Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC kXYF6Sf9SJxfvJSXhzp5HNP S0066-782X2024001100301 00301 10.36660/abc.20240116 Artigo Original Colesterol Não Controlado em Indivíduos com Hipercolesterolemia Grave Acompanhados em um Programa de Avaliação da Saúde no Brasil 0000-0002-9860-6582 Santos Raul D. Concepção e desenho da pesquisa Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 2 Kashiwagi Nea Miwa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados 1 0000-0002-1051-9434 Cesena Fernando Yue Obtenção de dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 3 4 Assis Silvia Regina Lamas Análise e interpretação dos dados Análise estatística 1 Nieri Josué Obtenção de dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 Minanni Carlos Andre Obtenção de dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 Franken Marcelo Obtenção de dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 Berwanger Otavio Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Obtenção de financiamento Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 5 Hospital Israelita Albert Einstein São Paulo SP Brasil Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, SP – Brasil Hospital das Clínicas Faculdade de Medicina Universidade de São Paulo São Paulo SP Brasil Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP – Brasil Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia São Paulo SP Brasil Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP – Brasil Cenocor Guarulhos SP Brasil Cenocor, Guarulhos, SP – Brasil George Institute for Global Health UK Londres Reino Unido George Institute for Global Health UK, Londres – Reino Unido Raul D. Santos • Hospital Israelita Albert Einstein - Avenida Albert Einstein, 627/701. CEP 05651-901, São Paulo, SP - Brasil; E-mail: rauldsf@gmail.com

Gláucia Maria Moraes de Oliveira

Raul Santos - Amryt, Amgen, Aché, Astra Zeneca, Esperion, Eli-Lilly, Kowa, Libbs, Novo-Nordisk, Novartis, PTC Therapeutics and Sanofi/Regeneron.

Fernando Yue Cesena - Sup e educacional da Novo-Nordisk.

Otavio Berwanger - recebeu subsídios da AstraZeneca, Amgen, Servier, Bristol Myers Squibb, Bayer, Novartis, Pfizer e Boehringer Ingelheim.

 22 11 2024 2024 121 11 e20240116 26 02 2024 04 07 2024 14 08 2024 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Colesterol Não Controlado em Indivíduos com Hipercolesterolemia Grave Acompanhados em um Programa de Avaliação da Saúde no Brasil Ausência de controle dos níveis de colesterol na hipercolesterolemia grave.

Resumo Fundamento

Indivíduos com hipercolesterolemia grave (HG) são considerados sob alto risco de desenvolverem aterosclerose e devem ser intensivamente tratados com medicamentos hipolipemiantes, visando uma redução nos níveis de LDL-Colesterol ≥50% e uma meta <70 mg/dL.

 Objetivos

Este estudo teve como objetivo avaliar o controle dos níveis de colesterol em indivíduos com HG (LDL-C ≥ 190 mg/dL ou 160-189 mg/dL usando medicamentos hipolipemiantes) acompanhados em um programa de avaliação da saúde.

 Métodos

Foram avaliados 55 000 indivíduos, dos quais 2214 (4%) apresentavam HG, e 1016 (45,8%) foram submetidos a avaliações repetidas. O alcance das metas de LDL-C foi o desfecho primário do estudo. Um valor de p<0,05 foi considerado significativo.

 Resultados

A idade média (±DP) foi 44,9±8,8 anos; 84,2% dos participantes eram do sexo masculino, e 0,5% relataram infarto do miocárdio prévio. A concentração média de LDL-C foi 203,0±22,0 mg/dL, e apesar de 62,5% dos pacientes terem referido dislipidemia, somente 19% estavam usando drogas hipolipemiantes (5,9% nos casos de LDL-C ≥ 190 mg/dL). Durante um seguimento de 4,1±2,8 anos, o uso de medicamentos hipolipemiantes aumentou de 18,1% para 48,4% (p<0,00001); de 5,9% para 45,4% naqueles com LDL-C ≥ 190 mg/dL (p< 0,00001), embora 31% dos casos com LDL-C 160-189 mg/dL terem interrompido o uso desses fármacos. No geral, observou-se uma redução média de 26,7% nos níveis de LDL-C (p<0,0001). Reduções ≥50% no LDL-C foram alcançadas por 19,2%, 19,1%, e 19,7 % de todos os indivíduos, e naqueles com LDL-C > 190 mg/dL e 160-189 mg/dL, respectivamente. Somente 3,1% atingiram concentrações de LDL-C < 70 mg/dL (2,7% naqueles com LDL-C ≥ 190 e 5,3% naqueles com 160-189 mg/dL).

 Conclusões

Uma séria lacuna foi encontrada entre as recomendações de tratamento e a realidade em indivíduos com elevado risco aterosclerótico por HG.

 Colesterol Fatores de Risco de Doenças Cardíacas Hipercolesterolemia CNPq #303771/2023-2 Fontes de financiamento: O presente estudo foi financiado por Amgen Brasil e parcialmente financiado por CNPq número 303771/2023-2. Introdução

A doença cardiovascular aterosclerótica (DCVA) é a principal causa de morte no Brasil.1 O LDL-colesterol (LDL-C) plasmático é um fator de risco causal para DCVA.2-4 A determinação das concentrações do LDL-C é, portanto, uma ferramenta essencial para estimar o risco de DCVA e implementar terapias preventivas. Adultos com hipercolesterolemia grave (HG), definida como LDL-C ≥ 190 mg/dL, são classificados como indivíduos com alto risco de DCVA independentemente de outras condições de risco, e as diretrizes recomendam terapia com agentes hipolipemiantes e mudanças no estilo de vida para prevenir o início de DCVA. Para esses indivíduos, diretrizes dos EUA, Brasil e Europa recomendam uma redução nos níveis de LDL-C de pelo menos 50%, com metas de LDL-C < 70 mg/dL nas duas últimas diretrizes.2-4 Além disso, concentrações persistentes de LDL-C entre 160 e 189 mg/dL estão associadas a um risco elevado de DCVA ao longo da vida, são consideradas potenciadores do risco, e favorecem o início da terapia com estatina.2,5

Programas de avaliação ou checkups de saúde têm como objetivo identificar fatores de risco para DCVA e encaminhar os indivíduos à assistência médica adequada quando necessária.6 Nós detectamos previamente uma importante lacuna na percepção do risco para DCVA, no manejo dos níveis de colesterol, e consciência sobre a hipercolesterolemia familiar em indivíduos com HG submetidos à avaliação de rotina.7 Esses achados complementaram outra observação mostrando uma percepção inadequada do risco global de DCVA por indivíduos em risco que possam ter consequências deletérias para o controle de fatores de risco e prevenção de DCVA.8 A falta de controle adequado dos fatores de risco ou estado da doença, e a ausência de adesão às recomendações após os programas de checkup é um desafio para os programas de medicina preventiva6 e precisa ser abordada. O objetivo deste estudo foi gerar evidência de mundo real (EMR) sobre a eficácia do controle do LDL-C de acordo com diretrizes recentes em indivíduos com HG submetidos a avaliações repetidas em um programa de avaliação de saúde de rotina. O desfecho primário foi o alcance das metas de LDL-C recomendadas para esses indivíduos em alto risco (redução ≥50% e/ou LDL-C <70 mg/dL).

 Métodos

Este estudo consiste em uma avaliação retrospectiva de dados coletados prospectivamente de adultos submetidos a um protocolo de avaliação de rotina do estado de saúde em um ambulatório de um hospital terciário em São Paulo, Brasil. A maioria dos participantes trabalharam em empresas que ofereciam avaliações rotineiras de saúde a seus empregados. Este estudo foi aprovado pelo comitê de ética (CAAE número 25772619.0000.00.0071), e se obteve dispensa do termo de consentimento. Este estudo foi financiado pelo laboratório Amgen Brasil, e a fonte financiadora não participou da coleta, análise, e interpretação dos dados, conclusões do estudo, ou elaboração do manuscrito.

Os critérios de inclusão foram a) indivíduos com idade ≥ 18 anos com HG definida como LDL-C ≥190mg/dL ou b) LDL-C entre 160 e 189 mg/dL naqueles usando medicamentos hipolipemiantes, acompanhados no ambulatório entre outubro de 2004 e novembro de 2019. O protocolo de avaliação de saúde consistiu em exame clínico (uso de questionários para DCVA prévia e seus fatores de risco, pressão arterial, diabetes, dislipidemia, e medicamentos para seus controles), e exames laboratoriais em jejum como descrito anteriormente.7,9 Um relatório de avaliação foi enviado ou para os participantes ou para o médico ocupacional da empresa quando disponível, e os participantes foram convidados para uma segunda entrevista com médicos examinadores para discutir os resultados do teste. Os participantes foram aconselhados e encaminhados para um especialista em caso de resultados anormais. Normalmente, nenhum medicamento foi prescrito pelo médico que realizava o check-up. Os seguintes parâmetros foram extraídos do prontuário médico eletrônico: idade, sexo, índice de massa corporal, presença de fatores de risco para DCVA tais como hipertensão arterial, diabetes, dislipidemia, tabagismo atual, história familiar de doença arterial coronariana (DAC) precoce (<55 em mulheres e < 65 anos em homens), síndrome metabólica definida de acordo com a Federação Internacional do Diabetes,4 e DAC definida como infarto do miocárdio, angina ou revascularização. Os dados sobre perfis lipídicos em jejum (colesterol total, LDL-C e triglicerídeos) também foram coletados.

Dos indivíduos avaliados em mais de uma ocasião, foram coletadas informações sobre o uso ou não de drogas hipolipemiantes e o alcance de metas de LDL-C de acordo com recomendações, isto é, porcentagem de indivíduos com LDL-C <100 mg/dL, <70 mg/dL, e <50 mg/dL durante o seguimento.3,4 Além disso, foram determinas as mudanças médias de porcentagem no LDL-C desde a primeira avaliação e a porcentagem dos indivíduos que se mantiveram uma redução ≥ 50% nos níveis de LDL-C a partir do basal, como recomendado por diretrizes2-4 para indivíduos em alto risco para DCVA. Para pacientes com mais de uma avaliação, dados da última visita foram considerados para análise.

Análise estatística

A normalidade dos dados foi testada pelo teste de Kolmogorov-Smirnov; dados contínuos com distribuição gaussiana são apresentados como média ± desvio padrão (DP), dados não gaussianos são apresentados como mediana (intervalo interquartil), e variáveis categóricas são apresentadas como frequências relativas e absolutas.

Para a análise, os indivíduos foram primeiramente categorizados e agrupados de acordo com os valores de LDL-C durante o acompanhamento como > 100, 100-70, <70-50, e <50. Análise descritiva foi usada, e os grupos foram comprados pelo teste t de Student pareado. Os dados categóricos foram comparados usando o teste do qui-quadrado ou o teste de exato de Fisher. Modelos de regressão logística stepwise univariada e multivariada foram usados para avaliar a associação das variáveis clínicas de interesse com terapia com medicamentos hipolipemiantes na última avaliação clínica durante o seguimento. Um p-valor bicaudal < 0,05 foi considerado significativo. Todas as análises foram realizadas usando o software R versão 4.1.1 (R Foundation).

 Resultados

A Figura 1 ilustra o fluxograma da seleção e categorização dos pacientes. Um total de 55000 indivíduos foram avaliados, dos quais 2214 (4%) apresentavam HG, e 1016 (45.8%) foram avaliados mais de uma vez. A Tabela 1 apresenta características clínicas e laboratoriais de indivíduos na avaliação basal (n=2214), com 86,4% dos pacientes apresentando níveis de LDL-C ≥ 190 mg/dL e 13,6% 160-189 mg/dL com agentes hipolipemiantes. A maioria dos pacientes era de jovens do sexo masculino; praticamente um a cada dez pacientes apresentava síndrome metabólica ou era fumante, e menos de 1% referiu DAC prévia. Embora 62,5% dos pacientes tenham relatado diagnóstico de dislipidemia, somente 19% estavam usando drogas hipolipemiantes, com 5,9% nos casos com LDL-C ≥ 190 mg/dL.

– Fluxograma da seleção e categorização dos pacientes.

– Características clínicas e laboratoriais dos indivíduos com hipercolesterolemia grave na avaliação basal (n=2214)
Total (n=2214) LDL-C ≥ 190 mg/dL (n=1913) LDL-C 160-189 mg/dL com agentes hipolipemiantes (n=301)
Idade (anos) 44,9±8,8 44,2±8,6 49,1 ± 8,9
Sexo masculino n (%) 1,864 (84,2) 1,620 (84,7) 244 (81,1)
Hipertensão, n (%) 299 (13,5) 228 (11,9) 71 (23,6)
Tabagismo, n (%) 256 (11,6) 220 (11,5) 36 (12)
Diabetes, n (%) 59 (2,7) 28 (1,5) 31 (10,3)
Síndrome metabólica, n (%) 218 (10,0) 180 (9,6) 38 (13,1)
Dislipidemia relatada n (%) 1383 (62,5) 1132 (59,2) 251 (83,4)
DAC n (%) 21 (0,9) 10 (0,5) 11 (3,7)
Total Colesterol total (mg/dL) 281,0 ± 28,0 286,0 ± 26,0 249,0 ± 17,0
LDL-Colesterol (mg/dL) 203,0 ± 22,0 207,0 ± 19,0 172,0 ± 8,0
HDL-Colesterol (mg/dL) 47,0 ± 11,0 47,0 ± 11,0 47,0 ± 11,0
Triglicerídeos (mg/dL) 148,0 (26,0-1176,0) 148,0 (26,0-1176,0) 143,0 (47,0-671,0)

Valores de triglicerídeos apresentados em mediana e intervalo interquartil; DAC: doença arterial coronariana.

A Tabela 2 mostra as características clínicas e laboratoriais dos indivíduos com avaliações repetidas (n=1016). Como o esperado, esses indivíduos apresentaram características similares a do grupo todo. Durante o acompanhamento, somente cinco (0,5%) indivíduos desenvolveram eventos cardiovasculares. A Figura 2 mostra o uso de terapia com medicamentos hipolipemiantes de acordo com os critérios de dislipidemia durante o acompanhamento de 4,1 ± 2,8 anos. O uso desses agentes aumentou 2,7 – 7,7 vezes, respectivamente, na população total e naqueles com LDL-C ≥ 190 mg/dL (teste do qui-quadrado, p<0,00001 vs. basal para ambos). Por outro lado, 31% dos casos com LDL-C de 160-189 mg/dL e terapia prévia com hipolipemiantes interromperam o uso de medicamentos durante o seguimento.

– Características clínicas e laboratoriais dos indivíduos submetidos a avaliações repetidas
Total (n=1016) LDL-C ≥ 190 mg/dL (n=884) LDL-C 160-189 mg/dL com agentes hipolipemiantes no basal (n=132)
Idade (anos) 44,4 ± 8,0 43,8 ± 7,7 48,1 ± 8,4
Sexo masculino n (%) 899 (88,5) 786 (88,9) 113 (85,6)
Hipertensão, n (%) 122 (12,0) 97 (11,0) 25 (18,9)
Tabagismo, n (%) 109 (10,7) 94 (10,7) 15 (11,4)
Diabetes, n (%) 21 (2,1) 12 (1,4) 9 (6,8)
Síndrome metabólica, n (%) 73 (7,3) 61 (7,0) 12 (9,3)
Dislipidemia relatada n (%) 631 (62,1) 526 (59,5) 105 (79,5)
DAC n (%) 5 (0,5) 3 (0,3) 2 (1,5)
Total Colesterol total (mg/dL) 280,0 ± 26,0 284,0 ± 23,0 248,0 ± 16,0
LDL-Colesterol (mg/dL) 202,0 ± 20,0 206,0 ± 17,0 173,0 ± 8,0
HDL-Colesterol (mg/dL) 47,0 ± 10,0 47,0 ± 10,0 47,0 ± 11,0
Triglicerídeos (mg/dL) 147,0 (26,0-1176,0) 148,0 (26,0-1176,0) 133,0 (55,0-412,0)

Valores de triglicerídeos apresentados em mediana e intervalo interquartil; DAC: doença arterial coronariana.

Uso de agentes hipolipemiantes por grupo de pacientes categorizados por níveis de LDL-colesterol; teste do qui-quadrado, p<0,00001 vs. Basal.

A Tabela 3 apresenta mudanças nos níveis de LDL-C durante o seguimento; no geral, observou-se uma redução média de 26,7% nos níveis de LDL-C (p<0,0001). Reduções ≥ 50% no LDL-C foram alcançadas em 19,2% de todos os indivíduos, 19,1% em indivíduos com LDL ≥ 190 mg/dL e 19,7% daqueles com LDL 160-189 mg/dL em uso de medicamentos hipolipemiantes no basal.

– Mudanças nas concentrações de LDL-colesterol (LDL-C) durante o seguimento
Total (n=1016) LDL-C ≥ 190 mg/dL (n=884) LDL-C 160-189 mg/dL com com agentes hipolipemiantes no basal (n=132) p
LDL-C no basal (mg/dL) 202,0±20,0 206,0±18,0 173,0±8,0 < 0,00011
LDL-C no seguimento (mg/dL) 146,0±46,0 149,0±46,0 132,0±47,0 <0,00011
Média de mudança (%) no LDL-C -26,7% -26,1% -24% -

LDL: Lipoproteína de baixa densidade; 1 teste t pareado.

A Figura 3 mostra as porcentagens de indivíduos que atingiram metas de LDL-C < 100mg/dL, <70 mg/dL, e < 50 mg/dL em todos os pacientes e nos subgrupos com HG. A maioria dos indivíduos não alcançaram as metas recomendadas pelas diretrizes.3,4

– Porcentagens dos pacientes com hipercolesterolemia grave no basal que atingiram as metas de LDL-colesterol (<100 mg/dL, <70 mg/dL, and < 50 mg/dL).

As Tabelas 4 e 5 mostram associações univariada e multivariada das variáveis clínicas com o uso de terapia medicamentosa hipolipemiante na última visita. Idade mais avançada, diagnóstico prévio de hipertensão ou dislipidemia, um número maior de consultas, e um período mais longo de acompanhamento foram independentemente associados com o uso de terapia hipolipemiante.

– Comparações das variáveis clínicas entre pacientes que usavam medicamentos hipolipemiantes e pacientes que não os usavam na última visita clínica
Total (n=1016) Não usavam agentes hipolipemiantes (n=524) Usavam agentes hipolipemiantes (n=492) p
Idade (anos)1 44,4 ± 8,0 43,1± 7,7 45,7 ± 8,0 < 0,0001
Sexo masculino n (%)2 899 (88,5) 464 (88,5) 435 (88,4) 0,9463
DAC n (%)3 5 (0,5) 1 (0,2) 4 (0,8) 0,204
Hipertensão n (%)2 122 (12) 47 (9) 75 (15,2) 0,0021
Diabetes n (%)2 21 (2,1) 10 (1,9) 11 (2,2) 0,714
Dislipidemia n (%)2 631 (62,1) 287 (54,8) 344 (69,9) <0,0001
Tabagismo n (%)2 109 (10,7) 60 (11,5) 49 (10) 0,4303
Síndrome metabólica n (%)2 73 (7,3) 40 (7,8) 33 (6,8) 0,547
Número de consultas1 1,7 ± 1,2 1,6 ± 1,2 1,8 ± 1,3 0,0025
Intervalo entre a primeira e a última consulta (anos)1 4,1 ± 2,8 3,5 ± 2,4 4,8 ± 3,0 < 0,0001

DAC: doença arterial coronariana; 1Teste t de Student; 2teste do qui-quadrado; 3Teste exato de Fisher.

– Associações multivariadas das variáveis clínicas com o uso de medicamentos hipolipemiantes na última consulta
Parâmetro OR (IC95%) p
Idade (anos) 1,05 (1,03; 1,07) <0,0001
Diagnóstico de hipertensão 1,72 (1,12; 2,65) 0,0139
Diagnóstico de dislipidemia 2,22 (1,65; 2,99) <0,0001
Número de consultas 1,21 (1,08; 1,35) 0,0011
Intervalo entre a primeira e a última consulta (anos) 1,15 (1,06; 1,23) 0,0004

Modelo logístico multivariado stepwise; teste Hosmer e Lameshow: p = 0,2547; OR: odds ratio (IC95%: Intervalo de Confiança de 95%).

 Discussão

Foi encontrado um hiato significativo no controle do LDL-C neste grupo de indivíduos com HG e de alto risco para DCVA submetidos a pelo menos uma avaliação de saúde de rotina (Figura Central). Esse hiato persistiu por um período médio de 4,1 anos de acompanhamento em que avaliações repetidas foram realizadas. Vale ressaltar que oito em 10 indivíduos persistiram com concentrações elevadas de LDL-C, e somente 19,2% alcançaram a redução recomendada de pelo menos 50% no LDL-C e 3,1% a meta de LDL-C <70mg/dL. Daqueles com LDL-C ≥ 190 mg/dL, 55% persistiram sem uso de medicamentos hipolipemiantes apesar das claras recomendações de diretrizes sobre seu uso.2-4 Ainda, praticamente três em 10 indivíduos com LDL-C 160-189 mg/dL no basal interromperam a terapia farmacológica.

A redução de LDL-C está entre as medidas preventivas mais importantes para mitigar o risco de DCVA. Indivíduos com HS são considerados em risco mais elevado ao longo da vida mesmo sem outros fatores de risco ou manifestações clínicas prévias de aterosclerose.2-4 Considerando esse risco, as diretrizes indicam uma redução robusta nos níveis de LDL, isto é, de pelo menos 50% dos níveis basais, e documentos brasileiros e europeus recomendam a manutenção de valores de LDL-C abaixo de 70mg/dL. Para isso, além das mudanças no estilo de vida, recomenda-se terapia farmacológica com altas doses de estatinas de alta potência. Contudo, considerando as altas concentrações de LDL-C nos indivíduos deste estudo, terapias combinadas com ezetimibe, ácido bempedoico ou inibidores da pró-proteína convertase subtilisina quexina tipo 9 (PCSK9), anticorpos monoclonais ou pequenos RNA de interferência (siRNA), pode ser necessária para se atingir as metas de LDL-C. De fato, sugeriu-se recentemente que terapias combinadas reduzem os níveis de colesterol, atingindo-se as metas de LDL-C em indivíduos em risco alto ou muito alto para DCVA.10Tal recomendação deriva de evidência robusta de que estatinas, eztimibe e inibidores monoclonais da PCSK9 reduzem DCVA e que tal efeito depende da redução dos níveis de LDL-C.11,12

A HG pode indicar a presença de formas genéticas de dislipidemias, como a hipercolesterolemia familiar e a hipercolesterolemia poligênica. Evidência recente indica que um histórico genético comprovado para dislipidemias está associado com risco mais alto de DCVA em comparação a indivíduos em que variantes genéticas não são encontradas e similarmente apresentam níveis elevados de LDL-C. Isso provavelmente ocorre devido à exposição prolongada a níveis muito altos de LDL-C, principalmente nos casos de HG.13,14

Anteriormente, em um grupo menor de indivíduos com HG derivada da mesma população de que se originaram, Santos et al.7 encontraram, em uma avaliação transversal, baixo conhecimento sobre HG e suas consequências, como início precoce de aterosclerose, necessidade de farmacoterapia para reduzir os níveis de LDL-C, e rastreamento em cascata por parentes assintomáticos.

Evidências dos estudos Da Vinci15 e Santorini16 com populações europeias contemporâneas indicam que a maioria dos indivíduos com risco alto ou muito alto persistem com concentrações inadequadas de colesterol. Metas de LDL-C mais rígidas, com diretrizes mais recentes propondo valores ainda mais baixos de LDL-C que no passado,17 e o baixo uso de terapias combinadas podem justificar esses achados.15 O atual estudo EMR mostra que o controle inadequado de LDL-C em indivíduos em alto risco no Brasil não é circunstancial, uma vez que os resultados persistem durante avaliações repetidas. Vale destacar que, no basal, apesar de 59% dos indivíduos com LDL-C ≥190 mg/dL estudados relataram um diagnóstico prévio de dislipidemia, 94% não estavam usando medicamentos hipolipemiantes. Durante o acompanhamento, o uso desses fármacos subiu para 45%, enquanto todos os pacientes deveriam estar em tratamento segundo as diretrizes. De fato, essa é uma das razões por que 81% dos participantes do estudo não atingiram as metas recomendadas de redução ≥50% nos níveis de LDL-C e de 97% deles não mantiveram os níveis de LDL-C abaixo de 70mg/dL. Outro achado importante que pode justificar os resultados no grupo todo e que 31% daqueles com LDL-C 160-189mg/dL em uso de agentes hipolipemiantes no basal interromperam o uso dos medicamentos.

Para modificar os achados negativos deste de outros estudos,17-19é essencial identificar possíveis causas para a falta do uso de medicamentos hipolipemiantes. De fato, idade avançada, seguimentos mais longos, um número maior de consultas, e presença prévia de fatores de risco para aterosclerose foram independentemente associados com uso de agentes hipolipemiantes na última consulta do seguimento. Assim, a idade relativamente baixa dos pacientes, a baixa frequência de doença cardiovascular prévia, e de eventos cardiovasculares incidentes durante a acompanhamento, o pequeno número de consultas e a possibilidade de má percepção do risco de DCVA pelos indivíduos estudados podem haver contribuído para o achado. Katz et al.8 observaram uma má percepção do alto risco de DCVA em 6544 indivíduos que se submeteram ao mesmo protocolo de avaliação. Quando um período de uma vida foi aplicado em vez do período de 10 anos normalmente utilizado para avaliar o risco de DCVA, 91,2% dos pacientes em alto risco foram considerados indivíduos que percebiam mal o risco. Conceição et al.6 relataram um agravamento nos fatores de risco para DCVA, exceto na frequência de tabagismo, em indivíduos submetidos a avaliações médicas repetidas, mostrando, claramente, que a detecção dos fatores de risco não é suficiente para reduzir o risco de DCVA. Também é importante esclarecer que médicos no protocolo de avaliação de saúde usualmente não prescrevem medicamentos hipolipemiantes e, na maioria das situações, dão conselhos sobre resultados e os encaminham para atendimento médico próprio. De fato, tempos mais curtos de acompanhamentos e menor número de visitas no programa de avaliação de saúde foram indicadores independentes de falta de uso de hipolipemiantes.

Este estudo tem várias limitações. Primeiro, os participantes do estudo não representam completamente a população brasileira, considerando o alto nível socioeconômico e a predominância de sexo masculino. Contudo, uma avaliação transversal do estudo ELSA-Brasil, um estudo epidemiológico mais amplo realizado com funcionários públicos de seis grandes áreas urbanas brasileiras, também mostrou que, nos indivíduos considerados de alto risco para doenças cardíacas equivalentes à DAC, somente 38,6% apresentavam concentrações de LDL-C de acordo com metas recomendadas.18 Ainda, recentemente, Machline-Carrion et al.20 e Santo et al.21 encontraram lacunas importantes no tratamento adequado com agentes hipolipemiantes na prevenção secundária20 e primária21 de pacientes atendidos na atenção primária. Resultados do estudo atual apresentam uma situação preocupante considerando o acompanhamento prospectivo. Segundo, nem todos os indivíduos com HG compareceram em mais de uma visita, mas as características basais daqueles submetidos a uma avaliação não foram diferentes das dos pacientes acompanhados. Terceiro, este relatório retrata um único centro de São Paulo, e pode não representar a realidade de programas similares no país. Finalmente, não foi possível determinar a ocorrência de eventos adversos relacionados à estatina, que poderiam ter levado à não adesão à terapia. Os pontos fortes do estudo são a repetição de um protocolo padronizado durante o acompanhamento e a identificação de fatores de risco para DCVA.

 Conclusões

Neste estudo de EMR, encontrou-se um hiato grave e persistente no controle do LDL-C em indivíduos com HG. A idade relativamente baixa dos participantes, e o pequeno número de consultas, a baixa ocorrência de eventos cardiovasculares, e uma má-percepção do risco pode explicar, em parte, os resultados do estudo. Intervenções mais adequadas, consistindo em um maior número de consultas, fontes de telemedicina, e uma abordagem multiprofissional para aumentar a percepção sobre os benefícios do controle da dislipidemia, podem ser necessárias para a prevenção primária de alto risco, como mostrado para indivíduos com DCVA prévia.17

 Agradecimentos

RDS recebe uma bolsa do Conselho Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento Tecnológico, Brasil, (CNPq) #303771/2023-2.

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Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital Israelita Albert Einstein sob o número de protocolo CAAE # 25772619.0000.00.0071. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.

O presente estudo foi financiado por Amgen Brasil e parcialmente financiado por CNPq número 303771/2023-2.

 10.36660/abc.20240116i Original Article Uncontrolled Cholesterol in Individuals with Severe Hypercholesterolemia in a Health Evaluation Program in Brazil 0000-0002-9860-6582 Santos Raul D. Conception and design of the research Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for content 1 2 Kashiwagi Nea Miwa Acquisition of data Analysis and interpretation of the data 1 0000-0002-1051-9434 Cesena Fernando Yue Acquisition of data Critical revision of the manuscript for content 3 4 Assis Silvia Regina Lamas Analysis and interpretation of the data Statistical analysis 1 Nieri Josué Acquisition of data Critical revision of the manuscript for content 1 Minanni Carlos Andre Acquisition of data Critical revision of the manuscript for content 1 Franken Marcelo Acquisition of data Critical revision of the manuscript for content 1 Berwanger Otavio Conception and design of the research Acquisition of data Obtaining financing Critical revision of the manuscript for content 1 5 Brazil Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, SP – Brazil Brazil Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP – Brazil Brazil Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP – Brazil Brazil Cenocor, Guarulhos, SP – Brazil United Kingdom George Institute for Global Health UK, London – United Kingdom Raul D. Santos • Hospital Israelita Albert Einstein - Avenida Albert Einstein, 627/701. Postal Code 05651-901, São Paulo, SP - Brazil; E-mail: rauldsf@gmail.com

Raul Santos – Amryt, Amgen, Aché, Astra Zeneca, Esperion, Eli-Lilly, Kowa, Libbs, Novo-Nordisk, Novartis, PTC Therapeutics and Sanofi/Regeneron.

Fernando Yue Cesena – Educational support from Novartis.

Carlos Andre Minanni – Educational support from Novo-Nordisk.

Otavio Berwanger – Received grants from AstraZeneca, Amgen, Servier, Bristol Myers Squibb, Bayer, Novartis, Pfizer, and Boehringer Ingelheim.

Gláucia Maria Moraes de Oliveira

: Uncontrolled Cholesterol in Individuals with Severe Hypercholesterolemia in a Health Evaluation Program in Brazil Lack of cholesterol control in severe hypercholesterolemia.

Abstract Background

Individuals with severe hypercholesterolemia (SH) are considered at high atherosclerosis risk and should be intensively treated with lipid-lowering drugs aiming for an LDL-C reduction of≥50% and a goal of <70 mg/dL.

 Objectives

This study aimed to evaluate cholesterol control in individuals with SH (LDL-C ≥ 190 mg/dL or 160-189 mg/dL using lipid-lowering drugs) followed in a health evaluation program.

 Methods

55,000 individuals were evaluated, of which 2,214 (4%) had SH, and 1,016 (45.8%) had repeated assessments. Achievement of recommended LDL-C goals was the primary study endpoint. A p-value < 0.05 was considered significant.

 Results

Mean age (± SD) was 44.9±8.8 years, 84.2% were men, and 0.5% reported previous myocardial infarction. Mean LDL-C was 203.0±22.0 mg/dL, and although 62.5% referred dyslipidemia, only 19% were using lipid-lowering drugs (5.9% in cases with LDL-C ≥ 190 mg/dL). During a 4.1±2.8-year follow-up, use of lipid-lowering drugs increased from 18.1% to 48.4% (p<0.00001), 5.9% to 45.4% in those with LDL-C ≥ 190 mg/dL (p< 0.00001) though 31% of cases with LDL-C 160-189 mg/dL stopped taking medications. Overall, there was a mean 26.7% reduction in LDL-C (p<0.0001), and LDL-C reductions ≥50% were attained in 19.2%, 19.1%, and 19.7 % of all individuals, and in those with LDL-C > 190 mg/dL and 160-189 mg/dL respectively. Only 3.1% reached LDL-C < 70 mg/dL (2.7% in those with LDL-C ≥ 190 and 5.3% in those with 160-189 mg/dL).

 Conclusions

A serious gap was found between treatment recommendations and reality in individuals at high atherosclerosis risk due to SH.

 Cholesterol Heart Disease Risk Factors Hypercholesterolemia Introduction

Atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD) is the leading cause of death in Brazil.1 Plasma LDL-cholesterol (LDL-C) is a causal risk factor for ASCVD.2-4 The determination of LDL-C concentrations, therefore, is an essential tool for estimating ASCVD risk and implementing preventive therapies. Adults with severe hypercholesterolemia (SH) defined as LDL-C ≥ 190 mg/dL, are classified as at high ASCVD risk independently of other risk conditions or factors, and guidelines recommend pharmacological lipid-lowering therapy in addition to lifestyle changes to prevent the onset of ASCVD. For these individuals, US, Brazilian, and European guidelines recommend LDL-C reductions of at least 50% with LDL-C goals < 70 mg/dL in the latter two guidelines.2-4 In addition, persistent LDL-C concentrations between 160 and 189 mg/dL are associated with an elevated lifetime risk of ASCVD, are considered risk enhancers and favor the initiation of statin therapy.2,5

Health evaluation or checkup programs aim to identify risk factors for ASCVD and refer individuals to adequate medical care when necessary.6 Previously, we detected an important gap in ASCVD risk perception, cholesterol management, and familial hypercholesterolemia (FH) awareness in individuals with SH submitted to a routine health evaluation.7 These findings complemented another observation showing an inadequate overall ASCVD risk perception by individuals at risk that might have deleterious consequences for controlling risk factors and preventing ASCVD.8 The lack of adequate control of risk factors or disease states and absence of compliance with recommendations after checkup programs is a challenge to preventive medicine programs6 and needs to be addressed. The objective of this study was to generate real-world evidence (RWE) on the efficacy of LDL-C control according to recent guidelines in individuals with SH submitted to repeated evaluations in a routine health evaluation program. The primary study endpoint was attaining recommended LDL-C goals (reduction ≥50% and/or LDL-C <70 mg/dL) for these high-risk individuals during follow-up.

 Methods

This is a retrospective evaluation of prospectively collected data from adults undergoing a routine health evaluation protocol at an outpatient clinic of a tertiary hospital in the city of Sao Paulo, Brazil. Most participants worked in companies that offered routine health evaluations to their employees. This study was approved by the ethics committee (CAAE number 25772619.0000.00.0071), and a waiver for informed consent was obtained. This study was funded by an unrestricted grant from Amgen Laboratories Brazil, and the funding source had no role in data collection, analysis, interpretation, study conclusions, and manuscript writing.

The inclusion criteria were a) individuals aged ≥ 18 years with SH defined as an LDL-C ≥190mg/dL or b) LDL-C between 160 and 189 mg/dL in those using pharmacological lipid-lowering therapy followed at the outpatient clinic between October 2004 and November 2019. The health evaluation protocol consisted of clinical examination (use of standard questionnaires for previous ASCVD and its risk factors, blood pressure, diabetes, dyslipidemia, and medications for their control), physical examination, and fasting laboratory tests as previously described.7,9 An evaluation report was sent to either participants or company occupational physicians when available, and participants were invited to a second interview with examining physicians to discuss test results. Participants were advised and referred to a specific disease specialist in case of abnormal test results. Usually, no medications were prescribed by the check-up physician. The following parameters were extracted from electronic medical records: age, sex, body mass index, presence of ASCVD risk factors such as arterial hypertension, diabetes, dyslipidemia, current smoking, family history of early coronary heart disease (CHD) (<55 and < 65 years old respectively in male and female first-degree relatives), metabolic syndrome defined according to the International Diabetes Federation,4 and previous CHD defined as myocardial infarction, angina or revascularization. Data on fasting lipid profiles (total and LDL-C, HDL-cholesterol, and triglycerides) were also collected.

In subjects evaluated on more than one occasion, information was collected regarding the use or not of lipid-lowering drugs and the achievement of LDL-C goals according to guideline recommendations, i.e., percentage of individuals with LDL-C <100 mg/dL, <70 mg/dL, and <50 mg/dL in the follow-up.3,4 The mean percentage changes in LDL-C from the first evaluation and the percentage of those attaining LDL-C lowering ≥ 50% from baseline as recommended by guidelines2-4 for high ASCVD risk subjects were also determined. Data from the last visit were analyzed for those with more than one follow-up evaluation.

Statistical analysis

Data normality was tested by the Kolmogorov-Smirnov test; continuous data with a Gaussian distribution are shown as mean standard deviation (SD), non-Gaussian data are shown as medians (interquartile ranges), and categorical variables are shown as absolute and relative frequencies.

For the analysis, study subjects were initially categorized and grouped according to LDL-C (mg/dL) values during follow-up as > 100, 100-70, <70-50, and <50. Descriptive statistics were performed, and groups were compared by Student’s paired t-test. Categorical data were compared using the chi-squared test or Fisher’s exact test. Univariate and multivariate stepwise logistic regression models were used to evaluate the association of clinical variables of interest with pharmacological lipid-lowering therapy at the last clinical evaluation during follow-up. A two-tailed p-value < 0.05 was considered significant. All analyses were performed using the R software version 4.1.1 (R Foundation).

 Results

Figure 1 illustrates the flowchart of patient selection and categorization. A total of 55,000 individuals were evaluated, of which 2,214 (4%) had SH, and 1,016 (45.8%) were assessed more than once. Table 1 shows clinical and laboratory characteristics of individuals at baseline evaluation (n=2,214), with 86.4% of patients presenting LDL-C ≥ 190 mg/dL and 13.6% presenting 160-189 mg/dL with lipid-lowering drugs. This is a young, predominantly male population; roughly one in ten had metabolic syndrome or were smokers, and less than 1% referred previous CHD. Although 62.5% reported previous dyslipidemia diagnosis, only 19% were using lipid-lowering drugs, with 5.9% in cases with LDL-C ≥ 190 mg/dL.

– Flowchart of patient selection and categorization; LLT: pharmacological lipid-lowering therapy.

– Clinical and laboratory characteristics of individuals presenting severe hypercholesterolemia at baseline evaluation (n=2,214)
Total (n=2,214) LDL-C ≥ 190 mg/dL (n=1,913) LDL-C 160-189 mg/dL with lipid-lowering medications (n=301)
Age (years) 44.9±8.8 44.2±8.6 49.1 ± 8.9
Male sex, n (%) 1.864 (84.2) 1.620 (84.7) 244 (81.1)
Hypertension, n (%) 299 (13.5) 228 (11.9) 71 (23.6)
Smoking, n (%) 256 (11.6) 220 (11.5) 36 (12)
Diabetes, n (%) 59 (2.7) 28 (1.5) 31 (10.3)
Metabolic syndrome, n (%) 218 (10.0) 180 (9.6) 38 (13.1)
Referred Dyslipidemia, n(%) 1383 (62.5) 1132 (59.2) 251 (83.4)
CHD n (%) 21 (0.9) 10 (0.5) 11 (3.7)
Total Cholesterol (mg/dL) 281.0 ± 28.0 286.0 ± 26.0 249.0 ± 17.0
LDL-Cholesterol (mg/dL) 203.0 ± 22.0 207.0 ± 19.0 172.0 ± 8.0
HDL-Cholesterol (mg/dL) 47.0 ± 11.0 47.0 ± 11.0 47.0 ± 11.0
Triglycerides (mg/dL); median (ranges) 148.0 (26.0-1176.0) 148.0 (26.0-1176.0) 143.0 (47.0-671.0)

CHD: coronary heart disease.

Table 2 shows the clinical and laboratory characteristics of individuals with repeated evaluations (n=1,016). As expected, these individuals had characteristics similar to those of the whole group. During follow-up, only 5 (0.5%) individuals developed CHD events. Figure 2 shows the use of lipid-lowering therapy according to dyslipidemia criteria during the 4.1 ± 2.8-year follow-up. The use of lipid-lowering drugs increased 2.7-fold and 7.7-fold, respectively, in the whole population and those with LDL-C ≥ 190 mg/dL (Chi2 test, p< 0.00001 vs. baseline for both). On the other hand, 31% of cases with LDL-C 160-189 mg/dL and previous lipid-lowering therapy stopped taking medications at follow-up.

– Clinical and laboratory characteristics of individuals undergoing repeated evaluations
Total (n=1,016) LDL-C ≥ 190 mg/dL (n=884) LDL-C 160-189 mg/dL with lipid-lowering medications at baseline (n=132)
Age (years) 44.4 ± 8.0 43.8 ± 7.7 48.1 ± 8.4
Male sex n (%) 899 (88.5) 786 (88.9) 113 (85.6)
Hypertension n (%) 122 (12.0) 97 (11.0) 25 (18.9)
Smoking n (%) 109 (10.7) 94 (10.7) 15 (11.4)
Diabetes n (%) 21 (2.1) 12 (1.4) 9 (6.8)
Metabolic syndrome n (%) 73 (7.3) 61 (7.0) 12 (9.3)
Dyslipidemia n (%) 631 (62.1) 526 (59.5) 105 (79.5)
CHD n (%) 5 (0.5) 3 (0.3) 2 (1.5)
Total Cholesterol 280.0 ± 26.0 284.0 ± 23.0 248.0 ± 16.0
LDL-Cholesterol 202.0 ± 20.0 206.0 ± 17.0 173.0 ± 8.0
HDL-Cholesterol 47.0 ± 10.0 47.0 ± 10.0 47.0 ± 11.0
Triglycerides 147.0 (26.0-1176.0) 148.0 (26.0-1176.0) 133.0 (55.0-412.0)

Lipids in mg/dL; triglyceride values are shown as median (ranges); CHD: coronary heart disease.

– Use of lipid-lowering therapy by LDL-cholesterol (LDL-C) level groups; chi-squared 2 test, p<0.00001 vs. baseline.

Table 3 shows changes in LDL-C during follow-up; overall, there was a mean 26.7% reduction in LDL-C (p<0.0001). LDL-C reductions ≥50% were attained in 19.2%, 19.1%, and 19.7 %, respectively, in all individuals, in those with LDL-C ≥ 190 mg/dL and those with 160-189 mg/dL with lipid-lowering medications at baseline.

– Changes in LDL-cholesterol levels during follow-up
Total (n=1,016) LDL-C ≥ 190 mg/dL (n=884) LDL-C 160-189 mg/dL with lipid lowering medications at baseline (n=132) p
LDL-C at baseline (mg/dL) 202.0±20.0 206.0±18.0 173.0±8.0 < 0.00011
LDL-C at follow-up (mg/dL) 146.0±46.0 149.0±46.0 132.0±47.0 <0.00011
Mean % change in LDL-C -26.7% -26.1% -24% -

LDL: low-density lipoprotein; 1 paired t-test.

Figure 3 shows the percentages of SH individuals achieving LDL-C goals (<100 mg/dL, <70 mg/dL, and < 50 mg/dL). Most individuals did not achieve recommended goals according to guidelines recommendations.3,4

– Percentages of individuals with severe hypercholesterolemia at baseline achieving LDL-cholesterol goals (<100 mg/dL, <70 mg/dL, and < 50 mg/dL).

Tables 4 and 5 show univariate and multivariate associations of clinical variables with the use of pharmacological lipid-lowering therapy on the last visit. Older age, previous diagnosis of hypertension or dyslipidemia, a higher number of medical visits, and a longer follow-up duration were independently associated with the use of lipid-lowering therapy.

– Comparisons of clinical variables in those using or not lipid-lowering medications on the last medical visit
Total (n=1016) Not in use of lipid lowering medications (n=524) In use of lipid lowering medications (n=492) p
Age (years)1 44.4 ± 8.0 43.1± 7.7 45.7 ± 8.0 < 0.0001
Male sex n (%)2 899 (88.5) 464 (88.5) 435 (88.4) 0.9463
CHD n (%)3 5 (0.5) 1 (0.2) 4 (0.8) 0.204
Hypertension n (%)2 122 (12) 47 (9) 75 (15.2) 0.0021
Diabetes n (%)2 21 (2.1) 10 (1.9) 11 (2.2) 0.714
Dyslipidemia n (%)2 631 (62.1) 287 (54.8) 344 (69.9) <0.0001
Smoking n (%)2 109 (10.7) 60 (11.5) 49 (10) 0.4303
Metabolic syndrome n (%)2 73 (7.3) 40 (7.8) 33 (6.8) 0.547
Number of medical visits1 1.7 ± 1.2 1.6 ± 1.2 1.8 ± 1.3 0.0025
Time interval between first and last visits (years)1 4.1 ± 2.8 3.5 ± 2.4 4.8 ± 3.0 < 0.0001

CHD: coronary heart disease; 1: Student’s t test; 2: Chi2 test ; 3: Fisher’s exact test.

– Multivariate associations of clinical variables with the use of lipid-lowering medications on the last medical visit
Parameter OR (95%CI) p
Age (years) 1.05 (1.03; 1.07) <0.0001
Hypertension diagnosis 1.72 (1.12; 2.65) 0.0139
Dyslipidemia diagnosis 2.22 (1.65; 2.99) <0.0001
Number of consultations 1.21 (1.08; 1.35) 0.0011
Time interval between first and last visits (years) 1.15 (1.06; 1.23) 0.0004

Multivariate stepwise logistic model; Hosmer and Lameshow test: p= 0.2547; OR: odds ratio (95% CI: confidence interval).

 Discussion

A significant hiatus in LDL-C control was encountered in this group of individuals with SH and considered to be at high ASCVD risk who were submitted to at least one routine health evaluation (Central Illustration). This hiatus persisted during a mean 4.1-year follow-up where repetitive assessments were performed. Of importance, 8 in 10 individuals persisted with elevated LDL-C concentrations, and only 19.2% and 3.1% attained the recommended LDL-C reduction of at least 50% and an LDL-C goal of < 70 mg/dL, respectively. Of those with LDL-C ≥ 190 mg/dL, 55% persisted without lipid-lowering pharmacological therapies despite the clear recommendations of guidelines for their use.2-4 Furthermore, roughly 3 in 10 individuals with LDL-C 160-189 mg/dL at baseline stopped pharmacological therapy.

Reduction of LDL-C is among the most important preventive measures to mitigate the risk of ASCVD. Those with SH are considered to have a high lifetime risk even without other risk factors or previous clinical manifestations of atherosclerosis.2-4 Considering this risk, guidelines indicate robust LDL-C lowering, i.e., at least 50% from baseline levels, and Brazilian and European documents recommend attaining an LDL-C value < 70 mg/dL. For that, in addition to changes in lifestyle, pharmacological therapy with high-dose, high-potency statins is recommended. However, considering the very high LDL-C in these individuals seen in this study, association therapies like ezetimibe, bempedoic acid, or proprotein convertase subtilisin kexin type 9 (PCSK9) inhibitors, either monoclonal antibodies or small interfering RNA drugs, may be necessary to attain the LDL-C goals. Indeed, combination therapies have been recently suggested to reduce cholesterol and achieve the proposed LDL-C goals in individuals at high and very high risk for ASCVD.10 This recommendation derives from robust evidence that statins, ezetimibe, and monoclonal PCSK9 inhibitors reduce ASCVD and that this effect depends on LDL-C lowering.11,12

SH may indicate the presence of genetic forms of dyslipidemias like familial or polygenic hypercholesterolemia. Recent evidence indicates that a proven genetic background for dyslipidemias is associated with higher ASCVD risk compared to individuals where genetic variants are not encountered, yet they have similar high LDL-C concentrations. This probably occurs due to prolonged exposure to very high LDL-C, mainly in the case of FH.13,14

Previously, in a smaller group of individuals with SH derived from the same population where the participants of this study originated, Santos et al.7 found, in a cross-sectional evaluation, low awareness of either FH or its consequences, like early atherosclerosis onset, the need for pharmacological therapy to reduce LDL-C, and cascade screening of asymptomatic relatives.

Evidence from the DaVinci15 and Santorini16 studies in contemporary European populations indicate that most high and very high-risk individuals persist with inadequate cholesterol concentrations. Stricter LDL-C goals, with recent guidelines proposing even lower LDL-C than in the past,17 and the low use of combination therapies may justify these findings.15 The current RWE study shows that inadequate control of LDL-C in high-risk Brazilian individuals is not circumstantial since findings persist during repeated evaluations. Of importance, at baseline, although 59% of studied individuals with LDL-C ≥190mg/dL reported previous dyslipidemia diagnosis, 94% were not taking lipid-lowering drugs. During follow-up, the use of these medications rose to 45%, while all were supposed to be in use of medications according to guidelines. Indeed, this is one of the reasons why 81% of study participants did not attain the recommended goals of reducing LDL-C ≥ 50% and 97% did no attain LDL-C < 70 mg/dL. Another important finding that may justify the results in the whole group is that 31% of those with LDL-C 160-189 mg/dL who were using lipid-lowering therapies at baseline stopped taking medications.

To change the negative findings of this and other studies,17-19 it is essential to identify possible causes for the lack of use of lipid-lowering medications. Indeed, older age, longer follow-ups, a higher number of visits, and the previous presence of risk factors for atherosclerosis were independently associated with pharmacological lipid-lowering therapy use at the last follow-up visit. Thus, the relatively young age of the population, the low frequency of previous cardiovascular disease and incident CHD events during follow-up, the small number of visits, and the possible ASCVD risk misperception by the studied individuals may have contributed to this finding. Previously, Katz et al.8 have encountered a misperception of high ASCVD risk in 6,544 individuals who underwent same health evaluation protocol. When a lifetime instead of the usual 10-year estimation was used to evaluate ASCVD risk, 91.2% of high-risk subjects were considered hypo-perceivers. Conceição et al.6 have previously reported a worsening of risk factors for ASCVD except for smoking frequency in individuals who underwent repeated medical evaluations, clearly showing that detection of risk factors is not enough to reduce the risk of ASCVD. It is also important to clarify that physicians at the health evaluation protocol usually do not prescribe lipid-lowering medications and, in most situations, only give advice about results and refer them to proper medical care. It is uncertain if participants followed these recommendations. Indeed, shorter follow-ups and fewer medical visits at the health evaluation program were independent indicators of a lack of use of pharmacological lipid-lowering therapy.

This study has several limitations. First, the study participants do not fully represent the Brazilian population, considering the high socioeconomic level and male sex predominance. However, a cross-sectional evaluation of the ELSA-Brasil study, a broader epidemiological study performed with civil servants of six large Brazilian urban areas, also showed that in those considered as high-risk for CHD equivalent, only 38.6% had their LDL-C concentrations according to recommended goals.18 Moreover, recently, Machline-Carrion et al.20 and Santo et al.21 have found important gaps in the use of adequate lipid-lowering therapies in secondary20 and primary prevention21 individuals seen in primary care. Results of the current study show a worrisome situation considering the prospective follow-up. Second, not all individuals with SH attended more than one visit, but the baseline characteristics of those with one single evaluation and those who were followed are similar. Third, this report was about a single center in Sao Paulo, and it may not represent the reality of similar programs in Brazil. Finally, it was not possible to determine the occurrence of statin-related adverse events that could have led to non-compliance with therapy. The study’s strengths are the repetition of a standardized protocol during follow-up and the ascertainment of risk factors for ASCVD.

 Conclusions

In this RWE study, a severe and persistent hiatus in controlling LDL-C in individuals with SH was found. The relatively young age of study participants, the low number of visits, the small occurrence of CHD events, and risk misperception may partly explain the study findings. More adequate interventions, consisting of more medical visits, telemedicine resources, and a multi-professional approach to increase awareness about the benefits of dyslipidemia control, may be necessary for high-risk primary prevention, as shown for people with previous ASCVD.17

 Acknowledgments

RDS receives a scholarship from Conselho Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento Tecnológico, Brazil, (CNPq) #303771/2023-2.

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

This study was approved by the Ethics Committee of the Hospital Israelita Albert Einstein under the protocol number CAAE # 25772619.0000.00.0071. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

This study was funded by Amgen Brasil and partially funded by CNPq grant 303771/2023-2.