Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC CTmkfvjM47m9McrKR5zVRyj S0066-782X2024001100401 10.36660/abc.20240058 00401 Artigo de Revisão Eficácia e Segurança Terapêutica do Paracetamol versus Ibuprofeno na Persistência do Ducto Arterial em Recém-Nascidos: Uma Revisão Sistemática 0000-0002-5681-5669 da Silva Halecy Davidson Sousa 1 Concepção desenho da pesquisa Análise interpretação dos dados Obtenção de dados e Redação do manuscrito Franco Eryvelton de Souza 2 Concepção desenho da pesquisa Análise interpretação dos dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo Lima Larissa Caroline de Almeida Sousa 2 Obtenção de dados e Redação do manuscrito Maia Maria Bernadete de Sousa 3 Concepção desenho da pesquisa Análise interpretação dos dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo Universidade Federal de Pernambuco Centro de Ciências Médicas Recife PE Brasil Universidade Federal de Pernambuco - Centro de Ciências Médicas, Recife, PE – Brasil Universidade Federal de Pernambuco Recife PE Brasil Universidade Federal de Pernambuco - Programa de Pós-Graduação em Saúde Translacional, Recife, PE – Brasil Universidade Federal de Pernambuco Departamento de Fisiologia e Farmacologia Recife PE Brasil Universidade Federal de Pernambuco - Departamento de Fisiologia e Farmacologia, Recife, PE – Brasil Halecy Davidson Sousa da Silva • Universidade Federal de Pernambuco - Centro de Ciências Médicas - Av. Prof. Moraes Rego, 1235. CEP 50670-901, Cidade Universitária, Recife, PE - Brasil E-mail: halecy.davidson@ufpe.br

Não há conflito com o presente artigo

Vitor Guerra

 06 12 2024 2024 121 11 e20240058 31 01 2024 26 08 2024 26 08 2024 This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License RESUMO

O fechamento do canal arterial por meio da utilização de inibidores de cicloxigenase (COX), é considerado o tratamento de primeira linha da persistência do canal arterial hemodinamicamente significativo (PCAHS). Fisiologicamente, as prostaglandinas têm papel reconhecido na PCA (persistência do canal arterial). Reconhecidamente, a eficácia e segurança comparativa entre o ibuprofeno e o paracetamol precisa ser determinada para escolha racional da terapia medicamentosa do fechamento do ducto arterial (DA) em protocolos clínicos.

O presente estudo tem como objetivo apresentar os aspectos da eficácia e da segurança terapêutica do paracetamol versus ibuprofeno no tratamento da PCA em recém-nascidos prematuros.

Procedeu-se a revisão sistemática da literatura, seguindo as recomendações do protocolo PRISMA, utilizando as bases de dados Medline, Pubmed, LILACS e SciELO. Foram incluídos estudos dos últimos 10 anos (2013-2023), os quais analisaram a eficácia e/ou segurança do paracetamol em comparação ao ibuprofeno em recém-nascidos com diagnóstico de PCA.

Foram selecionados para análise 8 ensaios clínicos randomizados (ECRs), resultando em um tamanho amostral de 781 neonatos com PCA tratados com paracetamol ou com ibuprofeno. A eficácia do paracetamol para o fechamento do DA é comparável ao ibuprofeno. Não há diferença estatisticamente significativa na incidência de efeitos adversos relacionadas entre os dois medicamentos na maioria dos estudos.

Há equivalência na eficácia e na segurança do ibuprofeno e paracetamol para promover o fechamento do DA em recém-nascidos prematuros com PCAHS.

 Palavras-chave: Persistência do Canal Arterial Ibuprofeno Paracetamol Eficácia Segurança Recém-nascidos

Comparação da eficácia e da segurança do paracetamol em relação ao ibuprofeno no tratamento da PCA em RNs prematuros. DA: ducto arterioso; RNs: recém-nascidos; PCA: persistência do canal arterial; COX: cicloxigenase; POX: peroxidase; PGE2: prostaglandina E2; ECRs: ensaios clínicos randomizados.

 Introdução

O canal arterial conecta a artéria pulmonar e a aorta descendente proximal durante a fase fetal. Apesar da patência do canal ser essencial, o fechamento pós-natal é crucial para a completa independência das circulações sistêmica e pulmonar. Fisiologicamente, o fechamento do ducto arterial (DA) ocorre espontaneamente, em até 72 horas após o nascimento. Todavia, a oclusão pode ser retardada ou inefetiva em recém-nascidos (RN) prematuros, principalmente aqueles com um peso extremamente baixo ao nascer (< 1000g) ou idade gestacional (IG) < 28 semanas.1

A persistência do canal arterial hemodinamicamente significativo (PCAHS) é definida e está associada a sinais clínicos ou ecocardiográficos de hipertensão pulmonar e hipoperfusão sistêmica.2 Esse é um importante fator de risco para mortalidade e morbidade de RN. Diante disso, o fechamento do canal arterial pode ser feito mediante uso de fármacos inibidores da biossíntese de prostaglandinas na parede da estrutura do canal arterial.

O tratamento da PCA varia desde observação, intervenção medicamentosa ou cirúrgica. Os esquemas terapêuticos utilizados no tratamento da PCA são compostos por inibidores da cicloxigenase (COX), incluindo a indometacina ou o ibuprofeno, e o paracetamol, um inibidor do sítio peroxidase da COX. A terapia padrão para fechamento do PCA, com uso de indometacina ou ibuprofeno, pode causar efeitos adversos como hiperbilirrubinemia, inibição da agregação plaquetária, perfurações gastrointestinais.3,4 A escolha da terapia adequada pode ser desafiadora, em razão da necessidade de equilibrar o risco de efeitos adversos e o benefício almejado com a terapia. Embora o ibuprofeno seja a terapia de primeira escolha, seu uso pode oferecer algum risco de lesão renal aguda, proteinúria, sangramento gastrointestinal, perturbação da perfusão cerebral, enterocolite necrosante (ECN) e hemorragia peri-intraventricular (HPIV) em RN prematuros.5,6

É presumível que o paracetamol tenha um perfil de segurança superior com potencial de ser uma terapia substituta para os dois medicamentos utilizados atualmente (ibuprofeno e indometacina).7 No entanto, ainda são escassos os estudos que avaliaram sistematicamente o perfil de segurança e de eficácia clínica do paracetamol em relação ao ibuprofeno para o fechamento de PCA. O objetivo desta revisão sistemática é apresentar o compilado da literatura direcionada a expor a eficácia e a segurança do paracetamol em relação ao ibuprofeno no fechamento do canal arterial patente no recém-nascido prematuros.

 Métodos

Essa revisão sistemática foi desenvolvida conforme a metodologia Preferred Reporting items for Systematic Reviews and Meta-analyses (PRISMA).8 Esse estudo respaldou-se nos critérios "PICO", isto é, o acrônimo para População, Intervenção, Controle e Resultados em inglês. A pesquisa foi sistematicamente realizada nas bases de dados PubMed, SciELO, MEDLINE, e LILACS, utilizando os seguintes descritores consultados pelos sites Medical Subject Headings (MeSH) e Descritores em Ciência da Saúde (DeCS): "Efficacy", "Ibuprofen", "Acetaminophen", "Ductus Arteriosus, Patent". Utilizou-se o operador booleano "AND" para agregar os descritores. Objetivou-se avaliar a eficácia e a segurança do paracetamol em relação ao ibuprofeno no tratamento da persistência do canal arterial (PCA) em RN prematuros. Os estudos foram incluídos com base nos seguintes critérios: artigos publicados nos últimos 10 anos (2013 a 2023), com texto disponível na íntegra nos idiomas em inglês e português os quais avaliaram a eficácia e/ou segurança do paracetamol em comparação ao ibuprofeno em RN com diagnóstico de PCA. Foram excluídos estudos duplicados, protocolos clínicos, relatos de casos, estudos de coorte, revisões narrativas, sistemáticas e/ou metanálises, ensaios clínicos que utilizaram tratamento combinado, de braço único, aqueles que avaliaram apenas a eficácia do paracetamol ou do ibuprofeno isoladamente, ou que utilizaram outros AINEs.

Seleção dos artigos

O processo de triagem foi composto por três etapas. A primeira etapa consistiu na seleção de todos os estudos com os descritores pesquisados no DeCS/MeSH presentes no título, no resumo ou na palavra-chave. Na segunda etapa, os resumos dos estudos foram examinados e os critérios de inclusão e exclusão aplicados. Na terceira etapa, os mesmos critérios estabelecidos foram aplicados também durante a leitura, na íntegra, dos estudos selecionados na etapa de triagem, para avaliar a elegibilidade e, por sua vez, a inclusão dos trabalhos nesta revisão.

 Resultados Seleção e características dos estudos

O fluxograma de seleção de artigos está representado na figura 1. As buscas eletrônicas nas principais bases de dados resultaram em um total de 97 resultados (44 no Pubmed, 0 na LILACs, 51 na MEDLINE e 0 na SCIELO), sendo 2 estudos incluídos manualmente. Foram eliminados 35 artigos duplicados, resultando em 63 estudos. Com base na leitura inicial dos resumos, 40 estudos foram excluídos por serem artigos de revisão (n = 27), editoriais (n = 2), estudos de coorte (n = 9) e relato de caso (n = 1). Após avaliar os 24 artigos elegíveis mediante revisão integral do texto, foram excluídos 14 estudos pelos seguintes motivos: 1) Ensaios clínicos que não compararam eficácia e/ou segurança do paracetamol com o ibuprofeno para o tratamento de PCA (n = 8); 1) protocolo para ensaio clínico (n = 2); 3) Ensaios clínicos que avaliação eficácia do tratamento combinado do paracetamol com ibuprofeno (n = 2). Dessa forma, 8 estudos foram incluídos em síntese qualitativa, resultando em um total de 781 neonatos com PCA tratados com paracetamol ou ibuprofeno. Um resumo dos oito estudos selecionados é apresentado na Tabela 1.

Fluxograma de seleção de artigos. Principais características dos estudos incluídos
Primeiro autor, ano(nº de ref.) Design do estudo Critérios de inclusão Protocolo de tratamento com paracetamol Protocolo de tratamento com Ibuprofeno Tamanho da amostra Principais conclusõessobre a eficácia e a segurança
Al-Lawama et al., 20189 ECR IG ≤ 32 semanas ou peso ao nascer ≤ 1.500g 10mg/Kg/dose seguido de 1 a 2 mL de solução salina 0,9% a cada 6H por 3 dias 10 mg/kg seguido de 1 a 2 mL de SF 0,9% uma vez ao dia por 3 dias 22 (13/9) Ibuprofeno oral e o paracetamol são seguros e eficazes no tratamento de PCA
Balachander et al., 202010 ECR RN prematuros com suspeita clínica de PCA após confirmação ecográfica. 15mg/Kg/dose a cada 6 horas, por 02 dias. 10mg/kg/dose no 1º dia, seguido de 5 mg/kg 24 horas após a primeira dose, por 2 dias. 110(55/55) Paracetamol é tão eficaz quando o ibuprofeno no fechamento da PCA, mas a incidência de LRA é maior com ibuprofeno.
Yang et al., 201611 ECR RN com IG < 37 semanas com até 24 horas de internamento. 15 mg/kg via oral a cada 6 horas por 3 dias. 10 mg/kg seguida de 5 mg/kg durante as primeiras 24 horas e 48 horas depois. 87(43/44) A eficácia do ibuprofeno e do paracetamol no tratamento da PCA é semelhante e igualmente segura a curto prazo
Dang et al., 201312 ECR RN com IG ≤ 34 semanas com PCA confirmação ecográfica. 15 mg/kg 6/6 horas, via oral, por 3 dias. 10 mg/kg seguida de 5 mg/kg, via oral, após 24 horas e 48 horas. 160(80/80) Paracetamol tem boa eficácia e menor risco de sangramento gastrointestinal ou hiperbilirrubinemia em comparação com ibuprofeno.
Dani et al., 202113 ECR IG 25 a 31 semanas e 6 dias com PCA confirmada por ecografia. 15 mg/kg/6 horas, via intravenosa, por 3 dias. 10 mg/kg, seguida de 5 mg/kg após 24 e 48 horas, via intravenosa. 101(52/49) Paracetamol é menos eficaz do que o ibuprofeno. O paracetamol é tão seguro quanto o ibuprofeno.
El-Farrash et al., 201914 ECR IG ≤ 34, idade pós-natal de 2 a 7 dias. 15 mg/kg/6 horas, via oral, por 3 dias. 10 mg/kg/dia seguido de 5 mg/kg/dia, via oral, por mais 3 dias 60(30/30) Ibuprofeno e paracetamol são igualmente eficazes e seguros para tratar PCA.
Kumar et al., 202015 ECR IG < 32 semanas com PCAHS. 15 mg/kg/6 horas, via oral, durante 3 dias. 10 mg/kg/dose, via oral, seguido de 5 mg/kg/dose 24 hs. e 48 hs. após a 1ª dose. 161(81/80) Paracetamol oral não é inferior ao ibuprofeno oral no tratamento da PCA.
Oncel et al., 201416 ECR IG < 32, peso ao nascer < 1250 g e idade pós-natal 48-96 horas e pelo menos um sinal ecocardiográfico de PCA. 15 mg/kg/6 horas durante 3 dias, via oral. 10 mg/kg seguida de 5 mg/kg em 24 e 48 horas. 80(40/40) O paracetamol e o ibuprofeno via oral são igualmente eficazes e seguros para o fechamento do PCA.

ECR: ensaio clínico randomizado; IG: idade gestacional; RN: recém-nascido; PCA: persistência do canal arterial.

 Discussão

Os ensaios clínicos analisados nesta revisão evidenciaram que o paracetamol e o ibuprofeno são igualmente eficazes para promover o fechamento do canal arterial, de modo que não houve diferença estatisticamente significativa para ambas as farmacoterapias (Figura Central). Embora a maioria dos estudos tenham demonstrado a segurança terapêutica com paracetamol e com ibuprofeno para o fechamento do DA, alguns ensaios relataram efeitos adversos relacionados ao uso de ibuprofeno, mas sem qualquer repercussão clínica grave.

A maioria dos estudos consideraram como critério de inclusão RNs prematuros, com PCA hemodinamicamente significativa (PCAHS), a partir de critérios ecográficos, tais como diâmetro transductal, reversão do fluxo na aorta descendente, dilatação atrial esquerda; ou presença de sinais clínicos, como precórdio hiperdinâmico, pulsos periféricos limitados e pressão de pulso ampla, choque compensado ou hipotensivo, sinais de subperfusão sistêmica ou superperfusão pulmonar (por exemplo, tempo de enchimento capilar prolongado, diminuição do débito urinário, acidose metabólica, hipotensão, aumento do volume hepático, crepitações pulmonares, edema pulmonar hemorrágico).

Dani et al.,13 em recente ensaio clínico evidenciaram que, embora o paracetamol tenha sido menos eficaz no fechamento do PCAHS do que o ibuprofeno (52 vs. 78% p = 0,026), a taxa de sucesso na constricção foi semelhante (81 vs. 90% p = 0,202). Os mesmos autores relatam ainda que o primeiro curso (15 mg/kg/dia por 3 dias) de tratamento com paracetamol foi menos eficaz do que com o ibuprofeno, mas ambos apresentaram efeito de constricção semelhante, visto que estes fármacos não diferem quanto à necessidade de um segundo curso de tratamento, à taxa de reabertura (0 vs. 2%, p = 0,078) e à necessidade de fechamento cirúrgico (0 vs. 2% p = 0,338). O mesmo ensaio reforça que uma segunda administração de ibuprofeno foi eficaz no fechamento do PCA hemodinamicamente significativo e refratário ao primeiro curso de tratamento, sendo assim uma alternativa eficaz e segura ao fechamento cirúrgico.

Por sua vez, Al-Lawama et al.,9 em seus estudos demonstraram que a taxa de fechamento primário foi de 69% no grupo paracetamol e 78% no grupo ibuprofeno. Esse mesmo grupo de pesquisadores demonstraram que pela análise do protocolo (62 [95,4%] vs. 63 [94%]; RR 1,01 IC 95% [0,94-1,1]), bem como pelo tempo direcionado ao fechamento do PCAHS não se verificou diferença entre o paracetamol ou ibuprofeno (mediana, 66 horas [IC 95% 61-71 horas] vs. 49 horas [IC 95% 44-54 horas], ambos administrados por via oral. Esses achados corroboram Kumar et al.,15 que relatam o fechamento do canal arterial de forma semelhante quando administrado paracetamol ou ibuprofeno via oral.

Ao analisar os estudos desenvolvido por Dang et al.,12 verificou-se que o ducto arterial fechou em 81,2% dos lactentes tratados com paracetamol em comparação com 78,8% daqueles tratados com ibuprofeno, porém não houve diferença estatística entre os dois tratamentos (p = 0,693), com intervalo de confiança (IC) de 95% para diferença entre os grupos igual a [-0,080 a 0,128]. Porém, os mesmos autores relatam a possibilidade da reabertura do canal, fato que foi verificado em 05 (cinco) lactentes que fizeram uso de paracetamol e em 06 (seis) lactentes, que fizeram uso de ibuprofeno, mas, com a continuidade do tratamento, o ducto fechou novamente em 4 (quatro) lactentes de cada grupo.

El-Farrash et al.,14 verificaram que a taxa de fechamento ductal com o uso de paracetamol oral foi comparável ao ibuprofeno administrado pela mesma via após o primeiro ciclo de tratamento (66,7 vs. 40%, p = 0,272) e após o 2º ciclo de tratamento (80,0% vs. 66,7%, p= 0,929). Ademais, segundo Dang et al.,12 mesmo após o primeiro ciclo de tratamento, a diferença do percentual de fechamento ductal não foi estatisticamente significativa (p = 0,268). Assim sendo, a eficácia comparativa não evidenciou inferioridade do paracetamol em relação ao ibuprofeno. Entretanto, Kumar et al.,15 reportam que o paracetamol oral pode exigir uma dose mais elevada e/ou um tempo maior para efetuar o fechamento do PCA em relação ao ibuprofeno oral. Apesar de que Oncel et al.,16 demonstraram que a taxa de reabertura matematicamente foi maior no grupo do ibuprofeno, entretanto não revelou diferença estatística (24,1% [7 de 29] vs. 16,1% [5 de 31]; p = 0,43).

Quanto aos fatores relacionados a segurança de uso El-Farrash et al.,14 relatam que não houve diferença com relação à incidência de efeitos adversos (hemorragia intraventricular, enterocolite necrosante neonatal, displasia broncopulmonar, plaquetopenia, disfunção hepática e renal) e à mortalidade, de forma tal que a incidência desses eventos não foi estatisticamente significativa quando comparado os dois grupos de tratamento. Achados que corroboram Yang et al.,11 os quais relataram não ter verificado nenhuma reação adversa relacionada à administração de qualquer um dos fármacos. De forma que os RNs tratados com paracetamol ou ibuprofeno apresentaram resultados semelhantes (p >0,05) para a taxa de fechamento de PCA, sangue oculto nas fezes, incidência de IVH, NEC e DBP.

Nessa mesma perspectiva El-Farrash et al.,14 em avaliação de ensaio clínico, verificaram que nenhum dos pacientes desenvolveu ECN, HPIV, sangramento/perfuração gastrointestinal, insuficiência renal/hepática. Ademais Yang et al.,11 também não observaram alterações significativas na saturação transcutânea de O2, frequência de pulso, pressão arterial, glicemia periférica, bilirrubina transcutânea, temperatura alimentação ou tendência à sangramento, plaquetas, creatinina sérica e transaminase glutâmico-pirúvica e não houve ocorrência de enterocolite necrosante neonatal (ECN). Al-Lawama et al.,9 por sua vez, relataram que nenhum dos lactentes apresentou sinais de toxicidade hepática, efeitos colaterais gastrointestinais e não houve diferenças nas complicações neonatais.

Contudo, Balachander et al.,10 verificaram a ocorrência de LRA (em todos os estágios) de forma significativamente maior no grupo ibuprofeno (p = 0,024) em relação ao paracetamol. Mas, na maioria dos casos, a LRA foi transitória e os níveis de creatinina retornaram aos valores basais em 48 horas. Vale ressaltar que Dang et al.,12 verificaram que a taxa de incidência de sangramento gastrointestinal e hiperbilirrubinemia foi significativamente menor no grupo de RNs com PCA tratado com paracetamol em relação ao grupo que recebeu ibuprofeno (p < 0,05).

Paradoxalmente, os estudos realizados por Balachander et al.,10 e por Oncel et al.,16 verificaram resultados contraditórios referente ao impacto da terapia medicamentosa no risco de provocar icterícia. Balachander et al.,10 revelaram que os neonatos que receberam paracetamol tiveram maior incidência de icterícia, porém sem significância estatística. Por sua vez, Oncel et al.,16 verificaram que os níveis de bilirrubina e a função renal e a hepática antes e depois do primeiro e segundo ciclo de paracetamol e ibuprofeno não diferiram significativamente.

 Conclusão

Na maioria dos estudos incluídos nesta revisão sistemática, tanto o ibuprofeno quanto o paracetamol, administrados por via intravenosa ou oral, se mostraram como alternativas igualmente seguras e eficazes no tratamento de PCA em RNs prematuros. Os efeitos adversos verificados tiveram mínimas repercussões clínicas, ao passo que não houve diferenças significativas quanto à eficácia e à segurança quando comparado ambas as terapias medicamentosas. No entanto, alguns estudos evidenciaram menor incidência de LRA, risco de sangramento gastrointestinal e hiperbilirrubinemia com uso o de paracetamol em relação ao ibuprofeno. Diante disso, o paracetamol se apresenta como uma alternativa interessante para o tratamento medicamentoso de PCA em RNs. Não obstante, novos ensaios clínicos multicêntricos são necessários para recrutar um número maior de pacientes, a fim de validar tais resultados em uma amostra populacional maior, mediante aplicação de protocolos mais uniformes.

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.

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Efficacy and Safety of Oral Paracetamol versus Oral Ibuprofen for Closure of Patent Ductus Arteriosus in Preterm Infants: A Randomized Controlled Trial. J Matern Fetal Neonatal Med. 2019;32(21):3647-54. doi: 10.1080/14767058.2018.1470235. Kumar A Gosavi RS Sundaram V Oleti TP Krishnan A Kiran S Oral Paracetamol vs Oral Ibuprofen in Patent Ductus Arteriosus: A Randomized, Controlled, Noninferiority Trial J Pediatr 2020 222 79.e2 84.e2 10.1016/j.jpeds.2020.01.058 15 Kumar A, Gosavi RS, Sundaram V, Oleti TP, Krishnan A, Kiran S, et al. Oral Paracetamol vs Oral Ibuprofen in Patent Ductus Arteriosus: A Randomized, Controlled, Noninferiority Trial. J Pediatr. 2020;222:79-84.e2. doi: 10.1016/j.jpeds.2020.01.058. Oncel MY Yurttutan S Erdeve O Uras N Altug N Oguz SS Oral Paracetamol versus Oral Ibuprofen in the Management of Patent Ductus Arteriosus in Preterm Infants: A Randomized Controlled Trial J Pediatr 2014 164 3 510.e1 514.e1 10.1016/j.jpeds.2013.11.008 16 Oncel MY, Yurttutan S, Erdeve O, Uras N, Altug N, Oguz SS, et al. Oral Paracetamol versus Oral Ibuprofen in the Management of Patent Ductus Arteriosus in Preterm Infants: A Randomized Controlled Trial. J Pediatr. 2014;164(3):510-4.e1. doi: 10.1016/j.jpeds.2013.11.008. 10.36660/abc.20240058i Review Article Therapeutic Efficacy and Safety of Paracetamol versus Ibuprofen in Patent Ductus Arteriosus in Newborns: A Systematic Review 0000-0002-5681-5669 da Silva Halecy Davidson Sousa 1 Conception design of the research Analysis and interpretation of the data Acquisition of data Writing of the manuscript Franco Eryvelton de Souza 2 Conception design of the research Analysis and interpretation of the data Critical revision of the manuscript for content Lima Larissa Caroline de Almeida Sousa 2 Acquisition of data and Writing of the manuscript Maia Maria Bernadete de Sousa 3 Conception design of the research Analysis and interpretation of the data Critical revision of the manuscript for content Recife PE Brazil Universidade Federal de Pernambuco - Centro de Ciências Médicas, Recife, PE – Brazil Recife PE Brazil Universidade Federal de Pernambuco - Programa de Pós-Graduação em Saúde Translacional, Recife, PE – Brazil Recife PE Brazil Universidade Federal de Pernambuco - Departamento de Fisiologia e Farmacologia, Recife, PE – Brazil Halecy Davidson Sousa da Silva • Universidade Federal de Pernambuco - Centro de Ciências Médicas - Av. Prof. Moraes Rego, 1235. Postal Code 50670-901, Cidade Universitária, Recife, PE - Brazil E-mail: halecy.davidson@ufpe.br

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Vitor Guerra

 ABSTRACT

Closure of the ductus arteriosus (DA) using cyclooxygenase (COX) inhibitors is considered the first-line treatment for hemodynamically significant patent ductus arteriosus (PDA). Physiologically, prostaglandins have a recognized role in PDA. Admittedly, the comparative efficacy and safety between ibuprofen and acetaminophen need to be determined for rational choice of drug therapy for closure of the DA in clinical protocols.

This study aims to present the aspects of the efficacy and therapeutic safety of paracetamol versus ibuprofen in the treatment of PDA in premature newborns.

A systematic review of the literature was carried out, following the recommendations of the PRISMA protocol, using the Medline, Pubmed, LILACS, and SciELO databases. Studies from the last 10 years (2013-2023) that analyzed the efficacy and/or safety of acetaminophen compared to ibuprofen in newborns diagnosed with PDA were included.

Eight randomized clinical trials (RCTs) were selected for analysis, resulting in a sample size of 781 newborns with PDA treated with acetaminophen or ibuprofen. The efficacy of acetaminophen for DA closure is comparable to ibuprofen. There is no statistically significant difference in the incidence of related adverse effects between the two drugs in most studies.

There is equivalence in the efficacy and safety of ibuprofen and acetaminophen to promote closure of the DA in premature newborns with hsPDA.

 Keywords: Patent Ductus Arteriosus Ibuprofen Acetaminophen Efficacy Safety Newborn Infant

Comparison of the efficacy and safety of paracetamol in relation to ibuprofen in the treatment of PDA in premature newborns. DA: ductus arteriosus; AO: aorta artery; PA: pulmonary artery NBs: newborns; PDA: patent ductus arteriosus; COX: cyclooxygenase; POX: peroxidase; PGE2: prostaglandin E2; RCTs: randomized clinical trials.

 Introduction

The ductus arteriosus (DA) connects the pulmonary artery and the proximal descending aorta during the fetal phase. Although ductus patency is essential, postnatal closure is crucial for complete independence of systemic and pulmonary circulations.

Physiologically, closure of the DA occurs spontaneously within 72 hours after birth. However, occlusion may be delayed or ineffective in premature newborns (NBs), especially those with extremely low birth weight (< 1000 g)or gestational age (GA) < 28 weeks.1

Hemodynamically significant patent ductus arteriosus (PDA) is defined and associated with clinical or echocardiographic signs of pulmonary hypertension and systemic hypoperfusion.2 This is an important risk factor for mortality and morbidity in newborns. Therefore, closure of the DA can be achieved by using drugs that inhibit prostaglandin biosynthesis in the wall of the DA structure.

Treatment of PDA ranges from observation to drug or surgical intervention. Therapeutic regimens used in the treatment of PDA consist of cyclooxygenase (COX) inhibitors, including indomethacin or ibuprofen, and paracetamol, an inhibitor of the COX peroxidase site. Standard therapy for PDA closure, using indomethacin or ibuprofen, can cause adverse effects such as hyperbilirubinemia, inhibition of platelet aggregation, and gastrointestinal perforations.3,4 Choosing the appropriate therapy can be challenging due to the need to balance the risk of adverse effects and the desired benefit of the treatment. Although ibuprofen is the first-choice therapy, its use may pose some risk of acute kidney injury, proteinuria, gastrointestinal bleeding, cerebral perfusion disturbance, necrotizing enterocolitis (NEC), and peri-intraventricular hemorrhage (PIVH) in premature newborns.5,6

It is assumed that paracetamol has a superior safety profile with the potential to be a replacement therapy for the two drugs currently used (ibuprofen and indomethacin).7 However, there are still few studies that have systematically evaluated the safety profile and clinical efficacy of paracetamol in relation to ibuprofen for PDA closure. The objective of this systematic review is to present a compilation of the literature aimed at demonstrating the effectiveness and safety of paracetamol in relation to ibuprofen in the closure of the patent DA in premature newborns.

 Methods

This systematic review was developed according to the Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses (PRISMA) methodology.8 This study was based on the "PICO" criteria, which is the acronym for Population, Intervention, Control, and Outcomes. The search was systematically carried out in the PUBMED, SCIELO, MEDLINE, and LILACS databases, using the following descriptors consulted by the Medical Subject Headings (MeSH) and Health Science Descriptors (DeCS) websites: "Efficacy", "Ibuprofen", "Paracetamol", "Ductus Arteriosus, Patent". The Boolean operator "AND" was used to aggregate the descriptors. The objective was to evaluate the efficacy and safety of paracetamol in relation to ibuprofen in the treatment of patent ductus arteriosus (PDA) in premature newborns (NB). Studies were included based on the following criteria: articles published in the last 10 years (2013 to 2023), with full text available in English and Portuguese, which evaluated the efficacy and/or safety of paracetamol compared to ibuprofen in newborns diagnosed with PDA. Duplicate studies, clinical protocols, case reports, cohort studies, narrative reviews, systematic reviews and/or meta-analyses, clinical trials that used combined treatment, single-arm trials, those that evaluated only the efficacy of paracetamol or ibuprofen alone, or that used other NSAIDs were excluded.

Article selection

The screening process consisted of three stages. The first stage consisted of selecting all studies with the descriptors searched in DeCS/MeSH present in the title, abstract, or keyword. In the second stage, the abstracts of the studies were examined, and the inclusion and exclusion criteria were applied. In the third stage, the same criteria established were also used during the full reading of the studies selected in the screening stage to assess eligibility and, in turn, the inclusion of the works in this review.

 Results Selection and characteristics of the studies

The article selection flowchart is shown in Figure 1. Electronic searches in the main databases resulted in a total of 97 results (44 in Pubmed, 0 in LILACs, 51 in MEDLINE, and 0 in SCIELO), with 02 studies being manually included. Thirty-five duplicate articles were eliminated, resulting in 63 studies. Based on the initial reading of the abstracts, 40 studies were excluded because they were review articles (n = 27), editorials (n = 02), cohort studies (n = 09), and case reports (n = 01). After evaluating the 24 eligible articles through full-text review, 14 studies were excluded for the following reasons: 1) Clinical trials that did not compare the efficacy and/or safety of paracetamol with ibuprofen for the treatment of PDA (n = 08); 1) clinical trial protocol (n = 02); 3) Clinical trials evaluating the efficacy of combined treatment with paracetamol and ibuprofen (n = 02). Thus, 08 studies were included in qualitative synthesis, resulting in a total of 781 neonates with PDA treated with paracetamol or ibuprofen. A summary of the eight selected studies is presented in Table 1.

Article selection flowchart. Main characteristics of the included studies
First author, year(ref. nº.) Study design Inclusion criteria Paracetamol tratment protocol Ibuprofen tratment protocol Sample Size Key Findings on Efficacy and Safety
AL-LAWAMA, 20189 RCT GA ≤ 32 weeks or birth weight ≤ 1.500g 10mg/Kg/dose followed by 1 to 2 mL of 0.9% saline solution Every 6 hours for days. 10 mg/kg followed by 1 to 2mL of 0,9% saline solution once daily for 3 days 22(13/9) Oral ibuprofen and paracetamol are safe and effective in treating PDA
Balachander, 202010 RCT NB premature with clinical suspicion of PDA after ultrasound confirmation. 15mg/Kg/dose every 6 hours for 02 days. 10mg/kg/dose on the 1st day, followed by 5 mg/kg 24 hours after the first dose, for 2 days. 110(55/55) Paracetamol is as effective as ibuprofen in closing PDA, but the incidence of AKI é higher with ibuprofen.
YANG, 201611 RCT NB with GA < 37 weeks with up to 24 hours of hospitalization. 15 mg/kg orally every 6 hours for 3 days. 10 mg/kg followed by 5 mg/kg during the first 24 and 48 hours later. 87(43/44) The efficacy of ibuprofen and paracetamol in the treatment of PDA is similar and equally safe in the short term.
DANG, 201312 RCT NB with GA ≤ 34 weeks with PDA ultrasound confirmation. 15 mg/kg orally every 6 hours for 3 days. 10 mg/kg followed by 5 mg/kg orally after 24 and 48 hours. 160(80/80) Paracetamol has good efficacy and a lower risk of gastrointestinal bleeding or hyperbilirubinemia compared to ibuprofen.
DANI, 202113 RCT GA 25 to 31 weeks and 6 days with PDA ultrasound confirmation. 15 mg/kg/6 hours, intravenously, for 3 days. 10 mg/kg, followed by 5 mg/kg after 24 and 48 hours, intravenously. 101(52/49) Paracetamol is less effective than ibuprofen. Acetaminophen is as safe as ibuprofen.
EL-FARRASH, 201914 RCT GA ≤ 34, postnatal age 2 a 7 days. 15 mg/kg/6 hours, orally, for 3 days. 10mg/kg/day followed by 5 mg/kg/day orally for another 3 days 60(30/30) Ibuprofen and paracetamol are equally effective and safe for treating PDA.
KUMAR, 202015 RCT GA < 32 weeks with hsPDA. 15 mg/kg/6 hours, orally, for 3 days. 10 mg/kg/dose orally, followed by 5 mg/kg/dose 24 and 48 hours after the 1st dose. 161(81/80) Oral paracetamol is not inferior to oral ibuprofen in the treatment of PDA.
ONCEL, 201416 RCT GA < 32, birth weight < 1250g postnatal age 48-96 hours, and at least one echocardiographic sign of PDA. 15 mg/kg/6 hours for 3 days, orally. 10 mg/kg followed by 5 mg/kg in 24 and 48 hours. 80(40/40) Oral paracetamol and ibuprofen equally effective and safe for PDA clorure.

RCT: randomized clinical trials; GA: gestational age; NB: newborn; PDA: patent ductus arteriosus.

 Discussion

The clinical trials analyzed in this review showed that paracetamol and ibuprofen are equally effective in promoting closure of the DA so there was no statistically significant difference for both pharmacotherapies (Central Illustration). Although most studies demonstrated the therapeutic safety of paracetamol and ibuprofen for closure of the DA, some trials reported adverse effects related to the use of ibuprofen, but without any serious clinical repercussions.

Most studies considered as inclusion criteria premature newborns (NBs) with hemodynamically significant PDA (hsPDA), based on ultrasound criteria, such as transductal diameter, reversal of flow in the descending aorta, left atrial dilation, or presence of clinical signs, such as hyperdynamic precordium, limited peripheral pulses, and wide pulse pressure, compensated or hypotensive shock, signs of systemic underperfusion or pulmonary overperfusion (for example, prolonged capillary filling time, decreased urine output, metabolic acidosis, hypotension, increased liver volume, pulmonary crackles, hemorrhagic pulmonary edema).

Dani et al.,13 in a recent clinical trial, showed that, although paracetamol was less effective in closing the hsPDA than ibuprofen (52 vs. 78% p = 0.026), the success rate in constriction was similar (81 vs. 90% p = 0.202). The same authors also reported that the first course (15 mg/kg/day for 3 days) of treatment with paracetamol was less effective than with ibuprofen, but both had a similar constriction effect since these drugs did not differ in the need for a second course of treatment, the reopening rate (0 vs. 2%, p = 0.078) and the need for surgical closure (0 vs. 2% p = 0.338). The same trial reinforces that a second administration of ibuprofen was effective in closing a hemodynamically significant PDA that was refractory to the first course of treatment, thus being an effective and safe alternative to surgical closure.

In turn, Al-Lawama et al.,9 in their studies, demonstrated that the primary closure rate was 69% in the paracetamol group and 78% in the ibuprofen group. This same group of researchers showed that through the analysis of the protocol (62 [95.4%] vs. 63 [94%]; RR 1.01 95% CI [0.94-1.1]),as well as the time directed to the closure of the hsPDA, no difference was observed between paracetamol or ibuprofen (median, 66 hours [95% CI 61-71 hours] vs. 49 hours [95% CI 44-54 hours], both administered orally. These findings corroborate Kumar et al.,15 who reported similar closure of the DA when paracetamol or ibuprofen was administered orally.

When analyzing the studies developed by Dang et al.,12 it was found that the DA closed in 81.2% of infants treated with paracetamol compared to 78.8% of those treated with ibuprofen, but there was no statistical difference between the two treatments (p = 0.693), with a 95% confidence interval (CI) for the difference between the groups equal to [-0.080 to 0.128]. However, the same authors report the possibility of reopening the ductus, a fact that was verified in 05 (five) infants who used paracetamol and in 06 (six) infants who used ibuprofen, but with the continuation of the treatment, the ductus closed again in 4 (four) infants in each group.

El-Farrash et al.,14 found that the ductal closure rate with the use of oral paracetamol was comparable to ibuprofen administered by the same route after the first treatment cycle (66.7 vs. 40%, p = 0.272) and after the 2nd treatment cycle (80.0% vs. 66.7%, p = 0.929). Furthermore, according to Dang et al.,12 even after the first treatment cycle, the difference in the percentage of ductal closure was not statistically significant(p = 0.268). Therefore, the comparative efficacy did not show the inferiority of paracetamol in relation to ibuprofen. However, Kumar et al.,15 reported that oral paracetamol may require a higher dose and/or a longer time to effect PDA closure in relation to oral ibuprofen. Although Oncel et al.,16 demonstrated that the reopening rate was mathematically higher in the ibuprofen group, however, it did not reveal a statistical difference (24.1% [7 of 29] vs. 16.1% [5 of 31]; p = 0.43).

Regarding factors related to the safety of use, El-Farrash et al.,14 reported that there was no difference regarding the incidence of adverse effects (intraventricular hemorrhage, neonatal necrotizing enterocolitis, bronchopulmonary dysplasia, thrombocytopenia, liver and kidney dysfunction) and mortality so that the incidence of these events was not statistically significant when comparing the two treatment groups. These findings corroborate those of Yang et al.,11 who reported not having observed any adverse reactions related to the administration of any of the drugs. Thus, newborns treated with paracetamol or ibuprofen presented similar results (p>0.05) for the rate of PDA closure, fecal occult blood, and the incidence of IVH, NEC, and BPD.

In the same perspective, El-Farrash et al.,14 in a clinical trial evaluation, found that none of the patients developed NEC, PIVH, gastrointestinal bleeding/perforation, or renal/hepatic failure. Furthermore, Yang et al.,11 also did not observe significant changes in transcutaneous O2 saturation, pulse rate, blood pressure, peripheral blood glucose, transcutaneous bilirubin, feeding temperature or bleeding tendency, platelets, serum creatinine, glutamic-pyruvic transaminase, and there was no occurrence of neonatal necrotizing enterocolitis (NEC). Al-Lawama et al.,9 in turn, reported that none of the infants showed signs of liver toxicity or gastrointestinal side effects, and there were no differences in neonatal complications.

However, Balachander et al.,10 found that AKI (at all stages) was significantly higher in the ibuprofen group (p = 0.024) compared to paracetamol. However, in most cases, AKI was transient, and creatinine levels returned to baseline values within 48 hours. It is worth mentioning that Dang et al.,12 found that the incidence rate of gastrointestinal bleeding and hyperbilirubinemia was significantly lower in the group of newborns with PDA treated with paracetamol compared to the group that received ibuprofen (p < 0.05).

Paradoxically, the studies carried out by Balachander et al.,10 and Oncel et al.,16 found contradictory results regarding the impact of drug therapy on the risk of causing jaundice. Balachander et al.,10 revealed that newborns who received paracetamol had a higher incidence of jaundice, although without statistical significance. In turn, Oncel et al.,16 found that bilirubin levels and renal and hepatic function before and after the first and second cycles of paracetamol and ibuprofen did not differ significantly.

 Conclusion

In most studies included in this systematic review, both ibuprofen and paracetamol, administered intravenously or orally, were shown to be equally safe and effective alternatives for the treatment of PDA in premature newborns. The adverse effects observed had minimal clinical repercussions, while there were no significant differences in efficacy and safety when comparing both drug therapies. However, some studies showed a lower incidence of AKI, risk of gastrointestinal bleeding, and hyperbilirubinemia with the use of paracetamol compared to ibuprofen. Therefore, paracetamol appears to be an interesting alternative for the drug treatment of PDA in newborns. Nevertheless, new multicenter clinical trials are needed to recruit a larger number of patients in order to validate these results in a larger population sample by applying more uniform protocols.

There were no external funding sources for this study.

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.