cardíacas. Os achados deste estudo revelaram que ECMI aumentou a atividade da caspase-3 em células miocárdicas; no entanto, VOR foi eficaz na redução da atividade apoptótica nessas células em um modelo murino.

Os efeitos relatados da ativação do NF-κB no coração destacam seu papel crucial na regulação da função cardíaca.⁴⁴O miocárdio constitui a maioria da massa cardíaca e do número de células, desempenhando assim o papel mais crucial na função cardíaca.⁴⁵ Além disso, a capacidade de regeneração dos miócitos cardíacos é extremamente limitada, enfatizando a importância do miocárdio para a função normal ao longo da vida.^46,47 A ativação e a expressão do NF-κB são consideradas marcadores de dano cardíaco.⁴⁸ O aumento significativo nas expressões do NF-κB observado neste estudo indica que o ECMI leva a danos nas células do miocárdio. O VOR foi considerado eficaz na inibição das expressões do NF-κB associadas a danos cardíacos relacionados ao ECMI.

Outros estudos relataram que o estresse psicossocial agudo prolongado leva a um aumento nos marcadores inflamatórios periféricos.⁴⁹ No entanto, há informações limitadas sobre as alterações induzidas pelo estresse em citocinas anti-inflamatórias, como IL-10. O estudo atual demonstrou uma expressão diminuída de IL-10 em células miocárdicas no modelo de rato ECMI. No entanto, o VOR foi eficaz em aumentar as expressões de IL-10.

Com base nos achados histopatológicos, as alterações observadas no tecido cardíaco em nosso estudo sugerem uma ligação potencial entre essas alterações e mecanismos de insuficiência cardíaca ou disfunção miocárdica. A redução nos níveis de troponina e IL-10 pode ser interpretada como indicadores bioquímicos de dano cardíaco, enquanto o aumento na caspase-3 e NF-κB sugere a ativação de processos apoptóticos e inflamatórios. Essas alterações nos biomarcadores indicam o envolvimento de mecanismos celulares que desempenham um papel fundamental na fisiopatologia da insuficiência cardíaca.^50-53 Numerosos estudos na literatura destacam uma forte relação entre esses biomarcadores e disfunção cardíaca. Embora testes funcionais não tenham sido conduzidos em nosso estudo, nossas descobertas ressaltam a significância clínica desses biomarcadores e estabelecem as bases para investigações futuras mais detalhadas desses mecanismos. Os ajustes necessários para comparações múltiplas nas análises estatísticas e a adição de intervalos de confiança para descobertas importantes fortalecem ainda mais a confiabilidade de nossos resultados.

O NF-κB é responsável pela regulação de genes envolvidos na inflamação e respostas imunes. Foi relatado que o NF-κB desempenha um papel significativo em doenças como doenças cardiovasculares (DCVs), aterosclerose e diabetes. Vários agentes terapêuticos usados para o tratamento de DCVs e diabetes, como pimobendan e inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2, exercem efeitos anti-inflamatórios ao inibir a ativação do NF-κB, e foi relatado que a terapia anti-inflamatória tem efeitos benéficos significativos em DCVs.³⁷ Também foi relatado que a inibição da via de sinalização do NF-κB reduz os danos cardíacos causados por ECMI.⁵⁴ O aumento significativo nas expressões de NF-κB observado neste estudo indica que o ECMI leva a danos nas células do miocárdio, e nossas descobertas se alinham com as de estudos recentes e novos. Nossos resultados sugerem que o VOR pode ser a melhor escolha para tratar danos cardíacos relacionados ao ECMI.

A DCV é uma fonte primária de morbidade e mortalidade global, tornando crucial entender os mecanismos fisiopatológicos moleculares envolvidos. Recentemente, inúmeras citocinas pró-inflamatórias foram associadas a várias DCVs, que são frequentemente consideradas como representando um estado pró-inflamatório adverso. Entre essas citocinas, as interleucinas e o TNF-α são particularmente proeminentes. A inflamação interage de maneiras complexas com processos fisiopatológicos, como estresse oxidativo e manuseio incorreto de cálcio, e também afeta o equilíbrio entre reparo e destruição de tecidos.⁵² Nesse contexto, evidências pré-clínicas e clínicas demonstraram claramente o papel e a natureza dinâmica das citocinas pró-inflamatórias em muitas condições cardíacas; no entanto, a utilidade clínica dessas descobertas permanece obscura. Portanto, a busca por marcadores que possam revelar a relação entre saúde cardíaca e doença continua. Neste estudo, alterações na troponina, IL-10, caspase-3 e NF-κB relacionadas à lesão cardíaca induzida por estresse foram examinadas imuno-histoquimicamente, e efeitos significativos desses marcadores foram identificados.

O VOR é considerado uma nova abordagem terapêutica no tratamento de pacientes com doença cardíaca, particularmente como um antidepressivo. Pesquisas demonstraram que o VOR possui propriedades anti-inflamatórias e antioxidantes, permitindo que ele reduza os danos aos tecidos cardíacos. Em casos de doença cardíaca isquêmica e insuficiência cardíaca, o VOR é conhecido por proteger os miócitos cardíacos ao inibir a apoptose celular e melhorar a função cardíaca. Além disso, o VOR pode atenuar a produção de citocinas pró-inflamatórias, reduzindo assim a resposta inflamatória no coração. Esses mecanismos sugerem que o VOR pode ser uma opção promissora para o tratamento de doenças cardiovasculares.^53,55-57 Este estudo também identificou efeitos terapêuticos significativos do VOR em ratos submetidos a ECMI. No entanto, mais estudos clínicos são necessários para estabelecer a eficácia e a segurança do VOR.

A apoptose é uma forma significativa de morte celular em células do miocárdio, e esse processo desempenha um papel crucial na ocorrência de insuficiência cardíaca.⁵⁸ A via da apoptose está intimamente associada à ativação da caspase-3. Estudos anteriores avaliaram várias proteínas de células cardíacas, incluindo mioglobina, troponinas cardíacas T e I (CT-T e CT-I, respectivamente), proteína de ligação de ácidos graxos cardíacos (H-FABP) e proteínas citoesqueléticas, documentando a perda precoce de troponinas cardíacas em lesão miocárdica.^59,60 Alterações degenerativas agudas, incluindo hemorragia, edema intersticial, necrose de banda contrátil, fibras onduladas, hipereosinofilia citoplasmática, vacuolização perinuclear e alterações vasculares que se manifestam como infiltração de células inflamatórias, foram relatadas como principais lesões cardíacas relacionadas ao estresse em cetáceos encalhados. Além disso, a expressão diminuída da troponina cardíaca foi observada imuno-histoquimicamente em alguns tecidos cardíacos danificados.⁶¹ Nossos resultados se alinham e apoiam as descobertas do estudo anterior. Particularmente, os resultados deste estudo revelaram um aumento na caspase-3 e uma diminuição nas expressões de troponina nas células miocárdicas de ratos no grupo ECMI. Essas descobertas apoiam a hipótese de que ECMI pode ter efeitos adversos no miocárdio. Além disso, o tratamento com VOR melhorou os achados patológicos relacionados a ECMI.

Embora este estudo ofereça insights valiosos sobre o papel protetor do VOR contra patologias cardíacas induzidas por ECMI, várias limitações devem ser consideradas. Primeiro, o tamanho relativamente pequeno da amostra pode restringir a generalização dos achados, pois coortes maiores podem produzir dados mais robustos e aumentar o poder estatístico da análise. Segundo, o estudo se baseou em um modelo específico de rato, que pode não refletir totalmente a complexidade da fisiopatologia humana associada ao ECMI.

Embora seja amplamente reconhecido que o estresse psicológico pode ter efeitos adversos nas funções cardiovasculares, os mecanismos precisos subjacentes a esses efeitos ainda não são bem compreendidos. Traços pessoais e atitudes em relação ao estresse podem impactar as respostas fisiopatológicas ao estresse. A complexidade dessas situações representa desafios no desenvolvimento de modelos apropriados de estresse animal e limita a interpretação de experimentos animais a suposições hipotéticas. Em conclusão, este estudo demonstrou mudanças significativas nos achados histopatológicos e imuno-histoquímicos do coração após a exposição ao ECMI no modelo experimental de ratos. Esses resultados fornecem evidências de que o estresse tem efeitos patológicos nas células do miocárdio. Além disso, o tratamento com VOR demonstrou ser eficaz na mitigação desses achados patológicos. Consequentemente, o VOR pode ser a escolha ideal para tratar danos cardíacos em pacientes sob condições de estresse.