Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC 3T9YQqqmvjfpRLpsdw5RnhH S0066-782X2024001100307 00307 10.36660/abc.20240211 Artigo Original Índices Inflamatórios Sistêmicos como Novos Biomarcadores para Canal Arterial Hemodinamicamente Significativo 0000-0002-9409-185X Cakir Ufuk Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados e Redação do manuscrito 1 Tayman Cuneyt Análise estatística e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 Ankara Bilkent City Hospital Division of Neonatology Department of Pediatrics Cankaya Ankara Turquia Ankara Bilkent City Hospital – Division of Neonatology, Department of Pediatrics, Cankaya, Ankara – Turquia Ufuk Cakir • Ankara Bilkent City Hospital. Division of Neonatology, Department of Pediatrics, Health Sciences University, Ankara Bilkent City Hospital, Bilkent, Ankara, 06800 – Turquia. E-mail: drufukcakir@hotmail.com

Vitor Guerra

Não há conflito com o presente artigo.

 02 12 2024 11 2024 121 11 e20240211 27 03 2024 04 07 2024 14 08 2024 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

: Índices Inflamatórios Sistêmicos como Novos Biomarcadores para Canal Arterial Hemodinamicamente Significativo

Resumo dos resultados do nosso estudo. MRL: razão monócitos/linfócitos; NRL: razão neutrófilos/linfócitos; PIV: valor de inflamação panimune; PLR: razão plaquetas/linfócitos; SII: Índice de inflamação imunológica sistêmica; SIRI: Índice de resposta à inflamação sistêmica.

Resumo Fundamento

Aumento da tensão de oxigênio e diminuição dos níveis de prostaglandina causam fechamento ductal. O papel diagnóstico dos índices inflamatórios sistêmicos no canal arterial hemodinamicamente significativo (hsPCA) em bebês prematuros é desconhecido.

 Objetivos

Nosso objetivo foi avaliar o papel dos índices inflamatórios sistêmicos na preditividade da hsPCA.

 Métodos

Bebês prematuros com semanas gestacionais (SG) <32 semanas foram avaliados retrospectivamente. Índices inflamatórios sistêmicos proporção neutrófilo-linfócito (NLR), proporção monócito-linfócito (MLR), proporção plaqueta-linfócito (PLR), índice de inflamação imune sistêmica (SII), valor de inflamação pan-imune (PIV) e índice de resposta à inflamação sistêmica (SIRI) foram calculados. Índices inflamatórios sistêmicos foram comparados entre os grupos hsPCA e não hsPCA. Um p < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

 Resultados

Um total de 1228 pacientes foram incluídos no estudo, incluindo 447 pacientes no grupo hsPCA e 781 pacientes no grupo não-hsPCA. O valor PIV [mediana (Q1 - Q3): 5,18 (2,38-10,42)] no grupo hsPCA foi estatisticamente significativamente maior do que o valor PIV [mediana (Q1 - Q3): 3,52 (1,41-6,45)] no grupo não-hsPCA (p<0,001). De acordo com a análise ROC, o valor AUC do PIV para a previsibilidade de hsPCA foi de 0,618, e o nível de corte foi >8,66. Após até mesmo múltiplas análises de regressão logística, o PIV mostrou ser um parâmetro significativo para o diagnóstico de hsPCA (OR 1,972, IC 95% 1,114-3,011. p=0,001).

 Conclusões

Um alto valor de PIV pode ser um indicador de uso rápido, baixo custo, simples e facilmente acessível para o diagnóstico precoce de hsPCA.

 Canal Arterial Recém-Nascido Recém-Nascido Prematuro Inflamação Introdução

O canal arterial (CA), que funciona abertamente na vida intrauterina, deve fechar após o nascimento. A falha no fechamento do CA na vida extrauterina causa um aumento no fluxo sanguíneo pulmonar e, consequentemente, uma diminuição no fluxo sanguíneo sistêmico. A instabilidade hemodinâmica devido ao canal arterial patente (PCA) está associada ao aumento de morbidades, como hemorragia pulmonar, disfunção renal, síndrome do desconforto respiratório (SDR), displasia broncopulmonar (DBP), hemorragia intraventricular (HIV), enterocolite necrosante (NEC), retinopatia da prematuridade (ROP), leucomalácia periventricular (PVL) e paralisia cerebral, além de maior mortalidade.1

A hipótese clássica no fechamento ductal é que a contração das células musculares lisas no CA é induzida por baixa tensão de oxigênio, diminuição da prostaglandina E2 (PGE2) e prostaciclina (PGI2). Essa contração causa baixa tensão de oxigênio local, desencadeando a morte celular e aumentando a liberação de fatores de crescimento induzíveis por baixa tensão de oxigênio. Então, ocorre o fechamento funcional do CA. Como resultado, ocorre a remodelação vascular e o fechamento anatômico do CA. Além da hipótese clássica de fechamento do CA, eletrólitos séricos, osmolaridade sérica, nível de hemoglobina, contagem de plaquetas e funções plaquetárias também podem afetar o fechamento do CA.2-4 No entanto, o efeito dos índices inflamatórios sistêmicos obtidos a partir de parâmetros de hemograma no fechamento do CA em bebês prematuros não é conhecido exatamente.

Recentemente, alguns estudos relacionados a alguns índices inflamatórios foram conduzidos no diagnóstico de infecção em adultos, avaliação da resposta ao tratamento da sepse e resultados clínicos, avaliação dos resultados clínicos da infecção por COVID-19, avaliação da fibrose pulmonar idiopática, hemorragia subaracnóidea, metástases tumorais, embolia pulmonar e mortalidade após cirurgia de revascularização do miocárdio. Para esse propósito, a razão neutrófilo-linfócito (NLR), razão monócito-linfócito (MLR) e razão plaqueta-linfócito (PLR) foram investigadas. Nos últimos anos, o uso de novos índices inflamatórios sistêmicos, como o índice de inflamação imune sistêmica (SII), o valor pan-imune-inflamação (PIV) e o índice de resposta à inflamação sistêmica (SIRI) atraiu atenção no diagnóstico de algumas doenças e na avaliação de resultados clínicos.5-15

No campo da neonatologia, alguns estudos relataram que altos valores de NLR podem estar associados à sepse de início precoce (SIP), taquipneia transitória do recém-nascido (TTN), ROP, HIV, NEC e resultados neonatais adversos.16-20 Além disso, um aumento no valor de PLR demonstrou estar associado a um aumento na frequência de restrição de crescimento intrauterino (RCIU), SIP e PCA.20-24 Sabe-se que a inflamação afeta o fechamento ductal. Índices inflamatórios sistêmicos são usados como um indicador da gravidade da inflamação. Os efeitos dos índices inflamatórios sistêmicos no fechamento ductal não são totalmente compreendidos. No entanto, não há estudos avaliando a relação entre índices inflamatórios sistêmicos como MLR, PIV, SII, SIRI e PCA hemodinamicamente significativa (hsPCA) em bebês prematuros. No presente estudo, objetivamos avaliar a relação entre seis índices inflamatórios sistêmicos e hsPCA em bebês prematuros <32 semanas gestacionais (SG).

 Métodos Desenho e plano de estudo

Nosso estudo foi realizado em bebês prematuros com SG <32 semanas em nossa unidade de terapia intensiva neonatal. Os dados dos pacientes foram obtidos retrospectivamente de registros hospitalares entre fevereiro de 2018 e outubro de 2021. Pacientes com anomalias congênitas importantes, cardiopatia congênita, SG ≥32 semanas e pacientes que morreram nos primeiros três dias após o parto sem diagnóstico de PCA foram excluídos do estudo. Características demográficas e desfechos clínicos, valores de hemograma completo (como dados de glóbulos brancos e plaquetas) de todos os pacientes incluídos no estudo foram registrados. Os pacientes incluídos no estudo foram tratados com os mesmos protocolos durante toda a hospitalização. Os pacientes inscritos foram divididos em dois grupos: hsPCA e não hsPCA. A aprovação ética foi obtida do comitê de ética local antes do estudo.

 Características demográficas e resultados clínicos

Dados de todos os pacientes, incluindo SG, peso ao nascer (PN), exposição pré-natal a esteroides, sexo, SDR, HIV (grau ≥ 3), NEC (grau > 2), DBP moderada/grave, ROP, SIP e sepse de início tardio (SIT) foram registrados.

 Morbidades prematuras

Pacientes que apresentavam dificuldade respiratória e necessitavam de tratamento com surfactante endotraqueal foram definidos como SDR.25 Pacientes com HIV grave (grau ≥ 3) por ultrassonografia craniana foram registrados.26 Bebês com NEC (grau ≥ 2), de acordo com achados clínicos e laboratoriais, foram registrados.27 Quando a idade pós-menstrual do prematuro atinge a 36ª semana, aqueles que necessitam de < 30% de oxigênio foram definidos como moderados, e aqueles que necessitaram de ≥30% de oxigênio ou suporte de pressão positiva foram definidos como DBP grave.28 Pacientes diagnosticados e tratados para ROP no exame de retina foram registrados.29 Sepse diagnosticada em <72 horas foi definida como SIP, e sepse reconhecida em ≥72 horas foi identificada como SIT.30

 Definição de ducto arterial persistente hemodinamicamente significativo

A ecocardiografia Doppler (ECHO) foi realizada para todos os prematuros nas primeiras 72 horas de vida pós-natal. Pacientes elegíveis foram diagnosticados com hsPCA de acordo com critérios clínicos e de ECHO. Pacientes que não preencheram os critérios para hsPCA no ECHO (por exemplo, diâmetro interno de PCA < 1,5 mm ou razão átrio esquerdo/raiz aórtica < 1,5 ou sem PCA) foram definidos como não-hsPCA (Tabela 1). Pacientes com PCA clinicamente e ecocardiograficamente significativa foram definidos como hsPCA. Esses pacientes primeiro receberam tratamento médico para fechamento ductal. Posteriormente, se a presença de hsPCA persistisse após dois cursos de tratamento médico, o tratamento de ligadura ductal era decidido e aplicado. A primeira opção no tratamento médico de PCA era o ibuprofeno. Se houvesse uma contraindicação para o uso de ibuprofeno, o paracetamol era usado como tratamento médico. As contraindicações do ibuprofeno foram definidas como sepse, sangramento ativo, trombocitopenia, coagulopatia, NEC, insuficiência renal e doença cardíaca congênita dependente do ducto.31

– Canal arterial patente hemodinamicamente significativo
Características clínicas Murmúrio
Precórdio hiperdinâmico
Pulsos pré-ductais delimitadores
Piora do estado respiratório
Pressão de pulso ampla
Hipotensão
Acidose metabólica
Características ecocardiográficas Aumento da relação átrio esquerdo/raiz aórtica
Cardiomegalia
Shunting da esquerda para a direita
Grande canal aberto (>1,5 mm)
Reversão do fluxo nas principais artérias pós-ductais

Análise de hemograma completo e índices inflamatórios sistêmicos

Amostras de sangue de todos os bebês prematuros nas primeiras 24 horas de vida foram coletadas em tubos de ácido etilenodiaminotetracético (EDTA) e foi realizada uma análise de hemograma completo.20,21,32Os valores de contagem de leucócitos (103 µ/L), contagem de neutrófilos (103 µ/L), contagem de monócitos (103 µ/L), contagem de linfócitos (103 µ/L), contagem de plaquetas (103 µ/L) e proporção de neutrófilos imaturos para total foram analisados com hemocitômetro automático Cell-Dyn 3700 (Abbott, Abbott Park, IL, EUA). NLR, fórmula NLR=N/L, fórmula PLR=P/L, fórmula MLR=M/L, fórmula SII=P x N/L, fórmula SIRI=N x M/L e PIV=P x N x M/L calculados usando as fórmulas. Como todos os índices inflamatórios são razões, eles não têm uma unidade.33 Os grupos hsPCA e não hsPCA foram comparados em termos de características demográficas e resultados clínicos, hemograma completo e índices inflamatórios sistêmicos.

 Análise estatística

Todos os dados foram analisados com o programa Statistical Package for Social Sciences (SPSS), versão 20.0 (SPSS Inc, Chicago, IL, EUA). A avaliação da conformidade das variáveis com a distribuição normal foi implementada com o teste visual (histograma) e o teste de Kolmogorov-Smirnov. O teste exato de Fisher ou o teste qui-quadrado de Pearson foi usado para a análise de variáveis categóricas. Um teste-t de Student não pareado ou o teste U de Mann-Whitney foi usado para a análise de variáveis contínuas. Variáveis contínuas com distribuição normal foram apresentadas como média ± desvio padrão (DP), variáveis com distribuição não normal foram destacadas como mediana e intervalo interquartil (IQR) (Q1 - Q3), e os resultados das variáveis categóricas foram apresentados como frequência. A regressão logística multivariada foi aplicada para identificar os fatores de risco independentes de hsPCA, como PN e SG. A análise das curvas Receiver Operating Characteristics (ROC) foi realizada para avaliar o nível de significância do parâmetro. A área sob a curva (AUC) e o intervalo de confiança (IC) de 95% da AUC, valores de corte, sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo (VPP) e valor preditivo negativo (VPN) foram calculados pela análise ROC. Um p < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

 Resultados

Durante o período do estudo, 1.379 bebês foram avaliados. De acordo com os critérios de exclusão, 151 recém-nascidos foram excluídos do estudo. Um total de 1.228 pacientes foram incluídos no estudo. Quatrocentos e quarenta e sete pacientes foram incluídos no grupo hsPCA e 781 pacientes no grupo não hsPCA. A frequência de hsPCA foi de 36,4% (447/1.228) em prematuros com SG < 32 semanas. O SG médio de todos os pacientes do estudo foi de 28,4 ± 1,3 semanas e o PN médio foi de 1.077 ± 234 g. Os resultados foram semelhantes entre os grupos em termos de SG, PN, esteroides pré-natais, gênero, NEC, SIP e SIT. A frequência de DBP, HIV, SDR e ROP no grupo hsPCA foi estatisticamente significativamente maior do que no grupo não hsPCA (Tabela 2). Contagens de leucócitos, plaquetas, neutrófilos, monócitos, linfócitos, razão de neutrófilos imaturos para total, NLR, MLR, PLR, SII e SIRI foram encontradas como semelhantes em ambos os grupos. O valor de PIV no grupo hsPCA foi estatisticamente significativamente maior do que o valor de PIV no grupo não-hsPCA (Tabela 3) (Figura 1 e Figura Central).

– Variáveis demográficas e resultados clínicos
Características não-hsPDA (n=781) hsPDA (n=447) Valor p
Semana gestacional, a 28,5 ± 1,3 28,4 ± 1,4 0,066
Peso ao nascer, g a 1082 ± 234 1068 ± 230 0,080
Esteroide pré-natal, n (%) 541 (69,2) 305 (68,2) 0,447
Gênero masculino, n (%) 412 (52,7) 219 (48,9) 0,205
DBP, n (%) 65(8,3) 119 (26,6) <0,001*
HIV, n (%) 40 (5,1) 62 (13,8) <0,001*
NEC, n (%) 14 (1,8) 10 (2.2) 0,711
SDR, n (%) 371 (47,5) 303 (67,7) <0,001*
ROP, n (%) 44 (5,6) 57 (12,7) <0,001*
SIP, n (%) 22 (2,8) 11 (2,4) 0,841
Tempo de permanência, n (%) 141 (18) 101 (22,5) 0,737

amédia ± desvio padrão. *P<0,05 foi considerado estatisticamente significativo. DBP: displasia broncopulmonar; SIP: sepse de início precoce; HIV: hemorragia intraventricular; NEC: enterocolite necrosante; hsPCA: persistência do canal arterial hemodinamicamente significativa; SIT: sepse de início tardio; SDR: síndrome do desconforto respiratório; ROP: retinopatia da prematuridade.

– Parâmetros leucocitários de acordo com persistência do canal arterial hemodinamicamente significativa
Parâmetros não-hsPCA (n=781) hsPCA (n=447) Valor p
Contagem de leucócitos (103 µ/L) a 11h16 (7h21-16h00) 11h00 (8h20-16h01) 0,195
Contagem de plaquetas (103 µ/L) a 223 (82-301) 225 (99-309) 0,183
Contagem de neutrófilos (103 µ/L) a 0,22 (0,14-0,35) 0,23 (0,15-0,33) 0,566
Contagem de monócitos (103 µ/L) a 0,63 (0,43-0,99) 0,65 (0,42-1,01) 0,356
Contagem de linfócitos (103 µ/L) a 7,14 (5,25-10,8) 7,05 (4,71-10,63) 0,178
Proporção de neutrófilos imaturos para o total a 0,05 (0,01-0,08) 0,06 (0,01-0,09) 0,322
NLR a 0,03 (0,01-0,06) 0,02 (0,01-0,04) 0,386
MLR a 0,09 (0,06-0,13) 0,08 (0,06-0,12) 0,077
PLR a 33,47 (20,37-48,41) 33,52 (19,21-51,51) 0,221
PIV a 3,52 (1,41-6,45) 5,18 (2,38-10,42) <0,001*
SII a 7,63 (3,25-13,98) 6,59 (2,81-13,24) 0,885
SIRI a 0,02 (0,01-0,03) 0,02 (0,01-0,03) 0,108

a mediana (intervalo interquartil). *P < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. hsPCA: persistência do canal arterial hemodinamicamente significativa; MLR: razão monócitos/linfócitos; NLR: razão neutrófilos/linfócitos; PIV: valor de inflamação panimune; PLR: razão plaquetas/linfócitos; SII: índice de inflamação imunológica sistêmica; SIRI: índice de resposta à inflamação sistêmica.

– Gráfico de caixa de índices inflamatórios sistêmicos com base na persistência do canal arterial hemodinamicamente significativa. *P<0,05 foi considerado estatisticamente significativo. hsPCA: persistência do canal arterial hemodinamicamente significativa; MLR: razão monócitos/linfócitos; NLR: razão neutrófilos/linfócitos; PIV: valor de inflamação panimune; PLR: razão plaquetas/linfócitos; SII: índice de inflamação imunológica sistêmica; SIRI: índice de resposta à inflamação sistêmica.

Quatrocentos e seis pacientes foram incluídos no grupo hsPCA com tratamento médico e 41 pacientes no grupo hsPCA com ligadura cirúrgica. O dia médio de ligadura cirúrgica foi de 22±11 dias. Não houve diferença estatisticamente significativa entre os dois grupos em termos de índices inflamatórios sistêmicos. Os resultados são apresentados na Tabela 4.

– Parâmetros leucocitários de acordo com o tratamento médico e ligadura cirúrgica em canal arterial patente hemodinamicamente significativo
Parâmetros hsPCA com tratamento médico (n=406) hsPCA com ligadura cirúrgica (n=41) Valor p
Contagem de leucócitos (103 µ/L) a 11h00 (8h00-16h00) 12h90 (8h60-20h30) 0,375
Contagem de plaquetas (103 µ/L) a 220 (95-277) 246 (104-299) 0,291
Contagem de neutrófilos (103 µ/L) a 0,22 (0,15-0,33) 0,30 (0,19-0,44) 0,068
Contagem de monócitos (103 µ/L) a 0,61 (0,42-1,01) 0,72 (0,47-1,14) 0,281
Contagem de linfócitos (103 µ/L) a 6,98 (4,71-10,62) 9,69 (5,12-12,80) 0,314
Proporção de neutrófilos imaturos para o total a 0,03 (0,01-0,04) 0,03 (0,01-0,04) 0,401
NLR a 0,02 (0,01-0,04) 0,03 (0,01-0,05) 0,961
MLR a 0,08 (0,04-0,12) 0,09 (0,04-0,13) 0,162
PLR a 35,12 (20,37-48,41) 27,42 (19,21-41,97) 0,708
PIV a 4,95 (1,41-9,48) 6,08 (3,32-15,78) 0,349
SII a 7,63 (10,72) 6,47 (3,66-12,89) 0,730
SIRI a 0,01 (0,01-0,03) 0,02 (0,01-0,07) 0,274

a mediana (intervalo interquartil). hsPCA: persistência do canal arterial hemodinamicamente significativa; MLR: razão monócitos/linfócitos; NLR: razão neutrófilos/linfócitos; PIV: valor de inflamação panimune; PLR: razão plaquetas/linfócitos; SII: índice de inflamação imunológica sistêmica; SIRI: índice de resposta à inflamação sistêmica.

A análise ROC foi realizada para PIV para avaliar a preditividade de hsPCA em bebês <32 SG. AUC, intervalo de confiança de 95%, sensibilidade, especificidade, VPP, valores de VPN e gráfico ROC de PIV são apresentados na Figura 2. Após múltiplas análises de regressão logística, o PIV mostrou-se um parâmetro significativo para o diagnóstico de hsPCA (OR 1,972, IC 95% 1,114-3,011. p=0,001).

– Curvas características de operação do receptor para valor de inflamação panimune em canal arterial patente hemodinamicamente significativo em < 32 semanas gestacionais. AUC: área sob a curva; VPP: valor preditivo positivo; VPN: valor preditivo negativo; PIV:valor de inflamação pan-imune.

Discussão

Em nosso estudo, o valor preditivo e diagnóstico dos índices inflamatórios sistêmicos em hsPCA foi avaliado. De acordo com os resultados da literatura, nosso estudo foi o primeiro a avaliar o efeito de seis índices inflamatórios sistêmicos em prematuros com hsPCA. Com base em nossos resultados, foi descoberto que NLR, MLR, PLR, SII e SIRI não puderam ser usados como um indicador significativo para a predição de hsPCA. Descobrimos que o PIV foi o parâmetro efetivo e único para a predição de hsPCA nos seis índices inflamatórios sistêmicos.

Foi afirmado que altos valores de NLR, MLR e PLR podem ter papéis importantes na determinação do prognóstico de doenças como sepse, doenças cardiovasculares e malignidades em adultos.7,8,10No entanto, no campo da neonatologia, há poucos dados sobre a relação entre NLR, MLR, PLR e doenças neonatais. Altos valores de NLR são mostrados como associados à sepse neonatal, TTN, ROP, HIV e NEC.17-20,34,35 Pelo contrário, estudos estão relatando que NLR, MLR e PLR não são significativos para o diagnóstico de SIP e ROP.11,23 Além disso, NLR não foi considerado um parâmetro importante em recém-nascidos com PCA em 28-37 semanas de gestação.32 Estudos recentes em bebês prematuros relataram que altos valores de SII podem ser novos marcadores para o diagnóstico de SDR, e altos valores de SIRI podem ser um novo marcador para a predição e diagnóstico de DBP moderada a grave.36,37

Devido à inconsistência nos resultados de estudos que avaliam NLR, MLR e PLR tanto em neonatologia quanto em outras faixas etárias, a busca por novos índices inflamatórios sistêmicos que possam ser usados no diagnóstico e prognóstico de doenças continua. Nesse contexto, foi determinado que SII alto pode ser um parâmetro eficaz na determinação do prognóstico e mortalidade em pacientes com câncer, pacientes com embolia pulmonar e esclerose múltipla.11,12,38 Foi determinado que um aumento no SIRI pode ser um indicador diagnóstico precoce para infecção da corrente sanguínea em pacientes que requerem hemodiálise e um marcador prognóstico em pacientes com doenças cardiovasculares e câncer.13,14,39 Por outro lado, PIV é um parâmetro mais novo, e foi relatado que seu alto nível pode estar associado ao prognóstico de pacientes com câncer.11,40

O número de estudos avaliando seis índices inflamatórios sistêmicos como um fator diagnóstico e prognóstico em algumas doenças é muito limitado. Urbanowicz et al. relataram que seis índices inflamatórios sistêmicos estavam aumentados em pacientes submetidos a bypass da artéria coronária no período pós-operatório, e NLR e SIRI poderiam ser marcadores eficazes para sobrevivência pós-operatória.13 Zinellu et al. descobriram que pacientes com fibrose pulmonar idiopática com um PIV (também chamado de índice agregado de inflamação sistêmica (AISI)) ≥434 tiveram um tempo de sobrevivência mediano mais curto. NLR, MLR, PLR, SII e SIRI não foram associados à sobrevivência em pacientes com fibrose pulmonar idiopática também.15 Ceran et al. determinaram que os valores de NLR, SII, SIRI e PIV foram maiores em pacientes com encefalopatia hipóxico-isquêmica neonatal (HIE) em comparação ao grupo controle, mas o PLR foi menor do que o grupo controle. Após hipotermia terapêutica, um aumento significativo foi encontrado no valor de PLR, juntamente com uma diminuição considerável nos valores de NLR, SII, SIRI e PIV. Além disso, foi relatado que o valor de NLR é o parâmetro significativo entre seis índices inflamatórios sistêmicos, que tem o maior poder preditivo para HIE.33 Descobrimos que apenas o valor de PIV foi o índice inflamatório sistêmico efetivo no diagnóstico de hsPCA.

Na hipóxia-isquemia cerebral, há uma expressão aumentada de citocinas inflamatórias e uma resposta inflamatória à lesão envolvendo neutrófilos e linfócitos. Portanto, o parâmetro NLR pode se tornar um preditor mais forte em pacientes com HIE.33 Assim como na fisiopatologia da HIE, a hipóxia é um fator na fisiopatologia do fechamento ductal. Considerando o aumento de neutrófilos, monócitos e a diminuição da contagem de linfócitos devido à baixa tensão de oxigênio, os índices inflamatórios sistêmicos podem se tornar um marcador para o diagnóstico de hsPCA.33 Enquanto mediadores pró-inflamatórios e baixa tensão de oxigênio afetam o fechamento ductal, o efeito das células leucocitárias no fechamento ductal não é totalmente conhecido. A esse respeito, não é fácil interpretar os índices inflamatórios sistêmicos obtidos da contagem de leucócitos em doenças com fisiopatologia complexa, como PCA. Nesse caso, pode ser mais preciso encontrar o parâmetro com o maior valor preditivo para hsPCA.

Proliferação acelerada de megacariócitos, aumento da destruição plaquetária e trombocitose estão associados à inflamação e isquemia. Como o aumento ou diminuição da contagem de plaquetas e a diminuição da contagem de linfócitos estão associados à agregação e à inflamação, eles podem ser usados como marcadores de fator de risco em hsPCA. Portanto, índices inflamatórios sistêmicos (PLR, SII e PIV) nos quais as plaquetas estão incluídas podem ser usados no diagnóstico de hsPCA. As plaquetas desempenham um papel importante tanto estrutural quanto funcionalmente no fechamento do CA.2 Em relação a isso, foi determinado que o PLR foi maior no grupo hsPCA no 1º, 2º, 3º e 7º dias após o nascimento em bebês com SG <34 semanas. Semelhante aos nossos resultados, a contagem de plaquetas não foi associada ao hsPCA.21 No entanto, em nosso estudo, o valor do PLR não foi considerado um parâmetro significativo no diagnóstico de hsPCA. Isso pode ocorrer porque nossos pacientes são mais imaturos e as amostras de sangue são coletadas apenas nas primeiras 24 horas.

A elevação do SII foi considerada um parâmetro significativo na mortalidade associada à cirurgia de revascularização do miocárdio em adultos.13 Foi relatado que o valor do SII é um marcador valioso no diagnóstico precoce de sepse neonatal em recém-nascidos a termo com cardiopatia congênita.35 No entanto, a relação entre o valor do SII e a PCA não foi avaliada antes. Em nossos resultados, foi descoberto que o parâmetro do SII não foi valioso na predição de hsPCA. Em alguns estudos com adultos, o PIV demonstrou ser o valor prognóstico efetivo entre seis índices inflamatórios em pacientes com câncer colorretal metastático e fibrose pulmonar idiopática.11,15 Em nosso estudo, o valor do PIV, calculado pela inclusão de todos os parâmetros leucocitários, foi considerado efetivo na predição de hsPCA. De acordo com nossos resultados, baixa tensão de oxigênio e inflamação podem resultar em aumento da apoptose de linfócitos, contagens de neutrófilos e monócitos também.33 Em nossos dados, apenas a relação entre índices inflamatórios sistêmicos e hsPCA foi avaliada. Entre esses seis índices, o PIV se destaca como o único parâmetro associado à hsPCA. O PIV pode ter sido um parâmetro significativo em relação tanto à PCA quanto à baixa tensão de oxigênio e inflamação, com possivelmente todos os linfócitos, neutrófilos, monócitos e plaquetas sendo afetados. Essa hipótese deve ser avaliada em futuros estudos prospectivos.

Consequentemente, acredita-se que tanto as células leucocitárias responsáveis pela inflamação quanto as plaquetas desempenham um papel no processo de fechamento ductal.2,41 Assim, o valor do PIV pode surgir como um parâmetro importante na previsibilidade do hsPCA. Como em nossos resultados, embora não haja diferença nas contagens de neutrófilos, monócitos, linfócitos e plaquetas entre os grupos, o PIV pode ser o parâmetro efetivo para hsPCA quando todos os parâmetros são avaliados juntos. No entanto, nossos resultados são válidos apenas para índices inflamatórios sistêmicos obtidos nas primeiras 24 horas em prematuros com SG <32 semanas e hsPCA. Durante 24 horas após o parto prematuro, os índices inflamatórios podem aumentar devido à SIP, por exemplo, da corioamnionite, que é frequentemente uma causa de prematuridade. Seria mais adequado analisar a proporção de neutrófilos totais imaturos, que é conhecida como um indicador precoce de SIP.42 Em nossos resultados, tanto a proporção de neutrófilos imaturos quanto a proporção de SIP foram semelhantes entre os grupos, mas o valor de PIV foi encontrado como um parâmetro que pode ser usado no acompanhamento de hsPCA.

Outro resultado em nosso estudo foi que o valor de corte diagnóstico do PIV de hsPCA foi >8,66, que foi menor do que os valores de corte em outros estudos envolvendo >410 para HIE, >390 para câncer colorretal metastático e >663 para mortalidade em pacientes com cirurgia de revascularização do miocárdio.11,13,33 A principal razão para essa diferença nos valores de corte para PIV nos estudos pode ser devido à idade dos pacientes, diferenças no diagnóstico, tempo de coleta de sangue e ser a termo ou prematuro. Como as contagens de neutrófilos são baixas e as contagens de monócitos e linfócitos são altas em bebês a termo em valores de intervalo de referência normais em comparação com adultos.43 Além disso, o número de monócitos e linfócitos diminui fisiologicamente nos dias pós-natais após o nascimento.23 À medida que a SG diminui em bebês prematuros, os valores normais de referência de monócitos e linfócitos aumentam enquanto os valores de neutrófilos diminuem. Além disso, há uma ligeira diminuição nos valores normais de referência das contagens de plaquetas em bebês prematuros em comparação com bebês a termo.44 De acordo com esses dados, ao interpretar os índices inflamatórios sistêmicos obtidos do hemograma em recém-nascidos, a SG e o tempo de coleta de sangue devem ser levados em consideração em doenças com fisiopatologia complexa, como a CA.

No presente estudo, objetivamos identificar índices inflamatórios sistêmicos que pudessem predizer a presença de hsPCA. Além disso, avaliamos a relação entre índices inflamatórios sistêmicos e hsPCA recebeu tratamento médico, e hsPCA necessitou de ligadura cirúrgica. O índice inflamatório sistêmico foi semelhante entre os dois grupos. Em nosso estudo, os índices inflamatórios sistêmicos foram avaliados apenas nas primeiras 24 horas de vida. Como hsPCA foi diagnosticado em torno de 3 dias, o índice inflamatório sistêmico pode ter um valor preditivo no diagnóstico de hsPCA. A ligadura cirúrgica foi aplicada após dois cursos de tratamento médico; assim, o dia da ligadura foi estendido até 3 semanas pós-natais. Não foi um parâmetro eficaz para avaliar a necessidade de ligadura cirúrgica, que foi a morbidade tardia associada a hsPCA. Sugerimos que pacientes com hsPCA podem ser investigados para decidir sobre ligadura ductal durante o tratamento médico pós-natal avaliando os valores de PIV.

À medida que o SG diminui, a frequência de hsPCA aumenta. No entanto, não há um único parâmetro com alto poder de predição para ajudar a determinar qual bebê prematuro terá hsPCA. Esse parâmetro pode auxiliar o clínico a estimar o paciente em risco de hsPCA durante o acompanhamento do bebê prematuro. Esse tipo de parâmetro também pode lançar luz sobre as morbidades da prematuridade que podem estar associadas à hsPCA.45 Nesse sentido, o PIV pode ser um novo parâmetro para hsPCA. Além do importante valor de contribuição do PIV na predição de hsPCA, o PIV é um parâmetro barato e de rápido acesso que não requer custo adicional. De acordo com nossos resultados, embora o PIV tenha sido um parâmetro eficaz na predição de hsPCA, não foi um parâmetro útil que indica a necessidade de ligadura ductal. No entanto, o valor do PIV avaliado no primeiro dia pode prever hsPCA, que foi uma morbidade precoce de bebês prematuros. Não foi um parâmetro eficaz para avaliar a necessidade de ligadura cirúrgica, que foi a morbidade tardia associada à hsPCA. Sugerimos que pacientes com hsPCA podem ser investigados para decidir sobre ligadura ductal durante o tratamento médico pós-natal avaliando os valores de PIV.

Nosso estudo teve algumas limitações, pois continha dados de um único centro e foi projetado retrospectivamente. Amostras de sangue foram coletadas de todos os bebês prematuros nas primeiras 24 horas de vida. Assim, o efeito dos índices inflamatórios sistêmicos no CA em dias pós-natais subsequentes não pôde ser avaliado. Além disso, os dados sobre o índice inflamatório sistêmico antes e depois do tratamento não puderam ser analisados.

 Conclusões

Nosso estudo é o primeiro a avaliar seis índices inflamatórios sistêmicos no diagnóstico e predição de hsPCA em bebês prematuros. Entre seis índices inflamatórios sistêmicos, o PIV foi considerado o parâmetro efetivo no diagnóstico e predição de hsPCA. Portanto, o PIV pode ser facilmente acessível, usado rapidamente e um indicador simples e de baixo custo para o diagnóstico de hsPCA. No entanto, o papel do PIV como um marcador preditivo e diagnóstico para hsPCA precisa ser confirmado por outros estudos prospectivos.

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Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Zekai Tahir Burak Hospital sob o número de protocolo 29/2019. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

 10.36660/abc.20240211i Original Article Systemic Inflammatory Indices as New Biomarkers for Hemodynamically Significant Ductus Arteriosus 0000-0002-9409-185X Cakir Ufuk Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data and Writing of the manuscript 1 Tayman Cuneyt Statistical analysis and Critical revision of the manuscript for content 1 Turkey Ankara Bilkent City Hospital – Division of Neonatology, Department of Pediatrics, Cankaya, Ankara – Turkey Ufuk Cakir • Ankara Bilkent City Hospital. Division of Neonatology, Department of Pediatrics, Health Sciences University, Ankara Bilkent City Hospital, Bilkent, Ankara, 06800 – Turkey. E-mail: drufukcakir@hotmail.com

No potential conflict of interest relevant to this article was reported

Vitor Guerra

: Systemic Inflammatory Indices as New Biomarkers for Hemodynamically Significant Ductus Arteriosus

Summary of the results of our study.

Abstract Background

Increased oxygen tension and decreased prostaglandin levels cause ductal closure. The diagnostic role of systemic inflammatory indices in hemodynamically significant ductus arteriosus (hsPDA) in premature infants is unknown.

 Objectives

We aimed to evaluate the role of systemic inflammatory indices in the predictivity of hsPDA.

 Methods

Premature infants with gestational weeks (GW) of <32 weeks were evaluated retrospectively. Systemic inflammatory indices neutrophil-lymphocyte ratio (NLR), monocyte-lymphocyte ratio (MLR), platelet-lymphocyte ratio (PLR), systemic immune-inflammation index (SII), pan-immune- inflammation value (PIV), and systemic inflammation response index (SIRI) were calculated. Systemic inflammatory indices were compared between hsPDA and non-hsPDA groups. A p <0.05 was considered as statistically significant.

 Results

A total of 1228 patients were included in the study, including 447 patients in the hsPDA group and 781 patients in the non-hsPDA group. The PIV value [median (Q1 - Q3): 5.18 (2.38-10.42)] in the hsPDA group was statistically significantly higher than the PIV value [median (Q1 - Q3): 3.52 (1.41-6.45)] in the non-hsPDA group (p<0.001). According to the ROC analysis, the AUC value of PIV for the predictivity of hsPDA was 0.618, and the cutoff level was >8.66. After even multiple logistic regression analyses, PIV was shown to be a significant parameter for the diagnosis of hsPDA (OR 1.972, 95% CI 1.114-3.011. p=0.001).

 Conclusions

A high PIV value may be a quickly used indicator with low-cost, simple, and easily accessible for the early diagnosis of hsPDA.

 Ductus Arteriosus Newborn Infant Premature Infant Inflammation Introduction

The ductus arteriosus (DA), which functions openly in intrauterine life, should close after birth. Failure of the closure of DA in extrauterine life causes an increase in pulmonary blood flow and, consequently, a decrease in systemic blood flow. Hemodynamic instability due to patent ductus arteriosus (PDA) is associated with increased morbidities such as pulmonary hemorrhage, kidney dysfunction, respiratory distress syndrome (RDS), bronchopulmonary dysplasia (BPD), intraventricular hemorrhage (IVH), necrotizing enterocolitis (NEC), retinopathy of prematurity (ROP), periventricular leukomalacia (PVL) and cerebral palsy in addition to higher mortality.1

The classical hypothesis in ductal closure is that the contraction of smooth muscle cells in the DA is induced by low oxygen tension, decreased prostaglandin E2 (PGE2), and prostacyclin (PGI2). This contraction causes local low oxygen tension, triggering cell death and increasing the release of low oxygen tension -inducible growth factors. Then, the functional closure of the DA takes place. As a result, vascular remodeling and anatomical closure of the DA occur. Apart from the classical DA closure hypothesis, serum electrolytes, serum osmolality, hemoglobin level, platelet count, and platelet functions may also affect DA closure.2-4 However, the effect of systemic inflammatory indices obtained from hemogram parameters on DA closure in preterm infants is not known exactly.

Recently, some studies related to some inflammatory indices have been conducted in the diagnosis of infection in adults, evaluation of sepsis treatment response and clinical results, evaluation of clinical results of COVID-19 infection, evaluation of idiopathic pulmonary fibrosis, subarachnoid hemorrhage, tumor metastases, pulmonary embolism and mortality after coronary artery bypass surgery. For this purpose, neutrophil-lymphocyte ratio (NLR), monocyte-lymphocyte ratio (MLR), and platelet-lymphocyte ratio (PLR) were investigated. In recent years, the use of new systemic inflammatory indices such as the systemic immune-inflammation index (SII), pan-immune-inflammation value (PIV), and systemic inflammation response index (SIRI) has attracted attention in the diagnosis of some diseases and the evaluation of clinical outcomes.5-15

In the field of neonatology, some studies have reported that high NLR value may be associated with early onset sepsis (EOS), transient tachypnea of the newborn (TTN), ROP, IVH, NEC, and adverse neonatal outcomes.16-20 Moreover, an increase in PLR value has been shown to be associated with an increase in the frequency of intrauterine growth restriction (IUGR), EOS, and PDA.20-24 It is known that inflammation affects ductal closure. Systemic inflammatory indices are used as an indicator of the severity of inflammation. The effects of systemic inflammatory indices on ductal closure are not fully understood. However, there are no studies evaluating the relationship between systemic inflammatory indices such as MLR, PIV, SII, SIRI, and hemodynamically significant PDA (hsPDA) in premature infants. In the present study, we aimed to evaluate the relationship between six systemic inflammatory indices and hsPDA in premature babies <32 gestational weeks (GW).

 Methods Study design and plan

Our study was carried out in premature babies with a GW of <32 weeks in our neonatal intensive care unit. The data of the patients were obtained retrospectively from hospital records between February 2018 and October 2021. Patients with major congenital anomalies, congenital heart disease, GW ≥32 weeks, and patients who died within the first three days after delivery without a diagnosis of PDA were excluded from the study. Demographic characteristics and clinical outcomes, complete blood count values (such as white blood cell and platelet data) of all patients included in the study were recorded. Patients included in the study were treated with the same protocols throughout hospitalization. The enrolled patients were divided into two groups: hsPDA and non-hsPDA. Ethical approval was obtained from the local ethics committee before the study.

 Demographical features and clinical outcomes

Data for all patients, including GW, birth weight (BW), antenatal steroid exposure, gender, RDS, IVH (≥3 grade), NEC (grade >2), moderate/severe BPD, ROP, EOS, and late-onset sepsis (LOS) were recorded.

 Premature morbidities

Patients who had respiratory distress and required endotracheal surfactant treatment were defined as RDS.25 Patients with severe IVH (≥3 grade) by cranial ultrasonography were recorded.26 Babies with NEC (≥2 grade), according to clinical and laboratory findings, were registered.27 When the postmenstrual age of the premature infant reaches the 36th week, those who need <30% oxygen were defined as moderate, and those requiring ≥30% oxygen or positive pressure support were defined as severe BPD.28 Patients diagnosed and treated for ROP in the retinal examination were recorded.29 Sepsis diagnosed in <72 hours was defined as EOS, and sepsis recognized at ≥72 hours was identified as LOS.30

 Definition of hemodynamically significant patent ductus arteriosus

Doppler echocardiography (ECHO) was performed for all premature infants in the first 72 hours of postnatal life. Eligible patients were diagnosed with hsPDA according to clinical and ECHO criteria. Patients who did not meet the criteria for hsPDA in ECHO (e.g., PDA internal diameter <1.5 mm or left atrium/aortic root ratio <1.5 or without PDA) were defined as non-hsPDA (Table 1). Patients with both clinically and echocardiographically significant PDA were defined as hsPDA. These patients first received medical treatment for ductal closure. Subsequently, if the presence of hsPDA persisted after two courses of medical treatment, ductal ligation treatment was decided and applied. The first option in the medical treatment of PDA was ibuprofen. If there was a contraindication for ibuprofen use, paracetamol was used as medical treatment. Ibuprofen contraindications were defined as sepsis, active bleeding, thrombocytopenia, coagulopathy, NEC, renal failure, and duct-dependent congenital heart disease.31

– Hemodynamically significant patent ductus arteriosus
Clinical features Murmur
Hyperdynamic precordium
Bounding pre-ductal pulses
Worsening respiratory status
Wide pulse pressure
Hypotension
Metabolic acidosis
Echocardiographic features Increased left atrium to aortic root ratio
Cardiomegaly
Left-to-right shunting
Large open ductus (>1.5 mm)
Reversal of flow in post-ductal major arteries

Complete blood count analysis and systemic inflammatory indices

Blood samples from all premature babies within the first 24 hours of life were taken into ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) tubes, and a complete blood count analysis was performed.20,21,32 Leukocyte count (103 µ/L), neutrophil count (103 µ/L), monocyte count (103 µ/L), lymphocyte count (103 µ/L), platelet count (103 µ/L) values, and immature to total neutrophil ratio were analyzed with Cell-Dyn 3700 automatic hemocytometer (Abbott, Abbott Park, IL, USA). NLR, NLR=N/L formula, PLR=P/L formula, MLR=M/L formula, SII=P x N/L formula, SIRI=N x M/L formula, and PIV=P x N x M/L calculated using the formulas. Since all inflammatory indices are ratios, they do not have a unit.33 The hsPDA and non-hsPDA groups were compared in terms of demographical features and clinical outcomes, complete blood count, and systemic inflammatory indices.

 Statistical analysis

All data were analyzed with the Statistical Package for Social Sciences (SPSS), version 20.0 (SPSS Inc, Chicago, IL, USA) program. Evaluation of the conformity of the variables to the normal distribution was implemented with both visual (histogram) and Kolmogorov-Smirnov test. Fisher’s Exact test or Pearson Chi-Square test was used for the analysis of categorical variables. An unpaired Student´s t-test or Mann-Whitney U test was used for the analysis of continuous variables. Normally distributed continuous variables were presented as mean ± standard deviation (SD), non-normally distributed variables were highlighted as the median and interquartile range (IQR) (Q1 - Q3), and the results of categorical variables were shown as frequency. Multivariate logistic regression was applied to identify the independent risk factors of hsPDA, like as BW and GW. Receiver operating characteristics (ROC) curves analysis was performed to evaluate the significance level of the parameter. The area under the curve (AUC) and the 95% confidence interval (CI) of the AUC, cutoff values, sensitivity, specificity, positive predictive value (PPV), and negative predictive value (NPV) were calculated by ROC analysis. A p <0.05 was considered statistically significant.

 Results

During the study period, 1379 infants were evaluated. According to the exclusion criteria, 151 newborn infants were excluded from the study. A total of 1228 patients were enrolled in the study. Four hundred forty-seven patients were included in the hsPDA group, and 781 patients in the non-hsPDA group. The frequency of hsPDA was found to be 36.4% (447/1228) in preterms with a GW of <32 weeks. The mean GW of all study patients was 28.4±1.3 weeks, and the mean BW was 1077±234 g. Results were similar between the groups in terms of GW, BW, antenatal steroid, gender, NEC, EOS, and LOS. The frequency of BPD, IVH, RDS, and ROP in the hsPDA group was found to be statistically significantly higher than in the non-hsPDA group (Table 2). Leukocyte, platelet, neutrophil, monocyte, lymphocyte counts, immature to total neutrophil ratio, NLR, MLR, PLR, SII, and SIRI were found to be similar in both groups. The PIV value in the hsPDA group was statistically significantly higher than the PIV value in the non-hsPDA group (Table 3) (Figure 1 and Central Illustration).

– Demographic variables and clinical outcomes
Characteristics non-hsPDA (n=781) hsPDA (n=447) p value
Gestational week, a 28.5 ± 1.3 28.4 ± 1.4 0.066
Birth weight, g a 1082 ± 234 1068 ± 230 0.080
Antenatal steroid, n (%) 541 (69.2) 305 (68.2) 0.447
Male gender, n (%) 412 (52.7) 219 (48.9) 0.205
BPD, n (%) 65(8.3) 119 (26.6) <0.001*
IVH, n (%) 40 (5.1) 62 (13.8) <0.001*
NEC, n (%) 14 (1.8) 10 (2.2) 0.711
RDS, n (%) 371 (47.5) 303 (67.7) <0.001*
ROP, n (%) 44 (5.6) 57 (12.7) <0.001*
EOS, n (%) 22 (2.8) 11 (2.4) 0.841
LOS, n (%) 141 (18) 101 (22.5) 0.737

a mean ± standard deviation. *P<0.05 was considered statically significant. BPD: bronchopulmonary dysplasia; EOS: early onset sepsis; IVH: intraventricular hemorrhage; NEC: necrotising enterocolitis; hsPDA: hemodynamically significant patent ductus arteriosus; LOS: late onset sepsis; RDS: respiratory distress syndrome; ROP: retinopathy of prematurity.

– Leukocyte parameters according to hemodynamically significant patent ductus arteriosus
Parameters non-hsPDA (n=781) hsPDA (n=447) p value
Leukocyte count (103 µ/L) a 11h16 (7h21-16h00) 11h00 (8h20-16h01) 0.195
Platelet count (103 µ/L) a 223 (82-301) 225 (99-309) 0.183
Neutrophil count (103 µ/L) a 0.22 (0.14-0.35) 0.23 (0.15-0.33) 0.566
Monocyte count (103 µ/L) a 0.63 (0.43-0.99) 0.65 (0.42-1.01) 0.356
Lymphocyte count (103 µ/L) a 7.14 (5.25-10.8) 7.05 (4.71-10.63) 0.178
Immature to total neutrophil ratio a 0.05 (0.01-0.08) 0.06 (0.01-0.09) 0.322
NLR a 0.03 (0.01-0.06) 0.02 (0.01-0.04) 0.386
MLR a 0.09 (0.06-0.13) 0.08 (0.06-0.12) 0.077
PLR a 33.47 (20.37-48.41) 33.52 (19.21-51.51) 0.221
PIV a 3.52 (1.41-6.45) 5.18 (2.38-10.42) <0.001*
SII a 7.63 (3.25-13.98) 6.59 (2.81-13.24) 0.885
SIRI a 0.02 (0.01-0.03) 0.02 (0.01-0.03) 0.108

a median (interquartile range). *P <0.05 was considered statically significant. hsPDA: hemodynamically significant patent ductus arteriosus; MLR: monocyte to lymphocyte ratio; NLR: neutrophil to lymphocyte ratio; PIV: pan immune inflammation value; PLR: platelet to lymphocyte ratio; SII: systemic immune inflammation index; SIRI: systemic inflammation response index.

– Box plot of systemic inflammatory indices based on hemodynamically significant patent ductus arteriosus. *P <0.05 was considered statically significant. hsPDA: hemodynamically significant patent ductus arteriosus; MLR: monocyte to lymphocyte ratio; NLR: neutrophil to lymphocyte ratio; PIV: pan immune inflammation value; PLR: platelet to lymphocyte ratio; SII: systemic immune inflammation index; SIRI: systemic inflammation response index.

Four hundred and six patients were included in the hsPDA with medical treatment group and 41 patients in the hsPDA with surgical ligation group. The mean surgical ligation day was 22±11 days. There was no statistically significant difference between the two groups in terms of systemic inflammatory indices. The results are given in Table 4.

– Leukocyte parameters according to medical treatment and surgical ligation in hemodynamically significant patent ductus arteriosus
Parameters hsPDA with medical treatment (n=406) hsPDA with surgical ligation (n=41) p value
Leukocyte count (103 µ/L) a 11h00 (8h00-16h00) 12h90 (8h60-20h30) 0.375
Platelet count (103 µ/L) a 220 (95-277) 246 (104-299) 0.291
Neutrophil count (103 µ/L) a 0.22 (0.15-0.33) 0.30 (0.19-0.44) 0.068
Monocyte count (103 µ/L) a 0.61 (0.42-1.01) 0.72 (0.47-1.14) 0.281
Lymphocyte count (103 µ/L) a 6.98 (4.71-10.62) 9.69 (5.12-12.80) 0.314
Immature to total neutrophil ratio a 0.03 (0.01-0.04) 0.03 (0.01-0.04) 0.401
NLR a 0.02 (0.01-0.04) 0.03 (0.01-0.05) 0.961
MLR a 0.08 (0.04-0.12) 0.09 (0.04-0.13) 0.162
PLR a 35.12 (20.37-48.41) 27.42 (19.21-41.97) 0.708
PIV a 4.95 (1.41-9.48) 6.08 (3.32-15.78) 0.349
SII a 7.63 (10.72) 6.47 (3.66-12.89) 0.730
SIRI a 0.01 (0.01-0.03) 0.02 (0.01-0.07) 0.274

a median (interquartile range). hsPDA: hemodynamically significant patent ductus arteriosus; MLR: monocyte to lymphocyte ratio; NLR: neutrophil to lymphocyte ratio; PIV: pan immune inflammation value; PLR: platelet to lymphocyte ratio; SII: systemic immune inflammation index; SIRI: systemic inflammation response index.

ROC analysis was performed for PIV to evaluate the predictivity of hsPDA in infants <32 GW. AUC, 95% confidence interval, sensitivity, specificity, PPV, NPV values, and ROC graph of PIV are presented in Figure 2. After even multiple logistic regression analyses, PIV was shown to be a significant parameter for the diagnosis of hsPDA (OR 1.972, 95% CI 1.114-3.011. p=0.001).

– Receiver operating characteristic curves for pan immune inflammation value in hemodynamically significant patent ductus arteriosus in < 32 gestational weeks. AUC: area under curve; PPV: positive predictive value; NPV: negative predictive value; PIV: pan immune inflammation value.

Discussion

In our study, the predictive and diagnostic value of systemic inflammatory indices in hsPDA was evaluated. According to literature results, our study was the first to assess the effect of six systemic inflammatory indices in preterms with hsPDA. Based on our results, it was found that NLR, MLR, PLR, SII, and SIRI could not be used as a meaningful indicator for the prediction of hsPDA. We found that the PIV was the effective and only parameter for the prediction of hsPDA in the six systemic inflammatory indices.

It has been stated that high NLR, MLR, and PLR values may have important roles in determining the prognosis of diseases such as sepsis, cardiovascular diseases and malignancies in adults.7,8,10 However, in the field of neonatology, there is little data on the relationship between NLR, MLR, PLR, and neonatal diseases. High NLR values are shown to be associated with neonatal sepsis, TTN, ROP, IVH, and NEC.17-20,34,35 On the contrary, studies are reporting that NLR, MLR, and PLR are not significant for the diagnosis of EOS and ROP.11,23 Additionally, NLR was not found to be an important parameter in newborns with PDA at 28-37 weeks of gestation.32Recent studies in preterm infants have reported that high SII values may be new markers for the diagnosis of RDS, and high SIRI values may be a new marker for the prediction and diagnosis of moderate to severe BPD.36,37

Due to the inconsistency in the results of studies evaluating NLR, MLR, and PLR in both neonatology and other age groups, the search for new systemic inflammatory indices that can be used in the diagnosis and prognosis of diseases continues. In this context, it has been determined that high SII may be an effective parameter in determining the prognosis and mortality in patients with cancer, patients with pulmonary embolism, and multiple sclerosis.11,12,38 It has been determined that an increase in SIRI may be an early diagnostic indicator for bloodstream infection in patients requiring hemodialysis and a prognostic marker in patients with cardiovascular diseases and cancer.13,14,39 On the other hand, PIV is a newer parameter, and it has been reported that its high level may be associated with the prognosis of patients with cancer.11,40

The number of studies evaluating six systemic inflammatory indices as a diagnostic and prognostic factor in some diseases is very limited. Urbanowicz et al. reported that six systemic inflammatory indices were increased in patients who underwent coronary artery bypass in the postoperative period, and NLR and SIRI could be effective markers for postoperative survival.13 Zinellu et al. found that patients with idiopathic pulmonary fibrosis with a PIV (also called the aggregate index of systemic inflammation (AISI)) ≥434 had a shorter median survival time. NLR, MLR, PLR, SII, and SIRI were not associated with survival in patients with idiopathic pulmonary fibrosis as well.15 Ceran et al. determined that NLR, SII, SIRI, and PIV values were higher in patients with neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy (HIE) compared to the control group, but PLR was lower than the control group. After therapeutic hypothermia, a significant increase was found in the PLR value, along with a considerable decrease in NLR, SII, SIRI, and PIV values. Moreover, it has been reported that the NLR value is the significant parameter among six systemic inflammatory indices, which has the highest predictive power for HIE.33 We found that only the PIV value was the effective systemic inflammatory indices in the diagnosis of hsPDA.

In cerebral hypoxia-ischemia, there is an increased expression of inflammatory cytokines and an inflammatory response to injury involving neutrophils and lymphocytes. Therefore, the NLR parameter may become a stronger predictor in patients with HIE.33 As in the pathophysiology of HIE, hypoxia is a factor in the pathophysiology of ductal closure. Considering the increased neutrophil, monocytes, and decreased lymphocyte counts due to low oxygen tension, systemic inflammatory indices may become a marker for the diagnosis of hsPDA.33 While proinflammatory mediators and low oxygen tension affect ductal closure, the effect of leukocyte cells on ductal closure is not fully known. In this respect, it is not easy to interpret the systemic inflammatory indices obtained from the leukocyte count in diseases with complex pathophysiology, such as PDA. In this case, it may be more accurate to find the parameter with the highest predictive value for hsPDA.

Accelerated megakaryocyte proliferation, increased platelet destruction, and thrombocytosis are associated with inflammation and ischemia. Since increased or decreased platelet count and decreased lymphocyte count are associated with both aggregation and inflammation, they can be used as risk factor markers in hsPDA. Therefore, systemic inflammatory indices (PLR, SII, and PIV) in which platelets are included may be used in the diagnosis of hsPDA. Platelets play an important role both structurally and functionally in DA closure.2 In relation to that, it was determined that PLR was higher in the hsPDA group on the 1st, 2nd, 3rd, and 7th days after birth in babies with a GW of <34 weeks. Similar to our results, platelet count was not found to be associated with hsPDA.21 However, in our study, PLR value was not found to be a significant parameter in the diagnosis of hsPDA. This may be due to the fact that our patients are more immature, and blood samples are taken only within the first 24 hours.

SII elevation was found to be a significant parameter in mortality associated with coronary artery bypass surgery in adults.13 It has been reported that SII value is a valuable marker in the early diagnosis of neonatal sepsis in term newborns with congenital heart disease.35 However, the relationship between SII value and PDA has not been evaluated before. In our results, it was found that the SII parameter was not valuable in the prediction of hsPDA. In some adult studies, PIV was shown to be the effective prognostic value among six inflammatory indices in patients with metastatic colorectal cancer and idiopathic pulmonary fibrosis.11,15 In our study, the PIV value, calculated by including all leukocyte parameters, was found to be effective in predicting hsPDA. According to our results, low oxygen tension and inflammation may result in increased lymphocyte apoptosis neutrophil and monocyte counts as well.33 In our data, only the relationship between systemic inflammatory indices and hsPDA was evaluated. Among these six indices, PIV stands out as the only parameter associated with hsPDA. PIV may have been a significant parameter in relation to both PDA and low oxygen tension and inflammation, with possibly all lymphocytes, neutrophils, monocytes, and platelets being affected. This hypothesis should be evaluated in future prospective studies.

Consequently, both leukocyte cells responsible for inflammation and platelets are thought to play a role in the ductal closure process.2,41 Thus, the PIV value may come forward as an important parameter in hsPDA predictivity. As in our results, although there is no difference in neutrophil, monocytes, lymphocyte, and platelet counts between the groups, PIV may be the effective parameter for hsPDA when all parameters are evaluated together. However, our results are only valid for systemic inflammatory indices obtained within the first 24 hours in premature infants with GW <32 weeks and hsPDA. During 24 hours after premature birth, inflammatory indices could rise due to EOS, for example, from chorioamnionitis, which is often a cause of prematurity. It would be further to analyze the immature total neutrophil ratio, which is known as an early indicator of EOS.42 In our results, both immature to total neutrophil ratio and EOS ratio were similar between the groups, but the PIV value was found as a parameter that can be used in hsPDA follow-up.

Another result in our study was that the diagnostic PIV cutoff value of hsPDA was >8.66, which was lower than the cutoff values in other studies involving >410 for HIE, >390 for metastatic colorectal cancer, and >663 for mortality in patients with coronary artery bypass surgery.11,13 The main reason for this difference in cutoff values for PIV in the studies may be due to the age of the patients, differences in diagnosis, time of blood collection, and being term or preterm. As neutrophil counts are low and monocyte and lymphocyte counts are high in term infants at normal reference range values compared to adults.43 Moreover, the number of monocytes and lymphocytes decreases physiologically in the postnatal days after birth.23 As the GW decreases in preterm babies, the normal reference values of monocytes and lymphocytes increase while neutrophil values decrease. In addition, there is a slight decrease in the normal reference values of platelet counts in preterm babies compared to term babies.44 According to these data, when interpreting the systemic inflammatory indices obtained from the blood count in newborns, the GW and blood collection time must be taken into account in diseases with complex pathophysiology, such as DA.

In the present study, we aimed to identify systemic inflammatory indices that could predict the presence of hsPDA. Moreover, we evaluated the relationship between systemic inflammatory indices and hsPDA received medical treatment, and hsPDA required surgical ligation. Systemic inflammatory index were similar between both groups. In our study, systemic inflammatory indices were evaluated only within the first 24 hours of life. As hsPDA was diagnosed around 3 days, the systemic inflammatory index may have a predictive value in the diagnosis of hsPDA. Surgical ligation was applied after two courses of medical treatment; thus, the ligation day was extended up to postnatal 3 weeks. It was not an effective parameter to evaluate the need for surgical ligation, which was the late morbidity associated with hsPDA. We suggest that patients with hsPDA may be investigated for deciding ductal ligation during postnatal medical treatment by evaluating PIV values.

As the GW decreases, the frequency of hsPDA increases. However, there is no single parameter with a high power of predictivity to help determine which premature baby will have hsPDA. Such a parameter may assist the clinician in estimating the patient at risk for hsPDA during the follow-up of the preterm infant. Such a kind of this parameter may also shed light on the morbidities of prematurity that may be associated with hsPDA.45 In this regard, PIV may be a novel parameter for hsPDA. Besides the important contributing value of PIV in the predictivity of hsPDA, PIV is a cheap, quickly accessible parameter that does not require additional cost. According to our results, although PIV was an effective parameter in the predictivity of hsPDA, it was not a useful parameter indicating the need for ductal ligation. However, the PIV value evaluated within the first day can predict hsPDA, which was an early morbidity of preterm infants. It was not an effective parameter to assess the need for surgical ligation, which was the late morbidity associated with hsPDA. We suggest that patients with hsPDA may be investigated for deciding ductal ligation during postnatal medical treatment by evaluating PIV values.

Our study had some limitations, as it contained data from a single center and was designed retrospectively. Blood samples were taken from all premature infants within the first 24 hours of life. Thus, the effect of systemic inflammatory indices on DA in subsequent postnatal days could not be evaluated. In addition, data on systemic inflammatory index before and after treatment could not be analyzed.

 Conclusions

Our study is the first to evaluate six systemic inflammatory indices in the diagnosis and prediction of hsPDA in premature infants. Among six systemic inflammatory indices, PIV was found to be the effective parameter in the diagnosis and prediction of hsPDA. Therefore, PIV can be easily accessible, quickly used, and a low-cost, simple indicator for the diagnosis of hsPDA. However, the role of PIV as a predictive and diagnostic marker for hsPDA needs to be confirmed by other prospective studies.

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

This study was approved by the Ethics Committee of the Zekai Tahir Burak Hospital under the protocol number 29/2019. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

There were no external funding sources for this study.