Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC 7GRtgpnKqyDL3zDCSYCp37s S0066-782X2025000100308 00308 10.36660/abc.20240472 Artigo Original Eficácia e Segurança do Isolamento Adjuvante da Parede Posterior em Pacientes com Fibrilação Atrial Persistente: Uma Revisão Sistemática e Metanálise 0000-0002-6926-0850 Novaes João Vitor Levindo Coelho Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 Brasil David de Pádua Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito Análise estatística Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 2 0009-0004-5895-9668 Faria Flavia Maria de Freitas Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito 1 Garcia Isadora Soares Bicalho Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito 1 0009-0009-8359-4548 Pimenta Camila Ribeiro Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados 1 0000-0002-0487-0500 Guimarães Nathalia Sernizon Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito Análise estatística Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 3 0000-0002-8171-3920 Malachias Marcus Vinicius Bolivar Concepção e desenho da pesquisa Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito Análise estatística Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 Faculdade Ciências Médicas de Minas Gerais Fundação Educacional Lucas Machado Belo Horizonte MG Brasil Faculdade Ciências Médicas de Minas Gerais - Fundação Educacional Lucas Machado, Belo Horizonte, MG – Brasil Faculdade de Ciências da Saúde Universidade Federal de Lavras Lavras MG Brasil Faculdade de Ciências da Saúde - Universidade Federal de Lavras, Lavras, MG – Brasil Departamento de Nutrição Universidade Federal de Minas Gerais Belo Horizonte MG Brasil Departamento de Nutrição - Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, MG – Brasil : Marcus Vinícius Bolívar Malachias Avenida do Contorno, 3915. CEP 30110-021, Belo Horizonte, MG - Brasil E-mail: mbmalachias@gmail.com

Mauricio Scanavacca

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 03 02 2025 01 2025 122 1 e20240472 07 07 2024 27 08 2024 16 10 2024 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Eficácia e Segurança do Isolamento Adjuvante da Parede Posterior em Pacientes com Fibrilação Atrial Persistente: Uma Revisão Sistemática e Metanálise

Resumo Fundamento

Em pacientes com fibrilação atrial (FA) persistente, a realização do isolamento da parede posterior (IPP) além do isolamento das veias pulmonares (IVP) é controversa.

 Objetivo

Comparar IVP mais IPP versus IVP exclusivo em pacientes com FA persistente.

 Métodos

Trata-se de uma revisão sistemática conduzida nas bases de dados PubMed (MEDLINE), Embase, LILACS, CENTRAL (Cochrane Library), e Clinicaltrials.gov por ensaios clínicos randomizados comparando IVP + IPP e IVP exclusivo e FA persistente. Os desfechos foram (i) recorrência de FA; (ii) recorrência de arritmias atriais, isto é, FA, taquicardia atrial, ou flutter atrial); (iii) complicações clínicas importantes (isto é, derrame ou tamponamento pericárdico; disfunção do nó sinusal ou fístula atrioesofágica); (iv) tempo médio de ablação. O risco de viés e a qualidade da evidência foram avaliados usando a ferramenta Cochrane de avaliação de risco de viés (RoB 2.0) e o GRADE, respectivamente. A significância estatística foi estabelecida em 5%, e análises por subgrupos e de sensibilidade foram realizadas.

 Resultados

Foram incluídos oito estudos e 1119 pacientes, dos quais 561 se submeteram a IVP+IPP. Durante o seguimento (12-24 meses), a recorrência de FA foi significativamente diminuída com IPP adjuvante (RR 0,66; IC 95%; 0,44-0,98). O composto de arritmias atriais recorrentes não difere significativamente (RR 0,83, IC 95% 0,65- 1,06). As complicações clínicas maiores (RR 0,81, IC95% 0,42-1,58) foram similares, e o IVP exclusivo foi associado a um tempo médio mais curto de procedimento (diferença média -23,37 minutos, IC 95% -30,23, -16,50).

 Conclusão

O IPP adjuvante parece efetivo em melhorar FA recorrente, mas não a recorrência de todas as arritmias atriais. O tempo de procedimento foi mais longo com IVP + IPP sem mudança significativa na segurança global. Mais estudos são necessários para investigar os benefícios em longo prazo.

 Ablação por Cateter Fibrilação Atrial Eletrofisiologia Cardíaca Introdução

A prevalência de Fibrilação Atrial (FA) está aumentando na população idosa, o que tem relação com síndrome metabólica. Tal aumento nas taxas de FA está associado com riscos consideráveis de mortalidade e morbidade, incluindo insuficiência cardíaca e acidente vascular cerebral.1-3 A ablação por cateter envolvendo o Isolamento das Veias Pulmonares (IVP) tende a ser menos efetivo em pacientes com FA persistente em comparação a pacientes com FA paroxística, como destacado em estudos anteriores.4,5

O início precoce do controle do ritmo está associado com progressão mais lenta da FA, e redução no risco de mortalidade global e cardiovascular em comparação ao controle da frequência cardíaca. De fato, técnicas de ablação se sobrepõem à terapia medicamentosa na manutenção do ritmo sinusal. No entanto, em estágios avançados da FA, mudanças e remodelamento no substrato atrial desloca mecanismos primários das veias pulmonares para outras estruturas dentro do átrio esquerdo.6,7

Acredita-se que a parede posterior do átrio esquerdo exerça um papel importante na fisiopatologia da FA persistente, dada a inclusão do feixe septo-pulmonar e sua conexão embriológica nas veias pulmonares.8 Apesar dos procedimentos de IVP, circuitos re-entrantes não relacionados às veias pulmonares podem persistir dentro do átrio esquerdo, diminuindo, assim, a eficácia do procedimento de ablação.3,4,7,9

Diante dessas considerações, o isolamento da parede posterior (IPP) ganhou força como uma técnica para o manejo da FA persistente. Após a publicação de metanálises10,11 comparando IPP adjuvante ao IVP em pacientes com FA persistente, ensaios clínicos randomizados (ECRs) subsequentes também foram relatados.12-14 Uma metanálise15 recente incluindo ensaios controlados randomizados e não randomizados, mostrou que o IPP pode melhorar significativamente a arritmia atrial e aumentar o tempo sem FA.

As diretrizes da Sociedade Europeia de Cardiologia de 2020 reconheceu o potencial da ablação extensiva, incluindo IPP, apesar de que a confirmação de sua eficácia continua pendente.16 Além disso, as diretrizes do ACC/AHA de 2023 considera incerta a avaliação de desfechos além do IVP.17Dada a importância clínica, propusemos realizar uma metanálise atualizada, considerando exclusivamente ECRs e usando a estrutura GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) para avaliação da qualidade da evidência. Este estudo tem como objetivo avaliar a ablação por cateter envolvendo o IVP com IPP adjuvante versus IVP isolado em pacientes com FA persistente.

 Materiais e Métodos

Esta revisão sistemática e metanálise seguiu as recomendações das diretrizes Cochrane para revisões sistemáticas de intervenções e foi desenvolvida de acordo com o PRISMA.18,19 O protocolo da revisão foi registrado no Open Science Framework (doi.org/10.17605/OSF.IO/AZ5GU).

Estratégia de busca

Para identificar ensaios clínicos que avaliaram a efetividade e a segurança da ablação por cateter envolvendo IVP com IPP adjuvante, em comparação ao IVP isolado em pacientes com FA persistente, a pesquisa foi conduzida em quatro bases de dados independentes: PubMed (MEDLINE), Embase, LILACS, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (Cochrane Library). Além disso, a estratégia de busca incluiu ensaios clínicos registrados no Clinicaltrials.gov junto a uma revisão manual das referências de todos os estudos incluídos, bem como revisões sistemáticas e metanálises anteriores para identificar quaisquer estudos relevantes adicionais do início até agosto de 2023.

Não houve restrição quanto ao idioma, data, tipo de documento, status de publicação, ou à geografia para a inclusão dos registros. A última busca foi conduzida em agosto de 2023. Os descritores foram identificados no Medical Subject Headings (MeSH), Descritores em Ciências da Saúde (DECS) e Embase Subject Headings (Emtree). A estratégia de busca foi adaptada com base nos descritores em cada banco de dados e está apresentada no material suplementar.

 Desfechos

O estudo avaliou os desfechos de eficácia, que envolveram a recorrência de FA. Além disso, o estudo analisou a recorrência específica de arritmias atriais, definida como a ocorrência composta envolvendo FA, flutter atrial ou taquicardia atrial, e avaliou o tempo médio dos procedimentos como parte da avaliação de eficácia.

Os desfechos de segurança de interesse foram relacionados às complicações maiores, as quais foram definidas como complicações pericárdicas, disfunção no nó sinusal, e fístula atrioesofágica.

 Critérios de eligibilidade

Foram estabelecidos os seguintes critérios de inclusão para a seleção dos estudos elegíveis: (1) ECRs; (2) estudos comparando ablação por cateter envolvendo IVP e IPP versus ablação por cateter com IVP somente; (3) pacientes que se submeteram ao procedimento de ablação para FA persistente; e (4) estudos com duração de seguimento de pelo menos 12 meses; (5) publicações relatando pelo menos um dos desfechos clínicos de interesse.

A escolha pelo tempo de acompanhamento de 12 meses foi determinada por uma revisão inicial da literatura relevante, realizada após um período de ‘blanking’ de três meses. Nossa análise excluiu estudos que caíssem nas seguintes categorias: (1) estudos que apresentassem métodos de alocação não randomizada; (2) estudos que não tivesse um grupo submetido a somente IVP; e (3) estudos envolvendo pacientes diagnosticados com FA paroxística.

 Seleção do estudo e extração de dados

Resultados da busca eletrônica de bancos de dados pré-definidos foram enviados ao Zotero. A seleção dos estudos e a extração dos dados foram realizadas independentemente por dois investigadores. Um terceiro revisor resolveu discordâncias. Para registros em duplicata, somente o mais recente foi incluído. Os autores inicialmente rastrearam títulos e resumos, e em seguida avaliaram textos completos para verificar se os estudos preenchiam os critérios de inclusão.

Foram extraídos dados sobre: informações do estudo (referência, país, local do estudo, número de participantes, amostra, período de acompanhamento, variáveis testadas, e desfechos principais), aspectos sociodemográficos (idade, sexo masculino), comorbidades (hipertensão, diabetes e insuficiência cardíaca), parâmetros clínicos adicionais (CHA2DS2-VASc score, fração de ejeção do ventrículo esquerdo, diâmetro atrial esquerdo) e métodos empregados para medir a associação estatística (risco relativo e diferença média).

Os termos de busca utilizados foram: “atrial fibrillation,” “pulmonary vein isolation,” “electrical posterior box isolation,” “posterior left atrial wall isolation,” “posterior wall isolation,” “left atrial posterior wall isolation,” e “electrical isolation of the left posterior wall”. A estratégia de busca completa encontra-se no Apêndice A suplementar.

 Avaliação da qualidade

A qualidade dos ECRs foi avaliada utilizando-se a ferramenta revisada Cochrane para risco de viés de ensaios randomizados (RoB2). A ferramenta emprega um sistema de escore que categoriza os estudos como tendo um risco alto, baixo ou incerto de viés em cinco domínios: viés de seleção, desempenho, detecção, atrito, e de relato.18

Dois avaliadores analisaram independentemente o risco de viés nos estudos selecionados. Possíveis fontes de viés em estudos randomizados incluem geração de sequência aleatória, sigilo na alocação, participantes e colaboradores cegos, avaliação dos desfechos às cegas, dados incompletos do desfecho, relato seletivo, entre outros. Três escores de sim, não, e incerto foram atribuídos a cada item mencionado, para se referir a um risco alto, baixo, e desconhecido, respectivamente. As avaliações da RoB 2 foram inseridas em uma planilha do Excel. Os revisores resolveram discrepâncias por discussão.

A certeza geral do corpo de evidência foi analisada usando a abordagem GRADE, levando em consideração o risco geral de viés, consistência dos efeitos, imprecisão, evidência indireta e viés de publicação. Em caso de preocupações sérias em qualquer um desses domínios, a qualidade da evidência foi diminuída na classificação. O julgamento geral da RoB2 foi incorporado na avaliação GRADE.

Para explorar o potencial de viés de publicação, construiu-se um gráfico de funil; essa análise incluiu a plotagem de estimativas de acordo com os pesos dos estudos.

 Metanálise

Os efeitos do tratamento foram expressos como razão de risco (RR), uma vez que todos os desfechos eram binários. As RRs agrupadas foram calculadas usando modelos de efeitos aleatórios com o estimador DerSimonian e Laird e o método de Mantel-Haenszel, já que se esperava uma heterogeneidade clínica. Diferenças médias foram usadas para analisar desfechos contínuos. A heterogeneidade nos efeitos dos estudos foi investigada usando o teste Q de Cochran e a estatística I2. Intervalos de predição não foram usados devido ao pequeno número de estudos em cada metanálise. A fim de se obter uma análise mais detalhada, foram realizadas subanálises pré-especificadas. Essas subanálises incluíram: (1) avaliação do tipo da ablação térmica empregada, e (2) uma análise focada em dados obtidos exclusivamente de estudos identificados como de risco de viés baixo ou incerto.

A significância da heterogeneidade foi determinada por valores p abaixo de 0,10 e valores de I2 acima de 25%. Em casos de heterogeneidade alta e baixa, foi usado um modelo de efeitos aleatórios de DerSimonian e Laird.

A análise estatística foi realizada usando o Review Manager 5.4.1. Um nível de significância de 5% foi adotado.

 Resultados Características do estudo e avaliação da qualidade

Como detalhado na Figura 1, a fase inicial da identificação e de rastreamento gerou um total de 437 resultados. Após a aplicação dos critérios de elegibilidade, a análise primária identificou oito estudos envolvendo 1119 pacientes. Entre esses, 561 indivíduos (50,1%) foram submetidos a IPP adjuvante, e 558 indivíduos (49,9%) receberam ablação por cateter envolvendo IVP exclusivo. Todos os estudos incluídos foram randomizados quanto ao delineamento, com períodos de acompanhamento variando entre 12 e 22,5 meses. A idade média dos participantes variou entre 56 e 71 anos. As características basais dos estudos incluídos estão resumidas na Tabela 1.

– Fluxograma PRISMA do rastreamento e da seleção dos estudos.

– Características basais dos estudos incluídos
Estudo Número de pacientes IPP+/IPP- Seguimento† (meses) Homens (%) IPP +/ IPP - Idade† (anos) IPP +/ IPP - HTN (%) IPP +/ IPP - DM (%) IPP+/ IPP - IC (%) IPP+/IPP- CHA2DS2-VASc† IPP+/IPP- FEVE† (%) IPP+/IPP- DAE† (mm) IPP+/IPP-
Ahn 202212 50/50 15,3 ± 2 78/90 65/66 76/90 46/40 42/48 3/3 58/58 48/48
Aryana 202121 55/55 12 64/60 68/71 64/67 25/27 24/29 2,4/2,8 60/61 44/44
Kim 201422 60/60 12 77/68 56/58 42/48 13/15 15/23 ND 64/63 42/42
Kistler 202313 170/168 12 77/76 66/66 50/44 10/10 26/31 2/2 56/55 46/44
Lee 201920 102/105 16,2 ± 8,8 86/80 59/59 44/50 13/17 22/23 1,6/1,9 59/59 45/44
Pak 2020‡24 57/57 22,5±9,4 ND ND ND ND ND ND ND ND
Wong 2023‡14 39/28 12,4 ± 3,0 79/71 68/68 69/79 15/29 28/36 2,5/2,9 51/53 48/46
Yamaji 202023 24/33 ND 83/91 67/64 ND ND ND 1,8/1,5 60/60 42/46

†média ou mediana; ‡resumos de congresso; DM: diabetes mellitus; IC: insuficiência cardíaca; HTN: hipertensão; DAE: diâmetro atrial esquerdo; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; ND: não disponível; IPP +: isolamento da parede posterior adjuvante; IVP:isolamento exclusivo das veias pulmonares; todos os estudos adotaram um nível de significância de 5%.

Entre os estudos selecionados, seis utilizaram técnicas de ablação por radiofrequência,13,14,20,22-24 e dois usaram crioablação com balão.12,21 Sete estudos12-14,20-23 relataram medidas ecocardiográficas incluindo fração de ejeção ventricular esquerda e diâmetro atrial esquerdo no basal. Seis estudos12-14,20-22apresentaram informações sobre a porcentagem de pacientes com hipertensão e insuficiência cardíaca, além dos valores médios do escore CHA2DS2-VASc.

A avaliação da qualidade quanto aos principais desfechos está descrita na Tabela 2. A qualidade global da evidência foi moderada.

– Resumo dos resultados relacionados aos desfechos principais
Número de pacientes RR/DM (IC95%) Certeza da evidência (GRADE*)
Recorrência de FA12,13,20-22,24 995 RR 0,66 (0,44, 0,98) Moderada
Subgrupo: ablação por radiofrequência e recorrência de FA13,20,22,24 785 RR 0,81 (0,56, 1,19) Moderada
Subgrupo: crioablação e recorrência de FA 2,21 210 RR 0,42 (0,20, 0,87) Baixa
Recorrência de arritmia atrial12-14,20-24 1119 RR 0,83 (0,65, 1,06) Moderada
Subgrupo: ablação por radiofrequência na recorrência de arritmia atrial13,14,20,22-24 909 RR 0,94 (0,73, 1,21) Moderada
Subgrupo: crioablação por balão e recorrência de arritmia atrial12,21 210 RR 0,63 (0,44, 0,90) Baixa
Complicações clínicas importantes12-14,20,21,23,24 999 RR 0,81 (0,42, 1,58) Moderada
Média de tempo do procedimento12-14,21,22,24 1062 MD +23,37min (16,50, 30,23) Moderada

Dados em número, RR ou DM (IC95%); FA: fibrilação atrial; DM: diferença média; RR: razão de risco; *GRADE: Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; certeza moderada: estamos moderadamente certos quanto à estimativa do efeito; o efeito verdadeiro é provavelmente próximo à estimativa do efeito, mas há a possibilidade de ser substancialmente diferente; baixa certeza: nossa certeza na estimativa do efeito é baixa; o efeito verdadeiro pode ser substancialmente diferente da estimativa do efeito.

 Análise agrupada de todos os estudos

Entre os indivíduos que se submeteram ao IVP com IPP adjuvante, observou-se uma tendência à redução na recorrência de FA no grupo IVP + IPP (Figura 2A), sem diferença significativa nas complicações clínicas maiores (Figura 2C). No entanto, não foi observada diferença estatisticamente significativa entre os grupos quanto à recorrência de arritmia atrial (Figura 2B). Como esperando, os tempos médios de procedimento foram significativamente mais curtos no grupo submetido à ablação por cateter e somente a IVP (Figura 3).

– A recorrência de fibrilação atrial foi mais baixa com isolamento da parede posterior (IPP) enquanto a recorrência de arritmia atrial (2B) e complicações clínicas importantes (2C) não foram significativamente diferentes entre os grupos; IVP: isolamento das veias pulmonares.

– As médias de tempos de procedimento foram mais baixas no isolamento exclusivo das veias pulmonares (IVP).

Para certificar a robustez desses achados, uma análise de sensibilidade foi realizada usando o método leave-one-out. Não foram observadas diferenças substanciais em nenhum dos desfechos considerados na análise agrupada.

 Subanálises nas populações selecionadas

Uma subanálise que segmentou os dados baseados no tipo do método de ablação utilizado, a crioablação em conjunto com IPP adjuvante demonstrou uma redução significativa na FA (Figura 4). Contudo, não houve diferença significativa entre os grupos quando a ablação por radiofrequência foi empregada (Figura 4). Quanto à recorrência de arritmia atrial, a crioablação com balão com IPP adjuvante levou à uma redução significativa, o que não foi observada com ablação por radiofrequência (Figura 5).

– Ablação por cateter usando isolamento das veias pulmonares (IVP) com isolamento da parede posterior (IPP) diminuiu a recorrência de fibrilação atrial com o uso de crioablação com balão, mas não com ablação por radiofrequência.

– Ablação por cateter usando isolamento das veias pulmonares (IVP) com isolamento da parede posterior (IPP) diminuiu recorrência arritmia atrial com o uso de crioablação com balão, mas não com ablação por radiofrequência.

Ao refinar a análise para incluir somente estudos classificados como de risco de viés baixo ou incerto, a subanálise revelou que não houve diferença entre os grupos em termos de recorrência de FA. O mesmo foi observado quanto à recorrência de arritmia atrial quando se considerou o IPP (Figura 6B).

– Subanálise excluindo estudos com alto risco de viés não mostrou diferenças significativas entre os grupos em termos de recorrência de fibrilação atrial (6A) recorrência de arritmia atrial (6B).

Avaliação da qualidade

A avaliação da qualidade de cada ECR encontra-se detalhada na Tabela S1. Embora nenhum profissional que realizou a crioablação por cateter era cego durante os estudos, em cinco referências13,14,20,21,23 os avaliadores dos desfechos foram mantidos cegos quanto à alocação do tratamento do paciente. Em todos os três estudos classificados como de alto risco de viés,12,22,24 os avaliadores não eram cegos à randomização, induzindo, assim, a um risco potencial considerável de viés na interpretação do desfecho.

Como mostrado na Figura S1, houve evidência prospectiva de viés de publicação, particularmente entre os estudos com menor RR. O gráfico de funil demonstra uma distribuição assimétrica de estudos de peso similar, principalmente no canto inferior esquerdo.

 Discussão

Nesta revisão sistemática e metanálise atualizada incluindo oito estudos e 1119 pacientes, comparamos principalmente a ablação por cateter com a ablação por cateter realizando tanto IVP como IPP. Os principais achados sugerem que o IPP do átrio esquerdo foi associado com menores taxas de recorrência de FA, mas maior média de tempo de procedimento. Entretanto, a inclusão do IPP pode não aumentar significativamente o período de tempo livre de ocorrência de arritmia atrial em pacientes com FA persistente, embora seja considerado um procedimento seguro em comparação ao IVP sozinho.

Vale ressaltar que uma análise mais detalhada do impacto do método de ablação, a crioablação por balão com IPP reduziu significativamente a recorrência tanto de FA como de arritmia atrial, enquanto não foi observado nenhum efeito significativo com a ablação por radiofrequência. Ao remover os estudos considerados de alto risco de viés, o IPP adjuvante não levou a uma diminuição na recorrência de nenhuma dessas duas condições. Consequentemente, a ablação com IPP poderia ser um procedimento adicional empregado nos pacientes com FA persistente. Resta provar se as novas técnicas de mapeamento sofisticadas que visam focos fora das veias pulmonares, juntamente com a ablação com IVP, podem melhorar os resultados de eficácia.

Enquanto o IPP adjuvante reduziu a recorrência de FA, a ocorrência de arritmias atriais continuou similar entre o grupo IVP + IPP e o grupo IVP. Essa observação pode ser devido à incidência aumentada de taquicardia atrial após isolamento completo da parede posterior do átrio esquerdo.25-28 A partir dessa perspectiva, as vantagens de diminuir a incidência de FA devem ser cuidadosamente avaliadas diante da possibilidade de os pacientes apresentarem outras arritmias atriais como a taquicardia atrial.26-29

A heterogeneidade e a inconsistência (I2 alto) foram observadas em certos desfechos de interesse e possivelmente poderiam ser atribuídas a vários fatores: (1) técnicas de ablação: a variabilidade nos tipos de técnicas de ablação utilizadas, isto é, crioablação ou radiofrequência. Métodos diferentes podem levar a desfechos variáveis dadas as diferenças no fornecimento de energia, características da lesão, e interações teciduais. (2) Variação do operador: diferentes operadores nos diferentes estabelecimentos de saúde, cada um com níveis variados de experiência e habilidades nos procedimentos de ablação por cateter, podem contribuir para heterogeneidade. (3) Método de monitoramento do ritmo: o uso de monitores de Holter intermitente versus monitoramento diário com dispositivo implantável pode introduzir heterogeneidade. Esses métodos distintivos de monitoramento do ritmo cardíaco podem influenciar a precisão da detecção de arritmia. (4) Risco de viés: a presença de um risco alto ou incerto de viés em alguns estudos podem contribuir para heterogeneidade. A variabilidade na qualidade do estudo e na metodologia pode impactar na confiabilidade dos resultados e na consistência dos desfechos.

A natureza complexa da FA persistente, caracterizada por degeneração progressiva e uma variedade de fenótipos, requer que sejam consideradas as características individuais dos pacientes e as estratégias de ablação, estendendo-se além da natureza da doença em si.27,28 Particularmente quando se considera um átrio com extenso remodelamento, a influência de outros vasos além da veia pulmonar sobre a manutenção da FA é bem conhecida. Nesse contexto, Verma et al.2 conduziram um ECR multicêntrico que explorou a eficácia da ablação extrapulmonar, e concluíram que a realização dessa técnica empiricamente não ofereceu benefícios. Diretrizes atuais16,17,29 também não recomendam ablação extrapulmonar empírica em pacientes com FA persistente. Assim, a ênfase passa para a necessidade de se identificar e executar a ablação extrapulmonar precisa para melhorar os desfechos clínicos em casos específicos. Ainda, as tecnologias de mapeamento existentes têm limitações na detecção de gatilhos. Espera-se que avanços futuros, tais como na técnica de crioablação12,20,29,30 ou na ablação por campo pulsado, melhore o tempo sem ocorrência de arritmia atrial em longo prazo. Além disso, uma abordagem personalizada, como ablação guiada por simulação, integrada com anatomia baseada em imagens, e a abordagem individualizada de áreas de baixa voltagem, poderia melhorar significativamente desfechos clínicos em pacientes com FA persistente.30

Metanálises prévias10,11,15 já haviam indicado a superioridade do IPP adjuvante em relação ao IVP exclusivo. Este estudo fornece evidência derivada de uma seleção de ECRs, reforçada por uma busca estratégica em múltiplas bases de dados. Ainda, a pesquisa conduziu uma avaliação da qualidade da evidência aplicando-se a metodologia FRAME. Esses resultados enfatizam a necessidade crítica de se aproveitar o potencial da ablação com IPP como uma opção terapêutica e destacam a importância de se adotar uma abordagem individualizada, focada no paciente. A permanência sem a ocorrência de arritmia atrial depende do conhecimento acerca do fenótipo atrial, da identificação dos gatilhos primários da FA, e da individualização do tratamento quanto a gatilhos extrapulmonares. Enquanto a busca de uma ablação mais extensa pareça atraente a fim de se melhorar os desfechos do procedimento, a ablação tecidual incompleta ou um bloqueio bidirecional inadequado pode levar a consequências pró-arritmogênicas, compostas por um alto risco de complicações associado com tempos mais longos de procedimento.

Diante desses resultados, ensaios futuros devem considerar sistematicamente a ablação além das veias pulmonares, utilizando o mapeamento atrial e uma abordagem fenotípica, com o auxílio da crioablação por balão ou ablação por campo pulsado. Essa abordagem poderia também categorizar diferentes subgrupos com base nas características fenotípicas e de remodelamento atrial comuns, direcionando, assim, pesquisas futuras. Dados clínicos e pré-clínicos apoiam nossos resultados, indicando que esses têm importância clínica e não passam de mera coincidência.2,13,14,20,21,23

É importante reconhecer as limitações deste estudo. Primeiro, a abordagem ao monitoramento do ritmo cardíaco após a ablação variou, sendo que monitores de Holter intermitentes foram utilizados em alguns estudos,12,14,20-24 e monitoramento diário e contínuo facilitado por dispositivos implantáveis em outros.13 Embora o monitoramento com dispositivos implantáveis seria o ideal, os custos associados seriam proibitivos. Ainda, nem sempre foi possível manter os avaliadores cegos quanto à randomização, incluindo alguns envolvidos na interpretação dos desfechos do estudo.

 Conclusão

Em pacientes diagnosticados com FA persistente, a inclusão de IPP demonstra benefícios potenciais para se atingir maior liberdade de ocorrência de FA em comparação a somente IVP. Nossos resultados enfatizam a necessidade de abordagens que consideram as características do paciente, a extensão do remodelamento atrial, e a utilização de técnicas efetivas de mapeamento, principalmente de locais extrapulmonares. Métodos abrangentes de IVP, tais como a crioablação por balão ou procedimentos por campo pulsado, podem revelar novas opções terapêuticas no manejo de pacientes com FA persistente.

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Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.

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O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

 10.36660/abc.20240472i Original Article Efficacy and Safety of Adjunctive Posterior Wall Isolation in Patients with Persistent Atrial Fibrillation: A Systematic Review and Meta-Analysis 0000-0002-6926-0850 Novaes João Vitor Levindo Coelho Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for content 1 Brasil David de Pádua Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for content 2 0009-0004-5895-9668 Faria Flavia Maria de Freitas Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript 1 Garcia Isadora Soares Bicalho Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript 1 0009-0009-8359-4548 Pimenta Camila Ribeiro Analysis and interpretation of the data 1 0000-0002-0487-0500 Guimarães Nathalia Sernizon Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for content 3 0000-0002-8171-3920 Malachias Marcus Vinicius Bolivar Conception and design of the research Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for content 1 Brazil Faculdade Ciências Médicas de Minas Gerais - Fundação Educacional Lucas Machado, Belo Horizonte, MG – Brazil Brazil Faculdade de Ciências da Saúde - Universidade Federal de Lavras, Lavras, MG – Brazil Brazil Departamento de Nutrição - Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, MG – Brazil : Marcus Vinícius Bolívar Malachias Avenida do Contorno, 3915. Postal Code 30110-021, Belo Horizonte, MG - Brazil E-mail: mbmalachias@gmail.com

Mauricio Scanavacca

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

: Efficacy and Safety of Adjunctive Posterior Wall Isolation in Patients with Persistent Atrial Fibrillation: A Systematic Review and Meta-Analysis

Abstract Background

In patients with persistent atrial fibrillation (AF), addition of posterior wall isolation (PWI) to pulmonary vein isolation (PVI) is controversial.

 Objective

Compare PVI plus PWI versus PVI alone in patients with persistent AF.

 Methods

We searched PubMed (by MEDLINE), Embase, LILACS, CENTRAL (by Cochrane Library), and Clinicaltrials.gov databases for randomized trials comparing PVI + PWI and PVI alone in persistent AF. The outcomes were: (i) AF recurrence; (ii) composite of recurrent atrial arrhythmias (i.e., AF, atrial tachycardia, or atrial flutter); (iii) major clinical complications (i.e., pericardial effusion or tamponade, sinus node dysfunction, or atrioesophageal fistula); (iv) mean ablation time. Risk of bias and quality of evidence were evaluated using the Cochrane Risk of Bias 2.0 tool and GRADE, respectively. Statistical significance was set at 5%, and subgroup and sensitivity analyses were performed.

 Results

We included eight studies and 1119 patients, of which 561 underwent PVI + PWI. During follow-up (12 – 24 months), recurrence of AF was significantly reduced with adjunctive PWI (RR 0.66, 95% CI 0.44-0.98). Composite of recurrent atrial arrhythmias did not differ significantly (RR 0.83, 95% CI 0.65-1.06). Major clinical complications (RR 0.81, 95% CI 0.42-1.58) were similar, with PVI alone having a shorter mean procedure time (mean difference -23.37 minutes, 95% CI -30.23, -16.50).

 Conclusion

Adjunctive PWI appears to be effective in improving recurrent AF, but not recurrence of all atrial arrhythmias. Procedure time was longer with PVI + PWI without significant change in overall safety. Further studies should focus on long-term benefit.

 Catheter Ablation Atrial Fibrillation Cardiac Electrophysiology Introduction

The prevalence of AF is rising on the aging population, linked with metabolic syndrome. This increase in AF rates is associated with considerable mortality and morbidity risks, including heart failure and stroke.1-3Catheter ablation involving pulmonary vein isolation (PVI) tends to be less effective in patients with persistent atrial fibrillation (AF) compared to those with paroxysmal AF, as highlighted by previous studies.4,5

Early initiation of rhythm control is associated with slower AF progression and reduced cardiovascular and overall mortality risks compared to rate control. Notably, ablation techniques surpass drug therapy in maintaining sinus rhythm. However, in advanced AF stages, changes and remodeling in atrial substrate shift primary mechanisms away from the pulmonary veins to other structures within the left atrium.6,7

The posterior wall of the left atrium is believed to play a pivotal role in the pathophysiology of persistent AF, given the inclusion of the septopulmonary bundle and its embryological connection to the pulmonary veins.8 Despite PVI procedures, reentrant circuits unrelated to the pulmonary veins may persist within the left atrium, thereby diminishing the efficacy of ablation procedure.3,4,7,9

In light of these considerations, posterior wall isolation (PWI) has gained a foothold as a technique to manage persistent AF. Following the publication of earlier meta-analyses10,11comparing adjunctive PWI to PVI in patients with persistent AF, subsequent randomized controlled trials (RCTs) have also been reported.12-14 A recent meta-analysis15 including randomized and non-randomized controlled trials, showed that PWI might significantly improve freedom from AF and overall atrial arrhythmia.

The 2020 European Society of Cardiology Guidelines acknowledged the potential of extensive ablation, including PWI, albeit its efficacy confirmation remains pending.16 Similarly, the 2023 ACC/AHA Guidelines consider uncertain the assessment of endpoints beyond PVI.17 Given the clinical relevance, we proposed to carry out an updated meta-analysis, exclusively considering RCTs and using the GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) framework for evidence quality evaluation. The study aims to assess catheter ablation involving PVI with adjunctive PWI versus PVI alone in patients with persistent AF.

 Material and Methods

This systematic review and meta-analysis followed recommendations of the Cochrane Guidelines for Systematic Reviews of Interventions and was developed according to PRISMA.18,19 The review protocol was registered at Open Science Framework (doi.org/10.17605/OSF.IO/AZ5GU).

Search strategy

To identify clinical trials evaluating the effectiveness and safety of catheter ablation involving PVI with adjunctive PWI, as opposed to PVI alone in patients with persistent AF we searched four independent databases: PubMed (by MEDLINE), Embase, LILACS, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (by Cochrane Library). Additionally, we searched for registered clinical trials at the Clinicaltrials.gov and manually reviewed the references of all included studies, as well as prior systematic reviews and meta-analyses, to identify any additional relevant studies — from inception until August 2023.

There was no language, date, document type, publication status or geographic restriction for inclusion of records. The last search was conducted in August 2023. Descriptors were identified in Medical Subject Headings (MeSH), Descritores em Ciências da Saúde (DECS) and Embase Subject Headings (Emtree). The search strategy was adapted based on descriptors in each database and is presented in the Supplementary material.

 Outcomes

The study assessed efficacy outcomes, which encompassed the recurrence of AF. Additionally, the study analyzed the specific recurrence of atrial arrhythmias, defined as a composite occurrence involving AF, atrial flutter, or atrial tachycardia. and evaluated mean procedural times as part of the efficacy assessment.

The safety outcomes of interest revolved around major complications, which were defined as pericardial complications, sinus node dysfunction, or atrioesophageal fistula.

 Eligibility criteria

We established the following inclusion criteria for selection of eligible studies: (1) RCTs; (2) studies with comparison of catheter ablation involving PVI plus PWI versus catheter ablation with PVI alone; (3) patients who underwent ablation procedure for persistent AF; and (4) studies with a follow-up duration of at least 12 months; (5) publications reporting at least one of the clinical outcomes of interest.

The choice for a 12-month follow-up duration was determined by an initial review of relevant literature, conducted following a three-month blanking period. Our analysis excluded studies falling into the following categories: (1) those featuring non-randomized allocation methods; (2) those lacking a PVI alone group; and (3) those involving patients diagnosed with paroxysmal AF.

 Study selection and data extraction

Electronic search results from predefined databases were uploaded to Zotero. Study selection and data extraction was independently performed by two investigators. A third reviewer resolved any disagreements. For duplicate registrations, only the most recent one was included. Authors initially screened titles and abstracts, and subsequently assessed the full texts of the studies to determine whether they met inclusion criteria.

We extracted data on: study information (reference, country, study location, number of participants, sample, follow-up period, tested variables and main outcomes), sociodemographic aspects (age, male sex), comorbidities (hypertension, diabetes, and heart failure), additional clinical parameters (CHA2DS2-VASc score, left ventricular ejection fraction, left atrial diameter) and methods employed to measure statistical association (relative risk, and mean difference).

The search terms employed were: “atrial fibrillation,” “pulmonary vein isolation,” “electrical posterior box isolation,” “posterior left atrial wall isolation,” “posterior wall isolation,” “left atrial posterior wall isolation,” and “electrical isolation of the left posterior wall”. The complete search strategy can be found in Supplemental Appendix A.

 Quality assessment

The quality evaluation of RCTs was conducted using the revised Cochrane risk-of-bias tool for RCTs (RoB 2). The tool employs a scoring system that categorizes studies as having high, low, or unclear risk of bias across five domains: selection, performance, detection, attrition, and reporting biases.18

Two investigators independently assessed the risk of bias in the selected studies. Possible sources of bias in randomized trials include random sequence generation, allocation concealment, blinding of participants and personnel, blinding of outcome assessment, incomplete outcome data, selective reporting, among others. Three scores of yes, no, and unclear were given to each before mentioned item, referring to high risk, low risk, and unknown risk, respectively. We entered and organized our RoB 2 assessments on an Excel spreadsheet. Reviewers resolved discrepancies by discussion.

The overall certainty of the body of evidence was rated by using the GRADE approach, considering overall risk of bias, consistency of effect, imprecision, indirectness and publication bias. If there were serious concerns in any of these domains, we rated down the quality of evidence. We incorporated the overall RoB2 judgment into our GRADE assessment.

To explore the potential for publication bias, a funnel-plot was constructed; this analysis involved plotting point estimates in accordance with study weights.

 Meta-analysis

Treatment effects were expressed as risk ratios (RRs) as all outcomes were binary. Pooled RRs were calculated using random effect models with the DerSrlfi0monian and Laird estimator and the Mantel-Haenszel method, as clinical heterogeneity was expected. Mean differences were employed to analyze continuous outcomes. Statistical heterogeneity among studies’ effects was investigated by using Cochran Q test and I2 statistic. Prediction intervals were not used due to the small number of studies in each meta-analysis. In order to provide a more detailed analysis, pre-specified subanalyses were carried out. These subanalyses included: (1) an examination of the type of thermal ablation employed, and (2) a focused analysis of data solely from studies identified as having low or uncertain risk of bias.

Significance for heterogeneity was determined by p-values below 0.10 and I2 values surpassing 25%. In cases of both high and low heterogeneity, a DerSimonian and Laird random-effects model was employed.

The statistical analysis was conducted using Review Manager 5.4.1. A level of significance of 5% was adopted.

 Results Study characteristics and quality assessment

As detailed in Figure 1, the initial phase of identification and screening yielded a total of 437 results. Following the application of eligibility criteria, the primary analysis identified eight studies involving 1119 patients. Among these, 561 individuals (50.1%) underwent adjunctive PWI, while 558 subjects (49.9%) received catheter ablation involving PVI alone. All the included studies were randomized in design, with follow-up periods ranging from 12 to 22.5 months. The mean age of participants ranged from 56 to 71 years. Baseline characteristics of included studies are summarized in Table 1.

– PRISMA flow diagram of study screening and selection.

– Baseline characteristics of included studies
Study No. of Patients PWI+/PWI- Follow-Up† (months) Men (%) PWI+/PWI- Age† (years) PWI+/PWI- HTN (%) PWI+/PWI- DM (%) PWI+/PWI- HF (%) PWI+/PWI- CHA2DS2-VASc† PWI+/PWI- LVEF† (%) PWI+/PWI- LAD† (mm) PWI+/PWI-
Ahn 202212 50/50 15.3 ± 2 78/90 65/66 76/90 46/40 42/48 3/3 58/58 48/48
Aryana 202121 55/55 12 64/60 68/71 64/67 25/27 24/29 2.4/2.8 60/61 44/44
Kim 201422 60/60 12 77/68 56/58 42/48 13/15 15/23 NA 64/63 42/42
Kistler 202313 170/168 12 77/76 66/66 50/44 10/10 26/31 2/2 56/55 46/44
Lee 201920 102/105 16.2 ± 8.8 86/80 59/59 44/50 13/17 22/23 1.6/1.9 59/59 45/44
Pak 2020‡24 57/57 22.5±9.4 NA NA NA NA NA NA NA NA
Wong 2023‡14 39/28 12.4 ± 3.0 79/71 68/68 69/79 15/29 28/36 2.5/2.9 51/53 48/46
Yamaji 202023 24/33 NA 83/91 67/64 NA NA NA 1.8/1.5 60/60 42/46

†mean or median; ‡conference abstracts; DM: diabetes mellitus; HF: heart failure; HTN: hypertension; LAD: left atrial diameter; LVEF: left ventricular eject fraction; NA: not available; PWI+: adjunctive posterior wall isolation; PWI-: pulmonary vein isolation alone. All studies adopted a level of significance of 5%.

Among the selected studies, six used radiofrequency ablation techniques13,14,20,22-24 and two employed cryoballoon catheter ablation.12,21 Seven studies12-14,20-23 reported echocardiographic measurements including left ventricular ejection fraction and left atrium diameter at baseline. Six studies12-14,20-22provided information on the percentage of patients with hypertension, diabetes, and heart failure, along with the mean CHA2DS2-VASc score.

Quality assessed at the outcome level using GRADE methodology is presented in Table 2. The overall quality of the evidence was moderate.

– Summary of findings for the main outcomes
Number of patients RR/MD (95% CI) Certainty of evidence (GRADE*)
AF recurrence12,13,20-22,24 995 RR 0.66 (0.44, 0.98) Moderate
Subgroup: radiofrequency ablation in AF recurrence13,20,22,24 785 RR 0.81 (0.56, 1.19) Moderate
Subgroup: cryoballoon ablation in AF recurrence2,21 210 RR 0.42 (0.20, 0.87) Low
Atrial arrhythmia recurrence12-14,20-24 1119 RR 0.83 (0.65, 1.06) Moderate
Subgroup: radiofrequency ablation in atrial arrhythmia recurrence13,14,20,22-24 909 RR 0.94 (0.73, 1.21) Moderate
Subgroup: cryoballoon ablation in atrial arrhythmia recurrence12,21 210 RR 0.63 (0.44, 0.90) Low
Major clinical complications12-14,20,21,23,24 999 RR 0.81 (0.42, 1.58) Moderate
Mean procedure time12-14,21,22,24 1062 MD +23.37min (16.50, 30.23) Moderate

Data are n, RR or MD (95% CI). AF: atrial fibrillation; MD: mean difference; RR: risk ratio. *GRADE: Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation. Moderate certainty: we are moderately confident in the effect estimate; the true effect is likely to be close to the estimate of the effect, but there is a possibility that it is substantially different. Low certainty: our confidence in the effect estimate is low; the true effect might be substantially different from the estimate of the effect.

 Pooled analysis of all studies

Among individuals who underwent PVI with adjunctive PWI, there was a trend indicating reduction in AF recurrence in the PVI + PWI group (Figure 2A), without significant difference in major clinical complications (Figure 2C). However, no statistically significant difference was observed between groups concerning atrial arrhythmia recurrence (Figure 2B). As expected, mean procedural times were significantly shorter in the group undergoing catheter ablation with PVI alone (Figure 3).

– Atrial fibrillation recurrence (2A) was lower with adjunctive posterior wall isolation (PWI), while atrial arrhythmia recurrence (2B), and major clinical complications (2C) were not significantly different between groups.

– Mean procedural times were lower when performing pulmonary vein isolation alone.

To ascertain the robustness of these findings, a sensitivity analysis was conducted using the leave-one-out method. Notably, no substantial differences emerged in the overall pooled analysis for any of the endpoints under consideration.

 Subanalyses in selected populations

A subanalysis that segmented data based on the type of ablation method utilized, cryoballoon ablation in conjunction with adjunctive PWI demonstrated a significant reduction in AF (Figure 4). However, no significant difference between groups was found when radiofrequency ablation was employed (Figure 4). Regarding atrial arrhythmia recurrence, cryoballon ablation with adjunctive PWI yielded a significant reduction, which was not observed with radiofrequency ablation (Figure 5).

– Catheter ablation using pulmonary vein isolation with posterior wall isolation reduced atrial fibrillation recurrence when using cryoballoon, but not with radiofrequency ablation.

– Catheter ablation using pulmonary vein isolation with posterior wall isolation reduced atrial arrhythmia recurrence when using cryoballoon, but not with radiofrequency ablation.

Upon refining the analysis to include only studies evaluated as having low or uncertain risk of bias, the subanalysis revealed no substantial difference between groups in terms of AF recurrence (Figure 6A). Similarly, the impact on atrial arrhythmia recurrence remained statistically neutral when adjunctive PWI was considered (Figure 6B).

– Subanalysis excluding high risk of bias studies showed no significant difference between groups in terms of atrial fibrillation recurrence (6A) and atrial arrhythmia recurrence (6B).

Quality assessment

Quality assessment of each RCT is detailed in Table S1. Although no catheter ablation operators were blinded during the studies, in five references13,14,20,21,23 outcome adjudicators were kept blinded to patient treatment allocation. In all three studies labeled as high overall risk of bias,12,22,24 the operators were not blinded to randomization, thereby introducing a considerable potential risk of bias in outcome interpretation.

As depicted in Figure S1, there has been prospective evidence of publication bias, particularly among lower-weighted studies associated with lower RRs. The funnel plot demonstrates an asymmetric distribution of similarly weighted studies, primarily in the lower left corner.

 Discussion

In this systematic review and updated meta-analysis including eight studies and 1,119 patients, we compared catheter ablation using PVI alone to catheter ablation performing PVI with PWI. Primary findings suggest that isolation of the posterior wall of the left atrium was associated with lower AF recurrence rates but longer mean procedural times. However, inclusion of PWI may not significantly increase freedom from atrial arrhythmia in patients with persistent AF, despite being considered a safe procedure when compared to PVI alone.

Notably, when scrutinizing the impact of the ablation method, cryoballoon ablation with PWI significantly reduced both AF and atrial arrhythmia recurrence, whereas no significant effect was observed with radiofrequency ablation. Remarkably, when removing studies assessed as having a high risk of bias, adjunctive PWI did not lead to a decrease in either AF or atrial arrhythmia recurrence. Consequently, PWI ablation could be an additional procedure employed in patients with persistent AF. Whether new sophisticated mapping techniques targeting non-pulmonary vein foci combined with PVI ablation can improve efficacy results remains to be proved.

While adjunctive PWI reduced the recurrence of AF, the overall occurrence of atrial arrhythmias remained similar between the PVI+PWI and PVI only groups. This observation could be due to an increased incidence of atrial tachycardia following the complete isolation of the posterior wall of the left atrium.25-28 From this perspective, the advantages of decreasing AF incidence must be carefully balanced against the likelihood of patients experiencing other atrial arrhythmias, such as atrial tachycardia.26-29

Heterogeneity and inconsistency (high I2) were observed in certain endpoints of interest and could likely be attributed to several key factors: (1) ablation techniques: the variability in the types of ablation techniques used, i.e. cryoballoon or radiofrequency. Different methods may yield varying outcomes due to differences in energy delivery, injury characteristics, and tissue interactions. (2) Operator variation: different operators across various health care settings, each with varying levels of experience and skills in catheter ablation procedures, may contribute to heterogeneity. (3) Rhythm monitoring manner: the use of intermittent Holter monitors versus daily implantable device monitoring may introduce heterogeneity. These distinctive methods of rhythm monitoring may influence the precision of arrhythmia detection. (4) Risk of bias: the presence of high or uncertain risk of bias in some studies could contribute to heterogeneity. Variability in study quality and methodology can impact the reliability of results and the consistency of outcomes.

The complex nature of persistent AF, characterized by progressive degeneration and a variety of phenotypes, requires consideration of individual patient characteristics and ablation strategies, extending beyond the disease’s nature itself.27,28 Particularly when confronting extensively remodeled atria, influence of extra-pulmonary vein triggers on AF maintenance is well-acknowledged. In this context, Verma et al.2 conducted a multicenter RCT that explored the efficacy of extra-PV ablation, concluding that empirical extra-PV ablation did not offer benefits. Current guidelines16,17,29also do not recommend routine empirical extra-PV ablation in patients with persistent AF. Hence, the emphasis shifts towards the need to identify and precisely ablate extra-PV foci to enhance clinical outcomes in specific cases. Yet, the existing mapping technologies have limitations when it comes to trigger mapping. Future advancements, such as in cryoballoon12,20,29,30or pulsed field ablation, are expected to yield better long-term freedom from atrial arrhythmia outcomes. Moreover, a personalized approach, such as simulation-guided ablation integrated with image-based anatomy and individualized low-voltage area targeting, could significantly enhance clinical outcomes in persistent AF patients.30

Previous meta-analyses10,11,15 had already indicated the superiority of adjunctive PWI over PVI alone. This study provides evidence derived from a selection of RCTs, reinforced by a search strategy across multiple databases. In addition, the research conducted a quality of evidence assessment with the GRADE framework. Altogether, the results emphasize the critical need to grasp the potential of PWI ablation as a therapeutic option and underscores the significance of adopting a patient-specific, targeted approach. Long-term freedom from atrial arrhythmia hinges on understanding the atrial phenotype, identifying primary AF triggers, and tailoring treatment for individual extra-PV triggers. While the pursuit of more extensive ablation might seem appealing to enhance procedural outcomes, incomplete tissue ablation or inadequate bidirectional block can yield proarrhythmogenic consequences, further compounded by high risk of complications associated with longer procedural times.

In light of our findings, we propose that forthcoming trials should systematically evaluate guided extra-PV ablation using atrial mapping and a phenotypical approach, with the aid of cryoballoon or pulsed-field ablation. This approach could also categorize different subgroups based on phenotypical and common atrial remodeling characteristics, thus guiding further research efforts. Both clinical and preclinical data offer support, indicating that our results are clinically meaningful and not a mere coincidence.2,13,14,20,21,23

It is important to acknowledge the limitations of this study. First, the approach to rhythm monitoring post-ablation varied, with intermittent Holter monitors used in some studies,12,14,20-24 and daily or continuous monitoring facilitated by implantable devices in others.13 While daily implantable device-based monitoring would be optimal, the associated costs can be prohibitive. Additionally, the blinding of operators to randomization was not always feasible, and in some instances, those interpreting study endpoints were also not blinded.

 Conclusion

In patients diagnosed with persistent AF, the inclusion of PWI demonstrates potential benefits for achieving greater freedom from AF when compared to the conventional PVI alone. Our findings emphasize the need for approaches that consider the patient’s characteristics, the extent of atrial remodeling, and the utilization of effective mapping techniques, especially to non-pulmonary vein sites. Comprehensive PVI ablation methods, such as cryoballoon or pulsed-field-based procedures, may unveil new therapeutic options to manage patients with persistent AF.

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.

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There were no external funding sources for this study.