Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC sJmrzVDLq5mQhsNLwFjzfBg S0066-782X2024001100501 00501 10.36660/abc.20230858 Carta Científica Valor Preditivo dos Biomarcadores Cardíacos na Função Tardia do Enxerto em Pacientes com Transplante Renal 0000-0002-5205-2975 Amantéa Rodrigo Pinheiro Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados e Análise estatística Redação do manuscrito 1 Olsen Virgílio da Rocha Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 2 Hastenteufel Laura Caroline Tavares Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 Borges Flávia K. Concepção e desenho da pesquisa Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 3 0000-0001-8324-3734 Manfro Roberto Ceratti Concepção e desenho da pesquisa Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 0000-0002-1523-4286 Goldraich Lívia Adams Concepção e desenho da pesquisa Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 0000-0003-4207-3809 Clausell Nadine Concepção e desenho da pesquisa Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 Hospital de Clínicas de Porto Alegre Porto Alegre RS Brasil Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, RS – Brasil Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre Porto Alegre RS Brasil Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre, Porto Alegre, RS – Brasil McMaster University Hamilton Ontario Canadá McMaster University, Hamilton, Ontario – Canadá Nadine Clausell • Hospital de Clínicas de Porto Alegre – Rua Ramiro Barcellos, 2350. CEP 90035-903, Porto Alegre, RS – Brasil; E-mail: nclausell@hcpa.edu.br

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Gláucia Maria Moraes de Oliveira

 25 11 2024 10 2024 121 11 e20230858 11 12 2023 01 08 2024 04 09 2024 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Transplante Renal Biomarcadores Assistência Perioperatória Introdução

A doença cardiovascular (CV) é a principal causa de morte entre receptores adultos de transplante renal, sendo responsável por 25% das mortes em pacientes com enxertos funcionantes.1 Os biomarcadores cardíacos, especialmente o peptídeo natriurético cerebral (BNP) e a troponina cardíaca (cTn), são os biomarcadores mais estudados na predição do risco de eventos cardiovasculares adversos maiores (MACE) na doença renal em estágio terminal e transplante renal.2,3

A lesão miocárdica pós cirurgia não cardíaca é uma nova entidade clínica com implicações clínicas e prognósticas relevantes, sendo definida como uma lesão miocárdica isquêmica até 30 dias após a cirurgia não cardíaca, independentemente associada ao aumento da mortalidade.4 PJ Devereaux et al. avaliaram a coorte do estudo VISION, que envolveu a avaliação de cTn e BNP perioperatórios em mais de 20.000 pacientes, mas sem um número representativo de pacientes transplantados renais.5

Embora muitos centros tenham incluído esses biomarcadores como medidas de rotina em programas de cirurgia não cardíaca, sua aplicabilidade no transplante renal e na predição de desfechos como função tardia do enxerto (FTE) permanece pouco estudada. A FTE é definida como necessidade de hemodiálise na primeira semana pós-operatória e representa um impacto negativo sobre a sobrevivência e a função do enxerto a longo prazo.6 Assim, pretendemos avaliar o perfil perioperatório de biomarcadores cardíacos em receptores de transplante renal e explorar sua associação com a FTE e os desfechos CVs pós-operatórios.

 Métodos Protocolo de estudo

Conduzimos um estudo de coorte prospectivo, envolvendo pacientes adultos transplantados renais de setembro de 2018 a março de 2020 em um hospital universitário terciário na região sul do Brasil. Todos os pacientes foram submetidos a exames cardíacos antes de entrarem na lista de espera para transplante. Dados clínicos sobre dados demográficos, comorbidades e eventos CV foram coletados. Avaliamos a ocorrência de FTE, que foi definida como a necessidade de diálise na primeira semana após a cirurgia. Os pacientes foram acompanhados durante toda a internação hospitalar e contatados 30 dias após a alta. Os prontuários médicos foram monitorados até um ano após o transplante. A aprovação ética do Comitê de Ética em Pesquisa Institucional foi obtida, bem como o consentimento informado dos pacientes antes da inscrição no estudo.

 Avaliação de biomarcadores

Os níveis de BNP foram avaliados na admissão e 24 horas após o transplante renal usando o ensaio Alere Triage® (MA, EUA). Os níveis de troponina cardíaca de alta sensibilidade (hs-cTn) foram medidos na admissão, 24 horas e 48 horas após o transplante renal. Ambos os ensaios hs-cTnT (Roche®, Basel, Suíça), medidos em n = 81 (75,7%) pacientes, e hs-cTnI (Abbott®, IL, EUA), medidos em n = 26 (24,3%) pacientes, foram usados devido a alterações nas plataformas bioquímicas hospitalares. Para minimizar as diferenças entre as amostras de hs-cTn, analisamos a porcentagem de troponina em relação ao 99º percentil. Um valor de corte de 52 ng/L foi estabelecido, indicando lesão miocárdica, e considerando sua associação prévia com um índice maior de suspeita de isquemia miocárdica7 e a faixa de referência laboratorial do nosso hospital para ambos os ensaios. Além disso, um limite mais específico estava representado para nossa população, uma vez que pacientes transplantados renais são conhecidos por apresentarem troponina cardíaca basal elevada. Chesnaye et al. relataram que, em uma coorte de 171 pacientes com doença renal crônica, 170 (99,4%) apresentaram pelo menos uma medição de hs-cTnT acima do 99º percentil da população de referência geral (14 ng/L) em um acompanhamento de 4 anos.8 A lesão miocárdica após o transplante foi definida como um aumento maior que 20% na cTn após o transplante em comparação aos níveis pré-operatórios.9

 Análise estatística

A análise estatística foi conduzida usando o IBM SPSS Statistics 22 para Windows (IBM Corporation, Somers, NY, EUA). Um valor-p menor que 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

 Resultados

Cento e sete (107) pacientes com transplante renal, com pelo menos uma medição de biomarcadores no perioperatório, foram incluídos prospectivamente. Dados demográficos basais, características clínicas e dados laboratoriais são apresentados na Tabela 1. A FTE ocorreu em 56 pacientes (52,3%). Quatro pacientes apresentaram MACE dentro de 30 dias do transplante (3,7%). Dois pacientes apresentaram infarto do miocárdio sem supradesnivelamento do segmento ST; um paciente morreu após fibrilação ventricular; um paciente apresentou insuficiência cardíaca. Entre os quatro pacientes que apresentaram MACE, dois (50%) apresentaram FTE. O BNP e o Hs-cTn pré-operatórios e pós-operatórios desses pacientes são apresentados na Tabela 2.

– Características basais da coorte do estudo
n=107
Idade, anos 51,4 ± 13,5
Masculino 59 (55,1)
Brancos 93 (86,9)
Pretos 10 (9,3)
Doença renal primária
Desconhecido 34 (31,8)
Nefropatia diabética 14 (13,1)
Nefropatia hipertensiva 11 (10,3)
Outras nefropatias 48 (44,8)
Comorbidades
Diabetes melito 22 (20,6)
Hipertensão 88 (82,2)
Infarto do miocárdio prévio 5 (4,7)
AVC prévio 4 (3,7)
Insuficiência cardíaca 2 (1,9)
Histórico de tabagismo 26 (24,3)
Tempo em diálise, meses 35,5 (20,7-47)
Transplante renal prévio 12 (11,2)
Índice de risco cardíaco revisado 2,2 ± 0,5
Medicamentos
Ácido acetilsalicílico 31 (29)
IECA/BRA 37 (34,6)
Betabloqueador 50 (46,7)
Estatina 27 (25,2)
Insulina 15 (14)
Dados laboratoriais
Creatinina (mg/dL) 8,4 ± 3,2
Ureia (mg/dL) 103,2 ± 39,7
Hemoglobina (g/dL) 11,6 ± 2
Glicose (mg/dL) 106 ± 48,4
Fração de ejeção (%) 64,6 ± 8,2

Dados expressos como média ± desvio padrão, número absoluto (porcentagem) ou mediana (Q1 - Q3). AVC: acidente vascular cerebral; IECA: inibidor da enzima de conversão da angiotensina; BRA: bloqueador do receptor da angiotensina II.

– Biomarcadores pré-operatórios e pós-operatórios entre pacientes com MACE
Idade, anos IRCR Etiologia da DRC Troponina pré-transplante, ng/L Troponina pós-transplante, ng/L (24h - 48h) BNP pré-transplante, pg/mL BNP pós-transplante, pg/mL (24h) MACE Tempo desde o transplante, dias
66 2 Outros 39,64 404,3 - 452,5 345 1230 IAM 0
54 2 Nefropatia por IgA 10 - - 746 ICC 3
72 3 Nefropatia diabética 14 23 - 434 242 733 IAM 1
80 3 Desconhecido - 22,7 - 31,8 - 854 PCR/ Morte 2

IAM: infarto agudo do miocárdio; ICC: insuficiência cardíaca congestiva; DRC: doença renal crônica; MACE: eventos cardiovasculares adversos maiores; PCR: parada cardiorrespiratória; IRCR: índice de risco cardíaco revisado.

Foi observada lesão miocárdica pós transplante em 19,6% dos pacientes. Três receptores (2,8%) morreram no primeiro ano pós-transplante. As causas da morte foram sepse, fibrilação ventricular e isquemia mesentérica aguda. Seis pacientes apresentaram nova fibrilação atrial (5,6%), dois tiveram trombose venosa profunda (1,9%) e dois tiveram oclusão arterial aguda (1,9%).

Três pacientes (2,8%) evoluíram com perda do enxerto durante o primeiro ano após o transplante, necessitando de hemodiálise permanente. Todos esses pacientes apresentaram, inicialmente, FTE e necessitaram de enxertectomia. Um deles morreu no 9º dia pós-operatório devido a complicações de isquemia mesentérica. Os demais pacientes com FTE recuperaram a função renal e chegaram ao final do acompanhamento com enxertos funcionantes, sem necessidade de diálise. A creatinina média em 1, 3, 6 e 12 meses após o transplante foi, respectivamente, 1,90 mg/dL ± 0,92, 1,66 mg/dL ± 0,62, 1,65 mg/dL ± 0,79 e 1,51 mg/dL ± 0,71. Pacientes com FTE apresentaram creatinina mais alta em 1 e 3 meses após o transplante (respectivamente p = 0,014 e 0,021). Aos 12 meses, houve uma diferença não estatisticamente significativa entre os dois grupos: 1,38 mg/dL entre os pacientes sem FTE e 1,66 mg/dL entre os pacientes com FTE, p = 0,55.

Um total de 190 pacientes foram submetidos a transplante renal durante o período do estudo, sendo 113 (59,5%) homens e 166 (87,4%) brancos. A nefropatia diabética foi a causa da insuficiência renal em 35 (18,4%) pacientes, e a nefropatia hipertensiva em 26 (13,7%). Um total de 104 pacientes apresentaram FTE (54,7%). A creatinina média aos 12 meses após o transplante foi de 1,53 mg/dL ± 0,68.

Transplante renal

Os pacientes foram acompanhados pela equipe de transplante renal durante a internação hospitalar. Todos os pacientes foram submetidos a um transplante de doador falecido com morte cerebral, e a imunossupressão consistiu em 500 mg de metilprednisolona intraoperatória seguida de uma dose única de 3 mg/kg de timoglobulina e terapia tripla de manutenção com prednisona, tacrolimus e micofenolato de sódio.

A idade média do doador foi de 45,3 anos ± 17,3; 64 (59,8%) eram brancos e 49 (45,8%) eram do sexo masculino. Trinta e três doadores tinham hipertensão arterial sistêmica (30,8%) e 12 tinham diabetes mellitus (11,2%). O trauma foi a causa da morte de 35 doadores (32,7%) e doença cerebrovascular em 59 doadores (55,1%). O tempo médio de isquemia fria renal foi de 21,45 horas ± 5,22, e a duração média da anastomose cirúrgica do enxerto foi de 27,7 minutos ± 7,7. Avaliamos o índice de perfil de doador renal (KDPI), que representa o tempo pelo qual se espera que um rim de doador falecido funcione em relação aos rins recuperados no ano anterior.10 KDPI mais baixos estão associados a uma função estimada mais longa, enquanto KDPI mais altos estão associados a uma função estimada mais curta. O KDPI médio foi de 58% ± 29. Outra variável usada na predição da função renal de doador falecido é o índice de risco de doador renal (KDRI), que representa um escore que estima o risco relativo de falha do enxerto renal pós-transplante, considerando as características do doador falecido.11 O KDRI médio foi de 1,38 ± 0,38. A creatinina final média do doador foi de 1,38 mg/dL ± 0,86. Entre essas variáveis, a creatinina final do doador e o KDPI foram associados à FTE na análise univariada. O KDPI médio foi de 52,2% ± 30,2 entre pacientes sem FTE e 63,4% ± 27,6 entre pacientes com FTE, p = 0,048. Além disso, a creatinina final média do doador foi de 1,13 mg/dL ± 0,47 entre pacientes sem FTE e 1,60 mg/dL ± 1,04 entre pacientes com FTE, p = 0,007.

 Peptídeo natriurético cerebral

Os níveis médios de BNP na admissão e 24h após o transplante foram, respectivamente, 234 pg/mL (98,9-611 pg/mL) e 307,5 pg/mL (180-622,5 pg/mL). BNP pré-operatório acima de 100 pg/mL foi observado em 74,6% dos pacientes. Em relação a um corte de valor mediano baseado em 300 pg/mL, a FTE foi associada a níveis de BNP pós-operatórios acima desse valor na regressão logística univariada (OR 2,22, IC de 95%, 1,004-4,908, p = 0,049) e em uma regressão logística multivariada incluindo sexo, idade, diabetes mellitus e IRCR ≥ 3 (OR 2,38, IC de 95%, 1,022-5,520, p = 0,044). Embora o ponto de corte clínico mais consolidado para o BNP seja 100 pg/mL, usado para diagnosticar insuficiência cardíaca, sabe-se que a doença renal reduz a precisão desse teste nessa população, e limites mais altos são necessários para atingir uma melhor estratificação do paciente.12,13

 Troponina cardíaca de alta sensibilidade (Hs-cTn)

Os níveis de Hs-cTnI na admissão e em 24 e 48h após o transplante foram respectivamente 12 ng/L (9,7-45,7 ng/L), 10 ng/L (10-27,4 ng/L) e 10,8 ng/L (10-45,9 ng/L). Os níveis de Hs-cTnT na admissão e em 24 e 48h após o transplante foram respectivamente 43,64 ng/L (21,8-79 ng/L), 34,6 ng/L (18,7-54,6 ng/L) e 36 ng/L (16,1-58,3 ng/L). Níveis pré-operatórios de hs-cTn indicativos de lesão miocárdica (>52 ng/L) foram observados em 34,7% dos pacientes, e em 84,7% dos pacientes os níveis excederam o percentil do intervalo de referência 99. Níveis elevados de hs-cTn pré-operatórios também foram preditivos de FTE na regressão logística univariada (OR 5,4, IC de 95%, 1,73-16,85, p = 0,004) e em um modelo multivariado incluindo troponina cardíaca pré-operatória > 52 ng/L, idade, sexo, IRCR ≥ 3 e diabetes mellitus (OR 4,07, IC de 95%, 1,12-14,73, p = 0,032). Em um modelo multivariado, incluindo variáveis relevantes e variáveis de doador estatisticamente significativas na análise univariada (sexo, idade, troponina cardíaca pré-operatória > 52 ng/L, creatinina final do doador e KDPI), tanto a creatinina final do doador quanto a troponina cardíaca pré-operatória > 52 ng/L permaneceram como preditores estatisticamente significativos de FTE (respectivamente OR 6,5, IC de 95%, 1,81-23,09, p = 0,004 e OR 5,16, IC de 95%, 1,12-23,93, p = 0,036).

A Figura 1 compara a distribuição de pacientes com hs-cTn pré-operatório > 52 ng/L ou BNP pós-operatório > 300 pg/mL entre pacientes com e sem FTE.

– Biomarcadores cardíacos entre pacientes com e sem função tardia do enxerto. FTE: função tardia do enxerto; BNP: peptídeo natriurético cerebral; hs-cTn: Troponina cardíaca de alta sensibilidade.

Discussão

Nosso estudo demonstra que a troponina cardíaca basal e o BNP estão elevados em uma grande proporção de receptores de transplante renal, confirmando o perfil de risco CV mais alto para essa população. Além disso, ambos os biomarcadores perioperatórios foram associados à ocorrência de FTE.

Até onde sabemos, este é o primeiro estudo a relatar uma associação de níveis pré-operatórios de hs-cTn com a FTE. Isso pode ser explicado pelo alto risco CV dessa população e seu estado inflamatório crônico predispondo à lesão miocárdica. Os fatores de risco clássicos relacionados à FTE são divididos em aqueles relacionados ao doador (idade do doador, creatinina sérica final e histórico de hipertensão), aqueles relacionados ao receptor (uso de terapia de indução de anticorpos e número de incompatibilidades de HLA ABDR) e aqueles relacionados ao enxerto (especialmente o tempo de isquemia fria).14 A troponina cardíaca pré-operatória elevada permaneceu como um preditor estatisticamente significativo de FTE, mesmo quando inserida em um modelo multivariado incluindo variáveis relacionadas ao doador associadas à FTE.

A troponina cardíaca pós-operatória já foi associada a desfechos não cardíacos. Keddis et al. relataram que níveis elevados de troponina na 3ª semana pós-operatória foram associados à ocorrência de FTE no acompanhamento inicial pós-transplante (OR 5,23, IC de 95%, 2,8-9,57, p < 0,0001). Pacientes com FTE também apresentaram valores mais elevados de troponina até 1 ano após a cirurgia (OR 4,37, IC de 95%, 2,53-7,55, p < 0,0001). A persistência de valores elevados deste biomarcador ao longo do acompanhamento neste estudo foi associada à maior ocorrência de desfechos CVs. Por outro lado, pacientes que evoluíram com recuperação progressiva da função renal pós transplante apresentaram maior depuração deste biomarcador e, consequentemente, menores níveis séricos e menor risco de eventos ao longo do acompanhamento.15

A FTE já foi previamente associada a doenças relacionadas a um estado inflamatório, como diabetes mellitus e obesidade.16,17 Além disso, biomarcadores de inflamação, como TNFalfa, também estavam significativamente elevados entre pacientes que desenvolveram FTE, de acordo com Lauzurica et al.18 É importante enfatizar que a FTE permanece como um desfecho perioperatório significativo em transplante renal, uma vez que apresenta consequências clínicas e logísticas/financeiras para o paciente e para o sistema de saúde. Em nossa população, houve uma tendência para diferentes níveis de creatinina até 12 meses após o transplante, sendo a creatinina mais elevada entre pacientes com FTE (significativamente diferente nos primeiros 1 e 3 meses pós-operatórios).

Estudos anteriores indicaram que os níveis de NT-pro-BNP pós transplante podem prever a função do aloenxerto, com níveis mais altos observados em pacientes com FTE.19 Wei et al. não observaram alterações significativas na função ventricular esquerda ou na anatomia após o transplante renal, inferindo que a redução progressiva no BNP após o transplante renal foi mais bem explicada pela melhora da função renal e depuração progressiva do peptídeo.20 Nesta coorte, observamos uma tendência ascendente nos níveis medianos de BNP após o transplante. Além disso, em concordância com estudos anteriores,19 pacientes com FTE apresentaram níveis mais altos de BNP no pós-operatório. Isso pode ser atribuído não apenas à sobrecarga de volume e estresse miocárdico relacionados ao equilíbrio de volume e inflamação, mas também à redução da função renal. O BNP foi apontado como um biomarcador ainda mais sensível e precoce do que a creatinina sérica na predição e diagnóstico de FTE. Um aumento em sua concentração pode ser identificado até 5 dias antes da ocorrência de outras alterações laboratoriais sugestivas de rejeição aguda, como aumento da creatinina sérica, provavelmente devido à retenção subclínica de água.20

Nosso estudo apresenta algumas limitações. Primeiramente, trata-se de um estudo de centro único, com um tamanho de amostra limitado. Além disso, houve uma mudança no kit de laboratório hs-cTn durante o estudo. Para minimizar a influência potencial desse problema técnico, analisamos o percentil 99 e a porcentagem de variação da troponina antes e depois do transplante. Outra limitação do nosso estudo é que o limite usado para troponina cardíaca de alta sensibilidade elevada difere dos pontos de corte comumente usados. Essa escolha foi baseada em nosso intervalo de referência do kit de laboratório, que foi igual para hs-cTnI e hs-cTnT, permitindo a maximização das medições de troponina incluídas na análise.

Em conclusão, descobrimos que níveis basais elevados de troponina cardíaca e BNP são comuns nesta população, destacando seu risco CV elevado. As alterações dinâmicas desses marcadores pós-transplante fornecem informações prognósticas valiosas. Nosso estudo contribui para o conhecimento atual como um gerador de hipóteses, sugerindo o potencial do BNP e da troponina na previsão de desfechos não cardíacos, em particular FTE, entre receptores de transplante renal. Esses marcadores representam um recurso adicional na estratificação de risco pré-operatório, auxiliando na criação de estratégias centradas na otimização de desfechos clínicos e permitindo a detecção precoce de pacientes com maior risco de complicações cardíacas e não cardíacas, ambas as quais aumentam a complexidade e os custos envolvidos no gerenciamento de pacientes com transplante renal.

 Agradecimentos

A Dra. Flavia K. Borges recebeu um prêmio Research Early Career Award da Hamilton Health Sciences. Drs. Nadine Clausell e Roberto Manfro receberam bolsas de pesquisa do Conselho Nacional de Pesquisa (CNPq).

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Este artigo é parte de tese de doutorado de Virgílio da Rocha Olsen pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul.

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital de Clínicas de Porto Alegre sob o número de protocolo 79463217800005327. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.

O presente estudo foi financiado pelo FIPE (Fundo de incentivo à pesquisa) do Hospital de Clínicas de Porto Alegre.

 10.36660/abc.20230858i Research Letter Predictive Value of Cardiac Biomarkers on Delayed Graft Function in Renal Transplant Patients 0000-0002-5205-2975 Amantéa Rodrigo Pinheiro Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data and Statistical analysis Writing of the manuscript 1 Olsen Virgílio da Rocha Conception and design of the research Acquisition of data Critical revision of the manuscript for content 2 Hastenteufel Laura Caroline Tavares Conception and design of the research Acquisition of data Critical revision of the manuscript for content 1 Borges Flávia K. Conception and design of the research Critical revision of the manuscript for content 3 0000-0001-8324-3734 Manfro Roberto Ceratti Conception and design of the research Critical revision of the manuscript for content 1 0000-0002-1523-4286 Goldraich Lívia Adams Conception and design of the research Critical revision of the manuscript for content 1 0000-0003-4207-3809 Clausell Nadine Conception and design of the research Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for content 1 Brazil Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, RS – Brazil Brazil Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre, Porto Alegre, RS – Brazil Canada McMaster University, Hamilton, Ontario – Canada Nadine Clausell • Hospital de Clínicas de Porto Alegre – Rua Ramiro Barcellos, 2350. Postal Code 90035-903, Porto Alegre, RS – Brazil; E-mail: nclausell@hcpa.edu.br

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Gláucia Maria Moraes de Oliveira

 Kidney Transplantation Biomarkers Perioperative Care Introduction

Cardiovascular (CV) disease is the leading cause of death among adult kidney transplant recipients, accounting for 25% of deaths in patients with functioning grafts.1 Cardiac biomarkers, in particular, brain natriuretic peptide (BNP) and cardiac troponin (cTn), are the most studied biomarkers for predicting the risk of major adverse cardiovascular events (MACE) in end-stage kidney disease and kidney transplant.2,3

Myocardial injury after non-cardiac surgery (MINS) is a new clinical entity with relevant clinical and prognostic implications. It is defined as ischemic myocardial injury until 30 days after non-cardiac surgery and is independently associated with increased mortality.4 PJ Devereaux et al. evaluated the cohort of the VISION study, which involved the assessment of perioperative cTn and BNP on more than 20.000 patients, but without a representative number of renal transplant patients.5

While many centers have included these biomarkers as routine measures in non-cardiac surgery programs, their applicability in kidney transplantation and the prediction of outcomes such as delayed graft function (DGF) remains understudied. DGF is defined as the need for hemodialysis in the first postoperative week and poses a negative impact on survival and long-term graft function.6 Therefore, we aim to assess the perioperative profile of cardiac biomarkers in kidney transplant recipients and explore their association with DGF and postoperative CV outcomes.

 Methods Study Protocol

We conducted a prospective cohort study involving adult kidney transplant patients from September 2018 to March 2020 at a tertiary academic hospital in southern Brazil. All patients underwent cardiac workup before entering the transplant waiting list. Clinical data on demographics, comorbidities, and CV events were collected. We assessed the occurrence of DGF, which was defined as the need for dialysis within the first week post-surgery. Patients were followed throughout their hospital stay and contacted at 30 days post-discharge. Medical records were monitored until one year after the transplant. Ethical approval from the Institutional Research Ethics Committee was obtained, and informed consent was obtained from patients before study enrollment.

 Biomarker Assessment

BNP levels were evaluated at admission and 24 hours after kidney transplantation using the Alere Triage® assay (MA, USA). High-sensitivity cardiac troponin (hs-cTn) levels were measured at admission, 24 hours, and 48 hours after kidney transplant. Both hs-cTnT (Roche®, Basel, Switzerland), measured in n = 81 (75.7%) patients, and hs-cTnI (Abbott®, IL, USA) assays, measured in n = 26 (24.3%) patients, were used because of changes in hospital biochemical platforms. To minimize differences between hs-cTn samples, the percentage of troponin relative to the 99th percentile was analyzed. A cutoff value of 52 ng/L was established, indicating myocardial injury, considering its previous association with a higher index of myocardial ischemia suspicion7 and our hospital’s laboratory reference range for both assays. It also represented a more specific threshold for our population since renal transplant patients are known to have elevated baseline cardiac troponin. Chesnaye et al. reported that in a cohort of 171 patients with chronic kidney disease, 170 (99.4%) had at least one measurement of hs-cTnT above the 99th percentile of the general reference population (14ng/L) on a 4-year follow-up.8 Myocardial injury after transplantation was defined as an increase higher than 20% in cTn after transplant compared to the preoperative levels.9

 Statistical analyses

Statistical analysis was conducted using IBM SPSS Statistics 22 for Windows (IBM Corporation, Somers, NY, USA). A p-value of less than 0.05 was considered statistically significant.

 Results

We prospectively included 107 renal transplant patients with at least one measurement of biomarkers perioperatively. Baseline demographics, clinical characteristics, and laboratory data are presented in Table 1. DGF occurred in 56 patients (52.3%). Four patients presented with MACE within 30 days of the transplant (3.7%). Two patients had non-ST-segment elevation myocardial infarction; one patient died after ventricular fibrillation; one patient presented with heart failure. Among the four patients who had MACE, two (50%) had DGF. The preoperative and postoperative BNP and Hs-cTn of these patients are presented in Table 2.

– Baseline characteristics of the study cohort
n=107
Age, years 51.4 ± 13.5
Male 59 (55.1)
White 93 (86.9)
Black 10 (9.3)
Primary kidney disease
Unknown 34 (31.8)
Diabetic nephropathy 14 (13.1)
Hypertensive nephropathy 11 (10.3)
Other nephropathies 48 (44.8)
Comorbidities
Diabetes mellitus 22 (20.6)
Hypertension 88 (82.2)
Previous myocardial infarction 5 (4.7)
Previous stroke 4 (3.7)
Heart failure 2 (1.9)
History of smoking 26 (24.3)
Time on dialysis, months 35.5 (20.7-47)
Previous kidney transplantation 12 (11.2)
Revised cardiac risk index 2.2 ± 0.5
Medications
Acetylsalicylic acid 31 (29)
ACEi/ARB 37 (34.6)
Beta-blocker 50 (46.7)
Statin 27 (25.2)
Insulin 15 (14)
Laboratory data
Creatinine(mg/dL) 8.4 ± 3.2
Urea(mg/dL) 103.2 ± 39.7
Hemoglobin(g/dL) 11.6 ± 2
Glucose(mg/dL) 106 ± 48.4
Ejection fraction(%) 64.6 ± 8.2

Data expressed as mean±standard-deviation, absolute number (percentage) or median (Q1 - Q3). ACEi: angiotensin-converting enzyme inhibitor; ARB: angiotensin II receptor blocker.

– Preoperative and postoperative biomarkers among patients with MACE
Age, years RCRI CKD etiology Pre-transplant troponin, ng/L Post-transplant troponin, ng/L (24h - 48h) Pre-transplant BNP, pg/mL Post-transplant BNP, pg/mL (24h) MACE Time from transplant, days
66 2 Others 39.64 404.3 - 452.5 345 1230 AMI 0
54 2 IgA Nephropathy 10 - - 746 CHF 3
72 3 Diabetic Nephropathy 14 23 - 434 242 733 AMI 1
80 3 Unknown - 22.7 - 31.8 - 854 CRA / Death 2

AMI: acute myocardial infarction; CHF: congestive heart failure; CKD: chronic kidney disease; CRA: cardiorespiratory arrest; MACE: major adverse cardiovascular events; RCRI: revised cardiac risk index.

Myocardial injury after transplantation was observed in 19.6% of patients. Three recipients (2.8%) died within the first post-transplant year. The causes of death were sepsis, ventricular fibrillation, and acute mesenteric ischemia in one patient each. Six patients presented with new atrial fibrillation (5.6%), two had deep venous thrombosis (1.9%), and two had acute arterial occlusion (1.9%).

Three patients (2.8%) evolved with graft loss during the first year after transplantation, requiring permanent hemodialysis. All of these patients initially presented with DGF and required graftectomy. One of them died on postoperative day 9 due to mesenteric ischemia complications. The remaining patients with DGF recovered renal function and reached the end of follow-up with functioning grafts without the need for dialysis. Mean creatinine at 1, 3, 6 and 12 months after transplantation were respectively 1.90 mg/dL ± 0.92, 1.66 mg/dL ± 0.62, 1.65 mg/dL ± 0.79 and 1.51 mg/dL ± 0.71. Patients with DGF had higher creatinine at 1 and 3 months after transplantation (respectively p = 0.014 and 0.021). At 12 months, there was a non-statistically significant difference between the two groups: 1.38 mg/dL among patients without DGF and 1.66 mg/dL among patients with DGF, p = 0.55.

A total of 190 patients were submitted to renal transplant during the period of the study, 113 (59.5%) male and 166 (87.4%) white. Diabetic nephropathy was the cause of renal failure in 35 (18.4%) patients and hypertensive nephropathy in 26 (13.7%). A total of 104 patients presented DGF (54.7%). The mean creatinine at 12 months after transplantation was 1.53 mg/dL ± 0.68.

Kidney transplantation

The kidney transplant staff followed patients during their hospital stay. All patients underwent a brain-death deceased donor transplant, and immunosuppression consisted of 500 mg of intra-operative methylprednisolone followed by a single dose of 3 mg/kg of thymoglobulin, and maintenance triple therapy with prednisone, tacrolimus, and sodium mycophenolate.

The mean donor age was 45.3 years ± 17.3; 64 (59.8%) were white, and 49 (45.8%) were male. Thirty-three donors had arterial systemic hypertension (30.8%), and 12 had diabetes mellitus (11.2%). Trauma was the cause of 35 donors’ death (32.7%) and cerebrovascular disease of 59 donors (55.1%). The mean kidney cold ischemia time was 21.45 hours ± 5.22, and the mean graft surgical anastomosis duration was 27.7 minutes ± 7.7. We assessed the kidney donor profile index (KDPI), which synthesizes how long a deceased donor kidney is expected to function relative to the kidneys recovered in the previous year.10 Lower KDPI scores are associated with longer estimated functions, while higher KDPI scores are associated with shorter estimated functions. The mean KDPI was 58 % ± 29. Another variable used in the prediction of deceased donor kidney function is the kidney donor risk index (KDRI), which is a score that estimates the relative risk of post-transplant kidney graft failure, considering deceased donor characteristics.11 Mean KDRI was 1.38 ± 0.38. The mean final donor creatinine was 1.38 mg/dL ± 0.86. Among these variables, final donor creatinine and KDPI were associated with DGF on univariate analysis. Mean KDPI was 52.2% ± 30.2 among patients without DGF and 63.4% ± 27.6 among patients with DGF, p = 0.048. Also, the mean final donor creatinine was 1.13 mg/dL ± 0.47 among patients without DGF and 1.60 mg/dL ± 1.04 among patients with DGF, p = 0.007.

 Brain natriuretic peptide (BNP)

Median BNP levels at admission and 24h after transplant were respectively 234 pg/mL (98.9-611 pg/mL) and 307.5 pg/mL (180-622.5 pg/mL). Preoperative BNP above 100 pg/mL was observed in 74.6% of patients. Relative to a median value cutoff-based of 300 pg/mL, DGF was associated with postoperative BNP levels above this value on univariate logistic regression (OR 2.22, 95%CI, 1.004-4.908, p = 0.049) and a multivariate logistic regression including sex, age, diabetes mellitus, and RCRI ≥ 3 (OR 2.38, 95% CI, 1.022-5.520, p=0.044). Although the most consolidated clinical cutoff point for BNP is 100 pg/mL, which is used for diagnosing heart failure, kidney disease is known to reduce the accuracy of this test in this population, and higher thresholds are needed to achieve better patient stratification.12,13

 High-sensitivity cardiac troponin (Hs-cTn)

Hs-cTnI levels at admission, and at 24 and 48h after transplant were respectively 12 ng/L (9.7-45.7 ng/L), 10 ng/L (10-27.4 ng/L) and 10.8 ng/L (10-45.9 ng/L). Hs-cTnT levels at admission and at 24 and 48h after transplant were respectively 43.64 ng/L (21.8-79 ng/L), 34.6 ng/L (18.7-54.6 ng/L) and 36 ng/L (16.1-58.3 ng/L). Preoperative hs-cTn levels indicative of myocardial injury (>52 ng/L) were observed in 34.7% of patients, and in 84.7% of patients, levels exceeded the 99threference range percentile. Elevated preoperative hs-cTn levels were also predictive of DGF on univariate logistic regression (OR 5.4, 95% CI, 1.73-16.85, p = 0.004) and on a multivariate model including preoperative cardiac troponin > 52 ng/L, age, sex, RCRI ≥ 3 and diabetes mellitus (OR 4.07, 95% CI, 1.12-14.73, p = 0.032). On a multivariate model including relevant variables and those donor variables statistically significant on univariate analysis (sex, age, preoperative cardiac troponin > 52 ng/L, final donor creatinine and KDPI), both final donor creatinine and preoperative cardiac troponin > 52 ng/L remained as statistically significant predictors of DGF (respectively OR 6.5, 95% CI, 1.81-23.09, p = 0.004 and OR 5.16, 95% CI, 1.12-23.93, p = 0.036).

Figure 1 compares the distribution of patients with preoperative hs-cTn> 52 ng/L or postoperative BNP>300 pg/mL between patients with and without DGF.

– Cardiac biomarkers among patientes with and without delayed graft function. hs-cTn: High-sensitivity cardiac troponin; BNP: Brain natriuretic peptide; DGF: delayed graft function.

Discussion

Our study demonstrates that baseline cardiac troponin and BNP are elevated in a large proportion of kidney transplant recipients, confirming the higher CV risk profile for this population. Additionally, both perioperative biomarkers were associated with the occurrence of DGF.

To the best of our knowledge, this is the first study to report an association of preoperative levels of hs-cTn with DGF. This may be explained by the high CV risk of this population and their chronic inflammatory status predisposing to myocardial injury. Classic risk factors related to DGF are divided into donor-related (donor’s age, final serum creatinine and history of hypertension), recipient-related (use of antibody induction therapy and number of HLA ABDR mismatches) and graft-related (particularly cold ischemia time).14 Elevated preoperative cardiac troponin remained a statistically significant predictor of DGF even when inserted into a multivariate model including donor-related variables associated with DGF.

Postoperative cardiac troponin has already been associated with non-cardiac outcomes. Keddis et al. reported that elevated troponin levels on the 3rd postoperative week were associated with the occurrence of DGF in the initial post-transplant follow-up (OR 5.23, 95% CI, 2.8-9.57, p < 0.0001). Patients who presented DGF also had higher troponin values up to 1 year after surgery (OR 4.37, 95% CI, 2.53-7.55, p < 0.0001). The persistence of high values of this biomarker throughout follow-up in this study was associated with a greater occurrence of CV outcomes. Conversely, patients who evolved with the progressive recovery of renal function after transplantation achieved greater clearance of this biomarker, and consequently lower serum levels and lower risk of events throughout follow-up.15

DGF has been previously associated with diseases related to an inflammatory state, such as diabetes mellitus and obesity.16,17 Furthermore, biomarkers of inflammation, such as TNFalfa, were also significantly elevated among patients who developed DGF according to Lauzurica et al.18 It is important to emphasize that DGF remains a significant perioperative outcome in renal transplant, as it poses both clinical and logistic/financial consequences to the patient and to the healthcare system. In our population, there was a trend toward different creatinine levels up to 12 months after transplantation, being creatinine more elevated among patients with DGF (significantly different in the first 1 and 3 postoperative months).

Previous studies have indicated that NT-pro-BNP levels after transplant may predict allograft function, with higher levels observed in patients with DGF.19 Wei et al. observed that no significant changes were seen in left ventricular function or anatomy after renal transplantation, inferring that the progressive reduction in BNP after renal transplantation was better explained by renal function improvement and progressive depuration of the peptide.20 In this cohort, we observed an ascending trend in median BNP levels after transplant. Moreover, in agreement with previous studies,19 patients with DGF exhibited higher postoperative BNP levels. This may be attributed not only to volume overload and myocardial stress related to volume balance and inflammation but also to reduced renal functioning. BNP has been pointed out as an even more sensitive and early biomarker than serum creatinine in the prediction and diagnosis of DGF. An increase in its concentration can be identified up to 5 days before the occurrence of other laboratory changes suggestive of acute rejection, such as serum creatinine increase, probably due to subclinical water retention.20

Our study has some limitations. First, it is a single-center study with a limited sample size. Additionally, there was a change in the hs-cTn laboratory kit during the study. To minimize the potential influence of this technical issue, we analyzed the 99th percentile and the percentage of troponin variation before and after transplant. Another limitation of our study is that the threshold used for elevated high-sensitivity cardiac troponin differs from the commonly used cutoffs. Its choice was based on our laboratory kit reference range, which was equal for hs-cTnI and hs-cTnT, allowing the maximization of troponin measurements included in the analysis.

In conclusion, we found that elevated baseline levels of cardiac troponin and BNP are common in this population, highlighting their heightened CV risk. The dynamic changes in these biomarkers post-transplant provide valuable prognostic information. Our study adds to the current knowledge as a hypothesis generator, suggesting BNP and troponin’s potential in predicting non-cardiac outcomes, in particular DGF, among renal transplant recipients. They may represent an additional resource on preoperative risk stratification, aiding in the creation of strategies focused on optimizing clinical outcomes and enabling early detection of patients at higher risk of cardiac and non-cardiac complications, both of which increase the complexity and costs involved in renal transplant patient management.

 Acknowledgments

Dr. Flavia K. Borges is a recipient of a Research Early Career Award from Hamilton Health Sciences. Drs. Nadine Clausell and Roberto Manfro are both recipients of Brazilian National Research Council (CNPq) research grants.

This article is part of the thesis of doctoral submitted by Virgílio da Rocha Olsen, from Universidade Federal do Rio Grande do Sul.

This study was approved by the Ethics Committee of the Hospital de Clínicas de Porto Alegre under the protocol number 79463217800005327. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

This study was partially funded by FIPE (Fundo de incentivo à pesquisa) do Hospital de Clínicas de Porto Alegre.