Arq Bras CardiolabcArquivos Brasileiros de CardiologiaArq. Bras. Cardiol.0066-782X1678-4170Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBCLX7kfCzkpffrjsvkVC8ndMFS0066-782X20240009003060030610.36660/abc.20240310Artigo OriginalFalta de Uso de Anticoagulantes em Pacientes com Fibrilação Atrial e Risco Aumentado de Eventos Tromboembólicos de Acordo com o Sexo: Insights de um Estudo Multicêntrico Brasileiro0000-0002-0044-1311MedeiEmilianoConcepção e desenho da pesquisaAnálise e interpretação dos dados e Redação do manuscritoObtenção de dadosObtenção de financiamentoRevisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo1230000-0001-8587-7319Moll-BernardesRenataObtenção de dadosRevisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo10000-0003-1144-9252PinheiroMartha V. T.Obtenção de dadosRevisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo140000-0003-0091-9714SousaAndréa S.Obtenção de dadosRevisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo150000-0003-1604-3139AbufaiadBarbaraObtenção de dadosRevisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo140000-0002-3941-1216FeldmanAndreObtenção de dados140000-0003-3770-1559ArrudaGuilherme D’andrea SabaObtenção de dadosRevisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo140009-0007-0803-5143MonteiroThiago Libano CsernikObtenção de dadosRevisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo140000-0002-4673-0231LucaFabio Augusto DeObtenção de dadosRevisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo140000-0001-8415-3140HenzBenhur DaviObtenção de dadosRevisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo140000-0003-1883-6546AlbuquerqueDenilson C.Obtenção de dadosRevisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo16FagundesAntonio Aurelio P.JuniorObtenção de dadosRevisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo140000-0002-6800-8100Noya-RabeloMarcia M.Obtenção de dadosRevisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo1470000-0002-7867-6794CamilettiAngelina SilvaObtenção de dadosRevisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo10000-0002-2550-3670FrajtagRose MaryObtenção de dadosRevisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo10000-0002-7784-9905LuizRonir R.Análise estatísticaRevisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo180000-0003-2733-4644SouzaOlga F.Concepção e desenho da pesquisaAnálise e interpretação dos dados e Redação do manuscritoObtenção de dadosAnálise estatísticaRevisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo14Instituto D’Or de Pesquisa e EnsinoRio de JaneiroRJBrasilInstituto D’Or de Pesquisa e Ensino, Rio de Janeiro, RJ – BrasilCentro Nacional de Biologia Estrutural e BioimagemUniversidade Federal do Rio de JaneiroRio de JaneiroRJBrasilCentro Nacional de Biologia Estrutural e Bioimagem - Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), Rio de Janeiro, RJ – BrasilInstituto de Biofísica Carlos Chagas FilhoUniversidade Federal do Rio de JaneiroRio de JaneiroRJBrasilInstituto de Biofísica Carlos Chagas Filho - Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), Rio de Janeiro, RJ – BrasilDepartamento de Cardiologia e Clínica MédicaRede D’OrRio de JaneiroRJBrasilDepartamento de Cardiologia e Clínica Médica, Rede D’Or, Rio de Janeiro, RJ – BrasilInstituto Nacional de Infectologia Evandro ChagasFundação Oswaldo CruzRio de JaneiroRJBrasilInstituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas, Fundação Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, RJ – BrasilDepartamento de CardiologiaUniversidade Estadual do Rio de JaneiroRio de JaneiroRJBrasilDepartamento de Cardiologia, Universidade Estadual do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ – BrasilFaculdade de Medicina e Saúde Pública da BahiaSalvadorBABrasilFaculdade de Medicina e Saúde Pública da Bahia, Salvador, BA – BrasilInstituto de Estudos em Saúde PúblicaUniversidade Federal do Rio de JaneiroRio de JaneiroRJBrasilInstituto de Estudos em Saúde Pública (IESC) Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), RRio de Janeiro, RJ – Brasil: Emiliano Medei • Avenida Carlos Chagas Filho, 373 – CCS – Bloco G. CEP 21941-902, Rio de Janeiro, RJ – Brasil E-mail: emedei70@biof.ufrj.br
Mauricio Scanavacca
Não há conflito com o presente artigo.
230920240920241219e20240310111220231006202426062024 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
: Falta de Uso de Anticoagulantes em Pacientes com Fibrilação Atrial e Risco Aumentado de Eventos Tromboembólicos de Acordo com o Sexo: Insights de um Estudo Multicêntrico Brasileiro
Distribuição etária e uso de anticoagulantes de pacientes com fibrilação atrial de acordo com o sexo.
ResumoFundamento
A fibrilação atrial (FA) é a arritmia cardíaca mais prevalente e sua apresentação difere de acordo com a idade e o sexo. Estudos recentes revelaram diferenças na FA entre vários grupos demográficos, incluindo a população latino-americana.
Objetivos
Melhor compreender as possíveis disparidades na prevalência da FA e nas estratégias de tratamento na população brasileira por meio de dados de um registro prospectivo multicêntrico de grande escala.
Métodos
O registro de FA da Rede D’Or é um estudo observacional prospectivo multicêntrico que incluiu pacientes com idade ≥ 18 anos com FA atendidos no pronto-socorro de 32 hospitais terciários no Brasil. Os pacientes foram caracterizados de acordo com o sexo e outras características basais e classificados de acordo com o uso prévio de anticoagulantes. Foi analisada a falta de uso de anticoagulantes em pacientes com indicações prévias. A significância estatística foi estabelecida em 5%.
Resultados
Os dados do estudo foram provenientes de um total de 1.955 pacientes inscritos. O sexo masculino foi mais prevalente e os homens eram mais jovens que as mulheres. Devido ao aumento da prevalência de episódios anteriores de FA e a um escore CHA2DS2-VASc mais elevado, mais mulheres tiveram indicação de terapia anticoagulante; no entanto, uma proporção significativa não estava recebendo esse tratamento. Dos 29 óbitos intra-hospitalares, 15 pacientes tinham indicação prévia para anticoagulação, mas apenas 3 estavam em uso de anticoagulantes.
Conclusão
O presente estudo revelou diferenças relacionadas ao sexo na população brasileira de pacientes com FA que são consistentes com tendências em países de alta renda. A promoção de uma melhor implementação de terapias anticoagulantes e antitrombóticas para reduzir o risco de óbito e eventos tromboembólicos entre mulheres com FA no Brasil é crucial.
Fibrilação AtrialAnticoagulantesTromboemboliaCNPqE-26/210.155/2020CNPqE-26/203.169/2017CNPqE-26/210.191/2020CNPqE-26/210.253/2020CNPq310681/2018-9CNPq406761/2022-1O presente estudo foi financiado pela Fundação Carlos Chagas Filho de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro (FAPERJ), E.M. recebe bolsa pessoal PQ CNPq, e bolsas E-26/210.155/2020, E-26/203.169/2017, E-26/210.191/2020, e E-26/210.253/2020; CNPq 310681/2018-9 (para EM). CNPq – INTERAS - 406761/2022-1.Introdução
A fibrilação atrial (FA) é a arritmia cardíaca sustentada mais comum em todo o mundo e sua prevalência entre adultos no Brasil é de 1,8% a 2,5%, afetando aproximadamente 1,5 milhão de pessoas.1-3 O risco de FA ao longo da vida é de 25% e aumenta com a idade, os homens sendo mais frequentemente afetados. Outros fatores de risco conhecidos para o desenvolvimento e progressão da doença incluem hipertensão, diabetes, insuficiência cardíaca, miocardiopatia isquêmica, insuficiência renal crônica, doença pulmonar crônica, obesidade e apneia obstrutiva do sono.4,5
As complicações tromboembólicas, especialmente o acidente vascular cerebral (AVC), associadas à FA têm consequências graves, aumentando a morbimortalidade.6 Os pacientes com FA apresentam risco 5 vezes maior de AVC na ausência de tratamento anticoagulante. O risco de AVC durante a FA duplica a cada década de vida após a idade de 55 anos e a sua incidência ultrapassa 25% em pacientes com mais de 80 anos. A FA é responsável por quase um terço de todos casos de AVC e é a principal causa de AVC cardioembólico.7,8
As diretrizes atuais recomendam terapia antitrombótica para prevenção de AVC com base no risco individual.4,9,10 O escore CHA2DS2-VASc é o mais utilizado na prática clínica para prever o risco de AVC, com base nos riscos aumentados conferidos por insuficiência cardíaca, hipertensão, idade, diabetes, AVC prévio, doença aterosclerótica e sexo feminino. As mulheres com FA apresentam maior gravidade de AVC e ocorrência de incapacidade permanente do que os homens. Ainda assim, elas têm sido sub-representadas em ensaios clínicos randomizados sobre anticoagulantes orais não antagonistas da vitamina K (NOACs).6,11 Em relação aos pacientes do sexo masculino, as mulheres com FA têm menor probabilidade de serem submetidas à cardioversão elétrica e são encaminhadas mais tardiamente para ablação por cateter.12
A crescente prevalência e a complexidade da FA representam desafios clínicos significativos.13 As diferenças relacionadas ao sexo na FA podem ser atribuídas a variações no estilo de vida, perfis genéticos e hormonais, entre outros fatores. Até o momento, entretanto, essas diferenças não foram estudadas de forma abrangente em pacientes latino-americanos, incluindo a população brasileira. Assim, no presente estudo, objetivamos esclarecer as diferenças de idade e sexo nos aspectos epidemiológicos da FA e examinar a subutilização de anticoagulantes em pacientes com FA utilizando dados de um registro brasileiro prospectivo multicêntrico de grande escala.
MétodosDesenho do estudo
Trata-se de um estudo observacional prospectivo multicêntrico denominado “registro de FA da Rede D’Or” de adultos consecutivos com idade ≥ 18 anos com FA sintomática, internados nas salas de emergência de 32 hospitais terciários em 6 estados brasileiros (Tabela S1).
Participantes
Foram elegíveis para inclusão no registro pacientes com suspeita clínica, confirmada por eletrocardiograma de 12 derivações, de FA ou flutter atrial. Foram excluídos pacientes diagnosticados com taquiarritmias relacionadas a outras condições clínicas, como sepse e disfunção tireoidiana.
Coleta e processamento de dados
Investigadores treinados coletaram dados demográficos, clínicos e laboratoriais dos prontuários médicos eletrônicos dos participantes e os inseriram em formulários eletrônicos de relato de caso usando a plataforma Research Electronic Data Capture (Vanderbilt University, Nashville, TN, EUA). Os dados clínicos incluíram história prévia de FA, comorbidades, apresentação clínica, fatores de risco cardioembólicos, história médica, uso prévio de anticoagulantes, procedimentos diagnósticos, complicações e tratamento durante a internação hospitalar. Os dados laboratoriais foram provenientes de exames realizados durante as internações dos participantes, de acordo com a prática clínica local. Os pacientes foram acompanhados prospectivamente até a alta hospitalar ou óbito intra-hospitalar.
Para o presente estudo, os pacientes foram caracterizados de acordo com o sexo e outras características basais e classificados de acordo com o uso prévio de anticoagulantes. Foi registrada e analisada a falta de uso de anticoagulante antes da admissão hospitalar em pacientes com indicação prévia para tal uso (história prévia de FA, escore CHA2DS2-VASc ≥ 3 para mulheres e ≥ 2 para homens).
Análise estatística
As variáveis categóricas foram caracterizadas como proporções e suas frequências foram comparadas entre os grupos por meio do teste qui-quadrado ou de Fisher. A distribuição normal dos dados foi calculada pelo teste de Kolmogorov-Smirnov. Visto que as variáveis contínuas não apresentaram distribuição normal, foram descritas como medianas e intervalos interquartis e comparadas pelo teste de Mann-Whitney. A significância estatística foi estabelecida em 5%. Todas as análises foram realizadas utilizando o software SPSS (versão 24.0; IBM Corporation, Armonk, NY, EUA).
Considerações éticas
O presente estudo segue os princípios da Declaração de Helsinque. O protocolo foi aprovado pelos conselhos de revisão institucional e pelos comitês de ética dos locais participantes (IRB#82452218.2.1001.5249). Todos os pacientes forneceram consentimento informado por escrito antes da inscrição. Todos os dados específicos dos pacientes foram desidentificados durante a análise para garantir a confidencialidade.
Resultados
Entre 15 de junho de 2018 e 17 de fevereiro de 2023, foram incluídos no registro dados de um total de 1.955 pacientes dos 32 locais participantes. Destes pacientes, 707 apresentaram FA paroxística; 369 tinham FA permanente e a forma de FA não foi determinada em 879. A média de idade dos pacientes foi de 68,0 anos e 57,5% dos pacientes eram do sexo masculino. A idade variou de acordo com o sexo, com mediana de 61,0 anos para os homens e 72,4 anos para as mulheres (Figura Central). Mais mulheres do que homens tinham asma e hipertireoidismo. Mais homens do que mulheres tinham hipertensão e doença arterial coronariana. As frequências de insuficiência renal, dilatação e miocardiopatia isquêmica não diferiram entre os sexos (Tabela 1). História prévia de FA foi mais prevalente entre mulheres do que entre homens (49,6% versus 43,1%, p < 0,01), mas essa diferença não foi significativa quando a amostra foi estratificada por idade (Figura 1).
– Características clínicas basais dos pacientes com fibrilação atrial de acordo com o sexo
Características
Total
Sexo
Teste χ2 Valor p
Masculino
Feminino
n
(%)
n
(%)
n
(%)
Idade
< 50 anos
368
(18,9)
301
(26,8)
67
(8,1)
<0,001
De 50 a 69 anos
667
(34,2)
434
(38,6)
233
(28,1)
> 70 anos
917
(47,0)
388
(34,6)
529
(63,8)
Hipertensão
Não
992
(55,6)
394
(51,8)
598
(58,5)
0,005
Sim
791
(44,4)
367
(48,2)
424
(41,5)
Doença arterial coronariana
Não
1504
(84,4)
844
(82,6)
660
(87,0)
0,012
Sim
277
(15,6)
178
(17,4)
99
(13,0)
Asma
Não
1714
(96,2)
996
(97,5)
718
(94,5)
0,001
Sim
68
(3,8)
26
(2,5)
42
(5,5)
Miocardiopatia dilatada/isquêmica
Não
1677
(94,2)
962
(94,1)
715
(94,2)
1.000
Sim
104
(5,8)
60
(5,9)
44
(5,8)
Insuficiência renal
Não
1717
(96,3)
982
(96,1)
735
(96,6)
0,614
Sim
66
(3,7)
40
(3,9)
26
(3,4)
Hipertireoidismo
Não
1751
(98,3)
1010
(98,8)
741
(97,5)
0,043
Sim
31
(1,7)
12
(1,2)
19
(2,5)
– História prévia de fibrilação atrial entre pacientes hospitalizados por fibrilação atrial de acordo com idade e sexo.
Mortalidade intra-hospitalar
Um total de 29 (1,48%) pacientes faleceu durante a internação hospitalar e apenas 1 (0,05%) faleceu na sala de emergência. A mortalidade esteve associada à idade, presença de comorbidades (p = 0,02), miocardiopatia dilatada ou isquêmica e insuficiência renal, mas não ao sexo, à hipertensão ou à doença arterial coronariana (Tabela 2). As causas de óbito foram cardiovasculares em 9 pacientes (incluindo 3 com insuficiência cardíaca, 1 com choque cardiogênico, 1 com AVC e 4 com outras causas cardiovasculares). A causa de óbito não foi relacionada a doenças cardiovasculares em 20 pacientes. É importante ressaltar que dos 29 óbitos, 15 (51,7%) pacientes tinham indicação prévia de anticoagulação, mas apenas 3 estavam em uso de anticoagulantes. A mortalidade no grupo com falta anticoagulação foi de 3,1%, comparada a 1,1% no grupo com anticoagulação prévia (p = 0,034). Não houve diferença entre os sexos nesse aspecto.
– Mortalidade intra-hospitalar de pacientes com fibrilação atrial de acordo com características basais e comorbidades
Características
Total
Óbito
Valor p*
Não
Sim
n
(%)
n
(%)
n
(%)
Idade
< 50 anos
321
100,0
320
(99,7)
1
(0,3)
0,002
De 50 a 69 anos
621
100,0
616
(99,2)
5
(0,8)
> 70 anos
838
100,0
815
(97,3)
23
(2,7)
Sexo
Masculino
1032
100,0
1016
(98,4)
16
(1,6)
0,850
Feminino
748
100,0
735
(98,3)
13
(1,7)
Hipertensão
Não
906
100,0
890
(98,2)
16
(1,8)
0,852
Sim
731
100,0
719
(98,4)
12
(1,6)
Doença arterial coronariana
Não
1376
100,0
1355
(98,5)
21
(1,5)
0,191
Sim
260
100,0
253
(97,3)
7
(2,7)
Asma
Não
1573
100,0
1548
(98,4)
25
(1,6)
0,090
Sim
63
100,0
60
(95,2)
3
(4,8)
Miocardiopatia dilatada/isquêmica
Não
1540
100,0
1517
(98,5)
23
(1,5)
0,021
Sim
96
100,0
91
(94,8)
5
(5,2)
Insuficiência renal
Não
1576
100,0
1554
(98,6)
22
(1,4)
<0,001
Sim
61
100,0
55
(90,2)
6
(9,8)
Hipertireoidismo
Não
1609
100,0
1582
(98,3)
27
(1,7)
0,043
Sim
27
100,0
16
(59,3)
1
(3,7)
*Teste de Fisher.
Uso de anticoagulantes
A mediana do escore CHA2DS2-VASc foi 4 para mulheres e 2 para homens. Na população do estudo, 25,6% das mulheres apresentaram escore CHA2DS2-VASc ≥ 5; nos homens, essa proporção foi de 5,5% (Tabela S2). Considerando a história prévia de FA e o escore CHA2DS2-VASc, estimamos que 698 pacientes tinham indicação prévia de uso de anticoagulantes. Dentre esses pacientes, 299 (42,8%) relataram uso de anticoagulante na admissão hospitalar. Desses, 236 (78,9%) estavam em uso de NOAC; 15 (5,0%) estavam em uso de varfarina; 8 (2,6%) estavam em uso de heparina de baixo peso molecular e 40 (13,4%) não informaram. Não houve diferença significativa entre os sexos quanto ao tipo de anticoagulação (Tabela S3). Mais mulheres do que homens tinham indicação de uso de anticoagulantes (41,8% versus 31,3%) e não faziam uso (23,5% versus 18,2%; Figura Central).
Os 399 pacientes com falta de anticoagulação eram mais velhos e mais deles tinham hipertensão, doença arterial coronariana, asma, miocardiopatia dilatada ou isquêmica e insuficiência renal do que aqueles em uso prévio de anticoagulantes. A prevalência de hipertireoidismo não diferiu de acordo com o uso de anticoagulantes (Tabela 3). Entre todos os pacientes internados, 10 tiveram algum evento tromboembólico; 31 tiveram um evento hemorrágico e 1 paciente teve AVC hemorrágico.
– Características clínicas de pacientes com fibrilação atrial segundo uso prévio de anticoagulantes
Características
Total
Anticoagulação prévia
Teste χ2 Valor p
Sem indicação
Uso prévio
Falta de anticoagulação
n
(%)
n
(%)
n
(%)
n
(%)
Idade
< 50 anos
368
100,0
329
(89,4)
27,0
(7,3)
12,0
(3,3)
<0,001
De 50 a 69 anos
669
100,0
490
(73,2)
82,0
(12,3)
97,0
(14,5)
> 70 anos
918
100,0
438
(47,7)
190,0
(20,7)
290,0
(31,6)
Hipertensão
Não
992
100,0
717
(72,3)
154
(15,5)
121
(12,2)
0,08
Sim
793
100,0
393
(49,6)
129
(16,3)
271
(34,2)
Doença arterial coronariana
Não
1506
100,0
1000
(66,4)
220
(14,6)
286
(19,0)
<0,001
Sim
277
100,0
109
(39,4)
62
(22,4)
106
(38,3)
Asma
Não
1716
100,0
1077
(62,8)
269
(15,7)
370
(21,6)
0,029
Sim
68
100,0
32
(47,1)
14
(20,6)
22
(32,4)
Miocardiopatia dilatada/isquêmica
Não
1679
100,0
1067
(63,5)
254
(15,1)
358
(21,3)
<0,001
Sim
104
100,0
42
(40,4)
28
(26,9)
34
(32,7)
Insuficiência renal
Não
1719
100,0
1082
(62,9)
267
(15,5)
370
(21,5)
0,04
Sim
66
100,0
28
(42,4)
16
(24,2)
22
(33,3)
Hipertireoidismo
Não
1753
100,0
1093
(62,4)
274
(15,6)
386
(22,0)
0,310
Sim
31
100,0
17
(54,8)
8
(25,8)
6
(19,4)
Na alta hospitalar, um total de 1.196 pacientes estavam anticoagulados, 1.161 (97,1%) com NOAC e 35 (2,9%) com varfarina. Houve maior percentual de mulheres em uso de varfarina em relação aos homens (4,5% versus 1,8%; p = 0,007), sem diferença entre os sexos quanto ao uso de NOAC. Além disso, na alta hospitalar, 193 pacientes estavam recebendo medicamentos antiagregantes (Tabela S4).
Discussão
Considerando que a FA é a arritmia cardíaca mais prevalente em todo o mundo, são necessários novos conhecimentos sobre as suas características epidemiológicas, incluindo disparidades de idade e sexo em âmbitos geográficos, raciais, culturais e econômicos específicos.14 Essa análise de dados de registro de 32 locais ao longo de 5 anos produziu resultados interessantes em relação a fatores demográficos, especificidades sexuais e subutilização de anticoagulantes na população brasileira com FA.
Nossa população tinha preponderância de homens, que eram mais jovens que as mulheres incluídas. Esse achado corrobora os de estudos anteriores de registros brasileiros, incluindo o estudo publicado em 2015 por Marcolino et al.3 e o recente estudo RECALL.1 Ademais, verificamos que a história prévia de FA foi mais prevalente entre as mulheres do que entre os homens. Consistentemente, Tanaka et al.15 relataram diferenças específicas entre sexos na recorrência de FA após a ablação, sugerindo que as mulheres são mais resistentes que os homens a esse tratamento.
A mortalidade intra-hospitalar foi associada à idade, mas não ao sexo, em nossa análise. A taxa de mortalidade intra-hospitalar no presente estudo (1,48%) foi superior àquela relatada para uma população europeia (0,6%),16 mas consistente com aquela observada em um estudo anterior de registro brasileiro.3 Observamos aumento da mortalidade no grupo de pacientes com falta de anticoagulação em comparação com aqueles que estavam em uso de anticoagulantes.
A avaliação adequada do risco tromboembólico e a implementação de estratégias de anticoagulação são vitais para prevenir AVC e outras complicações associadas em pacientes com FA.17,18 Estudos anteriores enfatizaram que as disparidades raciais, étnicas, sexuais e socioeconômicas podem afetar as estratégias de tratamento.19 Em nossa população, as mulheres eram mais propensas a necessitar de tratamento anticoagulante do que os homens. Portanto, uma taxa preocupante de 23,5% das mulheres de alto risco (ou seja, com história prévia de FA) não estavam recebendo terapia anticoagulante adequada. Essa questão, embora não seja exclusiva do Brasil, parece ser particularmente crítica na população brasileira, conforme apoiado por achados anteriores.3,20 Outras pesquisas, incluindo um estudo multicêntrico realizado no Japão15 e outro estudo realizado na Escócia,21 também revelaram discrepâncias baseadas no sexo na prescrição de anticoagulantes orais a pacientes com FA, possivelmente conferindo risco aumentado de AVC e hospitalização entre pacientes submedicados, embora associado a um menor risco de sangramento intracraniano. No entanto, outro registro de FA da China não descreveu diferença entre os sexos em relação ao uso de anticoagulantes orais.22
Os anticoagulantes orais diretos (DOACs) e a varfarina são os anticoagulantes mais utilizados em pacientes com FA.23 Nossos resultados também apresentaram perfil semelhante e os DOACs foram mais frequentemente indicados que a varfarina. Um grande estudo nos Estados Unidos, que incluiu mais de 430.000 pacientes, relatou que o uso de varfarina diminuiu de 52,4% para 17,7% de 2011 a 2020 entre adultos com FA.24 O mesmo estudo também observou que 1 em cada 3 pacientes de alto risco com FA não estava tomando nenhum anticoagulante. Em um grande estudo brasileiro (RECALL),1 os autores relataram que, de todos os pacientes que estavam recebendo anticoagulantes, 62,6% estavam em uso de antagonistas da vitamina K e 37,4% em uso de DOACs. Essas diferenças provavelmente refletem o nível socioeconômico que impede a utilização generalizada dos DOACs mais caros. A prática em hospitais privados brasileiros é semelhante àquela relatada em países de alta renda, contrastando com o uso predominante de varfarina em hospitais públicos, conforme demonstrado pelo estudo RECALL.
O presente estudo tem algumas limitações. Não foi possível estimar o escore HAS-BLED, o que nos impediu de determinar com precisão o número de pacientes que deveriam ter recebido anticoagulantes e não o fizeram. Como todos os pacientes inscritos eram de hospitais privados, a representatividade da população brasileira pode ser limitada, embora a Rede D’Or abarque um grande número de pacientes de diferentes níveis socioeconômicos e regiões do Brasil. Pesquisas futuras deverão focar na identificação de estratégias para otimizar o manejo de pacientes com FA e reduzir os riscos associados à doença.
Conclusão
Os achados do presente estudo brasileiro estão alinhados com perfis semelhantes de pacientes com FA em países de alta renda, que revelam diferenças comparáveis baseadas no sexo. Embora a FA tenha sido mais prevalente entre os homens na nossa amostra, nossas análises mostraram que um número significativo de pacientes de alto risco, principalmente mulheres, não tinham uso prévio de anticoagulantes, resultando em um risco aumentado de complicações tromboembólicas associadas à FA. Portanto, devem ser feitos esforços intensivos para promover a adoção de terapias anticoagulantes e antitrombóticas adequadas, particularmente para mulheres.
Agradecimentos
Somos muito gratos aos funcionários e assistentes de pesquisa do Instituto D’Or de Pesquisa e Ensino e dos hospitais da Rede D’Or que dedicaram seu tempo para apoiar o presente estudo.
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Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do IDOR sob o número de protocolo IRB#82452218.2.1001.5249. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.
Para informação adicional, por favor, clique aqui.
O presente estudo foi financiado pela Fundação Carlos Chagas Filho de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro (FAPERJ), E.M. recebe bolsa pessoal PQ CNPq, e bolsas E-26/210.155/2020, E-26/203.169/2017, E-26/210.191/2020, e E-26/210.253/2020; CNPq 310681/2018-9 (para EM). CNPq – INTERAS - 406761/2022-1.
10.36660/abc.20240310iOriginal ArticleLack of Anticoagulant Use in Patients with Atrial Fibrillation and Increased Risk of Thromboembolic Events According to Sex: Insights from a Multicentric Brazilian Study0000-0002-0044-1311MedeiEmilianoConception and design of the researchAnalysis and interpretation of the data and Writing of the manuscriptAcquisition of dataObtaining financingCritical revision of the manuscript for content1230000-0001-8587-7319Moll-BernardesRenataAcquisition of dataCritical revision of the manuscript for content10000-0003-1144-9252PinheiroMartha V. T.Acquisition of dataCritical revision of the manuscript for content140000-0003-0091-9714SousaAndréa S.Acquisition of dataCritical revision of the manuscript for content150000-0003-1604-3139AbufaiadBarbaraAcquisition of dataCritical revision of the manuscript for content140000-0002-3941-1216FeldmanAndreAcquisition of dataCritical revision of the manuscript for content140000-0003-3770-1559ArrudaGuilherme D’andrea SabaAcquisition of dataCritical revision of the manuscript for content140009-0007-0803-5143MonteiroThiago Libano CsernikAcquisition of dataCritical revision of the manuscript for content140000-0002-4673-0231LucaFabio Augusto DeAcquisition of dataCritical revision of the manuscript for content140000-0001-8415-3140HenzBenhur DaviAcquisition of dataCritical revision of the manuscript for content140000-0003-1883-6546AlbuquerqueDenilson C.Acquisition of dataCritical revision of the manuscript for content16FagundesAntonio Aurelio P.JuniorAcquisition of dataCritical revision of the manuscript for content140000-0002-6800-8100Noya-RabeloMarcia M.Acquisition of dataCritical revision of the manuscript for content1470000-0002-7867-6794CamilettiAngelina SilvaAcquisition of dataCritical revision of the manuscript for content10000-0002-2550-3670FrajtagRose MaryAcquisition of dataCritical revision of the manuscript for content10000-0002-7784-9905LuizRonir R.Statistical analysisCritical revision of the manuscript for content180000-0003-2733-4644SouzaOlga F.Conception and design of the researchAnalysis and interpretation of the data and Writing of the manuscriptAcquisition of dataCritical revision of the manuscript for content14BrasilInstituto D’Or de Pesquisa e Ensino, Rio de Janeiro, RJ – BrasilBrazilCentro Nacional de Biologia Estrutural e Bioimagem - Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), Rio de Janeiro, RJ – BrazilBrazilInstituto de Biofísica Carlos Chagas Filho - Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), Rio de Janeiro, RJ – BrazilBrazilDepartamento de Cardiologia e Clínica Médica, Rede D’Or, Rio de janeiro, RJ – BrazilBrazilInstituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas, Fundação Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, RJ – BrazilBrazilDepartamento de Cardiologia, Universidade Estadual do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ – BrazilBrazilFaculdade de Medicina e Saúde Pública da Bahia, Salvador, BA – BrazilBrasilInstituto de Estudos em Saúde Pública (IESC) Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), Rio de Janeiro, RJ – Brasil Emiliano Medei • Avenida Carlos Chagas Filho, 373 – CCS – Bloco G. CEP 21941-902, Rio de Janeiro, RJ – Brazil E-mail: emedei70@biof.ufrj.br
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
Mauricio Scanavacca
: Lack of Anticoagulant Use in Patients with Atrial Fibrillation and Increased Risk of Thromboembolic Events According to Sex: Insights from a Multicentric Brazilian Study
Age distribution and anticoagulant use of patients with atrial fibrillation according to sex.
AbstractBackground
Atrial fibrillation (AF) is the most prevalent cardiac arrhythmia, and its presentation differs according to age and sex. Recent studies have revealed differences in AF among various demographic groups, including the Latin American population.
Objectives
To better understand potential disparities in AF prevalence and treatment strategies in the Brazilian population through data from a large multicentric prospective registry.
Methods
The Rede D’Or AF registry is a multicenter prospective observational study including patients aged ≥ 18 years with AF who were seen in the emergency department of 32 tertiary hospitals in Brazil. Patients were characterized according to sex and other baseline characteristics and were classified according to previous anticoagulant use. The lack of anticoagulant use in patients with previous indications was analyzed. Statistical significance was set at 5%.
Results
The study data were from a total of 1955 patients enrolled. Male sex was more prevalent, and men were younger than the women. Due to an increased prevalence of previous AF episode and a higher CHA2DS2-VASc score, more women had indications for anticoagulant therapy; however, a significant proportion was not receiving this treatment. From 29 in-hospital deaths, 15 patients had previous indication for anticoagulation, but only 3 were using anticoagulants.
Conclusion
This study revealed sex-related differences in the Brazilian population of patients with AF that are consistent with trends in high-income countries. The promotion of better implementation of anticoagulant and antithrombotic therapies to reduce the risk of death and thromboembolic events among women with AF in Brazil is crucial.
Atrial fibrillation (AF) is the most common sustained cardiac arrhythmia worldwide, and its prevalence among adults in Brazil is 1.8% to 2.5%, representing about 1.5 million people.1-3 The lifetime risk of AF is 25%, and it increases with age, with men being more commonly affected. Other known risk factors for the development and progression of the disease include hypertension, diabetes, heart failure, ischemic cardiomyopathy, chronic renal failure, chronic pulmonary disease, obesity, and obstructive sleep apnea.4,5
Thromboembolic complications, especially stroke, in association with AF have serious consequences, increasing morbidity and mortality.6 Patients with AF have a 5-fold increased risk of stroke in the absence of anticoagulant treatment. The risk of stroke during AF doubles with each decade of life after the age of 55 years, and its incidence exceeds 25% in patients over 80 years of age. AF accounts for almost one third of all strokes and is the leading cause of cardioembolic stroke.7,8
Current guidelines recommend antithrombotic therapy for stroke prevention based on individual risk.4,9,10 The CHA2DS2-VASc score is the most used in clinical practice to predict stroke risk, based on the increased risks conferred by heart failure, hypertension, age, diabetes, previous stroke, atherosclerotic disease, and female sex. Women with AF have greater stroke severity and permanent disability occurrence than do men. Still, they have been underrepresented in landmark randomized clinical trials of non–vitamin-K-antagonist oral anticoagulants (NOACs).6,11 Relative to male patients, women with AF are less likely to undergo electrical cardioversion and are referred later for catheter ablation.12
The increasing prevalence and the complexity of AF pose significant clinical challenges.13 Sex differences in AF could be attributed to variations in lifestyle, genetic and hormonal profiles, among other factors. To date, however, these differences have not been studied thoroughly in Latin American patients, including the Brazilian population. Thus, in the present study, we aimed to clarify the age and sex differences in the epidemiological aspects of AF and examine the underutilization of anticoagulants for patients with AF using data from a large-scale multicentric prospective Brazilian registry.
MethodsStudy design
This is a multicenter prospective observational study called “Rede D’Or AF registry” of consecutive adults aged ≥ 18 years with symptomatic AF admitted to the emergency rooms of 32 tertiary hospitals in 6 Brazilian states (Table S1).
Participants
Patients with clinical suspicion and 12-lead electrocardiographic confirmation of AF or atrial flutter were eligible for inclusion in the registry. Those diagnosed with tachyarrhythmias related to other clinical conditions, such as sepsis and thyroid dysfunction, were excluded.
Data collection and management
Trained investigators collected demographic, clinical, and laboratory data from participants’ electronic medical records and entered them into electronic case report forms using the Research Electronic Data Capture platform (Vanderbilt University, Nashville, TN, USA). Clinical data included previous history of AF, comorbidities, clinical presentation, cardioembolic risk factors, medical history, previous use of anticoagulants, diagnostic procedures, complications, and treatment during hospitalization. Laboratory data were from tests performed throughout participants’ hospitalizations according to local clinical practice. The patients were followed prospectively until hospital discharge or in-hospital death.
For the present study, patients were characterized according to sex and other baseline characteristics and were classified according to previous anticoagulant use. The lack of anticoagulant use before hospital admission in patients with previous indications for such use (previous history of AF, CHA2DS2-VASc score ≥ 3 for women and ≥2 for men) was recorded and analyzed.
Statistical analysis
Categorical variables were characterized as proportions, and their frequencies were compared between groups using the chi-squared or Fisher test. The normal distribution of the data was calculated by the Kolmogorov-Smirnov test. As continuous variables were not normally distributed, they were described as medians and interquartile ranges and were compared using the Mann-Whitney test. Statistical significance was set at 5%. All analyses were performed using SPSS software (version 24.0; IBM Corporation, Armonk, NY, USA).
Ethical considerations
This study adheres to the principles of the Declaration of Helsinki. The protocol was approved by the institutional review boards and ethics committees at the participating sites (IRB#82452218.2.1001.5249). All patients provided written informed consent before enrollment. All patient-specific data were de-identified during analysis to ensure confidentiality.
Results
Between June 15, 2018, and February 17, 2023, data from a total of 1955 patients from the 32 participating sites were included in the registry. Among these patients, 707 presented paroxysmal AF; 369 had permanent AF, and in 879 the AF form was not determined. The median patient age was 68.0 years, and 57.5% of the patients were male. The age varied according to sex, with median ages of 61.0 years for men and 72.4 years for women (Central Illustration). More women than men had asthma and hyperthyroidism. More men than women had hypertension and coronary artery disease. The frequencies of renal failure, dilatation, and ischemic myocardiopathy did not differ between sexes (Table 1). Previous histories of AF were more prevalent among women than among men (49.6% versus 43.1%, p < 0.01), but this difference was not significant when the sample was stratified by age (Figure 1).
– Baseline clinical characteristics of patients with atrial fibrillation according to sex
Caracteristics
Total
Sex
χ2 Test p value
Male
Female
n
(%)
n
(%)
n
(%)
Age
< 50 years
368
(18.9)
301
(26.8)
67
(8.1)
<0.001
50 to 69 years
667
(34.2)
434
(38.6)
233
(28.1)
> 70 years
917
(47.0)
388
(34.6)
529
(63.8)
Hypertension
No
992
(55.6)
394
(51.8)
598
(58.5)
0.005
Yes
791
(44.4)
367
(48.2)
424
(41.5)
Coronary artery disease
No
1504
(84.4)
844
(82.6)
660
(87.0)
0.012
Yes
277
(15.6)
178
(17.4)
99
(13.0)
Asthma
No
1714
(96.2)
996
(97.5)
718
(94.5)
0.001
Yes
68
(3.8)
26
(2.5)
42
(5.5)
Dilated/ischemic cardiomyopathy
No
1677
(94.2)
962
(94.1)
715
(94.2)
1.000
Yes
104
(5.8)
60
(5.9)
44
(5.8)
Renal failure
No
1717
(96.3)
982
(96.1)
735
(96.6)
0.614
Yes
66
(3.7)
40
(3.9)
26
(3.4)
Hyperthyroidism
No
1751
(98.3)
1010
(98.8)
741
(97.5)
0.043
Yes
31
(1.7)
12
(1.2)
19
(2.5)
– Previous history of atrial fibrillation among patients hospitalized for atrial fibrillation according to age and sex.
In-hospital mortality
A total of 29 (1.48%) patients died during hospitalization, and only 1 (0.05%) died in the emergency department. Mortality was associated with age, the presence of comorbidities (p = 0.02), dilated or ischemic myocardiopathy, and renal failure, but not sex, hypertension, or coronary artery disease (Table 2). The causes of death were cardiovascular in 9 patients (including 3 with heart failure, 1 with cardiogenic shock, 1 with cerebrovascular accident, and 4 with other cardiovascular causes). The cause of death was non-related to cardiovascular disease in 20 patients. It is important to remark that from 29 deaths, 15 (51.7%) patients had previous indication for anticoagulation, but only 3 were using anticoagulants. The mortality in the group lacking anticoagulation was 3.1%, compared with 1.1% in the group with previous anticoagulation (p = 0.034). There was no difference between sexes in this regard.
– In-hospital mortality of patients with atrial fibrillation according to baseline characteristics and comorbidities
Caracteristics
Total
Death
p value*
No
Yes
n
(%)
n
(%)
n
(%)
Age
< 50 years
321
100.0
320
(99.7)
1
(0.3)
0.002
50 to 69 years
621
100.0
616
(99.2)
5
(0.8)
> 70 years
838
100.0
815
(97.3)
23
(2.7)
Sex
Male
1032
100.0
1016
(98.4)
16
(1.6)
0.850
Female
748
100.0
735
(98.3)
13
(1.7)
Hypertension
No
906
100.0
890
(98.2)
16
(1.8)
0.852
Yes
731
100.0
719
(98.4)
12
(1.6)
Coronary artery disease
No
1376
100.0
1355
(98.5)
21
(1.5)
0.191
Yes
260
100.0
253
(97.3)
7
(2.7)
Asthma
No
1573
100.0
1548
(98.4)
25
(1.6)
0.090
Yes
63
100.0
60
(95.2)
3
(4.8)
Dilated/ischemic cardiomyopathy
No
1540
100.0
1517
(98.5)
23
(1.5)
0.021
Yes
96
100.0
91
(94.8)
5
(5.2)
Renal failure
No
1576
100.0
1554
(98.6)
22
(1.4)
<0.001
Yes
61
100.0
55
(90.2)
6
(9.8)
Hyperthyroidism
No
1609
100.0
1582
(98.3)
27
(1.7)
0.043
Yes
27
100.0
16
(59.3)
1
(3.7)
*Fisher test.
Anticoagulant use
The median CHA2DS2-VASc score was 4 for women and 2 for men. In the study population, 25.6% of the women showed a CHA2DS2-VASc score ≥ 5; in men, this proportion was 5.5% (Table S2). Considering the previous history of AF and the CHA2DS2-VASc score, we estimated that 698 patients had previous indications for anticoagulant use. Among these patients, 299 (42.8%) reported anticoagulant use on hospital admission. From these, 236 (78.9%) were on a NOAC; 15 (5.0%) were on warfarin; 8 (2.6%) were taking low-molecular-weight heparin, and 40 (13.4%) were non-informed. There was no significant difference between sex regarding the type of anticoagulation (Table S3). More women than men had indications for anticoagulant use (41.8% versus 31.3%) and were not using anticoagulants (23.5% versus 18.2%; Central Illustration).
The 399 patients lacking anticoagulation were older, and more of them had hypertension, coronary artery disease, asthma, dilated or ischemic myocardiopathy, and renal failure than did those previously taking anticoagulants. The prevalence of hyperthyroidism did not differ according to anticoagulant use (Table 3). Among all hospital-admitted patients, 10 had some thromboembolic event; 31 had a hemorrhagic event, and 1 patient had a hemorrhagic cerebrovascular accident.
– Clinical characteristics of patients with atrial fibrillation according to previous anticoagulant use
Caracteristics
Total
Previous anticoagulation
χ2 Test p value
No indication
Previous use
Lacking anticoagulation
n
(%)
n
(%)
n
(%)
n
(%)
No indication
< 50 years
368
100.0
329
(89.4)
27.0
(7.3)
12.0
(3.3)
<0.001
50 to 69 years
669
100.0
490
(73.2)
82.0
(12.3)
97.0
(14.5)
> 70 years
918
100.0
438
(47.7)
190.0
(20.7)
290.0
(31.6)
Hypertension
No
992
100.0
717
(72.3)
154
(15.5)
121
(12.2)
0.08
Yes
793
100.0
393
(49.6)
129
(16.3)
271
(34.2)
Coronary artery disease
No
1506
100.0
1000
(66.4)
220
(14.6)
286
(19.0)
<0.001
Yes
277
100.0
109
(39.4)
62
(22.4)
106
(38.3)
Asthma
No
1716
100.0
1077
(62.8)
269
(15.7)
370
(21.6)
0.029
Yes
68
100.0
32
(47.1)
14
(20.6)
22
(32.4)
Dilated/ischemic cardiomyopathy
No
1679
100.0
1067
(63.5)
254
(15.1)
358
(21.3)
<0.001
Yes
104
100.0
42
(40.4)
28
(26.9)
34
(32.7)
Renal failure
No
1719
100.0
1082
(62.9)
267
(15.5)
370
(21.5)
0.04
Yes
66
100.0
28
(42.4)
16
(24.2)
22
(33.3)
Hyperthyroidism
No
1753
100.0
1093
(62.4)
274
(15.6)
386
(22.0)
0.310
Yes
31
100.0
17
(54.8)
8
(25.8)
6
(19.4)
At hospital discharge, a total of 1196 patients were anticoagulated, 1161 (97.1%) with NOAC and 35 (2.9%) with warfarin. There was a higher percentage of women taking warfarin compared to men (4.5% versus 1.8%; p = 0.007), with no difference between sex regarding the use of NOAC. Also, at hospital discharge, 193 patients were receiving antiaggregant medications (Table S4).
Discussion
As AF is the most prevalent cardiac arrhythmia worldwide, new insights into its epidemiological characteristics, including age and sex disparities in specific geographic, racial, cultural, and economic environments, are needed.14 This analysis of registry data from 32 sites over 5 years yielded interesting findings regarding demographic factors, sex specificities, and anticoagulant underutilization in the Brazilian population with AF.
This population had a preponderance of men, who were younger than the included women. This finding corroborates those from previous Brazilian registry studies, including the study published in 2015 by Marcolino et al.3 and the recent RECALL study.1 Additionally, we found that previous histories of AF were more prevalent among women than among men. Consistently, Tanaka et al.15 reported sex-specific differences in AF recurrence after ablation suggesting that women are more resistant than men to this treatment.
In-hospital mortality was associated with age, but not sex, in our analysis. The in-hospital mortality rate in this study (1.48%) was higher than the one reported for a European population (0.6%),16 but consistent with that observed in a previous Brazilian registry study.3 We observed increased mortality in the group of patients who were lacking anticoagulation compared to those who were taking anticoagulants.
Appropriate thromboembolic risk assessment and anticoagulation strategy implementation are vital to prevent stroke and other associated complications in patients with AF.17,18 Previous studies highlighted that racial, ethnic, sex, and socioeconomic disparities may affect treatment strategies.19 In our population, women were more likely than men to require anticoagulant treatment. Therefore, a concerning 23.5% of women at high risk (i.e., with previous histories of AF) were not receiving appropriate anticoagulant therapy. This issue, although not unique to Brazil, appears to be particularly critical in the Brazilian population, as supported by previous findings.3,20 Other works, including a multicentric study conducted in Japan15 and another study conducted in Scotland,21 have also revealed sex-based discrepancies in the prescription of oral anticoagulants to patients with AF, possibly conferring increased risk of stroke and hospitalization among undermedicated individuals, although associated with a lower risk of intracranial bleeding. Conversely, another registry of AF from China described no sex difference regarding the use of oral anticoagulants.22
Direct oral anticoagulants (DOACs) and warfarin are the most used anticoagulants in patients with AF.23 Our results also presented a similar profile, and DOACs were more frequently indicated than warfarin. A large study in USA, which included more than 430,000 patients, reported that warfarin use declined from 52.4% to 17.7% from 2011 to 2020 among adults with AF.24 The same study also remarked that 1 in 3 high-risk patients with AF was not on any anticoagulant. In a large Brazilian study (RECALL),1 the authors found that, from all patients who were receiving anticoagulants, 62.6% were taking vitamin K antagonists and 37.4% were taking DOACs. These differences probably reflect the socio-economic status that precludes the widespread use of the more expensive DOACs. The practice in private Brazilian hospitals is similar to the one reported in high-income countries, contrasting to the predominant use of warfarin in public hospitals, as shown in the RECALL study.
The study has some limitations. It was not possible to estimate the HAS-BLED score, which prevented us from precisely determining the number of patients who should have received anticoagulants but did not. Since all patients enrolled were from private hospitals, the representativeness of the Brazilian population could be limited, even though Rede D’Or involves a large number of patients from different socioeconomic backgrounds and regions of Brazil. Future research should focus on the identification of strategies to optimize the management of patients with AF and reduce risks associated with the disease.
Conclusion
The findings from the present Brazilian study are in line with similar profiles of patients with AF in high-income countries, which reveal comparable sex-based differences. Although AF was more prevalent among men in our sample, our analyses showed that a significant number of high-risk patients, particularly women, had no previous anticoagulant use, resulting in an increased risk of thromboembolic complications associated with AF. Thus, intensive efforts must be made to promote the adoption of appropriate anticoagulant and antithrombotic therapies, particularly for women.
Acknowledgements
We are very grateful to the staff and research assistants at the D’Or Institute for Research and Education and Rede D’Or hospitals who dedicated their time to support this study.
This study is not associated with any thesis or dissertation work.
This study was approved by the Ethics Committee of the IDOR under the protocol number IRB#82452218.2.1001.5249. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.
For additional information, please click here.
The study was funded by Carlos Chagas Filho Foundation for Supporting Research in the State of Rio de Janeiro (FAPERJ), E.M. receives personal grant PQ CNPq, and grants E-26/210.155/2020, E-26/203.169/2017, E-26/210.191/2020, and E-26/210.253/2020; CNPq 310681/2018-9 (to EM). CNPq – INTERAS - 406761/2022-1.