Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC HPZvcK4NH7X98Qnt7MSsvJr S0066-782X2024001000802 00802 10.36660/abc.20240132 Comunicação Breve Confiabilidade e Concordância Intra-Avaliador das Avaliações da Pressão Arterial, Rigidez Arterial e Variabilidade da Frequência Cardíaca em Pacientes com Doença de Parkinson 0000-0003-3596-235X Lima Verônica de Fátima Souza Análise e interpretação dos dados Análise estatística e Redação do manuscrito Obtenção de financiamento 1 0000-0003-3865-2349 Fecchio Rafael Yokoyama Análise e interpretação dos dados Análise estatística e Redação do manuscrito 1 0000-0002-8298-268X Piemonte Maria Elisa Pimentel Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 2 0000-0002-8983-3433 Correia Marilia de Almeida Concepção e desenho da pesquisa Análise e interpretação dos dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 0000-0002-0406-6504 Kanegusuku Hélcio Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Obtenção de financiamento Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 3 0000-0001-7883-6746 Ritti-Dias Raphael Mendes Concepção e desenho da pesquisa Análise e interpretação dos dados Obtenção de financiamento Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 Universidade Nove de Julho São Paulo SP Brasil Universidade Nove de Julho, São Paulo, SP – Brasil Universidade de São Paulo São Paulo SP Brasil Universidade de São Paulo, São Paulo, SP – Brasil Hospital Israelita Albert Einstein São Paulo SP Brasil Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, SP – Brasil : Hélcio Kanegusuku • Hospital Israelita Albert Einstein – Av. Albert Einstein, 627/701. CEP 05651-901, São Paulo, SP – Brasil; E-mail: helciokng@gmail.com

Não há conflito com o presente artigo

Paulo B. Veiga Jardim

 11 11 2024 10 2024 121 10 e20240132 27 02 2024 12 07 2024 14 08 2024 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Resumo

Avaliar a confiabilidade e a concordância intra-avaliador das avaliações da pressão arterial (PA), rigidez arterial e variabilidade da frequência cardíaca (VFC) em pacientes com doença de Parkinson (DP). Vinte pacientes com DP realizaram três visitas ao laboratório, durante as quais foram realizadas avaliações da PA braquial e central (tonometria de aplanação e auscultatório, respectivamente), rigidez arterial (velocidade da onda de pulso carotídeo-femoral e índice de aumento) e VFC em repouso. A PA sistólica braquial e central apresentou valores maiores na visita 1 quando comparada às visitas 2 e 3 (122±13 vs. 116±16 vs. 120±15, p=0,029). Não houve diferenças significativas (p>0,05) entre as visitas experimentais para outros parâmetros. A PA braquial e central apresentou um coeficiente de correlação intraclasse (CCI) acima de 0,842 e um erro padrão de medida (EPM) menor que 5,0%. Os gráficos de Bland–Altman indicaram baixa concordância entre as visitas 1 e 2 e boa concordância entre as visitas 2 e 3. Os índices de rigidez arterial exibiram valores de CCI entre 0,781 e 0,886, e o EPM variou de 7,3% a 25,2%. Os gráficos de Bland–Altman indicaram concordância moderada a boa entre as visitas para os parâmetros de rigidez arterial. Os índices de VFC apresentaram valores de CCI variando de 0,558 a 0,854 e valores de EPM que variam de 5,1% a 76,0%. Os gráficos de Bland–Altman indicaram concordância moderada entre as visitas para os parâmetros de VFC. Em pacientes com DP, a PA braquial e central apresenta baixa confiabilidade intra-avaliador e concordância entre as visitas 1 e 2 e boa confiabilidade intra-avaliador e concordância entre as visitas 2 e 3. Em geral, as avaliações de rigidez arterial e VFC apresentam confiabilidade intra-avaliador e concordância aceitáveis entre as visitas, exceto para o equilíbrio simpático-vagal cardíaco.

 Doença de Parkinson Pressão Arterial Rigidez Vascular Frequência cardíaca FAPESP 2018/11564-6 Fontes de financiamento: O presente estudo foi financiado pelo Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico e Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo – FAPESP (2018/11564-6). Introdução

A doença de Parkinson (DP) é um distúrbio neurodegenerativo progressivo, caracterizado pela disfunção do sistema dopaminérgico nigroestriatal, que resulta em sintomas motores como bradicinesia, tremor de repouso, rigidez e instabilidade postural,1 reduzindo a qualidade de vida desses pacientes.2 A DP também envolve a degeneração do sistema nervoso autônomo periférico, incluindo reduções das fibras noradrenérgicas e da disponibilidade de norepinefrina no miocárdio, o que contribui para a desregulação cardiovascular.1 Evidências emergentes mostram que alterações na função e regulação cardiovascular podem estar associadas aos sintomas debilitantes da DP.

Em pacientes com DP, a pressão arterial (PA) elevada em repouso aumenta o risco de comprometimento cognitivo leve em quatro vezes.3 O aumento da rigidez arterial está associado à hipotensão ortostática e hipertensão supina,4 enquanto a modulação autonômica cardíaca reduzida está ligada ao congelamento da marcha5 e ao comprometimento cognitivo.6 Consequentemente, existe um interesse crescente em avaliar os resultados cardiovasculares em pacientes com DP. Apesar disso, não está claro se as avaliações de variáveis cardiovasculares apresentam boa confiabilidade e concordância intra-avaliador, que são fatores essenciais para avaliar as reais mudanças em resposta às intervenções. Sendo assim, no estudo atual, avaliamos a confiabilidade e a concordância intra-avaliador da PA braquial e central (tonometria de aplanação e auscultatório, respectivamente), rigidez arterial, velocidade da onda de pulso carotídeo-femoral e índice de aumento e avaliações da variabilidade da frequência cardíaca (VFC) em pacientes com DP.

 Métodos Participantes

O presente estudo é uma análise secundária de dados obtidos a partir de um estudo publicado anteriormente.7 Para esse estudo, o poder obtido foi de 0,99%, com um tamanho de efeito de 0,70 para a resposta da PA sistólica braquial para as três sessões experimentais realizadas por 20 pacientes, considerando um erro alfa de 0,05 (G*Power v. 3.1.9.4, Universität Kiel, Alemanha). Assim, o tamanho da amostra do presente estudo foi o mesmo do anterior. Uma amostragem não probabilística foi usada para recrutar pacientes da Associação Brasileira de Parkinson em São Paulo, Brasil. Os critérios de elegibilidade incluíram o diagnóstico confirmado de DP, idade mínima de 50 anos, não estar nos estágios 4-5 da DP (de acordo com a escala modificada de Hoehn e Yahr), não ter qualquer outro distúrbio neurológico além da DP, não ter qualquer doença cardíaca ou anormalidades eletrocardiográficas em repouso e durante testes de exercício máximo e não usar medicamentos que impactam diretamente a regulação autonômica cardíaca (por exemplo, betabloqueadores), exceto aqueles prescritos para o tratamento da DP. Este estudo segue a lista de verificação das Diretrizes para o Relato de Estudos de Confiabilidade e Concordância (GRRAS).8 O estudo foi aprovado pelo comitê de ética local (CAAE: 95350718.6.0000.5511), e todos os pacientes concederam consentimento informado por escrito para participação no estudo.

 Procedimentos

Os pacientes visitaram o laboratório em três ocasiões distintas, no mesmo horário do dia, com um intervalo mínimo de 72 horas entre as visitas, conforme descrito anteriormente.7 Os mesmos procedimentos experimentais foram empregados em todas as ocasiões. Antes de cada visita, os pacientes foram instruídos a não realizarem exercícios por 48 horas antes das sessões experimentais, a consumirem uma refeição leve duas horas antes, a tomarem sua medicação para DP 30 minutos antes e a não consumir bebidas com cafeína nos dias das sessões experimentais.

Em cada visita, ao chegar ao laboratório, os pacientes eram colocados em repouso, em decúbito dorsal. Após 10 minutos, as avaliações eram realizadas na seguinte ordem: PA braquial, PA central, rigidez arterial e VFC. Os dados foram coletados e analisados pelo mesmo pesquisador não cego.

 Desfechos Pressão arterial

A PA braquial foi medida pelo método auscultatório, usando um esfigmomanômetro de mercúrio. Três medições consecutivas eram realizadas, até que diferenças menores que 4 mmHg fossem alcançadas entre as medições, com intervalos de 1 minuto entre elas, no braço menos afetado pela DP, e com o tamanho do manguito apropriado para a circunferência do braço do paciente. A média dos três valores foi calculada para análise dos dados.

A PA central foi avaliada pela técnica de análise da onda de pulso, registrada na artéria radial do braço menos afetado pela DP, usando tonometria de aplanação (SphygmoCor Atcor Medical, Sydney, Austrália),9 e a pressão de pulso central foi avaliada pela diferença entre a PA sistólica central e a PA diastólica central.

 Rigidez arterial

Os parâmetros de rigidez arterial foram obtidos usando o dispositivo SphygmoCor (Atcor Medical, Sidney, Austrália).10 Para a rigidez arterial, as formas de onda de pressão nos locais da artéria carótida e femoral, obtidas por meio de tonometria de aplanação, simultaneamente com o registro do eletrocardiograma, foram usadas para calcular a velocidade da onda de pulso. A análise da onda de pulso obtida na artéria radial incluiu o índice de aumento e o índice de aumento 75 (unidades normalizadas correspondentes a uma frequência cardíaca de 75 bpm).

 Variabilidade da frequência cardíaca

A modulação autonômica cardíaca foi avaliada por meio da análise da VFC11 Os intervalos R-R foram registrados usando um monitor de frequência cardíaca (V800; Polar Electro, Kempele, Finlândia) e a análise dos dados foi realizada com software específico (Kubios HRV, Kubios Oy, Kuopil, Finlândia). Os seguintes índices foram obtidos: i) desvio padrão de todos os intervalos R-R (SDNN; marcador da VFC total); ii) raiz quadrada média das diferenças quadradas entre intervalos R-R normais adjacentes (RMSSD; marcador de modulação vagal predominante); iii) componente de baixa frequência da variabilidade do intervalo R-R (LFR-R; marcador de modulação simpática predominante); iv) componente de alta frequência da variabilidade do intervalo R-R (HFR-R; marcador de modulação vagal); e v) equilíbrio simpatovagal cardíaco (LF/HF). LFR-R e HFR-R foram expressos em unidades absolutas e normalizadas.

 Análises estatísticas

Os valores são expressos como média ± desvio padrão. A normalidade de todos os dados foi verificada pelo teste de Shapiro-Wilk, com dados não normais sendo transformados via logaritmo natural (ln) antes de análises posteriores. A presença de viés sistemático foi avaliada, comparando os valores entre as três sessões experimentais usando ANOVAs unidirecionais. Um teste post-hoc de Newman-Keuls foi empregado quando um efeito principal foi identificado. A confiabilidade foi examinada por meio do modelo misto bidirecional de correlação de coeficiente intraclasse (CCI),12 com resultados variando de 0,0 a 1,0 e valores mais altos indicando melhor confiabilidade. A concordância foi avaliada por gráficos de Bland-Altman, com limites de concordância (LC) de 95% e erro padrão de medição (EPM), expressos nas unidades reais de medição. Para melhorar a comparabilidade entre as diferentes variáveis estudadas, o EPM também foi expresso como uma proporção dos valores medidos (EPM%), calculados pela seguinte equação: EPM% = {EPM/[(valor médio da sessão 1 + valor médio da sessão 2 + valor médio da sessão 3)/3]}. Valores menores de EPM% indicam melhor concordância. A alteração mínima detectável foi calculada usando a seguinte equação: 1,64×√2×EPM.

 Resultados

As características da amostra são descritas na Tabela 1. Todos os pacientes eram homens e a maioria (n = 15; 75% dos pacientes) estava nos estágios 2 e 2,5 modificados de Hoehn & Yahr. Todos os pacientes estavam tomando levodopa e 40% estavam usando um agonista da dopamina.

– Descrição das características da amostra (n=20)
Características Valores
Idade (anos) 65±7
IMC (kg/m2) 28,0±4,4
Características da DP
Duração da doença (anos) 6,5±3,5
Hoehn & Yahr modificado
Estágios 1-1,5 – n (%) 3 (15)
Estágio 2-2,5 – n (%) 15 (75)
Estágio 3 – n (%) 2 (10)
Tratamento farmacológico da DP
Levodopa/Carbidopa – n (%) 20 (100)
Agonista da Dopamina – n (%) 8 (40)
Amantadina – n (%) 5 (25)
Selegilina – n (%) 3 (15)
Comorbidades
Hipertensão 4 (20)
Dislipidemia 2 (10)
Diabetes mellitus 0 (0)
Uso de outros medicamentos
IECA 1 (5)
BRA 3 (15)
Diuréticos 1 (5)
Estatinas 2 (10)

Os valores são média ± DP ou número (porcentagem). DP: doença de Parkinson; IECA: inibidor da enzima conversora da angiotensina; BRA: bloqueador do receptor da angiotensina; IMC: índice de massa corporal.

Pressão arterial

Foi observado um efeito principal significativo da sessão (p<0,05) sobre a PA sistólica braquial e central. Para a PA sistólica braquial e central, a análise post-hoc revelou valores maiores na visita 1 quando comparada às visitas 2 e 3. Não houve diferenças significativas para a PA diastólica braquial e central (p>0,05) ou pressão de pulso central (p>0,05) entre as visitas experimentais. Os CCIs variaram de 0,725 (pressão de pulso central) a 0,921 (PA sistólica braquial) e EPM% de 2,5% (PA sistólica braquial) a 18,0% (pressão de pulso central) (Tabela 2). Os gráficos de Bland–Altman indicaram baixa concordância entre as visitas 1 e 2 e boa concordância entre as visitas 2 e 3 (Figura 1).

– Reprodutibilidade das avaliações de pressão arterial, rigidez arterial e variabilidade da frequência cardíaca em pacientes com doença de Parkinson
Variável Sessão 1 Sessão 2 Sessão 3 ANOVA unidirecional Valor-p CCI (IC de 95%) EPM (EPM%) DMD
Pressão arterial
PA sistólica braquial (mmHg) 122±13* 116±16 120±15 0,029 0,921 (0,834 a 0,966) 2,9 (2,5) 6,8
PA diastólica braquial (mmHg) 75±9 73±8 75±7 0,132 0,892 (0,772 a 0,954) 2,1 (2,8) 4,8
PA sistólica central (mmHg) 113±15* 106±15 109±14 0,039 0,842 (0,666 a 0,932) 5,5 (5,0) 12,6
PA diastólica central (mmHg) 75±8 73±9 76±8 0,068 0,887 (0,761 a 0,952) 2,2 (2,9) 5,0
Pressão de pulso central (mmHg) 37±11 33±11 33±11 0,218 0,725 (0,422 a 0,883) 6,2 (18,0) 14,3
Rigidez arterial
IA (%) 23±16 21±11 22±10 0,686 0,781 (0,538 a 0,906) 5,6 (25,2) 13,0
IA75 (%) 21±12 20±9 18±8 0,433 0,787 (0,551 a 0,909) 4,5 (22,9) 10,4
VOP (m/s) 8,1±2,23 7,5±2,07 7,7±2,07 0,210 0,886 (0,754 a 0,952) 0,6 (7,3) 1,3
Variabilidade da frequência cardíaca
Intervalo R-R (ms) 916±129 888±106 939±111 0,150 0,820 (0,584 a 0,932) 46,7 (5,1) 108,3
ln SDNN (ms) 3,04±0,73 3,20±0,75 3,04±0,74 0,597 0,795 (0,527 a 0,922) 0,32 (10,3) 0,74
ln RMSSD (ms) 3,28±0,81 3,42±0,73 3,24±0,85 0,683 0,677 (0,255 a 0,878) 0,50 (15,0) 1,15
ln LFR-R (ms2) 4,82±1,30 4,93±1,38 5,13±1,43 0,648 0,765 (0,459 a 0,911) 0,66 (13,3) 1,53
ln HFR-R (ms2) 4,75±1,39 4,25±1,24 4,52±1,26 0,191 0,854 (0,664 a 0,945) 0,43 (9,6) 1,00
LFR-R (“nu”, %) 61±13 63±12 64±12 0,768 0,786 (0,506 a 0,919) 6,7 (10,8) 15,6
HFR-R (“nu”, %) 39±13 37±12 36±12 0,755 0,568 (0,003 a 0,837) 9,6 (25,6) 22,2
ln LF/HFR-R 0,50±0,58 0,54±0,51 0,61±0,55 0,779 0,583 (0,038 a 0,842) 0,42 (76,0) 0,97

Os valores são média ± DP. IC 95%: intervalo de confiança de 95%; IA: índice de aumento; IA75: índice de aumento normalizado pela frequência cardíaca de 75 bpm; PA: pressão arterial; HFR-R: banda de alta frequência da variabilidade do intervalo R-R; CCI: coeficiente de correlação intraclasse; LF/HFR-R: razão entre as bandas de baixa e alta frequência; LFR-R: banda de baixa frequência da variabilidade do intervalo R-R; ln: logaritmo natural; DMD: diferença mínima detectável; VOP: velocidade da onda de pulso; RMSSD: raiz quadrada média das diferenças quadradas entre intervalos R-R normais adjacentes; SDNN: desvio padrão de todos os intervalos R-R; EPM: erro padrão de medição; EPM%: erro padrão de medição normalizado pelos valores médios das medições. *: significativamente diferente das Sessões 2 e 3 (p<0,05).

– Gráficos de Bland e Altman (viés sistemático ± limites de concordância) para valores individuais de pressão arterial sistólica braquial, pressão arterial diastólica braquial, raiz quadrada média de diferenças sucessivas entre batimentos cardíacos normais (RMSSD), balanço simpatovagal cardíaco (LF/HF), índice de aumento (IA) e velocidade da onda de pulso (VOP). ln: logaritmo natural.

Rigidez arterial

Não houve diferenças significativas entre as visitas experimentais nos valores médios de qualquer variável de rigidez arterial (p>0,05). Os CCIs variaram de 0,781 (índice de aumento) a 0,886 (velocidade da onda de pulso) e EPM% de 7,3% (velocidade da onda de pulso) a 25,2% (índice de aumento) (Tabela 2). Os gráficos de Bland-Altman indicaram concordância moderada a boa entre as visitas para os parâmetros de índice de aumento e velocidade da onda de pulso, respectivamente (Figura 1).

 Variabilidade da frequência cardíaca

Não houve diferenças significativas entre as visitas experimentais nos valores médios de qualquer variável (p>0,05). Os CCIs variaram de 0,568 (HFR-R normalizado) a 0,854 (ln HFR-R em unidades absolutas) e EPM% de 5,1% (intervalo R-R) a 76,0% (LF/HFR-R) (Tabela 2). Os gráficos de Bland–Altman indicaram concordância moderada entre as visitas para a maioria dos parâmetros de VFC, exceto para LF/HFR-R (Figura 1).

 Discussão

Os principais resultados do estudo atual foram que, em pacientes com DP, a PA apresentou baixa confiabilidade intra-avaliador e concordância entre as visitas 1 e 2 e boa confiabilidade e concordância entre as visitas 2 e 3. Em geral, a confiabilidade intra-avaliador e a concordância dos índices de rigidez arterial e VFC foram aceitáveis.

As medidas de PA braquial e central apresentaram baixa confiabilidade intra-avaliador e concordância entre as visitas 1 e 2. A PA sistólica central e braquial estavam elevadas na primeira visita experimental, indicando a presença de viés sistemático. As diretrizes clínicas13,14 recomendam a medição da PA em duas ou mais visitas para determinação da PA em repouso, a fim de minimizar fatores intervenientes, como o ambiente do consultório, procedimentos de medição e outros. Essa recomendação está alinhada com nossos dados realizados em pacientes com DP, que demonstraram reduções na PA da primeira para a segunda visita e estabilização nessa variável entre a segunda e a terceira visita. Esse resultado indica que os estudos com pacientes com DP devem empregar uma sessão de familiarização antes das sessões experimentais para obtenção de dados estáveis de PA sistólica.

Anteriormente, foram relatadas boa confiabilidade e concordância para PA braquial15 e central em indivíduos saudáveis.16 Assim, os resultados atuais sugerem que, embora a DP esteja associada a uma reatividade comprometida da PA (por exemplo, hipotensão ortostática e hipertensão supina),1,17 isso não se traduz em baixa confiabilidade e concordância nas avaliações de PA em repouso após a segunda visita.

Foram observadas confiabilidade e concordância de moderadas a boa para avaliações de rigidez arterial, com a velocidade da onda de pulso sendo a medida mais confiável. Esses resultados estão de acordo com dados anteriores, obtidos em um estudo com idosos saudáveis.18 Esse resultado é relevante, pois a VOP tem sido considerada um marcador de risco cardiovascular.19,20 Portanto, os dados atuais indicam que a DP não prejudica a confiabilidade e a concordância intra-avaliador para rigidez arterial. A capacidade da DP em afetar diretamente os resultados de rigidez arterial continua sendo um tópico controverso.21,22

Os índices de VFC apresentaram confiabilidade e concordância intra-avaliador aceitáveis, exceto para ln LF/HFR-R. De fato, a magnitude do EPM foi semelhante entre as variáveis transformadas em log; no entanto, quando o EPM foi considerado em relação aos respectivos valores médios, ln LF/HFR-R exibiu um EPM% muito grande. Além disso, recomenda-se cautela ao empregar o HFR-R normalizado para rastrear alterações de VFC em pacientes com DP. No entanto, os resultados atuais são semelhantes àqueles obtidos por estudos anteriores23-27 em indivíduos sem DP, o que sugere que a DP não afeta a confiabilidade e a concordância da VFC. Assim, embora os pacientes com DP apresentem valores anormais em alguns índices de VFC,28 os resultados atuais sugerem que a variabilidade “entre dias” desses parâmetros não parece ser aumentada em relação a indivíduos sem DP.

É importante discutir nossos resultados de DMD à luz dos tamanhos de efeito observados em estudos clínicos anteriores com pacientes com DP. Resultados mistos foram relatados em relação à responsividade da PA a intervenções clínicas, com resultados positivos29 ou nenhum efeito.30-33 Di Francisco-Donoghue et al. (2019)29 observaram um aumento na PA sistólica de 38 mmHg, 60 minutos após uma intervenção com goma de nicotina, em pacientes com DP que sofrem com hipotensão arterial. Outro estudo34 avaliou os efeitos cardiovasculares agudos da administração oral de levodopa em pacientes com DP moderada e relatou uma diminuição na PA sistólica de 19 mmHg. Este efeito é maior do que a DMD determinada no estudo atual para PA sistólica (6,8 mmHg), indicando que mudanças individuais verdadeiras podem ser detectadas em pacientes com DP. Poucos estudos clínicos também empregaram índices de VFC como desfechos, com relatos de resultados positivos17 ou nenhum efeito.31,35 O único estudo que encontrou resultados positivos estatisticamente significativos avaliou os efeitos do treinamento de resistência progressivo e observou mudanças de 14 “nu” na LF R-R (“nu”).17 Este efeito é ligeiramente menor do que a DMD (16 “nu”) observada no estudo atual, sugerindo que verdadeiras mudanças na LF R-R (“nu”) podem ser detectadas em um número razoável de indivíduos, já que muitos pacientes no estudo de Kanegusuku et al. (2017)17 mostraram alterações ≥ 16 “nu”. Em contraste, existe uma escassez de estudos investigando a resposta da rigidez arterial às intervenções clínicas. Com base nos resultados atuais da DMD, estudos futuros com pacientes com DP devem analisar as respostas individuais, examinando quais pacientes apresentaram mudanças reais após as intervenções (mudanças observadas ≥ DMD), principalmente nos parâmetros de PA e VFC. Estudos ainda são necessários sobre a resposta da rigidez arterial às intervenções clínicas.

Os resultados atuais têm implicações significativas para pesquisas e cenários clínicos. Os dados de EPM podem ser utilizados para calcular os tamanhos de amostra necessários para estudos clínicos,36 enquanto a DMD representa a menor quantidade de mudança necessária entre testes repetidos para indicar uma mudança real ao avaliar respostas individuais a intervenções.37 Sendo assim, os valores de EPM e DMD determinados no estudo atual devem ser considerados ao conduzir pesquisas ou avaliações clínicas em pacientes com DP. Além disso, recomenda-se que pacientes com DP realizem uma sessão de familiarização da medição da PA para garantir a obtenção de dados estáveis de PA sistólica.

Por fim, é importante mencionar as limitações do estudo atual. Alguma cautela é necessária antes de extrapolar os resultados atuais para pacientes com DP com outras características, como mulheres, pacientes em estágios mais graves de DP e aqueles com comorbidades cardiovasculares. Outra limitação do estudo atual inclui a falta de um grupo de controle comparativo, composto por uma amostra pareada de indivíduos sem DP. Por outro lado, é importante destacar que o estudo atual empregou uma análise abrangente de reprodutibilidade, envolvendo avaliações sistemáticas de viés, confiabilidade e concordância, bem como três sessões experimentais.

 Conclusão

Em pacientes com DP, as avaliações da PA central e braquial mostraram baixa confiabilidade e concordância intra-avaliador entre as visitas 1 e 2 e boa confiabilidade e concordância entre as visitas 2 e 3. As avaliações de rigidez arterial apresentaram confiabilidade e concordância intra-avaliador aceitáveis, com a velocidade da onda de pulso sendo o índice mais confiável. Os índices de VFC apresentaram confiabilidade e concordância intra-avaliador aceitáveis, exceto pela relação LF/HFR-R.

 Agradecimentos

Agradecemos aos voluntários e à Associação Brasil Parkinson.

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Este artigo é parte de dissertação de mestrado de Verônica de Fátima Souza Lima pela Universidade Nove de Julho.

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da Universidade Nove de Julho sob o número de protocolo 95350718.6.0000.5511. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.

O presente estudo foi financiado pelo Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico e Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo – FAPESP (2018/11564-6).

 10.36660/abc.20240132i Brief Communication Intrarater Reliability and Agreement of Blood Pressure, Arterial Stiffness, and Heart Rate Variability Assessments in Patients With Parkinson’s Disease 0000-0003-3596-235X Lima Verônica de Fátima Souza Analysis and interpretation of the data Statistical analysis and Writing of the manuscript Obtaining financing 1 0000-0003-3865-2349 Fecchio Rafael Yokoyama Analysis and interpretation of the data Statistical analysis and Writing of the manuscript 1 0000-0002-8298-268X Piemonte Maria Elisa Pimentel Critical revision of the manuscript for content 2 0000-0002-8983-3433 Correia Marilia de Almeida Conception and design of the research Analysis and interpretation of the data Critical revision of the manuscript for content 1 0000-0002-0406-6504 Kanegusuku Hélcio Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Obtaining financing Critical revision of the manuscript for content 3 0000-0001-7883-6746 Ritti-Dias Raphael Mendes Conception and design of the research Analysis and interpretation of the data Obtaining financing Critical revision of the manuscript for content 1 Brasil Universidade Nove de Julho, São Paulo, SP – Brasil Brasil Universidade de São Paulo, São Paulo, SP – Brasil Brasil Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, SP – Brasil Hélcio Kanegusuku • Hospital Israelita Albert Einstein – Av. Albert Einstein, 627/701. Postal Code 05651-901, São Paulo, SP – Brazil; E-mail: helciokng@gmail.com

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Paulo B. Veiga Jardim

 Abstract

To assess the intrarater reliability and agreement of blood pressure (BP), arterial stiffness, and heart rate variability (HRV) assessments in patients with Parkinson`s disease (PD). Twenty patients with PD visited the laboratory three times, during which brachial and central BP (auscultatory and applanation tonometry, respectively), arterial stiffness (carotid-femoral pulse wave velocity and augmentation index), and HRV assessments were performed at rest. Brachial and central systolic BP presented greater values on visit 1 when compared to visits 2 and 3 (122±13 vs. 116±16 vs. 120±15, p=0.029). There were no significant differences (p>0.05) among the experimental visits for other parameters. Brachial and central BP showed an intraclass correlation coefficient (ICC) above 0.842 and a standard error of measurement (SEM) lower than 5.0%. Bland–Altman plots indicated low agreement between visits 1 and 2 and good agreement between visits 2 and 3. Arterial stiffness indices exhibited ICC values between 0.781 and 0.886, and SEM ranged from 7.3% to 25.2%. Bland–Altman plots indicated moderate to good agreement among visits for arterial stiffness parameters. HRV indices presented ICC values ranging from 0.558 to 0.854 and SEM values ranging from 5.1% to 76.0%. Bland–Altman plots indicated moderate agreement among visits for HRV parameters. In PD patients, brachial and central BP present low intrarater reliability and agreement between visits 1 and 2 and good intrarater reliability and agreement between visits 2 and 3. In general, arterial stiffness and HRV assessments present acceptable intrarater reliability and agreement among visits, except for cardiac sympathovagal balance.

 Parkinson Disease Blood Pressure Vascular Stiffness Heart Rate Introduction

Parkinson’s Disease (PD) is a progressive neurodegenerative disorder, characterized by dysfunction of the nigrostriatal dopaminergic system, resulting in motor symptoms such as bradykinesia, resting tremor, rigidity, and postural instability,1 which reduce the quality of life of these patients.2 PD also involves degeneration of the peripheral autonomic nervous system, including decreases in noradrenergic fibers and norepinephrine availability in the myocardium, which contributes to cardiovascular dysregulation.1 Emerging evidence has shown that alterations in cardiovascular function and regulation might be associated with the debilitating symptoms of PD.

In PD patients, elevated resting blood pressure (BP) increases the risk of mild cognitive impairment fourfold.3 Increased arterial stiffness is associated with orthostatic hypotension and supine hypertension,4 while reduced cardiac autonomic modulation is linked to freezing of gait5 and cognitive impairment.6 Consequently, there is growing interest in evaluating cardiovascular outcomes in PD patients. Despite this, it is unclear whether assessments of cardiovascular variables present good intrarater reliability and agreement, which are essential factors for assessing true changes in response to interventions. Therefore, in the current study, we evaluated the intrarater reliability and agreement of brachial and central BP (auscultatory and applanation tonometry, respectively), arterial stiffness carotid-femoral pulse wave velocity and augmentation index, and heart rate variability (HRV) assessments in patients with PD.

 Methods Participants

The present study is a secondary analysis of data obtained from a previously published study.7 For that study, the power obtained was 0.99%, with an effect size of 0.70 for brachial systolic BP response for the three experimental sessions performed by 20 patients, considering an alpha error of 0.05 (G*Power v. 3.1.9.4, Universität Kiel, Germany). Therefore, the sample size of the present study was the same as the previous one. Non-probability sampling was used to recruit patients from the Brazil Parkinson Association in São Paulo, Brazil. The eligibility criteria included having a confirmed diagnosis of PD, being at least 50 years old, not being in PD stages 4-5 (according to the modified Hoehn and Yahr scale), not having any other neurological disorder apart from PD, not having any cardiac disease or electrocardiographic abnormalities at rest and during maximal exercise tests, and not using medications that directly impact cardiac autonomic regulation (e.g., beta-blockers), except for those prescribed for PD treatment. This study follows the Guidelines for Reporting Reliability and Agreement Studies (GRRAS) checklist.8 The study was approved by the local ethics committee (CAAE: 95350718.6.0000.5511), and written informed consent was obtained from all patients.

 Procedures

Patients visited the laboratory on three separate occasions, at the same time of day, with an interval of at least 72 hours between visits, as previously described.7 The same experimental procedures were employed on all occasions. Prior to each visit, patients were instructed not to perform exercise for 48 hours before experimental sessions, to consume a light meal two hours before, to take their PD medication 30 minutes before, and to refrain from consuming caffeinated drinks on experimental session days.

At each visit, when arriving at the laboratory, patients were placed at rest in the supine position. After 10 minutes, the assessments were performed in the following order: brachial BP, central BP, arterial stiffness, and HRV. Data were collected and analyzed by the same experienced researcher, who was not blinded.

 Outcomes Blood Pressure

Brachial BP was measured by the auscultatory method using a mercury sphygmomanometer. Three consecutive measurements were performed until differences of less than 4 mmHg were reached among the measurements, with 1-minute intervals between them on the arm less affected by PD and with the appropriate cuff size for the arm circumference. The average of the three values was calculated for data analysis.

Central blood pressure was assessed by the pulse wave analysis technique, recorded in the radial artery of the arm less affected by PD, using applanation tonometry (SphygmoCor Atcor Medical, Sydney, Australia),9 and the difference between central systolic BP and central diastolic BP assessed the central pulse pressure.

 Arterial Stiffness

Arterial stiffness parameters were obtained using the SphygmoCor device (Atcor Medical, Sidney, Australia).10 For arterial stiffness the pressure waveforms at the carotid and femoral artery sites obtained using applanation tonometry simultaneously with electrocardiogram recording were used to calculate pulse wave velocity. The pulse wave analysis obtained in the radial artery included the augmentation index and augmentation index 75 (normalized units corresponding to a heart rate of 75 bpm).

 Heart rate variability

Cardiac autonomic modulation was evaluated through the analysis of HRV.11 R-R intervals were registered using a heart rate monitor (V800; Polar Electro, Kempele, Finland), and data analysis was performed with specific software (Kubios HRV, Kubios Oy, Kuopil, Finland). The following indices were obtained: i) standard deviation of all R-R intervals (SDNN; marker of total HRV); ii) root mean square of the squared differences between adjacent normal R-R intervals (RMSSD; marker of predominant vagal modulation); iii) low-frequency component of R-R interval variability (LFR-R; marker of predominant sympathetic modulation); iv) high-frequency component of R-R interval variability (HFR-R; marker of vagal modulation); and v) cardiac sympathovagal balance (LF/HF). LFR-R and HFR-R were expressed in both absolute and normalized units.

 Statistical analyses

Values are expressed as mean ± standard deviation. The normality of all data was checked by the Shapiro-Wilk test, with non-normal data being transformed via natural logarithm (ln) prior to further analysis. The presence of systematic bias was evaluated, comparing the values between the three experimental sessions using one-way ANOVAs. A Newman-Keuls post-hoc test was employed when a main effect was identified. Reliability was examined via the intraclass coefficient correlation (ICC) two-way mixed model,12 with results ranging from 0.0 to 1.0 and higher values indicating better reliability. The agreement was evaluated by Bland-Altman plots, with 95% limits of agreement (LOA) and the standard error of measurement (SEM) expressed in the actual units of measurement. To improve comparability between the different variables studied, SEM was also expressed as a proportion of the measured values (SEM%), calculated using the following equation: SEM% = {SEM / [(session 1 mean value + session 2 mean value + session 3 mean value) / 3]}. Lower SEM% values indicate better agreement. The minimal detectable change was calculated using the following equation: 1.64×√2×SEM.

 Results

The sample characteristics are described in Table 1. All patients were men, and the majority (n=15; 75% of patients) were in Hoehn & Yahr modified stages 2 and 2.5. All patients were taking levodopa, and 40% were using a dopamine agonist.

– Sample characteristics description (n=20)
Characteristics Values
Age (years old) 65±7
BMI (kg/m2) 28.0±4.4
PD characteristics
Disease duration (years) 6.5±3.5
Hoehn & Yahr modified
Stages 1-1.5 – n (%) 3 (15)
Stage 2-2.5 – n (%) 15 (75)
Stage 3 – n (%) 2 (10)
PD pharmacological treatment
Levodopa/Carbidopa – n (%) 20 (100)
Dopamine Agonist – n (%) 8 (40)
Amantadine – n (%) 5 (25)
Selegiline – n (%) 3 (15)
Comorbidities
Hypertension 4 (20)
Dyslipidemia 2 (10)
Diabetes Mellitus 0 (0)
Use of other medications
ACEi 1 (5)
ARB 3 (15)
Diuretics 1 (5)
Statins 2 (10)

Values are mean ± SD or number (percentage). PD: Parkinson`s disease; ACEi: angiotensin-converting enzyme inhibitor; ARB: angiotensin receptor blocker; BMI: body mass index.

Blood pressure

There was a significant main effect of the session (p<0.05) for brachial and central systolic BP. For both brachial and central systolic BP, post-hoc analysis revealed greater values in visit 1 when compared to visits 2 and 3. There were no significant differences for brachial and central diastolic BP (p>0.05) or central pulse pressure (p>0.05) among the experimental visits. ICCs ranged from 0.725 (central pulse pressure) to 0.921 (brachial systolic BP), and SEM% from 2.5% (brachial systolic BP) to 18.0% (central pulse pressure) (Table 2). Bland–Altman plots indicated low agreement between visits 1 and 2 and good agreement between visits 2 and 3 (Figure 1).

– Reproducibility of blood pressure, arterial stiffness, and heart rate variability assessments in Parkinson`s Disease patients
Variable Session 1 Session 2 Session 3 One-way ANOVA p-value ICC (95% CI) SEM (SEM%) MDD
Blood pressure
Brachial systolic BP (mmHg) 122±13* 116±16 120±15 0.029 0.921 (0.834 to 0.966) 2.9 (2.5) 6.8
Brachial diastolic BP (mmHg) 75±9 73±8 75±7 0.132 0.892 (0.772 to 0.954) 2.1 (2.8) 4.8
Central systolic BP (mmHg) 113±15* 106±15 109±14 0.039 0.842 (0.666 to 0.932) 5.5 (5.0) 12.6
Central diastolic BP (mmHg) 75±8 73±9 76±8 0.068 0.887 (0.761 to 0.952) 2.2 (2.9) 5.0
Central pulse pressure (mmHg) 37±11 33±11 33±11 0.218 0.725 (0.422 to 0.883) 6.2 (18.0) 14.3
Arterial stiffness
AIx (%) 23±16 21±11 22±10 0.686 0.781 (0.538 to 0.906) 5.6 (25.2) 13.0
AIx75 (%) 21±12 20±9 18±8 0.433 0.787 (0.551 to 0.909) 4.5 (22.9) 10.4
PWV (m/s) 8.1±2.23 7.5±2.07 7.7±2.07 0.210 0.886 (0.754 to 0.952) 0.6 (7.3) 1.3
Heart rate variability
R-R interval (ms) 916±129 888±106 939±111 0.150 0.820 (0.584 to 0.932) 46.7 (5.1) 108.3
ln SDNN (ms) 3.04±0.73 3.20±0.75 3.04±0.74 0.597 0.795 (0.527 to 0.922) 0.32 (10.3) 0.74
ln RMSSD (ms) 3.28±0.81 3.42±0.73 3.24±0.85 0.683 0.677 (0.255 to 0.878) 0.50 (15.0) 1.15
ln LFR-R (ms2) 4.82±1.30 4.93±1.38 5.13±1.43 0.648 0.765 (0.459 to 0.911) 0.66 (13.3) 1.53
ln HFR-R (ms2) 4.75±1.39 4.25±1.24 4.52±1.26 0.191 0.854 (0.664 to 0.945) 0.43 (9.6) 1.00
LFR-R (nu, %) 61±13 63±12 64±12 0.768 0.786 (0.506 to 0.919) 6.7 (10.8) 15.6
HFR-R (nu, %) 39±13 37±12 36±12 0.755 0.568 (0.003 to 0.837) 9.6 (25.6) 22.2
ln LF/HFR-R 0.50±0.58 0.54±0.51 0.61±0.55 0.779 0.583 (0.038 to 0.842) 0.42 (76.0) 0.97

Values are mean ± SD. 95% CI: 95% confidence interval; AIx: Augmentation index; AIx75: augmentation index normalized by 75 bpm heart rate; BP: blood pressure; HFR-R: high frequency band of R-R interval variability; ICC: intraclass correlation coefficient; LF/HFR-R: ratio between the low and the high frequency bands; LFR-R: low frequency band of R-R interval variability; ln: natural logarithm; MDD: minimal detectable difference; PWV: pulse wave velocity; RMSSD: root mean square of the squared differences between adjacent normal R-R intervals; SDNN: standard deviation of all R-R intervals; SEM: standard error of measurement; SEM%: standard error of measurement normalized by measurement mean values. *: significantly different from Sessions 2 and 3 (p<0.05).

– Bland and Altman plots (systematic bias ± limits of agreement) for individual values of brachial systolic blood pressure, brachial diastolic blood pressure, root mean square of successive differences between normal heartbeats (RMSSD), cardiac sympathovagal balance (LF/HF), augmentation index (AIx) and pulse wave velocity (PWV). Ln: natural logarithm.

Arterial stiffness

There were no significant differences among experimental visits in the mean values of any arterial stiffness variable (p>0.05). ICCs ranged from 0.781 (augmentation index) to 0.886 (pulse wave velocity), and SEM% from 7.3% (pulse wave velocity) to 25.2% (augmentation index) (Table 2). Bland–Altman plots indicated moderate to good agreement among visits for the augmentation index and pulse wave velocity parameters, respectively (Figure 1).

 Heart rate variability

There were no significant differences among experimental visits in the mean values of any variable (p>0.05). The ICCs ranged from 0.568 (normalized HFR-R) to 0.854 (ln HFR-R in absolute units) and SEM% from 5.1% (R-R interval) to 76.0% (LF/HFR-R) (Table 2). Bland–Altman plots indicated moderate agreement among visits for the majority of HRV parameters, except for LF/HFR-R (Figure 1).

 Discussion

The main findings of the current study were that, in PD patients, BP presented low intrarater reliability and agreement between visits 1 and 2 and good reliability and agreement between visits 2 and 3. In general, the intrarater reliability and agreement of arterial stiffness and HRV indices were acceptable.

Brachial and central BP measurements presented low intrarater reliability and agreement between visits 1 and 2. Both central and brachial systolic BP were elevated in the first experimental visit, indicating the presence of systematic bias. Clinical guidelines13,14 recommend the measurement of BP in two or more visits to determine resting BP in order to minimize intervenient factors, such as the office environment, BP measurement procedures, and others. This is aligned with our data performed in PD patients, which demonstrated decreases in BP from the first to the second visit and stabilization in this variable between the second and third visits. This result indicates that trials with PD patients should employ one familiarization session before experimental sessions in order to obtain stable systolic BP data.

Good reliability and agreement were previously reported for brachial15 and central BPs in healthy individuals.16 Thus, the current results suggest that although PD is associated with impaired BP reactivity (e.g., orthostatic hypotension and supine hypertension),1,17 this does not translate into low reliability and agreement of resting BP assessments after the second visit.

Moderate to good reliability and agreement were found for arterial stiffness assessments, with pulse wave velocity being the most reliable measurement. These results are in line with previous data obtained in healthy older adults.18 This result is relevant since pulse wave velocity has been considered a marker of cardiovascular risk.19,20 Thus, the present data indicate that PD does not impair intrarater reliability and agreement for arterial stiffness. Indeed, it remains controversial whether PD directly affects arterial stiffness outcomes.21,22

The HRV indices presented acceptable intrarater reliability and agreement, except for ln LF/HFR-R. Indeed, the SEM magnitude was similar across log-transformed variables; however, when SEM was considered in relation to the respective mean values, ln LF/HFR-R exhibited a very large SEM%. Additionally, some caution is also required when employing normalized HFR-R for tracking HRV changes in PD patients. Nevertheless, the present results are similar to those obtained by previous studies23-27 in individuals without PD, which suggests that PD does not affect HRV reliability and agreement. Thus, although PD patients present abnormal values in some HRV indices,28 the current results suggest that the between-day variability of these parameters does not seem to be augmented in relation to non-PD individuals.

It is important to discuss our MDD results in light of the effect sizes found in previous clinical trials with PD patients. Mixed results have been reported regarding the responsiveness of BP to clinical interventions, with positive results29 or no effects.30-33 DiFrancisco-Donoghue et al.(2019)29 found an increase in systolic BP of 38 mmHg 60 minutes after a nicotine gum intervention in PD patients who suffer from low BP. Another study34 assessed the acute cardiovascular effects of levodopa oral administration in moderate PD patients and reported a decrease in systolic BP of 19 mmHg. This effect is greater than the MDD determined in the current study for systolic BP (6.8 mmHg), indicating that true individual changes can be detected in PD patients. Few clinical trials have also employed HRV indices as outcomes, with reports of both positive results17 or no effects.31,35 The only study that found statistically significant positive results evaluated the effects of progressive resistance training and found changes of 14 nu in LF R-R (nu).17 This effect is slightly lower than the MDD (16 nu) found in the current study, suggesting that true changes in LF R-R (nu) can be detected in a reasonable number of individuals, as many patients in the study by Kanegusuku et al. (2017)17 showed changes ≥ 16 nu. In contrast, there is a lack of studies investigating arterial stiffness responsiveness to clinical interventions. Based on the current MDD results, future studies with PD patients should analyze the individual responses, examining which patients showed true changes after interventions (observed changes ≥ MDD), mainly in BP and HRV parameters. Studies are still needed regarding arterial stiffness responsiveness to clinical interventions.

The current results have significant implications for both research and clinical settings. SEM data can be utilized for calculating the sample sizes required for clinical trials,36 while MDD represents the smallest amount of change required between repeated tests to indicate a real change when evaluating individual responses to interventions.37 Therefore, the SEM and MDD values determined in the current study should be considered when conducting research or clinical evaluations in PD patients. Furthermore, it is recommended that PD patients perform one familiarization session on the measurement of BP in order to obtain stable systolic BP data.

Lastly, it is important to mention the limitations of the current study. Some caution is required before extrapolating the current findings to PD patients with other characteristics, such as women, patients in more severe PD stages, and those with cardiovascular comorbidities. Another limitation of the current study includes the lack of a comparative control group composed of a paired sample of non-PD individuals. On the other hand, it is important to highlight that the current study employed a comprehensive reproducibility analysis involving systematic bias, reliability, and agreement evaluations, as well as three experimental sessions.

 Conclusion

In patients with PD, central and brachial BP assessments showed low intrarater reliability and agreement between visits 1 and 2 and good reliability and agreement between visits 2 and 3. Arterial stiffness assessments presented acceptable intrarater reliability and agreement, with pulse wave velocity being the most reliable index. HRV indices showed acceptable intrarater reliability and agreement, except LF/HFR-R.

 Acknowledgments

We gratefully acknowledge the volunteers and the Brazil Parkinson Association.

This article is part of the thesis of master submitted by Verônica de Fátima Souza Lima, from Universidade Nove de Julho.

This study was approved by the Ethics Committee of the Universidade Nove de Julho under the protocol number 95350718.6.0000.5511. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

This study was funded by Brazilian National Council for Scientific and Technological Development and Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo – FAPESP` (2018/11564-6).