Arq Bras CardiolabcArquivos Brasileiros de CardiologiaArq. Bras. Cardiol.0066-782X1678-4170Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBCXMZnbQbPnBZgKZB4W9hDTXQS0066-782X202400110020310.36660/abc.2024068400203MiniEditorialNíveis Séricos de Glicogênio Sintase 3 Beta: Um Marcador Promissor para Pacientes com Insuficiência CardíacaAlessoClaudia Aznar1QuedaJoão2MohtyDania340000-0002-7152-1810SalemiVera Maria Cury5Centro Universitário FieoUNIFIEOSão PauloSPBrasilCentro Universitário Fieo - UNIFIEO, São Paulo, SP – BrasilFaculdade de Medicina de Santo AmaroSão PauloSPBrasilFaculdade de Medicina de Santo Amaro, São Paulo, SP – BrasilHospital Universitário DupuytrenDepartamento de CardiologiaLimogesFrançaDepartamento de Cardiologia, Hospital Universitário Dupuytren, Limoges – FrançaHospital Especializado e Centro de Pesquisa King FaisalCentro do CoraçãoRiadArábia SauditaCentro do Coração, Hospital Especializado e Centro de Pesquisa King Faisal, Riad – Arábia SauditaHospital Sírio LibanêsSão PauloSPBrasilHospital Sírio Libanês, São Paulo, SP – Brasil • Av. Jandira, 185 apt. 41B. CEP 04080-000, São Paulo, SP - Brasil E-mail: verasalemi@icloud.com, verasalemi@cardiol.br09122024202412111e20240684151020241610202416102024This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution LicensePalavras-chaveGlicogênioBiomarcadoresInsuficiência CardíacaDiagnósticoPrognóstico
A insuficiência cardíaca (IC) envolve inflamação sistêmica e alterações metabólicas. A prevalência está aumentando devido a melhorias nos tratamentos de IC e maior expectativa de vida na população.1 Além disso, a abordagem diagnóstica de pacientes com IC aumentou significativamente com o desenvolvimento de novos algoritmos para promover o diagnóstico mais precoce.1
O uso cuidadoso de biomarcadores pode ajudar a refinar o diagnóstico e o tratamento e melhorar ainda mais o prognóstico de pacientes com IC. O termo "biomarcador" (de marcador biológico) foi cunhado em 1989 para identificar um parâmetro biológico mensurável e quantificável usado para avaliar a saúde e a fisiologia dos pacientes em termos de risco de doença e diagnóstico.2 Desde os primeiros estudos de Braunwald na década de 1950 sobre a proteína C-reativa (PCR) na IC, centenas de moléculas foram estudadas, mas apenas o peptídeo natriurético tipo B (BNP) e o pró-peptídeo natriurético tipo B N-terminal se aproximam das características do biomarcador ideal da IC.2 No entanto, confiar em biomarcadores de congestão facilmente mensuráveis, como BNPs, deixa de detectar aproximadamente um terço de todos os pacientes afetados, podendo ser desproporcionalmente alto para pacientes com insuficiência renal, hipertensão pulmonar, embolia pulmonar e hipóxia crônica.3-5
Na última década, o otimismo tem sido alto quanto ao potencial significado clínico da glicogênio sintase quinase-3 (GSK-3) como um alvo farmacológico para isquemia e IC.6 É uma serina-treonina quinase, que foi identificada pela primeira vez como um regulador do metabolismo do glicogênio e da homeostase da glicose. Além disso, está envolvida em uma variedade de processos biológicos para manter a homeostase cardíaca normal, incluindo proliferação celular, apoptose, sinalização de insulina, fibrose, hipertrofia, controle da divisão celular e desenvolvimento cardíaco da resposta imune. Em pacientes com IC, sua inibição induz inibição da apoptose e pode apresentar um mecanismo protetor.7-10 GSK3 é codificada por dois genes diferentes, alfa (α) e beta (β). Além disso, esses genes codificam um conjunto de uma variante de splicing alfa (α) e duas beta (β1 e β2).
Vários mecanismos podem regular a GSK3, e sua atividade basal está sujeita à ativação ou inibição.11 Em resposta a um infarto do miocárdio, um objetivo imediato é restringir a expansão da cicatriz e preservar a função. Além disso, fortes evidências agora apoiam um papel para a inibição da GSK-3 mediando o poro de transição da permeabilidade mitocondrial no mecanismo de proteção do pré-condicionamento isquêmico. No coração, a ênfase foi colocada particularmente na GSK3β em vez da GSK3α, pois a GSK-3β é regulada negativamente na hipertrofia e na IC e atua como um regulador negativo.9,12
O elegante estudo prospectivo publicado no ABC-2024-0155 da presente edição mostra que 112 pacientes com IC crônica apresentam níveis aumentados de GSK3β em comparação com 50 controles saudáveis. À medida que a fração de ejeção do ventrículo esquerdo reduz, os níveis de GSK3β também diminuem para prevenir a apoptose e a morte dos miócitos, mostrando um mecanismo protetor.13 Os autores sugerem que ele poderia ser usado como um marcador de IC em associação com BNP. No entanto, o BNP apresenta um aumento importante na IC com fração de ejeção reduzida, enquanto a GSK3β aumenta em pacientes com IC com fração de ejeção preservada. A avaliação da diástole neste estudo não incluiu o volume do átrio esquerdo, que apresenta um papel importante em pacientes com IC. Por outro lado, marcadores de inflamação como PCR, razão neutrófilo-linfócito e razão plaquetas/linfócitos não apresentaram diferenças estatísticas em comparação ao grupo controle. Concluímos que mais estudos são necessários para mostrar o valor da GSK3β em pacientes com IC e a associação de biomarcadores na prática clínica.
Determinação dos Níveis Séricos de Glicogênio Sintase 3 Beta em Pacientes com Insuficiência Cardíaca, um Novo Marcador para Diagnóstico e Definição da Gravidade da Doença?
ReferênciasBeghiniASammartinoAMPappZvon HaehlingSBiegusJPonikowskiP2024 Update in Heart FailureESC Heart Fail202410.1002/ehf2.148571 Beghini A, Sammartino AM, Papp Z, von Haehling S, Biegus J, Ponikowski P, et al. 2024 Update in Heart Failure. ESC Heart Fail. 2024. doi: 10.1002/ehf2.14857.CastiglioneVAimoAVergaroGSaccaroLPassinoCEmdinMBiomarkers for the Diagnosis and Management of Heart FailureHeart Fail Rev202227262564310.1007/s10741-021-10105-w2 Castiglione V, Aimo A, Vergaro G, Saccaro L, Passino C, Emdin M. Biomarkers for the Diagnosis and Management of Heart Failure. Heart Fail Rev. 2022;27(2):625-643. doi: 10.1007/s10741-021-10105-w.ObokataMReddyYNVMelenovskyVSorimachiHJarolimPBorlaugBAUncoupling between Intravascular and Distending Pressures Leads to Underestimation of Circulatory Congestion in ObesityEur J Heart Fail202224235336110.1002/ejhf.23773 Obokata M, Reddy YNV, Melenovsky V, Sorimachi H, Jarolim P, Borlaug BA. Uncoupling between Intravascular and Distending Pressures Leads to Underestimation of Circulatory Congestion in Obesity. Eur J Heart Fail. 2022;24(2):353-61. doi: 10.1002/ejhf.2377.BorlaugBAJensenMDKitzmanDWLamCSPObokataMRiderOJObesity and Heart Failure with Preserved Ejection Fraction: New Insights and Pathophysiological TargetsCardiovasc Res2023118183434345010.1093/cvr/cvac1204 Borlaug BA, Jensen MD, Kitzman DW, Lam CSP, Obokata M, Rider OJ. Obesity and Heart Failure with Preserved Ejection Fraction: New Insights and Pathophysiological Targets. Cardiovasc Res. 2023;118(18):3434-50. doi: 10.1093/cvr/cvac120.ZhouSLZhangJSongTTLiXWangHXDiagnostic Accuracy of Natriuretic Peptides for Acute Heart Failure: A ReviewEur Rev Med Pharmacol Sci20182282415242010.26355/eurrev_201804_148345 Zhou SL, Zhang J, Song TT, Li X, Wang HX. Diagnostic Accuracy of Natriuretic Peptides for Acute Heart Failure: A Review. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2018;22(8):2415-20. doi: 10.26355/eurrev_201804_14834.HaqSChoukrounGLimHTymitzKMdel MonteFGwathmeyJDifferential Activation of Signal Transduction Pathways in Human Hearts with Hypertrophy versus Advanced Heart FailureCirculation2001103567067710.1161/01.cir.103.5.6706 Haq S, Choukroun G, Lim H, Tymitz KM, del Monte F, Gwathmey J, et al. Differential Activation of Signal Transduction Pathways in Human Hearts with Hypertrophy versus Advanced Heart Failure. Circulation. 2001;103(5):670-7. doi: 10.1161/01.cir.103.5.670.RochaJFigueiraMEBarateiroAFernandesABritesDPintoRInhibition of Glycogen Synthase Kinase-3β Attenuates Organ Injury and Dysfunction Associated with Liver Ischemia-reperfusion and Thermal Injury in the RatShock201543436937810.1097/SHK.00000000000002987 Rocha J, Figueira ME, Barateiro A, Fernandes A, Brites D, Pinto R, et al. Inhibition of Glycogen Synthase Kinase-3β Attenuates Organ Injury and Dysfunction Associated with Liver Ischemia-reperfusion and Thermal Injury in the Rat. Shock. 2015;43(4):369-78. doi: 10.1097/SHK.0000000000000298.LiJZhangYTangRLiuHLiXLeiWGlycogen Synthase Kinase-3β: A Multifaceted Player in Ischemia-Reperfusion Injury and its Therapeutic ProspectsJ Cell Physiol202410.1002/jcp.313358 Li J, Zhang Y, Tang R, Liu H, Li X, Lei W, et al. Glycogen Synthase Kinase-3β: A Multifaceted Player in Ischemia-Reperfusion Injury and its Therapeutic Prospects. J Cell Physiol. 2024. doi: 10.1002/jcp.31335.TariqUUppulapuSKBanerjeeSKRole of GSK-3 in Cardiac Health: Focusing on Cardiac Remodeling and Heart FailureCurr Drug Targets202122131568157610.2174/13894501226662102241054309 Tariq U, Uppulapu SK, Banerjee SK. Role of GSK-3 in Cardiac Health: Focusing on Cardiac Remodeling and Heart Failure. Curr Drug Targets. 2021;22(13):1568-76. doi: 10.2174/1389450122666210224105430.WeissRCPylesKDChoKBrennanMFisherJSPattiGJLoss of Mitochondrial Pyruvate Transport Initiates Cardiac Glycogen Accumulation and Heart FailurebioRxiv2024060659784159784110.1101/2024.06.06.59784110 Weiss RC, Pyles KD, Cho K, Brennan M, Fisher JS, Patti GJ, et al. Loss of Mitochondrial Pyruvate Transport Initiates Cardiac Glycogen Accumulation and Heart Failure. bioRxiv. 2024.06.06.597841. doi: 10.1101/2024.06.06.597841.GarridoJJSimónDVareaOWandosellFGSK3 Alpha and GSK3 Beta are Necessary for Axon FormationFEBS Lett200758181579158610.1016/j.febslet.2007.03.01811 Garrido JJ, Simón D, Varea O, Wandosell F. GSK3 Alpha and GSK3 Beta are Necessary for Axon Formation. FEBS Lett. 2007;581(8):1579-86. doi: 10.1016/j.febslet.2007.03.018.SugdenPHFullerSJWeissSCClerkAGlycogen Synthase Kinase 3 (GSK3) in the Heart: A Point of Integration in Hypertrophic Signalling and a Therapeutic Target? A Critical AnalysisBr J Pharmacol2008153Suppl 1S137S15310.1038/sj.bjp.070765912 Sugden PH, Fuller SJ, Weiss SC, Clerk A. Glycogen Synthase Kinase 3 (GSK3) in the Heart: A Point of Integration in Hypertrophic Signalling and a Therapeutic Target? A Critical Analysis. Br J Pharmacol. 2008;153(Suppl 1):S137-53. doi: 10.1038/sj.bjp.0707659.AltunbasGKaplanMDuzenVKayaEEGokdenizHGTaysiSDetermination of Serum Glycogen Synthase 3 Beta Levels in Patients with Heart Failure, a Novel Marker for Diagnosis and Defining Disease Severity?Arq Bras Cardiol202412111e20240155https://doi.org/10.36660/abc.20240155i13 Altunbas G, Kaplan M, Duzen V, Kaya EE, Gokdeniz HG, Taysi S. Determination of Serum Glycogen Synthase 3 Beta Levels in Patients with Heart Failure, a Novel Marker for Diagnosis and Defining Disease Severity? Arq Bras Cardiol. 2024; 121(11):e20240155. doi: https://doi.org/10.36660/abc.20240155i.10.36660/abc.20240684iShort EditorialSerum Glycogen Synthase 3 Beta Levels: A Promissory Marker for Patients with Heart FailureAlessoClaudia Aznar1QuedaJoão2MohtyDania340000-0002-7152-1810SalemiVera Maria Cury5São PauloSPBrazilCentro Universitário Fieo - UNIFIEO, São Paulo, SP – BrazilSão PauloSPBrazilFaculdade de Medicina de Santo Amaro, São Paulo, SP – BrazilLimogesFranceDepartamento de Cardiologia, Hospital Universitário Dupuytren, Limoges – FranceRiadSaudi ArabiaCentro do Coração, Hospital Especializado e Centro de Pesquisa King Faisal, Riad – Saudi ArabiaSão PauloSPBrazilHospital Sírio Libanês, São Paulo, SP – Brazil • Av. Jandira, 185 apt. 41B. Postal Code 04080-000, São Paulo, SP - Brazil E-mail: verasalemi@icloud.com, verasalemi@cardiol.brKeywordsGlycogenBiomarkersHeart FailureDiagnosisPrognosis
Heart failure (HF) involves systemic inflammation and metabolic alterations. The prevalence is rising due to improvements in HF treatments and longer life expectancy in the population.1 Also, the diagnostic approach of patients with HF has markedly increased with the development of new algorithms to promote earlier diagnosis.1
Careful use of biomarkers might help to refine the diagnosis and management and further improve the prognosis of HF patients. The term "biomarker" (from biological marker) was coined in 1989 to identify a measurable and quantifiable biological parameter used to assess the health and physiology of patients in terms of disease risk and diagnosis.2 Since Braunwald's first studies in the 1950s on C-reactive protein (CRP) in HF, hundreds of molecules have been studied, but only B-type natriuretic peptide (BNP) and N-terminal pro–B-type natriuretic peptide come close to the characteristics of ideal HF biomarker.2 However, relying on easily measurable congestion biomarkers such as BNPs misses approximately one-third of all affected patients. It may be disproportionately high for patients with renal failure, pulmonary hypertension, pulmonary embolism, and chronic hypoxia.3-5
Over the past decade, optimism has been high for the potential clinical significance of glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) as a pharmacological target for ischemia and HF.6 It is a serine-threonine kinase, which was first identified as a regulator of glycogen metabolism and glucose homeostasis. Also, it is involved in a variety of biological processes to maintain normal cardiac homeostasis, including cell proliferation, apoptosis, insulin signaling, fibrosis, hypertrophy, the control of cell division, and immune response cardiac development. In HF patients, its inhibition induces apoptosis inhibition and may present a protective mechanism.7-10 GSK3 is encoded by two different genes, alpha (α) and beta (β). Moreover, these genes encode a set of one alpha (α) and two beta (β1 and β2) splice variants.
Multiple mechanisms may regulate GSK3, and its basal activity is subjected to activation or inhibition.11 In response to a myocardial infarction, an immediate goal is to restrict scar expansion and preserve function. Also, strong evidence now supports a role for GSK-3 inhibition mediating the mitochondrial permeability transition pore in the mechanism of protection of ischemic preconditioning. In the heart, emphasis has been placed particularly on GSK3β rather than GSK3α, as GSK-3β is downregulated in hypertrophy and HF and acts as a negative regulator.9,12
The elegant prospective study published in ABC-2024-0155 of the present issue shows that 112 patients with chronic HF present increased levels of GSK3β compared to 50 healthy controls. As the left ventricle ejection fraction reduces, the levels of GSK3β also decrease to prevent apoptosis and myocyte death, showing a protective mechanism.13 The authors suggest that it could be used as a marker of HF in association with BNP. However, BNP presents an important increase in HF with reduced ejection fraction, whereas GSK3β rises in patients with HF with preserved ejection fraction. The evaluation of diastole in this study did not include left atrium volume, which presents an important role in HF patients. On the other side, markers of inflammation such as CRP, neutrophil-lymphocyte ratio, and platelets to lymphocyte ratio did not present statistical differences compared to the control group. We conclude that further studies are needed to show the value of GSK3β in HF patients and the association of biomarkers in clinical practice.
Determination of Serum Glycogen Synthase 3 Beta Levels in Patients with Heart Failure, a Novel Marker for Diagnosis and Defining Disease Severity?