Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC zYnFzpjCyW3bznGbZNT7wXQ S0066-782X2025000100304 00304 10.36660/abc.20240213 Artigo Original Predição da Propensão à Cardiopatia Atrial e Fibrilação Atrial Paroxística em Pacientes com Acidente Vascular Cerebral Embólico de Origem Indeterminada (ESUS) 0009-0008-7841-6408 Kishk Ahmed Concepção e desenho da pesquisa Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo Obtenção de dados Análise estatística 2 Abdeldayem Mohamed E. Concepção e desenho da pesquisa Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 0000-0003-2648-6064 Khalil Mohamed A. Concepção e desenho da pesquisa Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 0000-0002-7580-6549 Elbarbary Mohammed Concepção e desenho da pesquisa Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo Obtenção de dados Análise estatística 1 Cardiovascular Medicine Department Faculty of Medicine Tanta University Tanta Egito Cardiovascular Medicine Department, Faculty of Medicine, Tanta University, Tanta – Egito Neuropsychiatry Department Faculty of Medicine Tanta University Tanta Egito Neuropsychiatry Department, Faculty of Medicine, Tanta University, Tanta – Egito Mohammed Elbarbary • Department of Cardiovascular Medicine, Faculty of Medicine, Tanta University, Tanta 13111, Gharbia Governorate – Egito. E-mail: mohammed.elbarbary@med.tanta.edu.eg

Mauricio Scanavacca

Não há conflito com o presente artigo

 27 01 2025 2025 122 1 e20240213 29 03 2024 27 08 2024 16 10 2024 Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da licença de atribuição pelo Creative Commons

: Predição da Propensão à Cardiopatia Atrial e Fibrilação Atrial Paroxística em Pacientescom Acidente Vascular Cerebral Embólico de Origem Indeterminada ECG: eletrocardiograma; ECHO: ecocardiograma; NT-pro BNP: peptídeo pronatriurético N-terminal; +: com; -: sem; NOAF: fibrilação de início recente; PTFV1: força terminal da onda P em V1; E/e-: razão de E para E’ onde a velocidade de pico do fluxo transmitral diastólico inicial e e- é a velocidade de pico do movimento anular mitral diastólico inicial conforme determinado pelo Doppler de onda pulsada; IVAE: índice de volume do átrio esquerdo; FE%: fração de ejeção.

Resumo Fundamento

Ainda há uma população significativa de pacientes com acidente vascular cerebral embólico de origem indeterminada (ESUS) cuja causa específica atribuível ao acidente vascular cerebral permanece desconhecida.

 Objetivos

Nossa pesquisa teve como objetivo avaliar parâmetros clínicos, eletrocardiográficos, laboratoriais e ecocardiográficos que podem predizer a propensão à fibrilação atrial paroxística (FAP).

 Métodos

Inscrevemos setenta e cinco pacientes ESUS que estavam em ritmo sinusal no momento do diagnóstico de acidente vascular cerebral para serem submetidos a monitoramento Holter de 7 dias no hospital, teste para Pro-BNP e um exame ecocardiográfico padrão. Para análise estatística, um valor de P < 0,05 foi considerado significativo.

 Resultados

A idade média dos 75 pacientes ESUS foi de 58 anos. 60% dos pacientes eram do sexo masculino, e a condição concomitante mais prevalente foi hipertensão (53,3%). Quarenta pacientes tinham cardiopatia atrial, e 15 pacientes tiveram episódios de FAP. Hipertensão e E/e- > 12 foram preditores independentes de cardiopatia atrial, com valores de p de 0,001 e 0,02, respectivamente. Em pacientes com cardiopatia atrial, foi realizada análise de regressão multivariável; velocidade de força terminal da onda P na derivação V (PTFV) > 5000 mV.ms, índice de volume do átrio esquerdo > 34 ml/m2 e fração de ejeção < 45% foram preditores independentes significativos de FA com valores de p significativos de 0,001, < 0,001 e 0,001, respectivamente.

 Conclusões

Em pacientes ESUS, a cardiopatia atrial foi prevalente. Hipertensão e uma razão E/e- maior que 12 foram preditores independentes para ela. A análise de regressão multivariável identificou PTFV1 > 5000 mV.ms, índice de volume de AE > 34 ml/m2 e fração de ejeção < 45% como preditores independentes para fibrilação atrial de início recente.

 Fibrilação Atrial Cardiopatia Atrial Acidente Vascular Cerebral Introdução

A fibrilação atrial (FA) é uma doença associada a um risco elevado de acidente vascular cerebral isquêmico, insuficiência cardíaca, declínio cognitivo, demência, infarto do miocárdio, morte súbita cardíaca e morte por todas as causas.1,2

O tromboembolismo pode ocorrer em casos de remodelação do átrio esquerdo (AE) ou cardiopatia atrial, que é caracterizada por alterações estruturais e funcionais, como fibrose atrial, disfunção endotelial e inflamação. Isso significa que a presença de FA em um eletrocardiograma (ECG) nem sempre é necessária para que o tromboembolismo se manifeste.3

Há também evidências de dissociação eletromecânica atrial em pacientes com amiloidose cardíaca que podem estar em ritmo sinusal eletrocardiográfico, apesar dos átrios fibrilantes.4 Além disso, biomarcadores cardíacos indicativos de disfunção atrial estão associados a um risco aumentado de acidente vascular cerebral e sua recorrência, mesmo na ausência de FA.5

A cardiopatia atrial pode ser definida por pelo menos um dos seguintes critérios: nível sérico de pró-peptídeo natriurético cerebral N-terminal (NT-pro BNP) maior que 250 Pg./ml; velocidade de força terminal da onda P na derivação V1 (PTFV1) no ECG maior que 5000 µv.ms; ou aumento atrial esquerdo (AAE) grave no ecocardiograma (índice de tamanho do AE 3≥ cm/m2).6

A fibrilação atrial paroxística (FAP) constitui cerca de 25%–62% de todos os casos de FA. Cerca de um terço dos pacientes que apresentaram um acidente vascular cerebral embólico e estavam em ritmo sinusal no momento do diagnóstico provaram ter episódios de FAP quando monitorados com um registrador de loop implantado (ILR).7Supõe-se que uma parte de acidente vascular cerebral embólico de origem indeterminada em pacientes (ESUS) com FAPs podem ser subdiagnosticados e submetidos a modalidades de tratamento menos eficazes: aspirina em vez de anticoagulação oral (ACO).8

Em nosso trabalho, objetivamos investigar a possibilidade de combinar variáveis eletrocardiográficas, ecocardiográficas e laboratoriais para prever a probabilidade de desenvolvimento de FA paroxística, especialmente em pacientes com ESUS. Esses preditores podem ajudar a gerenciar a população ESUS em vez do caro ILR, especialmente em países de renda média-baixa (LMICs).

Além disso, avaliamos a prevalência de cardiopatia atrial em pacientes ESUS, o que pode contribuir para tromboembolismo mesmo na ausência de FA.

 Métodos

Este estudo prospectivo observacional unicêntrico foi conduzido de junho de 2021 a janeiro de 2023. Incluímos pacientes com 18 anos ou mais que foram diagnosticados com acidente vascular cerebral isquêmico e internados na unidade de tratamento de acidente vascular cerebral, Tanta University Hospital, Egypt.

O ESUS foi diagnosticado de acordo com os critérios de consenso definidos pelo Cryptogenic Stroke/ESUS International Working Group como a presença de acidente vascular cerebral isquêmico não lacunar, a ausência de aterosclerose causando estenose luminal ≥50%, fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥30% e nenhuma fonte cardioembólica identificável de embolia.9

Pacientes com marcapasso permanente, desfibrilador cardíaco implantado, cirurgia cardíaca recente nos 30 dias anteriores à inscrição e pacientes com diagnóstico de FA em um ECG de repouso feito no momento da inscrição ou nas primeiras 24 horas de monitoramento Holter ou com diagnóstico prévio de FA permanente ou FA persistente foram excluídos.

Todos os pacientes passaram por neuroimagem e investigações vasculares após uma avaliação clínica completa e histórico detalhado. Amostras de sangue foram coletadas para conduzir testes laboratoriais de rotina. O exame cardiológico padrão incluiu ECG em repouso, sete dias de monitoramento cardíaco Holter em regime de internação e ecocardiografia transtorácica 2D.

Cada paciente recebeu um ECG de superfície padrão de 12 derivações, registrado a uma velocidade de 25 mm/s e uma voltagem de 10 mm/mV. Um único observador que era cego para o grupo de pacientes analisou os ECGs em zoom digital quatro vezes.

Os seguintes índices da onda P no ECG foram definidos e avaliados da seguinte forma:

O PTFV1 foi calculado como o produto da amplitude e da duração da deflexão terminal descendente da onda P na derivação V1.10 O PTFV1 foi medido somente se a morfologia da onda P na derivação V1 tivesse um componente negativo ou bifásico e foi excluído quando havia uma onda P positiva. As medições foram feitas no ECG de papel de admissão usando paquímetros digitais em mm e foram então convertidas para μV e ms usando a calibração de ECG de 10 mm/mV e 25 mm/s.

As durações da onda P foram medidas nas derivações V1 (PWDV1) e II (PWDII). Foi definido como o tempo do início mais precoce da atividade da onda P nas derivações até a atividade mais recente da onda P nessas derivações.10

A dispersão da onda P é definida como a diferença entre as durações máxima e mínima da onda P medidas em todas as derivações derivadas do ECG.11

Um monitoramento Holter hospitalar de 7 dias foi aplicado a todos os pacientes incluídos para medir a prevalência de fibrilação atrial de início recente (NOAF). NOAF foi definida como evidência de ECG (ou Holter) de ritmo sustentado irregular sem evidência de atividade atrial discreta em pacientes com histórico negativo de FA persistente ou permanente.12

Cada paciente foi submetido a ecocardiografia 2D utilizando uma máquina GE Vivid S5 com transdutores phased-array (M5S) (General Electric, Horten, Noruega) durante a mesma internação hospitalar. De acordo com as recomendações da Sociedade Americana de Ecocardiografia, medidas padrão de vários parâmetros ecocardiográficos e Doppler foram tomadas com a determinação da FEVE usando o método biplano de Simpson, índice de volume do átrio esquerdo (IVAE) calculado a partir de vistas apicais de quatro e duas câmaras e razão E/e-

Os pacientes foram divididos em dois grupos de acordo com a presença ou ausência de cardiopatia atrial: Grupo I, composto por indivíduos com diagnóstico de cardiopatia atrial, e Grupo II, composto por aqueles sem cardiopatia atrial.

A cardiopatia atrial foi definida por pelo menos um dos seguintes critérios: NT-pro BNP maior que 250 Pg./ml; PTFV1 no ECG maior que 5000 µv.ms; ou AAE grave no ecocardiograma (índice de tamanho do AE 3≥ cm/m2).6

Posteriormente, os pacientes foram divididos em dois subgrupos com base na ocorrência de FA de início recente: subgrupo A, que teve pelo menos um episódio de FA de início recente com duração superior a 30 segundos, e subgrupo B, que não teve episódios de FA.

Análise estatística

As variáveis contínuas apresentaram distribuição normal (verificada pelo teste de Kolmogorov-Smirnov), sendo descritas por média ± desvio padrão e testadas pelo teste t de Student não pareado.

As variáveis categóricas foram apresentadas como frequências absolutas e relativas e analisadas usando o teste χ2 ou o teste exato de Fisher, conforme apropriado.

Foi empregado um modelo de regressão logística multivariável ajustando para idade, sexo, hipertensão e diabetes mellitus, e os resultados foram apresentados.

A análise estatística foi feita online usando DATAtab: Calculadora de Estatística Online,14 onde um valor de p < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

 Resultados

A identificação inicial de 82 pacientes consecutivos com ESUS resultou na exclusão de 7 pacientes devido a problemas técnicos na obtenção de visualizações ecocardiográficas suficientes (dois casos), transferências para outros hospitais antes de completar o estudo Holter por sete dias (três casos) ou mortes hospitalares (dois casos). Assim, a coorte do estudo foi criada pela inclusão dos 75 pacientes finais.

Os pacientes incluídos foram então divididos em dois grupos com base na presença ou não de cardiopatia atrial. O Grupo I representou a população com cardiopatia atrial e incluiu 40 pacientes, e o Grupo II representou a população sem cardiopatia atrial e incluiu 35 pacientes. Posteriormente, cada grupo foi subdividido em dois subgrupos, A e B, com base na presença ou não de FA, respectivamente.

Novos episódios de FA hospitalar foram registrados em 15 pacientes (representando 20% do total de 75 ESUS), 7 pacientes no grupo I (17,5%) e 8 pacientes no grupo II (22,8%).

A idade média dos pacientes incluídos foi de 58 anos. Pacientes com cardiopatia atrial eram significativamente mais velhos do que aqueles sem cardiopatia atrial. A maioria dos pacientes era do sexo masculino. Hipertensão foi a comorbidade mais comum. Pessoas com diabetes tinham mais probabilidade de estar no grupo II. Não houve diferença estatisticamente significativa entre os dois grupos considerando gênero, hipertensão, doença arterial coronária, acidente vascular cerebral/AIT anterior ou múltiplos territórios vasculares de infarto (Tabela 1).

– Características clínicas basais da população incluída nos dois grupos
Variável Grupo I: Com cardiopatia atrial (n= 40) Grupo II: Sem cardiopatia atrial (n= 35) Valor p*
Idade 60,5±6,39 55,14±3,57 <0,01
Gênero masculino 25 (62,5%) 20 (57,1%) 0,637
Tabagismo 7 (17,1%) 8 (23,4%) 0,072
IMC (kg/m2) 27,6 ± 2,9 26,6 ± 3,1 0,126
Diabetes 6 (8%) 14 (18,67%) 0,015
Hiperlipidemia 17 (22,67%) 13 (17,33%) 0,637
Doença cardíaca isquêmica 33 (44%) 27 (36%) 0,563
Insuficiência cardíaca 5 (11,9%) 5 (14,2%) 0,82
AIT/AVC anterior 7 (9,33%) 8 (10,67%) 0,563
Infrações em múltiplos territórios vasculares 7 (9,33%) 13 (7,33) 0,55

*Foi realizado um teste Chi2. Valor de p < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. IMC: índice de massa corporal; AVC: acidente vascular cerebral

Em relação às informações ecocardiográficas, não houve diferenças estatisticamente significativas ao comparar diâmetro do AE, índice de diâmetro do AE, índice de volume do AE, volume do AE, índice de volume diastólico final do VE e índice de massa ventricular esquerda (IMVE), (Tabela 2).

– Achados laboratoriais, dados ecocardiográficos e características do ECG em ambos os grupos
Variável Grupo I: Com Cardiopatia Atrial (N= 40) Grupo II: Sem Cardiopatia Atrial (N= 35) Valor p
Resultados laboratoriais
TFGe (média ± desvio padrão) 82,43 ± 6,69 78,94±10,32 0,093
HBA1C 6,48±0,66 6,91±1,26 0,081
Colesterol LDL 104,35±24,42 100,74±34,15 0,605
Achados ecocardiográficos
Diâmetro do AE, mm 36,59 ±4,4 35,54±3,41 0,255
Índice de diâmetro do AE, mm/m2 21,45±2,53 20,85±1,99 0,265
Volume de AE, ml 53,68±10,38 53,66±9,09 0,994
IVAE, ml/m2 31,7±6,36 31,41±5,13 0,827
IVDFVE, mL/m2 58,5±2,72 59,13±3,42 0,375
IMVE, g/m2 98,4±2,99 98,03±4,53 0,677
Índices da onda P no ECG
PTFV1, mV.ms 36,88±3,8 34,7±3,94 0,017
Duração da onda P, ms 113,7±0,83 113,43±0,94 0,182
Dispersão da onda P 39,85±0,22 39,74±0,49 0,243

TFGe: taxa de filtração glomerular estimada; HBA1C: hemoglobina glicada; LDL: lipoproteínas de baixa densidade; AE: átrio esquerdo; IVDFVE: índice de volume diastólico final do VE; IVAE: índice de volume do átrio esquerdo; IMVE: índice de massa ventricular esquerda; PTFV1: força terminal da onda P em V1.

PTFV1 foi estatisticamente significativamente maior no Grupo I do que no Grupo II. No entanto, a diferença entre os dois grupos quanto à duração da onda P e dispersão da onda P não foi estatisticamente significativa.

Análise de regressão multivariável foi realizada para determinar preditores independentes de cardiopatia atrial em pacientes ESUS. Os resultados mostraram que a hipertensão e a razão E/e- foram estatisticamente significativas (Tabela 3).

– Análise de regressão multivariável mostrando preditores independentes de cardiopatia atrial em pacientes ESUS
Variável Valor p IC 95%
Idade 0,355 0,58 - 4,55
Tabagismo 0,467 0,28 - 1,8
Hipertensão 0,001 2,01 - 17,88
HBA1C > 6,5% 0,997 0 - Infinito
Dislipidemia 0,068 0,94 - 6,21
IM Prévio 0,398 0,43 - 8,17
E/e- 0,02 1,2 – 8,19
IMVE, ml/m2 0,049 1 - 1,36
FE < 45% 0,998 0,57 - 1,5
Duração da onda P (ms) 0,944 0,61 - 1,7
Dispersão da onda P (ms) 0,799 0,32 - 4,31

HBA1C: hemoglobina glicada; IM: infarto do miocárdio; AE: átrio esquerdo; IVAE: índice de volume do átrio esquerdo; E/e-: razão de E para e-, onde E é a velocidade de pico do fluxo transmitral diastólico inicial e e- é a velocidade de pico do movimento anular mitral diastólico inicial; FE: fração de ejeção; PTFV1: força terminal da onda P em V1.

Em relação aos episódios de FA, NOAF foi registrado usando sete dias de monitoramento Holter em 15 pacientes. O grupo NOAF mostrou um índice de volume de AE significativamente maior, um NT-pro BNP aumentado e um PTFV1 maior em comparação aos pacientes sem NOAF (Figura 1, Tabela 4).

– Box blot comparando A) índice de volume de AE, ml/m2, B) NT-proBNP e C) PTFV1, mV.ms entre pacientes com NOAF (+NOAF) e pacientes sem NOAF (- NOAF).

– Comparação dos determinantes da cardiopatia atrial (índice de volume do AE, NT-proBNP e PTFV1) entre pacientes com NOAF e pacientes sem NOAF
Variável NOAF durante 7 dias de monitoramento Holter n= 15 Não NOAF durante 7 dias de monitoramento Holter n= 60 Valor p*
Índice de volume do AE, ml/m2 (M ± DP) 38,8 ± 3,74 29,76 ± 4,69 <0,001
NT-proBNP pg/ml (M ± DP) 249,27 ± 66,52 326,53 ± 46,05 <0,001
PTFV1,mV.ms (M ± DP) 42,53 ± 0,55 34,02 ± 2,29 <0,001

NOAF: fibrilação atrial de início recente; NT-proBNP: peptídeo natriurético pró-atrial N-terminal; PTFV1: força terminal da onda P em V1. * Foi utilizado o teste-T. Valor de p < 0,05 foi considerado significativo.

Para identificar os determinantes independentes da FA em pacientes ESUS com cardiopatia atrial, foi realizada uma análise de regressão multivariável. Descobrimos que PTFV1 > 5000 mV.ms, índice de volume do AE > 34 ml/m2 e fração de ejeção < 45% foram preditores independentes significativos para FA (Tabela 5).

– Análise de regressão multivariável mostrando preditores independentes de fibrilação atrial em pacientes ESUS com cardiopatia atrial
Valor p IC 95%
Idade > 65 0,175 0,54 - 25,93
Tabagismo 0,4 0,07 - 3,01
Hipertensão 0,186 0,45 - 4,34
HBA1C > 6,5% 0,877 0,08 - 8,77
Dislipidemia 0,173 0,43 - 41,8
Infarto do miocárdio prévio 0,137 0,65 - 40,95
NT-pro BNP >250 pg/ml 0,087 0,61 - 59,45
E/e- >12 0,038 0 - Infinito
Índice de tamanho de AE 3 ≥ cm/m2 0,062 0 - Infinito
IVAE > 34 ml/m2 <0,001 0 - Infinito
FE < 45% 0,001 0,43 - 0,99
PTFV1 > 5000 Μv.ms 0,001 1 - 1,02
Duração da onda P (ms) 0,014 0,11 - 0,83
Dispersão da onda P (ms) 0,433 0,11 - 121,32

HBA1C: Hemoglobina glicada; NT-proBNP: peptídeo natriurético pró-atrial N-terminal: E/e-: razão de E para E’ onde Velocidade de pico do fluxo transmitral diastólico inicial e e- é Velocidade de pico do movimento anular mitral diastólico inicial conforme determinado pelo Doppler de onda pulsada; AE: átrio esquerdo: IVAE: índice de volume do átrio esquerdo; FE: fração de ejeção; PTFV1: Força terminal da onda P em V1.

 Discussão

Em 2014, o conceito de acidente vascular cerebral embólico de fonte indeterminada (ESUS) foi desenvolvido e publicado. Aproximadamente 20% de todos os acidentes vasculares cerebrais isquêmicos são causados por acidente vascular cerebral embólico de fonte indeterminada (ESUS), um subtipo de acidente vascular cerebral isquêmico criptogênico.15,16

A FA está significativamente correlacionada com acidentes vasculares cerebrais isquêmicos, contribuindo para a morbidade e mortalidade globais.1 O objetivo deste estudo foi encontrar os potenciais preditores de FA paroxística em pacientes que estavam em ritmo sinusal no momento do diagnóstico de acidente vascular cerebral (AVC). Isso ajudará na formulação de uma estratégia preventiva visando mitigar a ocorrência de AVC embólicos.

Episódios de FA de novo início (NOAF) foram registrados em 20% do total de 75 pacientes ESUS. Essa taxa de identificação de NOAF é semelhante à encontrada por Vera et al.,17 que detectaram FA em 24% dos pacientes submetidos a 15 dias de monitoramento Holter-ECG vestível. Além disso, essa ocorrência tem semelhança com o estudo conduzido por Carrazco et al.,18 que descobriram que 31% de 101 pacientes com acidente vascular cerebral criptogênico apresentaram FA enquanto eram monitorados por ILR.

Em outros estudos, a taxa de identificação de NOAF usando monitoramento Holter hospitalar por 24 horas, 48 horas e 7 dias é de 4,6%, 6,4% e 12,5%, respectivamente, enquanto a taxa de detecção usando um gravador de loop implantável por 6 meses é de 9%.19,20

Em nosso estudo, 53,3% dos pacientes ESUS tinham cardiopatia atrial. Essa proporção é comparativamente maior do que os achados relatados por Ning et al.21 e Jalini et al.,22 que relataram taxas de prevalência de 42,8% e 26,6%, respectivamente. No entanto, os critérios diagnósticos para cardiopatia atrial propostos por Shirin Jalini et al. foram limitados à presença de uma força terminal da onda p em V1 maior que 5.000 µV.ms ou AAE grave. Notavelmente, esses critérios não incorporaram a inclusão de altos níveis de NT-proBNP acima de 250 pg/ml como um critério diagnóstico.

Em relação ao PTFV1, nosso resultado corresponde ao de Hancock et al.,23que descobriram que o PTFV1 anormalmente aumentado é um biomarcador de disfunção atrial esquerda e está associado a alterações fisiopatológicas, como hipertrofia e pressões de enchimento elevadas. Evidências de coortes observacionais sugerem que o PTFV1 elevado está relacionado ao risco de acidente vascular cerebral isquêmico.24

Em relação ao IMVE grande > 34 ml/m2, a associação pode ser explicada pelo fato de que o aumento do AE carrega um potencial trombogênico provavelmente promovendo estase, lesão endotelial e formação de trombo. Isso está de acordo com Jordan et al.,25 que revelaram que o VAE indexado à área de superfície corporal do sujeito está independentemente associado ao desenvolvimento de FA em pacientes ESUS. Além disso, nossos resultados concordam com Yaghi et al.,6 que explicou a associação entre aumento do AE e subtipo de acidente vascular cerebral embólico recorrente.

O NT-proBNP elevado é uma medida de disfunção cardíaca, estiramento cardíaco e sobrecarga de volume e é um preditor de FA incidente.21 Em nosso estudo, NT-pro BNP elevado > 250 pg/mL foi encontrado em 35 pacientes; deles, apenas 7 pacientes tiveram episódios de FA durante seu monitoramento. Esses resultados correspondem aos de Chen et al.,26 que encontraram uma associação entre NT-proBNP elevado e acidente vascular cerebral isquêmico, particularmente do subtipo embólico.

Em contraste com Handke et al.,27 que mostraram que a FA é provavelmente mais prevalente entre pacientes mais velhos (>60 anos) com ESUS, não identificamos a idade como um preditor para FA. Isso pode ser atribuído ao nosso pequeno tamanho de amostra, o que limitou nossos resultados.

Um grupo de pacientes ESUS pode se beneficiar de OAC, como demonstrado por Diener et al.,15 particularmente aqueles com cardiopatia atrial. Além disso, Merkler et al.28 descobriram que a rivaroxabana foi superior à aspirina na redução do risco de acidente vascular cerebral recorrente ou embolia sistêmica entre os participantes do NAVIGATE ESUS com disfunção do VE. As diretrizes canadenses recomendam que pacientes mais velhos com ESUS não lacunar e suspeita de FA sejam submetidos a uma triagem extensiva de FA para identificar pacientes que se beneficiariam de ACO se um diagnóstico claro for encontrado.12

Enquanto os estudos RE-SPECT ESUS29 e NAVIGATE ESUS30 levantaram preocupações sobre a segurança da anticoagulação em pacientes com ESUS, lembramos da importância de avaliar o risco individual de sangramento usando a pontuação HAS-BLED.31 A função renal e o hemograma completo devem ser medidos antes de iniciar o ACO e em intervalos regulares depois disso, enquanto o ACO prescrito for dosado adequadamente.

Limitação do estudo

O estudo conduzido foi uma investigação de centro único.

O estudo envolveu um número relativamente limitado de casos.

Um único observador conduziu a análise do ECG.

 Conclusão

Em pacientes ESUS, a cardiopatia atrial foi prevalente. Hipertensão e uma razão E/e- maior que 12 foram preditores independentes para isso. A análise de regressão multivariável identificou PTFV1 > 5000 mV.ms, índice de volume do AE > 34 ml/m2 e fração de ejeção < 45% como preditores independentes para NOAF.

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Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da Faculty of medicine, Tanta University sob o número de protocol 36264PR220/6/2. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

 10.36660/abc.20240213i Original Article Predicting the Propensity of Atrial Cardiopathy and Paroxysmal Atrial Fibrillation in Patients with Embolic Stroke of Undetermined Source (ESUS) 0000-0002-7580-6549 Elbarbary Mohammed Conception and design of the research Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript and Critical revision of the manuscript for content Acquisition of data Statistical analysis 1 0009-0008-7841-6408 Kishk Ahmed Conception and design of the research Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript and Critical revision of the manuscript for content Acquisition of data Statistical analysis 2 Abdeldayem Mohamed E. Conception and design of the research Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript and Critical revision of the manuscript for content Acquisition of data 1 0000-0003-2648-6064 Khalil Mohamed A. Conception and design of the research Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript and Critical revision of the manuscript for content 1 Egypt Cardiovascular Medicine Department, Faculty of Medicine, Tanta University, Tanta – Egypt Egypt Neuropsychiatry Department, Faculty of Medicine, Tanta University, Tanta – Egypt Mohammed Elbarbary • Department of Cardiovascular Medicine, Faculty of Medicine, Tanta University, Tanta 13111, Gharbia Governorate – Egypt E-mail: mohammed.elbarbary@med.tanta.edu.eg.

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Mauricio Scanavacca

Predicting the Propensity of Atrial Cardiopathy and Paroxysmal Atrial Fibrillation in Patients with Embolic Stroke of Undetermined Source (ESUS) ECG: eletrocardiogram; ECHO: echocardiography; NT-pro BNP: N-terminal pro-atrial natriuretic peptide; +: with; -: without; NOAF: new onset atrial fibrilation; PTFV1: P-wave terminal force in V1; E/e-: ratio of E to E’ where peak velocity of early diastolic transmitral flow and e- is peak velocity of early diastolic mitral annular motion as determined by pulsed wave Doppler; LAVI: left atrial volume index; EF%: ejection fraction.

Abstract Background

There is still a significant population of patients with embolic stroke of Undetermined Source (ESUS) whose specific attributable cause of the stroke remains unknown.

 Objectives

Our research aimed to assess clinical, electrocardiogram, laboratory, and echocardiographic parameters that may predict the propensity of paroxysmal atrial fibrillation (PAF).

 Methods

We enrolled seventy-five ESUS patients who were in sinus rhythm at the time of stroke diagnosis to undergo in-hospital 7-day Holter monitoring, testing for Pro-BNP, and a standard echocardiographic examination. For statistical analysis, a P-value < 0.05 was considered significant.

 Results

The average age of the 75 ESUS patients was 58 years old. 60% of the patients were male, and the most prevalent concomitant condition was hypertension (53.3%). Forty patients had atrial cardiopathy, and 15 patients had PAF episodes. Hypertension and the E/e- > 12 were independent predictors of atrial cardiopathy, with p-values of 0.001 and 0.02, respectively. In patients with atrial cardiopathy, multivariable regression analysis was performed; PTFV > 5000 Mv.ms, LA volume index > 34 ml/m2, and ejection fraction < 45% were significant independent predictors of AF with significant p values of 0.001, < 0.001, and 0.001 respectively.

 Conclusions

In ESUS patients, atrial cardiopathy was prevalent. Hypertension and an E/e- ratio greater than 12 were independent predictors for it. Multivariable regression analysis identified PTFV1 > 5000 mV.ms, LA volume index > 34 ml/m2, and ejection fraction < 45% as independent predictors for new-onset atrial fibrillation.

 Atrial Fibrillation Atrial Cardiopathy Stroke Introduction

Atrial fibrillation (AF) is a disease linked to an elevated risk of ischemic stroke, heart failure, cognitive decline, dementia, myocardial infarction, sudden cardiac death (SCD), and all-cause death.1,2

Thromboembolism can occur in cases of left atrial (LA) remodeling or atrial cardiopathy, which is characterized by structural and functional changes such as atrial fibrosis, endothelial dysfunction, and inflammation. This means that the presence of AF in an electrocardiogram (ECG) is not always necessary for thromboembolism to manifest.3

There is also evidence of atrial electromechanical dissociation in patients with cardiac amyloidosis who may be in electrocardiographic sinus rhythm despite fibrillating atria.4 Furthermore, cardiac biomarkers indicative of atrial dysfunction are linked to an increased risk of stroke and its recurrence, even in the absence of AF.5

Atrial cardiopathy could be defined by at least one of the following criteria: serum N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-pro BNP) level greater than 250 Pg./ml; P-wave terminal force velocity in lead V1 (PTFV1) on ECG greater than 5000 µv.ms; or severe left atrial enlargement (LAE) on echocardiogram (LA size index 3≥ cm/m2).6

Paroxysmal atrial fibrillation (PAF) constitutes about 25%–62% of the whole AF cases. About one-third of patients who presented with an embolic stroke and were in sinus rhythm at the time of diagnosis proved to have PAF episodes when monitored with an implanted loop recorder (ILR).7It is hypothesized that a portion of embolic stroke of Undetermined Source patients (ESUS) with PAFs may be underdiagnosed and subjected to less effective treatment modalities: aspirin instead of oral anticoagulation (OAC).8

In our work, we aimed to investigate the possibility of combining Electrocardiographic, echocardiographic, and laboratory variables to predict the likelihood of paroxysmal AF development, especially in patients with ESUS. These predictors may help manage the ESUS population rather than the expensive ILR, especially in low-middle-income countries (LMICs).

Additionally, we assessed the prevalence of atrial cardiopathy in ESUS patients, which may contribute to thromboembolism even in the absence of AF.

 Methods

This prospective observational single-center study was conducted from June 2021 to January 2023. We included patients aged 18 years and older who were diagnosed with ischemic stroke and admitted to the stroke care unit, neuropsychiatry department, Tanta University Hospital, Egypt.

ESUS was diagnosed according to the consensus criteria defined by the Cryptogenic Stroke/ESUS International Working Group as the presence of non-lacunar ischaemic stroke, the absence of atherosclerosis causing ≥50% luminal stenosis, left ventricular ejection fraction (LVEF) ≥30%, and no identifiable cardioembolic source of embolism.9

Patients with a permanent pacemaker, an implanted cardiac defibrillator, recent cardiac surgery within 30 days of enrollment, and patients diagnosed with AF on a resting ECG done at enrollment or with a previous diagnosis of permanent AF or persistent AF were excluded.

All patients had neuroimaging and vascular investigations following a thorough clinical assessment and detailed history. Blood samples were collected to conduct routine laboratory tests. The cardiologic standard workup included resting ECG, seven days of inpatient cardiac Holter monitoring, and 2D transthoracic echocardiography.

Every patient received a standard 12-lead surface ECG, recorded at a speed of 25 mm/s and a 10 mm/mV voltage. A single observer who was blind to the patient group analyzed the ECGs at four times digital zoom.

The following P wave indices in ECG were defined and assessed as follows:

PTFV1 was calculated as the product of the amplitude and the duration of the terminal downward deflection of the P-wave in lead V1.10 PTFV1 was only measured if the P-wave morphology in lead V1 had a negative or biphasic component and was excluded when there was a positive P-wave. Measurements were made on the admission paper ECG using digital calipers in mm and were then converted to μV and ms using the ECG calibration of 10 mm/mV and 25 mm/s.

The P-wave durations were measured in lead V1 (PWDV1) and II (PWDII). It was defined as the time from the earliest commencement of P-wave activity in the leads to the latest P-wave activity in these leads. 10

P-wave dispersion is defined as the difference between maximum and minimum P-wave durations measured at all ECG-derived leads.11

A 7-day in-hospital Holter monitoring was applied to all included patients to measure the prevalence of new-onset atrial fibrillation (NOAF). NOAF was defined as ECG (or Holter) evidence of irregular sustained rhythm with no evidence of discrete atrial activity in patients with a negative history of persistent or permanent AF.12

Each patient had 2D echocardiography utilizing a GE Vivid S5 machine with phased-array transducers (M5S) (General Electric, Horten, Norway) during the same hospital stay. According to the recommendations of the American Society of Echocardiography, standard measurements of several echocardiographic and Doppler parameters were taken with the determination of LVEF using Simpson’s biplane method, left atrial volume index (LAVI) calculated from apical four- and two-chamber views, and E/e- ratio.13

Patients were divided into two groups according to the presence or absence of atrial cardiopathy: Group I, consisting of individuals diagnosed with atrial cardiopathy, and Group II, comprising those without atrial cardiopathy.

Atrial cardiopathy was defined by at least one of the following criteria: serum N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-pro BNP) level greater than 250 Pg./ml; P-wave terminal force velocity in lead V1 (PTFV1) on ECG greater than 5000 µv.ms; or severe LAE on echocardiogram (LA size index 3≥ cm/m2).6

Subsequently, patients were divided into two subgroups based on the occurrence of NOAF: subgroup A, which had at least one episode of NOAF lasting longer than 30 seconds, and subgroup B, which had no episodes of AF.

Statistical analysis

Continuous variables presented normal distribution (verified through the Kolmogorov-Smirnov test), being described by mean ± standard deviation and tested with the unpaired Student t-test.

Categorical variables were presented as absolute and relative frequencies and analyzed using the χ2 test or Fisher’s exact test as appropriate.

A multivariable logistic regression model adjusting for age, sex, hypertension, and diabetes mellitus was employed, and results were presented.

Statistical analysis was done online using DATAtab: Online Statistics Calculator,14 where a p-value of <0.05 was considered statistically significant.

 Results

The initial identification of 82 consecutive patients with ESUS resulted in the exclusion of 7 patients because of technical issues in obtaining sufficient echocardiographic views (two cases), transfers to other hospitals before completing the Holter study for seven days (three cases), or in-hospital deaths (two cases). Thus, the study cohort was created by including the final 75 patients.

The included patients were then split into two groups based on whether or not they had atrial cardiopathy. Group I represented the population with atrial cardiopathy and included 40 patients, and Group II represented the population without atrial cardiopathy and included 35 patients. Subsequently, each group was subdivided into two subgroups, A and B, based on whether or not AF was present, respectively.

In-hospital NOAF episodes were recorded in 15 patients (representing 20% out of the total 75 ESUS), 7 patients in group I (17.5%), and 8 patients in group II (22.8%).

The average age of the included patients was 58 years old. Patients with atrial cardiopathy were significantly older than those with no atrial cardiopathy. The majority of patients were male. Hypertension was the most common comorbidity. People with diabetes were more likely to be in group II. There was no statistically significant difference between the two groups considering gender, hypertension, coronary artery disease, previous stroke/TIA, or Multiple vascular territories of infarction (Table 1).

– Baseline clinical characteristics of the included population in the two groups
Variable Group I: With atrial cardiopathy (n= 40) Group II: Without atrial cardiopathy (n= 35) p Value*
Age 60.5±6.39 55.14±3.57 <0.01
Male gender 25 (62.5%) 20 (57.1%) 0.637
Smoking 7 (17.1%) 8 (23.4%) 0.072
BMI (kg/m2) 27.6 ± 2.9 26.6 ± 3.1 0.126
Diabetes 6 (8%) 14 (18.67%) 0.015
Hyperlipidemia 17 (22.67%) 13 (17.33%) 0.637
Ischaemic heart disease 33 (44%) 27 (36%) 0.563
Heart failure 5 (11.9%) 5 (14.2%) 0.82
Previous TIA/Stroke 7 (9.33%) 8 (10.67%) 0.563
Multiple vascular territories infractions 7 (9.33%) 13 (7.33) 0.55

*A Chi2 test was performed. P value < 0.05 was considered statistically significant. BMI: body mass index.

Regarding echocardiographic information, there were no statistically significant differences when comparing LA diameter, LA diameter index, LA volume index, LA volume, LVEDVi, and LVMi, (Table 2).

– Laboratory findings, echocardiographic data, and ECG characteristics in both groups
Variable Group I: With Atrial Cardiopathy (N= 40) Group II: Without Atrial Cardiopathy (N= 35) p Value
Laboratory findings
eGFR (mean ± Sd.) 82.43 ± 6.69 78.94±10.32 0.093
HBA1C 6.48±0.66 6.91±1.26 0.081
LDL-cholesterol 104.35±24.42 100.74±34.15 0.605
Echocardiographic findings
LA diameter, mm 36.59 ±4.4 35.54±3.41 0.255
LA diameter index, mm/m2 21.45±2.53 20.85±1.99 0.265
LA volume, ml 53.68±10.38 53.66±9.09 0.994
LAVI, ml/m2 31.7±6.36 31.41±5.13 0.827
LVEDVi, ml/m2 58.5±2.72 59.13±3.42 0.375
LVMi, g/m2 98.4±2.99 98.03±4.53 0.677
P wave indices in ECG
PTFV1, mV.ms 36.88±3.8 34.7±3.94 0.017
P wave duration, ms 113.7±0.83 113.43±0.94 0.182
P wave Dispersion 39.85±0.22 39.74±0.49 0.243

eGFR: estimated glomerular filtration rate; HBA1C: Glycated hemoglobin; LDL: low density lipoproteins; LA: left atrium; LVEDVi: LV end-diastolic volume index; LAVI: left atrial volume index; LVMi: left ventricular mass index; PTFV: P-wave terminal force in V1.

PTFV1 was statistically significantly higher in Group I than in Group II. However, the difference between the two groups as regards P wave duration and P-wave dispersion was not statistically significant.

Multivariable regression analysis was performed to determine independent predictors of atrial cardiopathy in ESUS patients. The results showed that hypertension and the E/e- ratio were statistically significant (Table 3).

– Multivariable regression analysis showing independent predictors of atrial cardiopathy in ESUS patients
Variable p value 95% CI
Age 0.355 0.58 - 4.55
Smoking 0.467 0.28 - 1.8
Hypertension 0.001 2.01 - 17.88
HBA1C > 6.5 % 0.997 0 - Infinity
Dyslipidaemia 0.068 0.94 - 6.21
Prior MI 0.398 0.43 - 8.17
E/e- 0.02 1.2 – 8.19
LAVI, ml/m2 0.049 1 - 1.36
EF < 45% 0.998 0.57 - 1.5
P wave duration ( ms ) 0.944 0.61 - 1.7
P wave Dispersion (ms) 0.799 0.32 - 4.31

HBA1C: Glycated hemoglobin; MI: myocardial infarction; LA: left atrium; LAVI: left atrial volume index; E/e-: Ratio of E to e- where E is Peak velocity of early diastolic transmitral flow and e- is Peak velocity of early diastolic mitral annular motion; EF: ejection fraction; PTFV1: P-wave terminal force in V1.

Regarding AF episodes, NOAF was recorded using seven days of Holter monitoring in 15 patients. The NOAF group showed a significantly higher LA volume index, an increased NT-pro BNP, and a higher PTFV1 compared to the patients without NOAF (Figure 1, Table 4).

– Box blot comparing A) LA volume index, ml/m2, B) NT-proBNP and C) PTFV1, mV.ms among patients with NOAF (+ NOAF) and patients without NOAF (- NOAF).

– Comparing determinants of atrial cardiopathy (LA volume index, NT-proBNP, and PTFV1) between patients with NOAF and patients without NOAF
Variable NOAF during 7 days of Holter monitoring n= 15 No NOAF during 7 days of Holter monitoring n= 60 p value*
LA volume index, ml/m2 (M ± SD) 38.8 ± 3.74 29.76 ± 4.69 <0.001
NT-proBNP pg/ml (M ± SD) 249.27 ± 66.52 326.53 ± 46.05 <0.001
PTFV1,mV.ms (M ± SD) 42.53 ± 0.55 34.02 ± 2.29 <0.001

NOAF: New-onset atrial fibrillation; NT-proBNP: N-terminal pro-atrial natriuretic peptide; PTFV1: P-wave terminal force in V1. * T-test was used. P value <0.05 was considered significant.

In order to identify the independent determinants of AF in ESUS patients with atrial cardiopathy, a multivariable regression analysis was performed. We found that PTFV1 > 5000 mV.ms, LA volume index > 34 ml/m2, and ejection fraction <45% were significant independent predictors for AF (Table 5).

– Multivariable regression analysis showing independent predictors of atrial fibrillation in ESUS patients with atrial cardiopathy
p value 95% CI
Age > 65 0.175 0.54 - 25.93
Smoking 0.4 0.07 - 3.01
Hypertension 0.186 0.45 - 4.34
HBA1C > 6.5 % 0.877 0.08 - 8.77
Dyslipidaemia 0.173 0.43 - 41.8
Prior Myocardial Infarction 0.137 0.65 - 40.95
NT-pro BNP>250 pg/ml 0.087 0.61 - 59.45
E/e- > 12 0.038 0 - Infinity
LA size index 3 ≥ cm/m2 0.062 0 - Infinity
LAVI > 34 ml/m2 <0.001 0 - Infinity
EF < 45% 0.001 0.43 - 0.99
PTFV1 > 5000 mV.ms 0.001 1 - 1.02
P wave duration ( ms ) 0.014 0.11 - 0.83
P wave Dispersion (ms) 0.433 0.11 - 121.32

HBA1C: Glycated hemoglobin; NT-proBNP: N-terminal pro-atrial natriuretic peptide; E/e-: Ratio of E to E’ where Peak velocity of early diastolic transmitral flow and e- is Peak velocity of early diastolic mitral annular motion as determined by pulsed wave Doppler; LA: left atrium; LAVI: left atrial volume index; EF: ejection fraction; PTFV1: P-wave terminal force in V1.

 Discussion

In 2014, the concept of embolic stroke of undetermined source (ESUS) was developed and published. Approximately 20% of all ischaemic strokes are caused by embolic stroke of an undetermined source (ESUS), a subtype of cryptogenic ischaemic stroke.15,16

AF is significantly correlated with ischemic strokes, contributing to global morbidity and mortality.1 The purpose of this study was to find the potential predictors of paroxysmal AF in patients who were in sinus rhythm at the time of stroke diagnosis. This will aid in the formulation of a preventive strategy aiming at mitigating the occurrence of embolic strokes.

NOAF episodes were recorded in 20% of the total 75 ESUS patients. This rate of NOAF identification is similar to that found by Vera et al.17 who detected AF in 24% of patients who underwent 15 days of wearable Holter-ECG monitoring. Moreover, this occurrence has a resemblance to the study conducted by Carrazco et al.18, who found that 31% of 101 patients with cryptogenic stroke had AF while being monitored by ILR.

In other studies, the rate of identification of NOAF using inpatient Holter monitoring for 24 hours, 48 hours, and 7 days is 4.6%, 6.4%, and 12.5%, respectively, whereas the rate of detection using an implantable loop recorder for 6 months is 9%.19,20

In our study, 53.3% of ESUS patients had atrial cardiopathy. This proportion is comparatively higher than the findings reported by Ning et al.21 and Jalini et al.22, who reported prevalence rates of 42.8% and 26.6%, respectively. Nevertheless, the diagnostic criteria for atrial cardiopathy proposed by Shirin Jalini et al. were limited to the presence of a p-wave terminal force in V1 greater than 5,000 µV.ms or severe LAE. Notably, these criteria did not incorporate the inclusion of high NT-proBNP levels over 250 pg/ml as a diagnostic criterion.

Regarding PTFV1, our result matches that of Hancock et al.23, who found that abnormally increased PTFV1 is a biomarker of left atrial dysfunction and is associated with pathophysiological changes such as hypertrophy and elevated filling pressures. Evidence from observational cohorts suggests that elevated PTFV1 is related to the risk of ischemic stroke.24

As regards large LAVI > 34 ml/m2, the association could be explained by the fact that LAE carries a thrombogenic potential likely by promoting stasis, endothelial injury, and thrombus formation. This is in accordance with Jordan et al.25, who revealed that the LAVI to the subject’s body surface area is independently associated with the development of AF in ESUS patients. Additionally, our results agree with Yaghi et al.6, who explained the association between LAE and recurrent embolic stroke subtype.

Elevated NT-proBNP is a measure of cardiac dysfunction, cardiac stretch, and volume overload and is a predictor of incident AF.21 In our study, elevated NT-pro BNP > 250 pg/mL was found in 35 patients; of them, only 7 patients had AF episodes during their monitoring. These results match those of Chen et al.26 who found an association between elevated NT-proBNP and ischemic stroke, particularly of the embolic subtype.

In contrast to Handke et al.27 who showed that AF is likely to be more prevalent among older (>60 years) patients with ESUS, we did not identify age as a predictor for AF. This could be attributed to our small sample size, which limited our results.

A group of ESUS patients may benefit from OAC, as demonstrated by Diener et al.15 particularly those with atrial cardiopathy. Additionally, Merkler et al.28 found that rivaroxaban was superior to aspirin in reducing the risk of recurrent stroke or systemic embolism among NAVIGATE ESUS participants with LV dysfunction. The Canadian guidelines recommend that older patients with non-lacunar ESUS and suspected AF undergo extensive AF screening to identify patients who would benefit from OAC if a clear diagnosis is found.12

As long as the RE-SPECT ESUS29 and NAVIGATE ESUS30 studies have raised concerns about the safety of anticoagulation in patients with ESUS, we recall the importance of assessing individual bleeding risk using the HAS-BLED score.31 Renal function and complete blood count should be measured before starting OAC and at regular intervals after that while the prescribed OAC is dosed appropriately.

Study limitation

The conducted study was a single-center investigation.

The study involved a relatively limited number of cases.

A single observer conducted the ECG analysis.

 Conclusion

In ESUS patients, atrial cardiopathy was prevalent. Hypertension and an E/e- ratio greater than 12 were independent predictors for it. Multivariable regression analysis identified PTFV1 > 5000 mV.ms, LA volume index > 34 ml/m2, and ejection fraction < 45% as independent predictors for NOAF.

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

This study was approved by the Ethics Committee of the Faculty of medicine, Tanta University under the protocol number 36264PR220/6/2. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

There were no external funding sources for this study.