Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC QYTCW3PBV3jfyWrZpp9JWsc S0066-782X2025000100302 00302 10.36660/abc.20240204 Artigo Original Influência do Polimorfismo de Inserção/Deleção do Gene da Enzima Conversora de Angiotensina na Adiposidade e na Função Cardíaca em Pacientes com Insuficiência Cardíaca 0009-0004-7024-0701 Vale Marla Darlene Machado Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 2 0000-0001-7017-0599 Ribeiro Édina Caroline Ternus Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 2 3 Knobloch Ingrid da Silveira Obtenção de dados; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 4 Schwartz Ida Vanessa Doederlein Análise e interpretação dos dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 2 5 6 Sperb-Ludwig Fernanda Análise e interpretação dos dados Análise estatística Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 5 6 0000-0002-3620-4334 Souza Gabriela Corrêa Concepção e desenho da pesquisa Análise e interpretação dos dados Obtenção de financiamento Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 2 Programa de Pós-Graduação em Alimentação, Nutrição e Saúde Universidade Federal do Rio Grande do Sul Porto Alegre RS Brasil Programa de Pós-Graduação em Alimentação, Nutrição e Saúde – Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS – Brasil Hospital de Clínicas de Porto Alegre Porto Alegre RS Brasil Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Porto Alegre, RS – Brasil Programa de Pós-Graduação em Cardiologia e Ciências Cardiovasculares Universidade Federal do Rio Grande do Sul Porto Alegre RS Brasil Programa de Pós-Graduação em Cardiologia e Ciências Cardiovasculares – Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS – Brasil Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre Porto Alegre RS Brasil Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde – Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre, Porto Alegre, RS – Brasil Programa de Pós-Graduação em Genética e Biologia Molecular Universidade Federal do Rio Grande do Sul Porto Alegre RS Brasil Programa de Pós-Graduação em Genética e Biologia Molecular – Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS – Brasil Departamento de Genética Universidade Federal do Rio Grande do Sul Porto Alegre RS Brasil Departamento de Genética – Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS – Brasil Gabriela Corrêa Souza • Programa de Pós-Graduação em Alimentação, Nutrição e Saúde – Universidade Federal do Rio Grande do Sul – Avenida Ramiro Barcelos, 2400, 2 andar. CEP 90035-003, Porto Alegre, RS – Brasil Email: gcsouza@hcpa.edu.br

Natália Olivett

Não há conflito com o presente artigo

 20 01 2025 1 2025 122 1 e20240204 25 03 2024 27 08 2024 16 10 2024 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

: Influência do Polimorfismo de Inserção/Deleção do Gene da Enzima Conversora de Angiotensina na Adiposidade e na Função Cardíaca em Pacientes com Insuficiência Cardíaca Associações do polimorfismo da ECA na insuficiência cardíaca. Alelo D: deleção. ECA: enzima conversora de angiotensina; IC: insuficiência cardíaca; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; BIA: análise de bioimpedância elétrica; CC: circunferência da cintura; RCQ: razão cintura-quadril; RCE: razão cintura-estatura.

Resumo Fundamento

O polimorfismo de Inserção/Deleção (I/D) da enzima conversora de angiotensina (ECA) (rs4340) está associado à patogênese da insuficiência cardíaca (IC). Esse polimorfismo pode contribuir para uma maior propensão à IC grave e ao excesso de peso.

 Objetivo

Avaliar a adiposidade, a função cardíaca e sua associação com o polimorfismo I/D da ECA em pacientes com IC.

 Métodos

Estudo transversal com indivíduos ambulatoriais com idade ≥18 anos diagnosticados com IC. A análise genética foi realizada por reação em cadeia da polimerase seguida de eletroforese em gel de agarose. A fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) foi determinada por ecocardiografia. O estado nutricional foi avaliado pelo índice de massa corporal, enquanto a adiposidade foi avaliada pela análise de Bioimpedância elétrica (BIA), circunferência da cintura, razão cintura-quadril e razão cintura-estatura. O nível de significância adotado foi de 5% (p < 0,05).

 Resultados

Setenta e um indivíduos foram incluídos, com média de idade de 55,8 ± 13,0 anos, predominantemente do sexo masculino (66,2%), com classe funcional I e II (90,9%) e FEVE mediana de 30% (24-40). A prevalência de sobrepeso foi de 38%, obesidade classe I foi de 23,9% e obesidade classe II e III foi de 12,7%, com 50,7% apresentando excesso de adiposidade conforme avaliado pela BIA. Um total de 88 alelos D e 54 alelos I do gene da ECA foram identificados. Em relação aos genótipos da ECA, 38,1% eram DD, 47,8% eram ID e 14,1% eram II. Na análise multivariada, o alelo D (genótipos DD+ID versus II) foi associado à FEVE (RP de 0,995; IC de 95% 0,991–1,000; p = 0,048) e à etiologia da IC (cardiomiopatia dilatada: RP 1,283; IC de 95% 1,039–1,583; p = 0,021). Nenhuma associação independente foi encontrada com a adiposidade.

 Conclusão

A presença do alelo D do polimorfismo da ECA está associada à FEVE e à etiologia da IC. Apesar da prevalência do sobrepeso na amostra, não foram encontradas associações independentes.

 Polimorfismo Genético Insuficiência Cardíaca Adiposidade Introdução

A insuficiência cardíaca (IC) é uma síndrome clínica complexa com origens multifatoriais envolvendo fatores genéticos e ambientais.1,2 Entre os fatores envolvidos na patogênese e progressão da doença está o polimorfismo genético da enzima conversora de angiotensina (ECA).3-5

A prevalência crescente de IC, juntamente com o rápido aumento da obesidade, representa uma ameaça substancial à saúde.6 O acúmulo de tecido adiposo visceral e pericárdico eleva o débito cardíaco e a carga de trabalho. Estima-se que 29% a 40% dos indivíduos com IC estejam acima do peso e 30% a 49% sejam obesos.2 Há uma relação dose-dependente entre o índice de massa corporal (IMC) elevado e o risco de IC, sendo a obesidade uma das principais causas de ICFEp.6

A Enzima Conversora de Angiotensina-I (ECA 3.4.15.1) regula a pressão arterial (PA) e a homeostase cardiovascular por meio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA).1-3 O polimorfismo pode estar associado à incidência e progressão da IC, elevando os níveis circulantes de ECA e resultando em aumento da PA, disfunção sistólica, fibrose e remodelação cardíaca.3-5

O polimorfismo de inserção/deleção (I/D) da ECA (rs4340), localizado no gene da ECA (OMIM 106180) no cromossomo 17, influencia a inserção (alelo I) ou deleção (alelo D) de uma sequência alu de 287 pares de bases no íntron 16.3 Esse polimorfismo apresenta três genótipos (II, DD e ID), com o alelo I associado à atividade enzimática reduzida e o alelo D à atividade aumentada, correlacionando-se com a exacerbação da IC e o risco de sobrepeso.3-5 Além de influenciar a PA, a ECA inibe a diferenciação dos adipócitos, limitando a adipogênese e o armazenamento do tecido adiposo, e resultando em deposição lipídica ectópica, com consequente comprometimento da função cardíaca e contribuição para a disfunção.4,5-9

Embora estudos anteriores associem o polimorfismo da ECA à predisposição à hipertensão arterial sistêmica (HAS),10 existe uma escassez de literatura sobre sua associação com a IC. Este estudo visa preencher essa lacuna, explorando a interação entre polimorfismo, função cardíaca e adiposidade em pacientes com IC para fornecer mais informações sobre o manejo da doença, compreendendo a influência do alelo D e do genótipo DD sobre a predisposição ao sobrepeso e exacerbação da função cardiovascular. O objetivo deste estudo é avaliar a adiposidade, a função cardíaca e sua associação com o polimorfismo da ECA em pacientes com IC.

 Métodos População do estudo

Trata-se de um desenho transversal, envolvendo indivíduos com idade ≥ 18 anos de ambos os sexos, com diagnóstico estabelecido de IC, recrutados no período entre novembro de 2022 a outubro de 2023 em um ambulatório especializado de um hospital terciário no sul do Brasil. O estudo foi composto por pacientes com IC crônica das classes funcionais I–IV da NYHA (New York Heart Association).

Critérios de exclusão: a) histórico prévio de infarto agudo do miocárdio; b) insuficiência hepática e renal, em terapia de substituição renal; c) diabetes tipo 1; e d) incapacidade de realizar análise de bioimpedância elétrica (BIA), como no caso de pacientes amputados ou indivíduos com IMC > 39,9 kg/m2.

Dados sociodemográficos, comorbidades, tratamento farmacológico, classe funcional da NYHA (New York Heart Association) e etiologia da IC foram extraídos do prontuário eletrônico e confirmados durante a consulta de pesquisa.

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (CAEE: 63243822.2.0000.5327), em conformidade com os princípios da Declaração de Helsinque. Todos os pacientes deram consentimento por escrito.

 Medição da adiposidade e função cardíaca

A avaliação antropométrica incluiu o uso de uma balança digital (Toledo®, Araçatuba, São Paulo, Brasil) para peso corporal e um estadiômetro vertical (Veeder-Root® 2,0 m, São Bernardo do Campo, São Paulo, Brasil) para medição da a estatura.11 O IMC foi categorizado de acordo com pontos de corte estabelecidos.12

A adiposidade foi avaliada por BIA (tetrapolar, modelo 450, 800 mA, 50 kHz, Biodynamics Corporation, Seattle, Washington, EUA) seguindo o protocolo padrão.13 O ponto de corte para análise do excesso de adiposidade foi estabelecido em 38% para mulheres e 27% para homens em relação à massa gorda.14

A circunferência cintura (CC) e a circunferência do quadril foram medidas com uma fita métrica inelástica. O risco cardiovascular e o excesso de peso foram determinados com base em valores de referência, incluindo CC > 94 cm para homens e 80 cm para mulheres, razão cintura-quadril (RCQ) ≥ 1,0 para homens e > 0,85 para mulheres e razão cintura-estatura (RCE) > 0,5 para homens e mulheres.15-18

Resultados de ecocardiografia bidimensional usando o método de Simpson foram empregados para determinar a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE). Essa medida categoriza a IC em três grupos: fração de ejeção reduzida (ICFEr) quando a FEVE é < 40%, fração de ejeção intermediária (ICFEi) com FEVE entre 40-49% e fração de ejeção preservada (ICFEp), com FEVE é ≥ 50%.1,2

 Análise genética

Amostras de sangue (4 mL) com EDTA como anticoagulante foram coletadas e armazenadas. A extração de DNA foi realizada usando o kit Easy DNA Purification™ (Invitrogen™), seguido pela amplificação do polimorfismo ECA por reação em cadeia da polimerase (PCR). Os produtos de PCR foram genotipados por eletroforese em gel de agarose. Os primers usados foram: 5’-CTG GAG AGC CAC TCC CAT CCT TTC T-3’ e 5’-GAC GTG GCC ATC ACA TTC GTC AGA T-3’. As condições de PCR foram as seguintes: desnaturação inicial a 95 °C por 5 minutos; seguido por ciclos a 95°C por 40 segundos, 62 °C por 45 segundos, 72 °C por 45 segundos e uma extensão final a 72 °C por 5 minutos. Fragmentos de polimorfismo da ECA com deleção (alelo D) e sem deleção (alelo I) de 190 e 490 pares de bases, respectivamente, foram visualizados em um gel de agarose a 1,5% contendo coloração de ácido nucleico GelRed (Sigma-Aldrich).

 Análise estatística

As variáveis contínuas foram descritas como média ± desvio padrão ou mediana e intervalo interquartil (percentis 25 a 75) de acordo com a normalidade dos dados, que foi avaliada usando o teste de Shapiro-Wilk. O teste t de Student não pareado ou ANOVA unidirecional com Tukey post-hoc para amostras independentes foi aplicado para a comparação de médias. Em caso de assimetria, o teste de Mann-Whitney ou Kruskal-Wallis foi usado. No entanto, no teste de Kruskal-Wallis, o teste post hoc de Dunn não foi conduzido porque não houve valor-p < 0,05. Variáveis categóricas foram descritas por frequência absoluta/relativa e o teste qui-quadrado de Pearson ou teste exato de Fisher foi usado para avaliar associações. Em caso de significância, a análise residual identificou associações. Frequências genéticas foram testadas para equilíbrio de Hardy-Weinberg.

Os grupos foram formados de acordo com os três genótipos (II, DD e ID) do polimorfismo da ECA. Para analisar o efeito independente do alelo D, os participantes foram divididos em dois grupos: aqueles com a presença do alelo D (genótipos DD + ID) e aqueles sem o alelo D (somente genótipo II).

A interação dos alelos da ECA e variáveis de interesse foi analisada por regressão de Poisson, com um estimador robusto usado para controlar fatores de confusão. Na análise multivariada, variáveis de interesse com um valor-p < 0,20 na análise univariada foram consideradas.

O nível de significância adotado foi de 5% (p < 0,05) e as análises foram realizadas usando o SPSS 21.0 (IBM Corp., Armonk, NY, EUA).

 Resultados

Foram incluídos 71 pacientes, sendo 66,2% do sexo masculino, com média de idade de 55,8 ± 13 anos. A maioria dos pacientes apresentou classes funcionais NYHA I e II (90,9%) e FEVE mediana de 30% (24-40). Em relação à prevalência de sobrepeso e obesidade, 38% dos pacientes estavam acima do peso, 23,9% tinham obesidade classe I e 12,7% tinham obesidade classe II e III. A BIA revelou que 50,7% dos pacientes apresentavam excesso de adiposidade. Parâmetros antropométricos incluindo CC, RCQ e RCE indicaram um risco cardiovascular aumentado e excesso de peso, conforme mostrado na Tabela 1.

– Características clínicas, demográficas e antropométricas dos genótipos do polimorfismo da ECA e presença ou ausência do alelo D em indivíduos com insuficiência cardíaca
Genótipo Alelo D
Total DD ID II p Presença Ausência p
N.º de pacientes 71 27 34 10 61 10
Sexo (%)
Feminino 24 (33,8) 6 (22,2) 16 (47,1) 2 (20,0) 0,077§ 22 (36,1) 2 (20,0) 0,477§
Masculino 47 (66,2) 21 (77,8) 18 (52,9) 8 (80,0) 39 (63,9) 8 (80,0)
Idade (anos) 55,8 ± 13,0 57,2 ± 12,3 56,1 ± 12,4 50,8 ± 16,7 0,404* 56,6 ± 12,3 50,8 ± 16,7 0,191†
Ano de escolaridade 8 (4,0 – 11,0) 8 (4,0 – 11,0) 8 (4,0 – 11,0) 8 (4,0 – 9,0) 0,940‡ 8 (4,0 – 11,0) 8 (4,0 – 9,0) 0,752//
Etnia (%)
Branco 64 (90,1) 24 (88,9) 31 (91,2) 9 (90,0) 1,000§ 55 (90,2) 9 (90,0) 1,000§
Não branco 7 (9,9) 3 (11,1) 3 (8,8) 1 (10,0) 6 (9,8) 1 (10,0)
Número de comorbidades 2 (1,0 – 3,0) 1 (1,0 – 3,0) 2 (1,0 – 2,0) 0,5 (0,0 – 3,0) 0,321‡ 2 (1,0 – 2,5) 0,5 (0,0 – 3,0) 0,198//
Comorbidades (%)
DM 20 (28,2) 9 (33,3) 8 (23,5) 3 (30,0) 0,693§ 17 (27,9) 3 (30,0) 1,000§
HAS 26 (36,6) 8 (29,6) 14 (41,2) 4 (40,0) 0,631§ 22 (36,1) 4 (40,0) 1,000§
DRC 7 (9,9) 3 (11,1) 3 (8,8) 1 (10,0) 1,000§ 6 (9,8) 1 (10,0) 1,000§
DLP 5 (7,0) 3 (11,1) 2 (5,9) 0 (0,0) 0,688§ 5 (8,2) 0 (0,0) 1,000§
Tempo desde o diagnóstico de IC (%)
≤ 18 meses 16 (24,6) 5 (19,2) 6 (20,0) 5 (55,6) 0,067§ 11 (19,6)a 5 (55,6)b 0,034 §
≥ 18 meses 49 (75,4) 21 (80,8) 24 (80,0) 4 (44,4) 45 (80,4)b 4 (44,4)a
Etiologia da IC (%)
Isquêmica 7 (11,1) 5 (20,80)a 1 (3,40)a 1 (10,0)a 0,009 § 6 (11,3)a 1 (10,0)a 0,025 §
Cardiomiopatia Dilatada 12 (19,0) 1 (4,20)a 6 (20,70)b 5 (50,0)a.b 7 (13,2)a 5 (50,0)b
Outras etiologias 44 (69,8) 18 (75,50)a 22 (75,90)a 4 (40,0)a 40 (75,5)a 4 (40,0)b
FEVE (%) 30 (24,0 – 40,0) 32 (25,0 – 45,0) 30 (23,0 – 40,0) 24 (18,5 – 33,2) 0,114‡ 31 (24,5 – 41,0) 24 (18,5 – 33,2) 0,050 //
Classificação da FEVE (%)
ICFEr 51 (71,8) 17 (63,0) 25 (73,5) 9 (90,0) 0,682§ 42 (68,9) 9 (90,0) 0,564§
ICFEi 12 (16,9) 6 (22,2) 5 (14,7) 1 (10,0) 11 (18,0) 1 (10,0)
ICFEp 8 (11,3) 4 (14,8) 4 (11,8) 0 (0,0) 8 (13,1) 0 (0,0)
Classificação NYHA (%)
I e II 60 (90,9) 25 (96,2) 30 (90,9) 5 (71,4) 0,137§ 55 (93,2) 5 (71,4) 0,118§
III e IV 6 (9,1) 1 (3,8) 3 (9,1) 2 (28,6) 4 (6,80) 2 (28,6)
Número de medicamentos 7 (6,0 – 9,0) 8 (6,0 – 11,0) 7 (5,7 – 9,2) 6,5 (5,7 – 8,0) 0,365‡ 7 (6,0 –10,0) 7 (4,0 – 8,3) 0,294//
Medicamentos (%)
IECA/BRA/INRA 58 (81,7) 24 (88,9) 26 (76,5) 8 (80,0) 0,443§ 50 (82,0) 8 (80,0) 0,881§
Betabloqueadores 69 (97,2) 26 (96,3) 33 (97,1) 10 (100,0) 1,000§ 59 (96,7) 10 (100,0) 1,000§
Diuréticos 58 (81,7) 23 (85,2) 58 (81,7) 7 (70,0) 0,584§ 51 (83,6) 7 (70,0) 0,376§
Espironolactona 56 (78,9) 22 (81,5) 25 (73,5) 9 (90,0) 0,448§ 48 (77,0) 9 (90,0) 0,448§
TFG (ml/min) 71,0 ± 26,3 69,8 ± 27,2 68,3 ± 25,8 83,2 ± 25,0 0,286* 69,0 ± 26,2 83,2 ± 25,0 0,115†
Creatinina (mg/dL) 1,0 (0,8 –1,4) 1,2 (0,9 – 1,4) 1,1 (0,8 – 1,5) 1,0 (0,7 – 1,2) 0,557* 1,2 (0,9 – 1,5) 1,0 (0,7 –1,3) 0,305‡
Peso (kg) 79,9 ± 17,1 84,1 ± 15,5 76,2 ± 17,0 81,1 ± 19,7 0,189* 79,7 ± 16,8 81,1 ± 19,7 0,812†
IMC (kg/m2) 28,8 ± 4,9 30,0 ± 4,5 27,9 ± 5,3 28,6 ± 4,9 0,274* 28,9 ± 5,0 28,6 ± 4,9 0,878†
Classificação BMI (%)
Normal 18 (25,4) 4 (14,8) 12 (35,3) 2 (20,0) 0,169§ 16 (26,2) 2 (20,0) 0,224§
Sobrepeso 27 (38,0) 12 (44,4) 12 (35,3) 3 (30,0) 24 (39,3) 3 (30,0)
Obesidade Classe I 17 (23,9) 5 (18,5) 7 (20,6) 5 (50,0) 12 (19,7) 5 (50,0)
Obesidade Classe II e III 9 (12,7) 6 (22,2) 3 (8,8) 0 (0,0) 9 (14,8) 0 (0,0)
CC (cm) 101,4 ± 13,3 102,2 ± 13,3 102,2 ± 13,3 102,2 ± 13,3 0,145* 101,33 ± 13,0 102,4 ± 15,6 0,832†
RCQ (cm) 0,9 ± 0,1 1,0 ± 0,1 0,9 ± 0,1 0,9 ± 0,1 0,218* 0,9 ± 0,1 0,9 ± 0,1 0,968†
RCE (cm) 0,6 ± 0,1 0,6 ± 0,1 0,6 ± 0,1 0,6 ± 0,1 0,241* 0,6 ± 0,7 0,6 ± 0,7 0,892†
Gordura Corporal (%) 29,9 ± 6,3 29,7 ± 5,9 30,7 ± 6,9 28,1 ± 5,2 0,528* 30,2 ± 6,5 28,1 ± 5,2 0,327†
Homens 27,7 ± 5,0 27,7 ± 4,9 27,6 ± 5,7 27,6 ± 3,7 0,997§ 27,7 ± 5,2 27,6 ± 3,7 0,944§
Mulheres 34,81 ± 6,2 36,7 ± 3,1 34,8 ± 6,6 30,3 ± 11,6 0,461§ 35,2 ± 5,7 30,3 ± 11,6 0,298§
Classificação da adiposidade (%)
Normal 34 (49,3) 14 (51,9) 15 (46,9) 5 (50,0) 0,929§ 29 (49,2) 5 (50,0) 1,000§
Excesso de adiposidade 35 (50,7) 13 (48,1) 17 (53,1) 5 (50,0) 30 (50,8) 5 (50,0)
Gordura Corporal (kg) 24,5 ± 8,2 25,3 ± 7,8 24,1 ± 8,6 23,2 ± 8,4 0,754* 24,7 ± 8,2 23,2 ± 8,4 0,613†

Dados expressos como média ± desvio padrão ou mediana e (percentis 25 e 75); *ANOVA unidirecional; †Teste t de Student; ‡Kruskal-Wallis; §Teste qui-quadrado ou teste exato de Fisher; //Mann-Whitney; Presença do alelo D: genótipos DD + ID; Ausência do alelo D: genótipo II; Associação estatisticamente significativa pelo teste de resíduos ajustados em nível de significância de 5%, letras diferentes: diferença estatisticamente significativa entre os grupos p < 0,005; INRA: inibidor da neprilisina/receptor da angiotensina; DM: Diabetes Mellitus; HAS: hipertensão arterial sistêmica; DRC: doença renal crônica; DLP: dislipidemia; IECA: inibidor da enzima conversora de angiotensina; BRA: Bloqueadores dos Receptores da Angiotensina; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; ICFEr: insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida; ICFEi: insuficiência cardíaca com fração de ejeção intermediária; ICFEp: insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada; NYHA: New York Heart Association; TFG: Taxa de Filtração Glomerular; CC: circunferência da cintura; RCQ: razão cintura-quadril; RCE: razão cintura-estatura.

Genótipo e frequências de alelo

A frequência alélica foi de 88 alelos D e 54 alelos I. As distribuições genotípicas foram 38,1% para DD, 47,8% para ID e 14,1% para II. As frequências do polimorfismo I/D da ECA estavam em equilíbrio de Hardy-Weinberg.

 Características clínicas e antropométricas no polimorfismo da ECA

A análise univariada foi conduzida para avaliar potenciais variáveis de confusão (Tabela 1 do material suplementar). Na análise multivariada, ao avaliar a associação do alelo D com as variáveis de interesse, verificou-se que a FEVE (p = 0,048) e a etiologia da cardiomiopatia dilatada (CMD) (p = 0,021) estavam associadas à presença do alelo D (DD+ID versus II) em comparação aos indivíduos sem o alelo D. Ao avaliar especificamente a influência do genótipo DD entre os demais genótipos, verificou-se que a CMD (p = 0,020) e a etiologia isquêmica (p = 0,024) estavam associadas ao genótipo DD em comparação ao genótipo ID. Além disso, essas associações entre FEVE (p = 0,013), etiologia da CMD (p < 0,001) e o genótipo DD persistem quando comparadas ao genótipo II. Outras variáveis, como estado nutricional, CC, RCQ, RCE e percentual de gordura corporal, não apresentaram associações significativas na análise multivariada, conforme descrito na Tabela 2.

– Análise de regressão de Poisson multivariada entre genótipos de polimorfismo da ECA e presença ou ausência do alelo D, características clínicas e adiposidade em indivíduos com insuficiência cardíaca
DD + ID vs II DD vs ID DD vs II
RP IC de 95% p* RP IC de 95% p† RP IC de 95% p‡
FEVE (%) 0,995 0,991 - 1,000 0,048 0,996 0,990 - 1,001 0,118 0,989 0,980 - 0,998 0,013
Classificação da FEVE (%)
ICFEr 1,145 1,040 - 1,261 0,006 1,193 0,941 0 1,512 0,144 1,411 1,132 - 1,758 0,002
ICFEi 1,060 0,925 - 1,216 0,402 1,060 0,782 - 1,436 0,709 1,166 0,926 - 1,468 0,192
ICFEp 1 1 1
Etiologia da IC (%)
Isquêmica 1,047 0,820 - 1,337 0,714 0,755 0,591 - 0,964 0,024 0,969 0,747 - 1,257 0,813
Cardiomiopatia Dilatada 1,283 1,039 - 1,583 0,021 1,216 1,032 - 1,433 0,020 1,584 1,260 - 1,992 < 0,001
Outras etiologias 1 1 1
IMC (Kg/m2) 0,999 0,986 - 1,013 0,879 0,988 0,972 - 1,005 0,154 0,968 0,968 - 1,015 0,469
Classificação BMI (%)
Normal 1 1 1
Sobrepeso 0,985 0,832 - 1,165 0,857 0,873 0,727- 1,047 0,143 0,958 0,686 - 1,338 0,802
Obesidade Classe I 1,169 0,952 - 1,437 0,136 0,893 0,733- 1,087 0,259 1,212 0,868- 1,692 0,260
Obesidade Classe II e III 0,906 0,789 - 1,039 0,157 0,774 0,573 - 1,046 0,096 0,806 0,605 - 1,073 0,140
CC (cm) 1,000 0,994 - 1,006 0,969 0,995 0,988 - 1,002 0,132 0,999 0,989 - 1,008 0,763
RCQ 0,815 0,269 - 2,473 0,718 0,729 0,216 - 2,456 0,610 0,658 0,137 - 3,168 0,602
RCE 0,882 0,333 - 2,335 0,800 0,432 0,146 - 1,282 0,131 0,572 0,121 - 2,711 0,482
Gordura Corporal (%) 0,989 0,973 - 1,005 0,185 0,998 0,983 - 1,014 0,837 0,993 0,970 - 1,017 0,563

Razão de prevalência (RP) e intervalo de confiança (IC) de 95%; IC: insuficiência cardíaca; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; ICFEr: insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida; ICFEi: insuficiência cardíaca com fração de ejeção intermediário; ICFEp: insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada; IMC: índice de massa corporal; CC: circunferência da cintura; RCQ: razão cintura-quadril; RCE: razão cintura-estatura. Modelo multivariável - FEVE: ajustada para sexo e betabloqueador*, ‡ ou IECA/BRA/INRA†; Classificação da FEVE, etiologia da IC: ajustada para sexo e betabloqueador*, ‡ ou IECA/BRA/INRA†; Gordura corporal, CC, RCQ, RCE, IMC, Estado nutricional: ajustado para sexo, betabloqueador*, ‡ ou IECA/BRA/INRA†, e classificação da FEVE*, ‡ ou etiologia da IC†.

 Discussão

Os principais achados deste estudo são a associação entre a presença do alelo D e o genótipo DD do gene da ECA com FEVE e etiologia em pacientes com IC. O excesso de adiposidade foi prevalente na amostra, porém, não foram identificadas associações independentes com polimorfismo.

Em contraste com estudos anteriores, que indicaram redução da FEVE em pacientes com o genótipo DD,3,18,19 nosso estudo apresenta uma perspectiva diferente, indicando que a FEVE mediana é menor em pacientes sem a presença do alelo D, possivelmente relacionada ao menor tempo de diagnóstico. Isso ocorre porque os portadores do alelo D têm um tempo de diagnóstico maior e, como resultado, o bloqueio neuro-humoral (interação farmacogenética entre o uso de betabloqueador e inibidores da ECA)19 pode ter neutralizado a atividade excessiva do SRAA secundária à DD, influenciando essa diferença entre os grupos. No entanto, ao analisar a associação entre a presença do alelo D ou do genótipo DD versus II, observou-se que a FEVE aumentou em associação com a diminuição da prevalência do alelo. Sendo assim, a relevância clínica deste achado implica que pacientes com o alelo D e genótipo DD, quando comparados ao II, apresentam uma deterioração mais pronunciada da função cardíaca.

O perfil genotípico da ECA na população estudada mostra baixa prevalência do genótipo II em comparação com estudos internacionais, nos quais uma prevalência de 23% foi identificada.20 Ao comparar esses resultados com estudos nacionais, a prevalência do II foi ainda menor, representando apenas 3% a 4,5% da população.3,18 Dado que essa alteração genômica é relativamente recente, a inserção dessa sequência Alu ainda não está completamente estabelecida no genoma humano, apresentando também variações na distribuição entre diferentes grupos étnicos.21 Portanto, essa baixa prevalência do genótipo II pode estar relacionada a essa característica da população.

Nosso estudo revelou predomínio de indivíduos de descendência europeia (90,1%). Em contrapartida, estudos nacionais realizados em outras regiões do país3,18 mostraram maior percentual de indivíduos de descendência africana (14,1% a 36%) e de outras etnias (12,6% a 16,2%). Isso evidencia a heterogeneidade epidemiológica presente no Brasil; entretanto, a região sul tem uma proporção maior de indivíduos de descendência europeia. Em relação aos outros genótipos, observamos um alinhamento com dados europeus, mostrando uma prevalência maior do genótipo ID.19

Outro achado foi a associação da etiologia da CMD com uma prevalência aumentada do alelo D e genótipo DD em pacientes com IC, corroborando achados anteriores22,23 que estabeleceram essa relação entre o polimorfismo da ECA e a disfunção sistólica do ventrículo esquerdo. Isso pode ser atribuído à ativação neuro-humoral mais intensa do SRAA.3,18,19 O polimorfismo I/D da ECA desempenha um papel significativo, contribuindo com cerca de 50% para a variação nos níveis circulantes de ECA.22,23 O alelo D intensifica a atividade da ECA, aumentando a síntese de angiotensina e potencializando a ativação do SRAA, o que resulta em dilatação cardíaca.24 Além disso, a etiologia isquêmica da IC foi associada a uma redução na prevalência do genótipo DD em comparação ao ID, possivelmente devido à ausência de influência do polimorfismo da ECA em doenças cardíacas isquêmicas.25

Embora o genótipo DD tenha sido previamente associado ao risco de sobrepeso/obesidade na população em geral,8 devido à sua interação com o crescimento e a função dos adipócitos, a relação entre o polimorfismo e o sobrepeso foi explorada em pacientes hipertensos, apresentando resultados conflitantes.24,26 No entanto, no presente estudo, nenhuma associação independente de polimorfismo com adiposidade foi observada, o que pode ser devido à alta prevalência de sobrepeso/obesidade na amostra em comparação a outras populações. As diferenças no IMC médio dos genótipos da ECA entre nosso estudo e o de Sun et al.24 foram, respectivamente: 30,0 kg/m2 vs 26,1 kg/m2 para DD; 27,9 kg/m2 vs 26,0 kg/m2 para ID; e 28,6 kg/m2 vs 25,9 kg/m2 para II.

A prevalência significativa de excesso de adiposidade entre pacientes com IC é um fator preocupante, dada a considerável ameaça à saúde que a obesidade representa. O acúmulo de tecido adiposo, especialmente na região visceral e gordura pericárdica, resulta em aumento do débito cardíaco e da carga de trabalho.1,2,8 Estudos recentes apontam para uma relação dose-dependente entre o aumento do IMC e o risco de IC, sendo a obesidade considerada uma das principais causas de ICFEp.6,9 Nesse cenário, é crucial implementar intervenções eficazes, incluindo monitoramento nutricional, visando estimular a redução de peso e mitigar os riscos relacionados à adiposidade.

Possíveis limitações deste estudo incluem o número restrito de participantes, especialmente no grupo de genótipo II, possivelmente relacionado à gravidade da população predominantemente composta por indivíduos com genótipos DD e ID. O método padrão-ouro para análise da composição corporal é a absorciometria de raios X de dupla energia (DEXA). Na sua ausência, a BIA foi usada. No entanto, a BIA apresenta certas limitações, como a dificuldade em distinguir com precisão entre água extracelular e intracelular. Isso pode tornar a estimativa da massa corporal suscetível a desequilíbrios eletrolíticos ou variações no estado de hidratação, que são comuns em pacientes com IC. Em nosso estudo, protocolos específicos foram adotados para minimizar essas limitações e, na presença de edema, o teste não foi realizado. Embora este seja o primeiro estudo a avaliar o polimorfismo da ECA em pacientes brasileiros com IC e vários resultados relevantes tenham sido obtidos com significância estatística, há uma necessidade evidente de estudos futuros com uma amostra mais ampla, capaz de explorar essas e outras variáveis potencialmente relacionadas à gravidade da IC e a alteração na composição corporal.

 Conclusão

Em resumo, este estudo demonstrou que a presença do alelo D do polimorfismo da ECA está associada à etiologia da FEVE e da IC. Apesar da prevalência do sobrepeso na amostra, não foram encontradas associações independentes.

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Este artigo é parte de dissertação de mestrado de Marla Darlene Machado Vale pelo Programa de Pós-Graduação em Alimetação, Nutrição e Saúde da Universidade Federal do Rio Grande do Sul.

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital de Clínicas de Porto Alegre sob o número de protocolo 63243822.2.0000.5327. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.

Para informação adicional, por favor, clique aqui.

O presente estudo foi financiado por Fundo de Incentivo à Pesquisa (FIPE) do Hospital de Clínicas de Porto Alegre e à Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES).

 10.36660/abc.20240204i Original Article Influence of Insertion/Deletion Polymorphism of the Angiotensin Converting Enzyme Gene on Adiposity and Cardiac Function in Patients with Heart Failure 0009-0004-7024-0701 Vale Marla Darlene Machado Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for content 1 2 0000-0001-7017-0599 Ribeiro Édina Caroline Ternus Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Critical revision of the manuscript for content 2 3 Knobloch Ingrid da Silveira Acquisition of data Critical revision of the manuscript for content 4 Schwartz Ida Vanessa Doederlein Analysis and interpretation of the data Critical revision of the manuscript for content 2 5 6 Sperb-Ludwig Fernanda Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Critical revision of the manuscript for content 5 6 0000-0002-3620-4334 Souza Gabriela Corrêa Conception and design of the research Analysis and interpretation of the data Obtaining financing Critical revision of the manuscript for content 1 2 Brazil Programa de Pós-Graduação em Alimentação, Nutrição e Saúde – Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS – Brazil Brazil Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Porto Alegre, RS – Brazil Brazil Programa de Pós-Graduação em Cardiologia e Ciências Cardiovasculares – Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS – Brazil Brazil Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde – Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre, Porto Alegre, RS – Brazil Brazil Programa de Pós-Graduação em Genética e Biologia Molecular – Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS – Brazil Brazil Departamento de Genética – Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS – Brazil Gabriela Corrêa Souza • Programa de Pós-Graduação em Alimentação, Nutrição e Saúde – Universidade Federal do Rio Grande do Sul - Avenida Ramiro Barcelos, 2400, 2 andar. Postal Code 90035-003, Porto Alegre, RS – Brazil Email: gcsouza@hcpa.edu.br Natália Olivetti

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

: Influence of Insertion/Deletion Polymorphism of the Angiotensin Converting Enzyme Gene on Adiposity and Cardiac Function in Patients with Heart Failure Allele D: deletion. ACE: angiotensin-converting enzyme. HF: heart failure. LVEF: left ventricular ejection fraction. BIA: bioelectrical impedance analysis. WC: waist circumference. WHR: waist-to-hip ratio. WHtR: waist-to-height ratio. DCM: dilated cardiomyopathy.

Abstract Background

The angiotensin-converting enzyme (ACE) insertion/deletion (I/D) polymorphism (rs4340) is associated with the pathogenesis of heart failure (HF). This polymorphism may contribute to a greater propensity for severe HF and excess weight.

 Objective

To evaluate adiposity, cardiac function, and their association with ACE I/D polymorphism in HF patients.

 Methods

Cross-sectional study with ambulatory individuals ≥18 years diagnosed with HF. Genetic analysis was performed using polymerase chain reaction followed by agarose gel electrophoresis. Left ventricular ejection fraction (LVEF) was determined by echocardiography. Nutritional status was assessed using body mass index, while adiposity was analyzed using bioelectrical impedance analysis (BIA), waist circumference, waist-to-hip ratio, and waist-to-height ratio. The adopted significance level was 5% (p < 0.05).

 Results

Seventy-one individuals were included, with a mean age of 55.8 ± 13.0 years, predominantly male (66.2%), with functional class I and II (90.9%), and a median LVEF of 30% (24-40). The prevalence of overweight was 38%, class I obesity was 23.9%, and class II and III obesity was 12.7%, with 50.7% exhibiting excess adiposity as assessed by BIA. A total of 88 D alleles and 54 I alleles of the ACE gene were identified. Regarding ACE genotypes, 38.1% were DD, 47.8% were ID, and 14.1% were II. In the multivariate analysis, the D allele (DD + ID genotypes versus II) was associated with LVEF (PR 0.995; 95% CI 0.991–1.000; p = 0.048) and with the etiology of HF (dilated cardiomyopathy: PR 1.283; 95% CI 1.039–1.583; p = 0.021). No independent association was found with adiposity.

 Conclusion

The presence of the D allele of the ACE polymorphism is associated with LVEF and HF etiology. Despite overweight being prevalent in the sample, no independent associations were found.

 Genetic Polymorphism Heart Failure Adiposity Introduction

Heart failure (HF) is a complex clinical syndrome with multifactorial origins involving genetic and environmental factors.1,2 Among the factors involved in the pathogenesis and progression of the disease is the genetic polymorphism of the angiotensin-converting enzyme (ACE).3-5

The increasing prevalence of HF, along with the rapid rise in obesity, poses a substantial health threat.6 The accumulation of visceral and pericardial adipose tissue elevates cardiac output and workload. It is estimated that 29% to 40% of individuals with HF are overweight, and 30% to 49% are obese.2 There is a dose-dependent relationship between elevated BMI and the risk of HF, with obesity being one of the main causes of HFpEF.6

Angiotensin-converting Enzyme-I (ACE 3.4.15.1) regulates Blood Pressure (BP) and cardiovascular homeostasis through the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS).1-3 The polymorphism can be associated with the incidence and progression of HF, elevating circulating levels of ACE and resulting in increased BP, systolic dysfunction, fibrosis, and cardiac remodeling.3-5

The insertion/deletion (I/D) polymorphism of ACE (rs4340), located in the ACE gene (OMIM 106180) on chromosome 17, influences the insertion (allele I) or deletion (allele D) of a 287 base pair alu sequence in intron 16.3 This polymorphism presents three genotypes (II, DD, and ID), with the I allele associated with reduced enzymatic activity and the D allele with increased activity, correlating with HF exacerbation and the risk of overweight.3-5 Besides influencing BP, ACE inhibits adipocyte differentiation, limiting adipogenesis and adipose tissue storage, resulting in ectopic lipid deposition, affecting cardiac function, and contributing to dysfunction.4,5-9 Although previous studies associate ACE polymorphism with predisposition to systemic arterial hypertension (SAH),10 there is limited literature on its association with HF. This study aims to fill this gap by exploring the interaction between polymorphism, cardiac function, and adiposity in HF patients, to provide insights into disease management, understanding the influence of the D allele and DD genotype on predisposition to overweight and exacerbation of cardiovascular function. The objective of this study is to evaluate adiposity, cardiac function, and their association with ACE polymorphism in HF patients.

 Methods Study population

This is a cross-sectional design involving individuals ≥ 18 years of both sexes with an established diagnosis of HF, recruited from November 2022 to October 2023 at a specialized outpatient clinic of a tertiary hospital in southern Brazil. The study consisted of patients with chronic HF of New York Heart Association (NYHA) functional classes I–IV.

Exclusion criteria: a) prior history of acute myocardial infarction; b) liver and kidney failure, undergoing renal replacement therapy; c) type 1 diabetes; and d) inability to perform Bioelectrical Impedance Analysis (BIA), such as amputees or individuals with body mass index (BMI) > 39.9 kg/m2.

Socio-demographic data, comorbidities, pharmacological treatment, New York Heart Association (NYHA) functional class, and etiology of HF were extracted from the electronic medical record and confirmed during the research consultation.

This study was approved by the Research Ethics Committee of Hospital de Clínicas de Porto Alegre (CAEE: 63243822.2.0000.5327), following the Declaration of Helsinki. All patients provided written consent.

 Measurement of adiposity and cardiac function

Anthropometric assessment included the use of a digital scale (Toledo®, Araçatuba, São Paulo, Brazil) for body weight and a vertical stadiometer (Veeder-Root® 2.0 m, São Bernardo do Campo, São Paulo, Brazil) to measure height.11 BMI was categorized according to established cutoff points.12

Adiposity was assessed by bioelectrical impedance analysis (BIA) (tetrapolar, model 450 ,800 mA, 50 kHz, Biodynamics Corporation, Seattle, Washington, USA) following standard protocol.13 The cutoff point for excess adiposity analysis was set at 38% for women and 27% for men relative to fat mass.14

Waist circumference (WC) and hip circumference were measured with an inelastic measuring tape. Cardiovascular risk and excess weight were determined based on reference values, including WC > 94 cm for men and 80 cm for women, waist-hip ratio (WHR) ≥ 1.0 for men and > 0.85 for women, and waist-to-height ratio (WHtR) > 0.5 for men and women.15-18

Two-dimensional echocardiography results using the Simpson method were employed to determine left ventricular ejection fraction (LVEF). This measure categorizes HF into three groups: reduced ejection fraction (HFrEF) when LVEF is < 40%, mildly reduced ejection fraction (HFmrEF) with LVEF between 40-49%, and preserved ejection fraction (HFpEF) when LVEF is ≥ 50%.1,2

 Genetic analysis

Blood samples (4 mL) with EDTA as an anticoagulant were collected and stored. DNA extraction was performed using the Easy DNA Purification kit™ (Invitrogen™), followed by ACE polymorphism amplification by polymerase chain reaction (PCR). PCR products were genotyped by agarose gel electrophoresis. The primers used were: 5’-CTG GAG AGC CAC TCC CAT CCT TTC T-3’ and 5’-GAC GTG GCC ATC ACA TTC GTC AGA T-3’. PCR conditions were as follows: initial denaturation at 95 °C for 5 minutes; followed by cycles at 95 °C for 40 seconds, 62 °C for 45 seconds, 72 °C for 45 seconds, and a final extension at 72 °C for 5 minutes. ACE polymorphism fragments with deletion (D allele) and without deletion (I allele) of 190 and 490 base pairs, respectively, were visualized on a 1.5% agarose gel containing GelRed nucleic acid stain (Sigma-Aldrich).

 Statistical analysis

Continuous variables were described as mean ± standard deviation or median and interquartile range (25th - 75th percentiles) according to data normality, which was assessed using the Shapiro-Wilk test. Unpaired Student’s t-test or One-way ANOVA with post-hoc Tukey for independent samples was applied to compare means. In case of asymmetry, the Mann-Whitney or Kruskal-Wallis test was used. However, in the Kruskal-Wallis test, Dunn’s post hoc test was not conducted because there was no p-value < 0.05. Categorical variables were described by absolute/relative frequency and Pearson’s Chi-square test or Fisher’s exact test was used to evaluate associations. If there was significance, the residual analysis identified associations. Genetic frequencies were tested for Hardy-Weinberg equilibrium.

The groups were separated according to the three genotypes (II, DD, and ID) of the ACE polymorphism. To analyze the independent effect of the D allele, participants were divided into two groups: those with the presence of the D allele (DD + ID genotypes) and those without the D allele (II genotype only).

The interaction of ACE alleles and variables of interest was analyzed by Poisson regression, with a robust estimator used to control confounding factors. In the multivariate analysis, variables of interest with a p-value < 0.20 in the univariate analysis were considered.

The adopted significance level was 5% (p < 0.05) and analyses were performed using SPSS 21.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA).

 Results

A total of 71 patients were included, with 66.2% being male, with a mean age of 55.8 ± 13 years. The majority of patients presented with NYHA functional classes I and II (90.9%) and a median LVEF of 30% (24-40). Regarding the prevalence of overweight and obesity, 38% of patients were overweight, 23.9% had class I obesity, and 12.7% had class II and III obesity. BIA analysis revealed that 50.7% of patients had excess adiposity. Anthropometric parameters including WC, WHR, and WHtR indicated an increased cardiovascular risk and excess weight, as shown in Table 1.

– Clinical, demographic, and anthropometric characteristics of ACE polymorphism genotypes and presence or absence of the D allele in individuals with heart failure
Genotype D Allele
Total DD ID II p Presence Absence p
Number of Patients 71 27 34 10 61 10
Gender (%)
Female 24 (33.8) 6 (22.2) 16 (47.1) 2 (20.0) 0.077§ 22 (36.1) 2 (20.0) 0.477§
Male 47 (66.2) 21 (77.8) 18 (52.9) 8 (80.0) 39 (63.9) 8 (80.0)
Age (years) 55.8 ± 13.0 57.2 ± 12.3 56.1 ± 12.4 50.8 ± 16.7 0.404* 56.6 ± 12.3 50.8 ± 16.7 0.191†
Year of Education 8 (4.0 – 11.0) 8 (4.0 – 11.0) 8 (4.0 – 11.0) 8 (4.0 – 9.0) 0.940‡ 8 (4.0 – 11.0) 8 (4.0 – 9.0) 0.752//
Ethnicity (%)
White 64 (90.1) 24 (88.9) 31 (91.2) 9 (90.0) 1.000§ 55 (90.2) 9 (90.0) 1.000§
Non-White 7 (9.9) 3 (11.1) 3 (8.8) 1 (10.0) 6 (9.8) 1 (10.0)
Number of Comorbidities 2 (1.0 – 3.0) 1 (1.0 – 3.0) 2 (1.0 – 2.0) 0.5 (0.0 – 3.0) 0.321‡ 2 (1.0 – 2.5) 0.5 (0.0 – 3.0) 0.198//
Comorbidities (%)
DM 20 (28.2) 9 (33.3) 8 (23.5) 3 (30.0) 0.693§ 17 (27.9) 3 (30.0) 1.000§
SAH 26 (36.6) 8 (29.6) 14 (41.2) 4 (40.0) 0.631§ 22 (36.1) 4 (40.0) 1.000§
CKD 7 (9.9) 3 (11.1) 3 (8.8) 1 (10.0) 1.000§ 6 (9.8) 1 (10.0) 1.000§
DLP 5 (7.0) 3 (11.1) 2 (5.9) 0 (0.0) 0.688§ 5 (8.2) 0 (0.0) 1.000§
Time Since Diagnosis of HF (%)
≤ 18 months 16 (24.6) 5 (19.2) 6 (20.0) 5 (55.6) 0.067§ 11 (19.6)a 5 (55.6)b 0.034 §
≥ 18 months 49 (75.4) 21 (80.8) 24 (80.0) 4 (44.4) 45 (80.4)b 4 (44.4)a
HF Etiology (%)
Ischemic 7 (11.1) 5 (20.80)a 1 (3.40)a 1 (10.0)a 0.009 § 6 (11.3)a 1 (10.0)a 0.025 §
Dilated Cardiomyopathy 12 (19.0) 1 (4.20)a 6 (20.70)b 5 (50.0)a.b 7 (13.2)a 5 (50.0)b
Other Etiologies 44 (69.8) 18 (75.50)a 22 (75.90)a 4 (40.0)a 40 (75.5)a 4 (40.0)b
LVEF (%) 30 (24.0 – 40.0) 32 (25.0 – 45.0) 30 (23.0 – 40.0) 24 (18.5 – 33.2) 0.114‡ 31 (24.5 – 41.0) 24 (18.5 – 33.2) 0.050 //
LVEF Classification (%)
HRrEF 51 (71.8) 17 (63.0) 25 (73.5) 9 (90.0) 0.682§ 42 (68.9) 9 (90.0) 0.564§
HFmrEF 12 (16.9) 6 (22.2) 5 (14.7) 1 (10.0) 11 (18.0) 1 (10.0)
HFpEF 8 (11.3) 4 (14.8) 4 (11.8) 0 (0.0) 8 (13.1) 0 (0.0)
NYHA Classification (%)
I and II 60 (90.9) 25 (96.2) 30 (90.9) 5 (71.4) 0.137§ 55 (93.2) 5 (71.4) 0.118§
III and IV 6 (9.1) 1 (3.8) 3 (9.1) 2 (28.6) 4 (6.80) 2 (28.6)
Number of Medications 7 (6.0 – 9.0) 8 (6.0 – 11.0) 7 (5.7 – 9.2) 6.5 (5.7 – 8.0) 0.365‡ 7 (6.0 –10.0) 7 (4.0 – 8.3) 0.294//
Medications (%)
ACEi/ARB/ARNI 58 (81.7) 24 (88.9) 26 (76.5) 8 (80.0) 0.443§ 50 (82.0) 8 (80.0) 0.881§
Beta-Blockers 69 (97.2) 26 (96.3) 33 (97.1) 10 (100.0) 1.000§ 59 (96.7) 10 (100.0) 1.000§
Diuretics 58 (81.7) 23 (85.2) 58 (81.7) 7 (70.0) 0.584§ 51 (83.6) 7 (70.0) 0.376§
Spironolactone 56 (78.9) 22 (81.5) 25 (73.5) 9 (90.0) 0.448§ 48 (77.0) 9 (90.0) 0.448§
eGFR (ml/min) 71.0 ± 26.3 69.8 ± 27.2 68.3 ± 25.8 83.2 ± 25.0 0.286* 69.0 ± 26.2 83.2 ± 25.0 0.115†
Creatinine (mg/dL) 1.0 (0.8 –1.4) 1.2 (0.9 – 1.4) 1.1 (0.8 – 1.5) 1.0 (0.7 – 1.2) 0.557* 1.2 (0.9 – 1.5) 1.0 (0.7 –1.3) 0.305‡
Weight (kg) 79.9 ± 17.1 84.1 ± 15.5 76.2 ± 17.0 81.1 ± 19.7 0.189* 79.7 ± 16.8 81.1 ± 19.7 0.812†
BMI (kg/m2) 28.8 ± 4.9 30.0 ± 4.5 27.9 ± 5.3 28.6 ± 4.9 0.274* 28.9 ± 5.0 28.6 ± 4.9 0.878†
BMI Classification (%)
Normal 18 (25.4) 4 (14.8) 12 (35.3) 2 (20.0) 0.169§ 16 (26.2) 2 (20.0) 0.224§
Overweight 27 (38.0) 12 (44.4) 12 (35.3) 3 (30.0) 24 (39.3) 3 (30.0)
Obesity Class I 17 (23.9) 5 (18.5) 7 (20.6) 5 (50.0) 12 (19.7) 5 (50.0)
Obesity Class II and III 9 (12.7) 6 (22.2) 3 (8.8) 0 (0.0) 9 (14.8) 0 (0.0)
WC (cm) 101.4 ± 13.3 102.2 ± 13.3 102.2 ± 13.3 102.2 ± 13.3 0.145* 101.33 ± 13.0 102.4 ± 15.6 0.832†
WHR (cm) 0.9 ± 0.1 1.0 ± 0.1 0.9 ± 0.1 0.9 ± 0.1 0.218* 0.9 ± 0.1 0.9 ± 0.1 0.968†
WHtR (cm) 0.6 ± 0.1 0.6 ± 0.1 0.6 ± 0.1 0.6 ± 0.1 0.241* 0.6 ± 0.7 0.6 ± 0.7 0.892†
Body Fat (%) 29.9 ± 6.3 29.7 ± 5.9 30.7 ± 6.9 28.1 ± 5.2 0.528* 30.2 ± 6.5 28.1 ± 5.2 0.327†
Men 27.7 ± 5.0 27.7 ± 4.9 27.6 ± 5.7 27.6 ± 3.7 0.997§ 27.7 ± 5.2 27.6 ± 3.7 0.944§
Women 34.81 ± 6.2 36.7 ± 3.1 34.8 ± 6.6 30.3 ± 11.6 0.461§ 35.2 ± 5.7 30.3 ± 11.6 0.298§
Adiposity Classification (%)
Normal 34 (49.3) 14 (51.9) 15 (46.9) 5 (50.0) 0.929§ 29 (49.2) 5 (50.0) 1.000§
Excess Adiposity 35 (50.7) 13 (48.1) 17 (53.1) 5 (50.0) 30 (50.8) 5 (50.0)
Body Fat (kg) 24.5 ± 8.2 25.3 ± 7.8 24.1 ± 8.6 23.2 ± 8.4 0.754* 24.7 ± 8.2 23.2 ± 8.4 0.613†

Data expressed as mean ± standard deviation or median and (25th and 75th percentiles). *One-way ANOVA; †Student’s t-test; ‡Kruskal-Wallis; §Chi-square Test or Fisher’s Exact Test; //Mann-Whitney; Presence of D allele: DD + ID genotypes; Absence of D allele: II genotype; Statistically significant association by adjusted residuals test at 5% significance level; different letters = statistically significant difference between groups p < 0.005; ARNI: angiotensin receptor–neprilysin inhibitor; DM: Diabetes Mellitus; SAH: systemic arterial hypertension; CKD: chronic kidney disease; DLP: dyslipidemia; ACEI: angiotensin-converting enzyme inhibitor; ARB: angiotensin receptor blocker; LVEF: left ventricular ejection fraction; HFrEF: heart failure with reduced ejection fraction; HFmrEF: heart failure with mid-range ejection fraction; HFpEF: heart failure with preserved ejection fraction; NYHA: new york heart association; eGFR: glomerular filtration rate; WC: waist circumference; WHR: waist-to-hip ratio; WHtR: waist-to-height ratio.

Genotype and allele frequencies

The allelic frequency was 88 D alleles and 54 I alleles. The genotypic distributions were 38.1% for DD, 47.8% for ID, and 14.1% for II. The frequencies of the ACE I/D polymorphism were in Hardy-Weinberg equilibrium.

 Clinical and anthropometric characteristics in the ace polymorphism

Univariate analysis was conducted to evaluate potential confounding variables (Table 1 of supplementary material). In the multivariate analysis, when evaluating the association of the D allele with the variables of interest, it was found that LVEF (p = 0.048) and the etiology of dilated cardiomyopathy (DCM) (p = 0.021) were associated with the presence of the D allele (DD+ID versus II) compared to individuals without the D allele. When specifically evaluating the influence of the DD genotype among the other genotypes, it was found that DCM (p = 0.020) and ischemic etiology (p = 0.024) were associated with the DD genotype compared to the ID genotype. Additionally, these associations between LVEF (p = 0.013), DCM etiology (p < 0.001), and the DD genotype persist when compared to the II genotype. Other variables, such as nutritional status, WC, WHR, WHtR, and percentage of body fat, did not present significant associations in multivariate analysis, as described in Table 2.

– Multivariate Poisson regression analysis between ACE polymorphism genotypes and the presence or absence of the D allele, clinical characteristics, and adiposity in individuals with heart failure
DD + ID vs II DD vs ID DD vs II
PR CI 95% p* PR CI 95% p† PR CI 95% p‡
LVEF (%) 0.995 0.991 - 1.000 0.048 0.996 0.990 - 1.001 0.118 0.989 0.980 - 0.998 0.013
LVEF Classification (%)
HFrEF 1.145 1.040 - 1.261 0.006 1.193 0.941 0 1.512 0.144 1.411 1.132 - 1.758 0.002
HFmrEF 1.060 0.925 - 1.216 0.402 1.060 0.782 - 1.436 0.709 1.166 0.926 - 1.468 0.192
HFpEF 1 1 1
HF Etiology (%)
Ischemic 1.047 0.820 - 1.337 0.714 0.755 0.591 - 0.964 0.024 0.969 0.747 - 1.257 0.813
Dilated Cardiomyopathy 1.283 1.039 - 1.583 0.021 1.216 1.032 - 1.433 0.020 1.584 1.260 - 1.992 < 0.001
Other etiologies 1 1 1
BMI (kg/m2) 0.999 0.986 - 1.013 0.879 0.988 0.972 - 1.005 0.154 0.968 0.968 - 1.015 0.469
BMI Classification (%)
Normal 1 1 1
Overweight 0.985 0.832 - 1.165 0.857 0.873 0.727- 1.047 0.143 0.958 0.686 - 1.338 0.802
Obesity Class I 1.169 0.952 - 1.437 0.136 0.893 0.733- 1.087 0.259 1.212 0.868- 1.692 0.260
Obesity Class II and III 0.906 0.789 - 1.039 0.157 0.774 0.573 - 1.046 0.096 0.806 0.605 - 1.073 0.140
WC (cm) 1.000 0.994 - 1.006 0.969 0.995 0.988 - 1.002 0.132 0.999 0.989 - 1.008 0.763
WHR 0.815 0.269 - 2.473 0.718 0.729 0.216 - 2.456 0.610 0.658 0.137 - 3.168 0.602
WHtR 0.882 0.333 - 2.335 0.800 0.432 0.146 - 1.282 0.131 0.572 0.121 - 2.711 0.482
Body Fat (%) 0.989 0.973 - 1.005 0.185 0.998 0.983 - 1.014 0.837 0.993 0.970 - 1.017 0.563

Prevalence Ratio (PR) and 95% Confidence Interval (CI); HF: heart failure; LVEF: left ventricular ejection fraction; HFrEF: heart failure with reduced ejection fraction; HFmrEF: heart failure with mid-range ejection fraction; HFpEF: heart failure with preserved ejection fraction; BMI: body mass index; WC: waist circumference; WHR: waist-to-hip ratio; WER: waist-to-height ratio. Multivariable model - LVEF: adjusted for sex and beta-blocker*, ‡ or ACEi/ARB/ARNI†; LVEF classification, HF etiology: adjusted for sex and beta-blocker*, ‡ or ACEi/ARB/ ARNI†; Body fat, WC, WHR, WER, BMI, Nutritional status: adjusted for sex, beta-blocker*, ‡ or ACEi/ARB/ ARNI†, and LVEF classification*, ‡ or HF etiology†.

 Discussion

The study’s main findings are the association between the presence of the D allele and the DD genotype of the ACE gene with LVEF and etiology in patients with HF. Adiposity excess was prevalent in the sample, however, no independent associations with polymorphism were identified.

In contrast to previous studies that indicated a reduction in LVEF in patients with the DD genotype,3,18,19 our study presents a different perspective, indicating that the median LVEF is lower in patients without the presence of the D allele, possibly related to shorter diagnosis time. This is because D allele carriers have a longer diagnosis time, and as a result, neuro-humoral blockade (pharmacogenetic interaction between beta-blocker and ACE inhibitors use)19 may have neutralized the excessive activity of the RAAS secondary to DD, influencing this difference between the groups. However, when analyzing the association between the presence of the D allele or the DD genotype versus II, LVEF was observed to increase in association with a decrease in the prevalence of the allele. Therefore, the clinical relevance of this finding implies that patients with the D allele and DD genotype, when compared to II, show a more pronounced deterioration in cardiac function.

The genotypic profile of ACE in the studied population shows a low prevalence of the II genotype compared to international studies, where a prevalence of 23%20 was identified. When comparing these results with national studies, the prevalence of II was even lower, representing only 3 to 4.5% of the population.3,18 Given that this genomic alteration is relatively recent, the insertion of this Alu sequence is not yet fully established in the human genome, also exhibiting variations in distribution among different ethnic groups.21 Therefore, this low prevalence of the II genotype may be related to this population characteristic.

Our study revealed a predominance of individuals of European descent (90.1%). In contrast, national studies conducted in other regions of the country3,18 showed a higher percentage of individuals of African descent (14.1% to 36%) and other ethnicities (12.6% to 16.2%). This highlights the epidemiological heterogeneity present in Brazil; however, the southern region has a higher proportion of individuals of European descent. Regarding the other genotypes, there was alignment with European data, showing a higher prevalence of ID genotype.19

Another finding was the association of DCM etiology with an increased prevalence of the D allele and DD genotype in HF patients, corroborating previous22,23 findings that established this relationship between the ACE polymorphism and systolic dysfunction of the left ventricle. This can be attributed to more intense neuro-humoral activation of the RAAS.3,18,19 The ACE I/D polymorphism plays a significant role, contributing about 50% to the variation in circulating ACE levels.22,23 The D allele intensifies ACE activity, increasing angiotensin synthesis and potentiating RAAS activation, resulting in cardiac dilation.24 Additionally, the ischemic etiology of HF was associated with a reduction in the prevalence of the DD genotype compared to ID, possibly due to the absence of ACE polymorphism influence in ischemic heart diseases.25

Although the DD genotype has been previously associated with overweight/obesity risk in the general population 8, due to its interaction with adipocyte growth and function, the relationship between polymorphism and overweight was explored in hypertensive patients, presenting conflicting results.24,26 However, in the present study, no independent association of polymorphism with adiposity was observed, which may be due to the high prevalence of overweight/obesity in the sample compared to other populations. The differences in the average BMI of the ACE genotypes between our study and that of Sun et al.24were, respectively: 30.0 kg/m2 vs 26.1 kg/m2 for DD; 27.9 kg/m2 vs 26.0 kg/m2 for ID; and 28.6 kg/m2 vs 25.9 kg/m2 for II.

The significant prevalence of adiposity excess among HF patients is a concerning factor, given the considerable health threat that obesity represents. The accumulation of adipose tissue, especially in the visceral region and pericardial fat, results in increased cardiac output and workload.1,2,8 Recent studies point to a dose-dependent relationship between BMI increase and HF risk, with obesity considered one of the main causes of HfpEF.6,9 In this scenario, it is crucial to implement effective interventions, including nutritional monitoring, aiming to stimulate weight reduction and mitigate risks related to adiposity.

Possible limitations of this study include the restricted number of participants, especially in the II genotype group, possibly related to the severity of the population predominantly composed of individuals with DD and ID genotypes. The gold standard method for body composition analysis is dual-energy X-ray absorptiometry (DEXA). In its absence, BIA was used. However, BIA has some limitations, such as difficulty in accurately distinguishing between extracellular and intracellular water. This can make body mass estimation susceptible to electrolyte imbalances or variations in hydration status, which are common in patients with HF. In our study, specific protocols were adopted to minimize these limitations, and in the presence of edema, the test was not performed. Although this is the first study to evaluate the ACE polymorphism in Brazilian HF patients and several relevant results were obtained with statistical significance, there is an evident need for future studies with a broader sample, capable of exploring these and other variables potentially related to HF severity and alteration in body composition.

 Conclusion

In summary, this study demonstrated that the presence of the D allele of the ACE polymorphism is associated with LVEF and HF etiology. Despite overweight being prevalent in the sample, no independent associations were found.

This article is part of the thesis of master submitted by Marla Darlene Machado Vale, from Programa de Pós-Graduação em Alimetação, Nutrição e Saúde da Universidade Federal do Rio Grande do Sul.

This study was approved by the Ethics Committee of the Hospital de Clínicas de Porto Alegre under the protocol number 63243822.2.0000.5327. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

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This study was partially funded by Fundo de Incentivo à Pesquisa (FIPE) do Hospital de Clínicas de Porto Alegre and the Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES).