Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC g8JrbcBNSqgdtwVbs3QjF9G S0066-782X2024000900401 00401 10.36660/abc.20240252 Artigo de Revisão Escores de Risco Poligênico: O Próximo Passo para Melhorar a Estratificação de Risco na Doença Arterial Coronariana? 0000-0003-2357-5176 Stein Ricardo Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados e Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 2 0000-0001-6929-8392 Ferrari Filipe Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados e Redação do manuscrito 1 García-Giustiniani Diego Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados e Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 3 Programa de Pós-Graduação em Cardiologia e Ciências Cardiovasculares Universidade Federal do Rio Grande do Sul Porto Alegre RS Brasil Programa de Pós-Graduação em Cardiologia e Ciências Cardiovasculares, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS – Brasil Departamento de Medicina Interna Universidade Federal do Rio Grande do Sul Porto Alegre RS Brasil Departamento de Medicina Interna, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS – Brasil Instituto de Investigación Biomédica de A Coruña Coruña Galicia Espanha Instituto de Investigación Biomédica de A Coruña (INIBIC), Coruña, Galicia – Espanha : Ricardo Stein • Universidade Federal do Rio Grande do Sul - Hospital de Clínicas de Porto Alegre - Rua Ramiro Barcelos, 2350. CEP 90035-903, Porto Alegre, RS - Brasil; E-mail: rstein@cardiol.br

Natália Olivetti

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 23 09 2024 09 2024 121 9 e20240252 15 04 2024 17 06 2024 18 07 2024 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

: Escores de Risco Poligênico: O Próximo Passo para Melhorar a Estratificação de Risco na Doença Arterial Coronariana? Papel dos escores de risco poligênico na prevenção primária e secundária da doença arterial coronariana. DAC: doença arterial coronariana.

Resumo

Apesar dos avanços significativos no tratamento da doença arterial coronariana (DAC) e das reduções nas taxas de mortalidade anuais nas últimas décadas, a DAC continua sendo a principal causa de morte no mundo. Consequentemente, há uma necessidade contínua de esforços para abordar essa situação. Os algoritmos clínicos atuais para identificar pacientes em risco são particularmente imprecisos para indivíduos de risco moderado. Por esse motivo, foi sugerido que são necessários testes auxiliares, incluindo triagem genética preditiva. À medida que os estudos genéticos se expandem rapidamente e os dados genômicos se tornam mais acessíveis, diversos escores de risco genético têm sido propostos para identificar e avaliar a suscetibilidade de um indivíduo ao desenvolvimento de doenças, incluindo a DAC. De fato, o campo da genética tem contribuído substancialmente para a previsão de risco, particularmente nos casos em que as crianças têm genitores com DAC prematura, resultando em um risco aumentado de até 75%. Os escores de risco poligênico (PRSs, do inglês polygenic risk scores) surgiram como uma ferramenta potencialmente valiosa para compreender e estratificar o risco genético de um indivíduo. O PRS é calculado como uma soma ponderada de variantes de nucleotídeo único presentes em todo o genoma humano, identificáveis por meio de estudos de associação genômica ampla, e associadas a várias doenças cardiometabólicas. O uso dos PRSs é promissor, pois permite o desenvolvimento de estratégias personalizadas para prevenir ou diagnosticar patologias específicas de forma precoce. Ademais, seu uso é capaz de complementar os escores clínicos existentes, aumentando a precisão da previsão de risco individual. Consequentemente, a aplicação dos PRSs tem o potencial de impactar positivamente os custos e os desfechos adversos associados à DAC. A presente revisão narrativa oferece uma visão ampla do papel dos PRSs no contexto da DAC.

 Doença Arterial Coronariana Risco Genoma Humano Doenças Cardiovasculares Introdução

Por décadas, vários algoritmos clínicos foram desenvolvidos para identificar pacientes em risco de doença arterial coronariana (DAC) e formular estratégias de prevenção primária. No entanto, esses algoritmos provaram ser menos eficazes em indivíduos com risco intermediário.1 Portanto, nos últimos anos, testes adicionais conhecidos como intensificadores de risco ou modificadores de risco têm sido investigados para identificar esse grupo de risco específico com mais precisão. Alguns desses testes auxiliares incluem apolipoproteína B, lipoproteína (a) ou medidas de inflamação, como proteína C-reativa de alta sensibilidade ou escore de cálcio coronariano.2-6 Essas ferramentas clínicas devem atender à condição de estarem independentemente associadas à DAC e conferirem pelo menos um risco duas vezes maior de doença.1,7 Além das ferramentas clínicas investigadas, resultados anteriores da coorte de descendentes do Framingham Heart Study demonstraram que um histórico de DAC prematura estava associado a um aumento de duas vezes na probabilidade de doença cardiovascular após o ajuste para fatores de risco clínicos tradicionais. Isso sugere uma base hereditária clara para doenças cardiovasculares.8

Avanços recentes na identificação de dados genômicos, particularmente nas últimas décadas, apresentaram oportunidades significativas para o desenvolvimento de preditores genéticos independentes. A elucidação da base genética de doenças, apoiada por estudos recentes que revelaram um aumento de quase duas vezes nos níveis de risco entre populações com alto percentil de escore de risco, é promissora para a integração desses escores na prática clínica. Essa integração pode ser alcançada pela incorporação de escores de risco poligênico (PRSs, do inglês polygenic risk scores) nos modelos de avaliação de risco existentes.1

A presente revisão narrativa aborda a compreensão atual dos PRSs em relação à DAC. Visamos destacar os benefícios e limitações potenciais dos PRSs para avaliação de risco de DAC, ao mesmo tempo em que consideramos a sua custo-efetividade.

 Métodos

Empregamos uma abordagem narrativa, permitindo uma síntese qualitativa de estudos relevantes. As informações extraídas foram então organizadas para construir uma narrativa coesa sobre o papel de PRSs no contexto do diagnóstico e manejo de DAC. Uma busca bibliográfica no PubMed/MEDLINE foi realizada para estudos publicados desde o início até 26 de março de 2024. Foi utilizada a seguinte estratégia de busca em inglês: (polygenic risk scores OU genetic risk scores) e (coronary artery disease OU CAD). Realizamos uma busca manual nas listas de referências de todos os estudos incluídos para identificar outros artigos potenciais. Dos 1.017 artigos identificados, 19 foram incluídos, compreendendo 15 estudos de coorte, 3 análises de custo-efetividade e 1 diretriz.

Escores de risco poligênico – definição e conceito

O PRS é uma soma calculada de alelos de risco portados por um indivíduo, servindo como uma ferramenta preditiva para avaliar o risco.9 Resumidamente, PRSs são medidas que quantificam a predisposição genética de um indivíduo a uma doença, considerando múltiplas variantes genéticas em todo o genoma. Esses escores integram informações de um grande número de marcadores genéticos, cada um contribuindo com uma pequena porção para o risco total. Sua construção envolve o uso e a validação de variantes de nucleotídeo único (SNVs, do inglês single-nucleotide variants), representando alterações de um único nucleotídeo em uma posição específica no genoma, obtidas principalmente a partir de estudos de associação genômica ampla (GWAS, do inglês genome-wide association studies).

Em termos mais simples, um PRS é um algoritmo computacional que incorpora informações derivadas de SNVs. Inicialmente, os escores de risco eram baseados em cálculos não ponderados, mas essa abordagem foi substituída por escores ponderados, reconhecendo os efeitos variados de SNVs individuais em doenças específicas.10 Os PRSs por si só não levam em conta fatores críticos envolvidos no desenvolvimento de uma doença específica, por exemplo, influências ambientais. Portanto, deve ser considerado como um dos vários riscos independentes contribuintes e não pode prever definitivamente se um indivíduo desenvolverá a doença.11

Para fornecer contexto, é essencial entender que, mesmo que um indivíduo possua uma forte predisposição genética para o vício em drogas, isso se torna irrelevante se ele nunca iniciar o uso de drogas.12

 Construção de Escores de Risco Poligênico

Essencialmente, um PRS é construído com base em GWAS, usando polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs, do inglês single-nucleotide polymorphisms) genotipados. Cada SNP tem atributos, incluindo identificador, posição, classificação de risco, tamanho do efeito, medida de confiança e valor p. O cálculo do PRS envolve a soma de alelos de risco (0, 1 ou 2) de dados alvo, ponderados pelos tamanhos de efeito dos alelos de risco. Os tamanhos de efeito são representados como log (odds ratio) para características binárias ou como declives de regressão para características contínuas.13 Após identificar os SNPs e seus pesos, o PRS é calculado somando suas contribuições. Um PRS mais alto indica uma predisposição genética mais alta, enquanto pontuações mais baixas sugerem um risco menor.

PRSs ponderados são preferíveis devido à melhor precisão preditiva em relação aos PRSs não ponderados.14 O limiar de valor p escolhido determina o número de SNPs em um modelo de PRS, impactando a sensibilidade e a especificidade na predição. Portanto, é comum testar diferentes tamanhos de PRS com vários limites de valor p durante o desenvolvimento.

Outra consideração crucial é avaliar se as variantes no modelo estão em desequilíbrio de ligação (LD, do inglês linkage disequilibrium), indicando co-herança. O ajuste de LD ajuda a evitar a super-representação de variantes genéticas em regiões de alto LD, sendo essencial para o desempenho dos PRSs. Ferramentas computacionais modernas como LDPred e meta-genetic risk score (metaGRS) abordam isso.15,16 Por exemplo, metaGRS oferece melhor discriminação de risco em comparação com calculadoras mais antigas baseadas em SNPs selecionados, capturando uma proporção maior de herdabilidade de DAC, em torno de 27%, com melhorias significativas na previsão de risco.15

O próximo passo trata de identificar o modelo de PRS ideal testando vários limiares de valor p e avaliando diferentes modelos por meio de estudos de associação. O escore com melhor desempenho é então validado usando medidas epidemiológicas padrão, como odds ratios ou hazards ratios por desvio padrão (DP) de mudança no PRS (para doenças binárias), a proporção de variação fenotípica explicada (R2 ou pseudo-R2), a área sob a curva ROC (receiver operator characteristic) ou estatística C e o valor p de associação.17 Essa abordagem permite a classificação de indivíduos nas categorias de baixo, intermediário ou alto risco. Indivíduos com menos polimorfismos relacionados à doença geralmente se enquadram na categoria de baixo risco. É importante observar que os PRSs podem variar entre diferentes doenças e populações. A Figura 1 resume os aspectos essenciais de uma análise de PRS.

– Aspectos essenciais de uma análise de escore de risco poligênico. AUC: área sob a curva ROC (receiver operator characteristic); GWAS: estudos de associação genômica ampla; LD: desequilíbrio de ligação; PRS: escore de risco poligênico; SNP: polimorfismos de nucleotídeo único.

Predisposição genética para doença arterial coronariana

Fatores genéticos contribuem significativamente para o desenvolvimento de DAC, com evidências que datam da década de 1950, quando destacaram a importância de fatores hereditários a esse respeito.18 Nesse contexto, cerca de um terço dos pacientes com DAC apresentam histórico familiar positivo, correlacionando-se com um risco aproximadamente 1,5 vez maior de DAC ao longo de suas vidas.19,20Um estudo em larga escala do Framingham Heart Study envolvendo mais de 2.300 homens e mulheres com idade média de 44 anos mostrou um risco significativamente maior de eventos cardiovasculares para indivíduos com um genitor que teve doença cardiovascular de início precoce (pai antes dos 55 anos, mãe antes dos 65 anos).8 Esse achado se alinha ao conceito de que um histórico familiar de doença cardiovascular de início precoce (antes dos 50 anos) está associado a um risco maior de morte por DAC. Um estudo recente de Taylor et al. oferece corroboração adicional, com mais de 6.200 participantes acompanhados por uma média de 15 anos.21 Em seu estudo, mais de 40% dos participantes tinham pelo menos um dos genitores com histórico de doença cardiovascular, enquanto pouco mais da metade não tinha histórico familiar conhecido. Os resultados demonstraram que o histórico familiar de doença cardiovascular aumentou o risco de desenvolver doença cardiovascular futura em 1,7 vez (hazard ratio [HR]: 1,71; intervalo de confiança [IC] de 95%, 1,33 a 2,21; p < 0,001).

Ademais, a relação entre o histórico parental de DAC e o risco de desenvolver a doença foi coletada pela associação observada entre DAC e outros fatores de risco comuns, como pressão alta, níveis elevados de colesterol e tabagismo. Também foram encontradas evidências que sugerem uma correlação entre histórico familiar de DAC e marcadores de aterosclerose subclínica (por exemplo, cálcio da artéria coronária, espessura íntima da carótida e função vascular), mesmo após a consideração de fatores de risco tradicionais.22 Isso sugere que esses indivíduos podem ser identificados como fortes candidatos para avaliação de doença cardiovascular subclínica, auxiliando assim na melhoria das metas de tratamento e manejo de risco.

Esses dados sugerem que o histórico familiar de DAC é significativo como um fator de risco que deve ser avaliado em conjunto com outros fatores de risco reconhecidos ao determinar a probabilidade de desenvolver DAC.

 Escores de Risco Poligênico como ferramenta complementar na prevenção primária da doença arterial coronariana Identificação de indivíduos em risco de doença arterial coronariana

A identificação de indivíduos em prevenção primária que apresentam alto risco de DAC é crucial, pois permite melhor triagem ou terapias preventivas. O reconhecimento do risco cardiovascular representa o primeiro passo para determinar a abordagem do tratamento individual para prevenção primária. Nesse contexto, várias ferramentas foram criadas para auxiliar nessa avaliação, incluindo PRSs.

Tikkanen et al.23 desenvolveram um escore de risco genético e avaliaram sua correlação com eventos de doenças cardiovasculares incidentes ao longo de 12 anos. Analisando 28 variantes genéticas associadas à DAC em uma amostra de mais de 24.000 indivíduos de 4 coortes prospectivas populacionais, os autores compararam o escore de risco genético com fatores de risco convencionais e histórico familiar. O estudo revelou que o escore de risco genético aumentou significativamente a capacidade de prever o risco de DAC para novos eventos. Indivíduos entre os 10% mais altos no escore de risco genético, com base em 28 SNPs apresentaram um aumento de duas vezes no risco de DAC em comparação com aqueles entre os 20% do meio.

No estudo de Khera et al.,24 foi calculado um conjunto de PRS em todo o genoma usando o algoritmo LDPred para várias doenças, incluindo DAC. O 1% mais alto na distribuição das 6,6 milhões de variantes de PRS teve quase cinco vezes mais chances de desenvolver DAC (odds ratio: 4,83; IC de 95%, 4,25 a 5,46). A odds ratio foi calculada comparando aqueles com escores poligênicos elevados em todo o genoma (um preditor quantitativo de risco herdado) com o resto da população em um modelo de regressão logística ajustado para idade, sexo, matriz de genotipagem e os quatro primeiros componentes principais da ancestralidade. Inouye et al.25 realizaram uma metanálise de aproximadamente 500.000 indivíduos para desenvolver um escore de risco genômico para DAC com base em mais de 1,7 milhão de variantes genéticas. Os autores verificaram que essas variantes eram responsáveis por 26,8% da herdabilidade da doença. Ademais, seus resultados revelaram que indivíduos classificados no quintil superior do PRS (entre os 20% mais altos) apresentaram um risco quatro vezes maior de DAC (HR: 4,17) em comparação com aqueles entre os 20% mais baixos. O estudo também demonstrou que o escore de risco genômico combinado provou ser um preditor mais confiável de DAC em comparação com vários fatores de risco bem estabelecidos, incluindo colesterol alto e hipertensão. Tanto o escore poligênico de todo o genoma quanto o escore metaGRS foram validados na população franco-canadense.15 Os autores confirmaram que os PRSs foram capazes de identificar aproximadamente 6% a 7% da população com risco igual ou maior de DAC do que portadores de uma mutação monogênica de hipercolesterolemia familiar.15 Esses resultados significativos ressaltam as capacidades preditivas complementares do PRS juntamente com os fatores de risco estabelecidos para DAC, em vez de promover sua substituição.

Lu et al.26 desenvolveram um PRS com 540 variantes genéticas para DAC, avaliando sua utilidade clínica na prevenção primária em um conjunto de treinamento com 2.800 casos de DAC e 2.055 controles. Durante um acompanhamento médio de 13 anos, 1.303 casos incidentes de DAC foram identificados. Aqueles com PRS elevado (entre os 20% mais altos) tiveram um risco aproximadamente 3 vezes maior de DAC em comparação com aqueles entre os 20% mais baixos (HR: 2,91; IC de 95%, 2,43 a 3,49). Adicionar o PRS ao escore de risco clínico resultou em uma melhora modesta, mas significativa, na estatística C (1%) e uma melhora ajustada na reclassificação (3,5%).26 Esse estudo destacou o potencial considerável de identificar indivíduos de alto risco para intervenções direcionadas na prática clínica.

Um PRS extremamente elevado para DAC também pode desempenhar um papel importante na terapia precoce com estatina. Mega et al.27 investigaram a associação entre um escore de risco baseado em 27 variantes genéticas e a ocorrência de eventos de DAC novos ou recorrentes, considerando preditores clínicos. Os pesquisadores coletaram dados de uma coorte baseada na comunidade e quatro grandes ensaios clínicos randomizados (JUPITER, ASCOT, CARE e PROVE IT-TIME 22), envolvendo mais de 48.000 indivíduos e quase 3.500 eventos.27 Entre os indivíduos nas populações de prevenção primária, riscos mais altos de incidência de DAC foram observados nas categorias de risco genético intermediário e alto, com taxas de risco de 1,31 e 1,72, respectivamente, em comparação com a categoria de baixo risco genético (p < 0,0001 para ambos). É interessante notar que o estudo também verificou que a terapia com estatina reduziu significativamente o risco relativo de eventos na categoria de alto risco genético em comparação com a categoria de baixo risco (48% versus 13%, respectivamente). Além disso, um aumento de três vezes no número necessário para tratar (NNT) foi observado nos estudos de prevenção primária entre indivíduos nas categorias de risco genético mais alto e aqueles na categoria de risco genético mais baixo. Especificamente, entre os participantes do ensaio JUPITER inscritos na prevenção primária, o NNT para prevenir um evento cardiovascular isquêmico ao longo de 10 anos foi de 66, 42 e 25 para indivíduos nos grupos de pontuação de risco genético baixo, intermediário e alto, respectivamente. Esses achados destacam que indivíduos com maior risco genético para DAC recebem os benefícios clínicos mais significativos do uso de estatinas. Além disso, o estudo de Tada et al.28 indica uma vantagem potencialmente maior na utilização de PRS para indivíduos jovens. Nessa pesquisa, a incorporação de 23 SNPs em um PRS aumentou a previsão do risco de doença cardíaca isquêmica com um acompanhamento mediano de 14,4 anos, independentemente do histórico familiar de doença cardiovascular autorrelatada. O estudo envolveu 23.595 participantes do Malmö Diet and Cancer Study, um estudo prospectivo de base populacional.

Outro estudo baseado em achados sobre as estatinas e a DAC demonstrou que um PRS para DAC tinha uma capacidade preditiva mais forte em indivíduos mais jovens.29 O PRS para DAC consistia em 241 variações genéticas significativas distribuídas pelo genoma. Para estimar o risco de doença cardiovascular aterosclerótica em 10 anos, os pesquisadores empregaram equações de coorte agrupadas, que classificaram os indivíduos em categorias de risco baixo (< 5%), limítrofe (5 a < 7,5%), intermediário (7,5 a < 20%) ou alto (≥ 20%). A análise revelou uma forte associação entre o PRS para DAC e o risco de infarto do miocárdio em todas as faixas etárias. Entretanto, o poder preditivo foi notavelmente mais robusto em indivíduos mais jovens (idade < 50 anos: HR por 1 DP de PRS, 1,72; IC de 95%, 1,56 a 1,89; idade de 50 a 60 anos: HR, 1,46; IC de 95%, 1,38 a 1,53; idade > 60 anos: HR, 1,42; IC de 95%, 1,37 a 1,48; p para interação < 0,001). Em pacientes com menos de 50 anos, aqueles com PRS alto apresentaram um risco três a quatro vezes maior de infarto do miocárdio em comparação com aqueles na categoria de PRS baixo.29 Consistente com esses achados, um estudo que incluiu participantes do ensaio clínico randomizado controlado de prevenção primária com terapia com estatina (WOSCOPS; N = 4.910) e dois estudos de coorte observacionais (CARDIA e BioImage; N = 1.154 e N = 4.392, respectivamente)30 relatou que indivíduos com alto risco genético tinham uma carga maior de aterosclerose subclínica e obtiveram maiores benefícios relativos e absolutos da terapia com estatina para prevenir um primeiro evento de DAC. Além disso, a Diretriz Americana para Prevenção Primária de DAC recomenda terapia preventiva com estatina para indivíduos portadores de uma mutação rara de hipercolesterolemia familiar monogênica.7

Resultados de um estudo envolvendo uma coorte do mundo real em prevenção primária apoiam a racionalização do uso de PRS para CAD como uma ferramenta de medicina de precisão para otimizar ainda mais o equilíbrio risco-benefício da terapia com estatina em combinação com fatores de risco tradicionais para doença cardiovascular. A magnitude da eficácia da estatina tornou-se progressivamente mais robusta em grupos com PRS baixo (quintil 1; HR: 0,67; IC de 95%, 0,47 a 0,97), intermediário (quintis 2 a 4; HR: 0,56; IC de 95%, 0,47 a 0,66) e alto (quintil 5; HR: 0,41; IC de 95%, 0,31 a 0,53), com um benefício menor das estatinas no grupo com PRS baixo (p = 0,01 comparando alto versus baixo).31

Finalmente, um estudo de autópsia investigou as conexões entre o PRS e a gravidade da aterosclerose em um nível histopatológico em indivíduos que sofreram morte súbita. Ao analisar uma amostra composta por mais de 900 casos, com idade média de 48 anos, os autores verificaram que aqueles no quintil mais alto do PRS tinham aterosclerose mais grave em comparação com aqueles no quintil mais baixo, bem como maior incidência de calcificação e fibroateroma de capa fina, todos achados com significância estatística.32 Mesmo após o ajuste para fatores de risco tradicionais de DAC, aqueles no quintil mais alto do PRS tinham maiores chances de ter aterosclerose grave (definida como estenose ≥ 75%; odds ratio ajustada: 3,8; IC de 95%, 2,1 a 6,8; p < 0,001) e ruptura de placa (odds ratio ajustada: 4,1; IC de 95%, 2,3 a 7,2; p < 0,001). Ademais, indivíduos no quintil mais alto tinham maior probabilidade de ter causas de morte associadas à DAC, especialmente entre pessoas mais jovens (idade ≤ 50 anos; odds ratio ajustada: 4,1; IC de 95%, 2,0 a 8,3; p < 0,001).32 Esses resultados fornecem evidências sólidas de uma associação entre PRS e aterosclerose avançada, sugerindo que o PRS pode servir como uma ferramenta valiosa para estratificar o risco de DAC, especialmente em populações mais jovens.

 Escores de Risco Poligênico na prevenção secundária de doença arterial coronariana

A prevenção secundária de doença cardíaca coronária visa prevenir a recorrência de eventos coronários. Um alto grau de adesão a medidas de prevenção secundária, especialmente mudanças intensivas no estilo de vida e uso de medicamentos, pode resultar em uma redução significativa na incidência de eventos coronários recorrentes. O PRS, por sua vez, também pode fornecer uma estratégia valiosa para auxiliar na identificação do risco de um novo evento cardiovascular.

Uma coorte do UK Biobank, compreendendo mais de 7.000 adultos de meia-idade (idade média: 62 anos) diagnosticados com DAC estabelecida, foi monitorada por uma duração mediana de aproximadamente 12 anos. Essa investigação identificou o PRS de DAC (índice C: 0,58; IC de 95%, 0,57 a 0,59) como um dos preditores mais robustos de recorrência de DAC. Tanto o histórico de um evento de DAC prematuro inicial quanto um elevado PRS para DAC foram fatores de risco significativos e mutuamente reforçadores para DAC recorrente. É importante notar que o PRS para DAC mostrou uma associação independente com um risco 12% maior de eventos de DAC recorrentes (HR: 1,12; IC de 95%, 1,05 a 1,19).33 Conforme destacado em um editorial, é importante ressaltar certas limitações inerentes a esse estudo. Em primeiro lugar, os modelos empregados não tinham uma avaliação da função ventricular esquerda, da presença de insuficiência cardíaca ou doença valvar concomitante, da extensão anatômica da DAC e da carga de doença aterosclerótica associada em outros leitos vasculares. A incorporação dessas variáveis seria capaz de melhorar significativamente a previsão de risco. Ademais, embora a inclusão do PRS tenha contribuído para um índice C geral modesto de 0,676, a capacidade discriminatória exibiu apenas uma melhora limitada e incremental em comparação aos fatores de risco tradicionais sozinhos (índice C de 0,644).34 Mesmo com as limitações descritas, esses achados enfatizam o potencial do escore de risco genético tanto na previsão quanto na prevenção de DAC futura.

Em uma coorte de 1.776 pacientes chineses com DAC que foram acompanhados por até 11 anos, a suscetibilidade genética à DAC e seus fatores de risco tradicionais (por exemplo, insuficiência cardíaca, angina, diabetes e colesterol LDL) foram avaliados para prever a morte por todas as causas. Os resultados mostraram que a integração do metaPRS para DAC e seus fatores de risco foi significativamente associada à mortalidade. Nesse estudo, os participantes foram divididos em três grupos com base nos quartis dos escores do metaPRS. Pacientes com DAC no terceiro quartil apresentaram uma incidência cumulativa significativamente maior de mortalidade por todas as causas em comparação com aqueles no primeiro quartil (HR: 3,99; IC de 95%, 2,4 a 6,6) por aumento de DP (p = 9,10 × 108). Além disso, pacientes com DAC e valores intermediários de metaPRS também apresentaram uma incidência cumulativa significativamente maior de mortalidade por todas as causas em comparação com aqueles no primeiro quartil (HR: 2,18; IC de 95%, 1,3 a 3,6) por aumento de DP (p = 2,10 × 103).35 Por sua vez, Howe et al.36 realizaram um estudo para investigar se o PRS seria capaz de estratificar o risco de eventos subsequentes em sobreviventes de um evento cardíaco isquêmico. Os pesquisadores analisaram duas subamostras do UK Biobank: indivíduos com casos prevalentes de DAC (N = 10.287) e indivíduos sem DAC (N = 393.108) como linha de base. O estudo revelou uma diferença significativa nas associações entre o PRS para DAC e eventos cardiovasculares para indivíduos com e sem DAC anterior. No grupo sem DAC, houve forte evidência de uma associação positiva entre o PRS para DAC e um aumento de 33% no risco de infarto do miocárdio, enquanto o aumento foi de 15% no grupo com DAC. Consequentemente, a utilidade do PRS parece diminuir em indivíduos submetidos à prevenção secundária. Outros autores, incluindo Thompson et al.37 também encontraram sucesso limitado na previsão de eventos cardiovasculares futuros (ao longo de um período de acompanhamento de 10 anos) usando escores de risco genético em pacientes com histórico de síndrome coronariana aguda. Esses autores utilizaram SNPs específicos associados à doença cardíaca isquêmica prevalente ou incidente em GWAS, bem como escores de risco genético de 27 SNPs validados com base nessas variantes. As razões subjacentes para essas discrepâncias continuam sem esclarecimento, e pesquisas adicionais são necessárias para determinar a verdadeira contribuição dos escores de risco genético na previsão de risco futuro entre indivíduos que já sofreram um evento cardiovascular.

 Custo-efetividade

Como a aplicação dos PRSs pode aumentar consideravelmente em todo o mundo nas próximas décadas, um tema importante a ser abordado é a custo-efetividade da sua utilização. Portanto, é vital que a aplicação do PRS, além de ser eficaz, seja custo-efetiva o suficiente para permitir seu uso em grande escala.

Kiflen et al.38investigaram a relação custo-efetividade do PRS em relação à terapia com estatina, utilizando uma coorte do UK Biobank (N = 96.111; descendência branca e britânica) com risco intermediário de doença cardiovascular, acompanhada durante pelo menos 10 anos. A análise do caso-base, com um custo de genotipagem de US$ 70, resultou em uma relação custo-efetividade incremental de US$ 172.906 por ano de vida ajustado pela qualidade. Na análise de sensibilidade probabilística, a intervenção apresentou uma probabilidade de aproximadamente 50% de ser custo-efetiva a US$ 179.100 por ano de vida ajustado pela qualidade. Esse estudo sugere que incorporar o PRS juntamente com as diretrizes existentes pode ser custo-efetiva para doenças cardiovasculares. Maior previsibilidade combinada com um custo reduzido do PRS poderia melhorar ainda mais a relação custo-efetividade, fornecendo uma base econômica para sua inclusão no atendimento clínico.

Outro estudo envolvendo indivíduos de 40 a 75 anos nos Estados Unidos revelou que a incorporação de um PRS para CAD em um programa de prevenção de doenças cardiovasculares no local de trabalho provou ser custo-efetiva.39 A análise mostrou que a inclusão do PRS para CAD incorreu em custos adicionais de mais de US$ 53 por funcionário examinado em comparação ao programa de prevenção cardiovascular no local de trabalho sem o PRS para CAD, e mais de US$ 575 em comparação à ausência de um programa de saúde no local de trabalho. Os autores consequentemente afirmam que a integração de testes poligênicos em um programa de prevenção cardiovascular no local de trabalho não apenas melhora a qualidade de vida dos funcionários, mas também diminui simultaneamente os custos de saúde e atenua as perdas financeiras de produtividade para os empregadores. Os mesmos pesquisadores verificaram que considerar um escore de risco genético (CAD-PRS) para doenças cardíacas levou a melhores resultados em comparação ao uso isolado de uma ferramenta de avaliação de risco padrão. Os pesquisadores observaram uma redução nos custos de saúde por pessoa, melhor qualidade de vida e menos casos de DAC e acidente vascular cerebral.40

 Limitações e áreas de incerteza

Apesar de representar uma área promissora e em rápida expansão, os PRSs não estão isentos de limitações, particularmente no que diz respeito à sua validade externa devido ao foco predominante em indivíduos de ascendência europeia. A heterogeneidade entre diferentes populações em todo o mundo dificulta a generalização dos PRSs e sua utilidade em diversos grupos de ancestralidade, o que pode sub-representar certas populações, diminuindo assim a utilidade dos PRSs e limitando a aplicabilidade das ferramentas de previsão de risco.

Um desafio fundamental é a variação potencial na frequência e nos efeitos das variantes genéticas em diferentes populações. Isso é apoiado por achados de pesquisas anteriores.41 Além disso, populações com alto grau de mistura, ou mistura de origens ancestrais, tendem a ter maior diversidade genética. Essa complexidade pode dificultar ainda mais a precisão dos PRSs. Para abordar essas questões e melhorar a precisão, é essencial aumentar a diversidade de participantes na pesquisa genômica e desenvolver modelos que levem em conta as variações genéticas específicas dentro de cada grupo populacional.

Consequentemente, conduzir estudos adicionais aplicando PRSs em populações não europeias torna-se imperativo para confirmar ou refutar o papel como um preditor de risco cardiovascular futuro nesses grupos. Uma revisão cienciométrica por Mills e Rahal revelou uma tendência preocupante: embora a diversidade ancestral entre os participantes do GWAS tenha aumentado ao longo do tempo, disparidades significativas permanecem.42 Mesmo em 2017, impressionantes 88% dos participantes eram de ascendência europeia. Além disso, um foco geográfico estreito persiste, com 72% das descobertas baseadas em estudos conduzidos em apenas três países: Estados Unidos, Reino Unido e Islândia.42 Essas descobertas levantam preocupações sobre um potencial “ciclo de desvantagem” para populações sub-representadas. Apesar dos esforços contínuos, Mills e Rahal enfatizam o desafio contínuo de aumentar a diversidade na pesquisa genômica.42 Outros pesquisadores ecoam esse sentimento, destacando a necessidade crítica de políticas e práticas que promovam uma inclusão mais ampla dos participantes. Isso é essencial para maximizar o impacto global da pesquisa genética e da medicina de precisão.43 Um estudo recente de Patel et al.44 oferece notícias promissoras para abordar essa limitação fundamental. Os pesquisadores desenvolveram um novo escore genético para DAC integrando dados de associação de todo o genoma com informações de um conjunto diversificado de mais de 269.000 casos de DAC em várias ascendências. Esse escore superou significativamente todos os PRSs para DAC existentes em análises que incluíram indivíduos de várias etnias. Mais estudos são necessários para replicar esses achados.

Outra limitação dos PRSs é que características complexas são influenciadas por inúmeras variações genéticas comuns, cada uma com efeitos individuais mínimos. Essas variantes geralmente estão em LD com SNPs não causais próximos, dificultando a distinção entre elas. Para enfrentar esse desafio, Zheng et al.45 desenvolveram recentemente um modelo chamado SBayesRC. Esse modelo aplica anotações genômicas funcionais de SNPs candidatos, incorporando informações biológicas para diferenciar variantes causais prováveis daquelas irrelevantes. Notavelmente, o SBayesRC demonstrou uma melhora significativa na precisão da previsão. Conseguiu um aumento de 14% para 28 características e doenças complexas, e uma melhoria ainda maior, de 34%, na previsão média de ancestralidade para 18 características bem estudadas.45

Além disso, é importante reconhecer que vários fatores de risco que contribuem para o desenvolvimento de doenças cardiovasculares estão além do escopo dos escores poligênicos. Embora os PRSs possam estimar o risco de doença, eles podem não identificar com precisão os indivíduos que permanecerão saudáveis.12 A acurácia preditiva dos PRSs pode variar significativamente com base em fatores como sexo e idade.46

Um estudo recente sugere que a incorporação de determinantes sociais da saúde, fatores de estilo de vida e PRS em avaliações de risco pode melhorar significativamente a previsão de DAC em comparação ao uso isolado do PRS.47 Pesquisadores usando dados do UK Biobank verificaram que escores tanto de PRS quanto de determinantes sociais de saúde estavam correlacionadas com o risco clínico de DAC. Porém, uma medida combinada superou significativamente ambos os escores individuais. Ao analisar dados de mais de 471.000 indivíduos inicialmente saudáveis, o estudo mostrou que a combinação desses fatores levou a uma melhor previsão do risco de DAC, permitindo intervenções preventivas mais precoces.47 Apesar de sua contribuição potencial para a compreensão do desenvolvimento de DAC, os determinantes sociais da saúde e os PRSs ainda não estão incluídos nos modelos atuais de previsão de risco. Ademais, a extensão das disparidades entre os PRSs e outras abordagens importantes, como histórico médico familiar, ainda carece de clareza. Por fim, a aplicabilidade clínica atual dos modelos de PRS é limitada à identificação de populações de alto risco determinadas por percentis superiores de suscetibilidade genética.

Young et al.48 identificaram variações ambientais como outro fator que pode limitar a precisão dos PRSs. Essas variações ambientais podem interagir com genes, fazendo com que os tamanhos de efeito das variantes genéticas flutuem. Para abordar essa limitação, os pesquisadores enfatizam a importância de desconstruir os sinais de GWAS. Ao separar esses sinais, podemos identificar os componentes que levam a previsões mais generalizáveis, ou seja, previsões mais precisas em diferentes ambientes. Além disso, conforme afirmado pela American Heart Association,49 é crucial que a utilidade dos PRSs seja equilibrada e responsável, levando em consideração quaisquer riscos potenciais. Como a maioria dos estudos estima o prognóstico ou os efeitos do tratamento usando análises retrospectivas, a estimação dos danos potenciais ainda representa um desafio. Andreoli et al.50 realizaram uma revisão sistemática investigando as considerações éticas em torno do uso clínico dos PRSs. A análise dos autores identificou várias preocupações importantes que merecem atenção à medida que esses escores são integrados à prática médica. Uma preocupação central envolve o desenvolvimento de políticas e práticas clínicas que garantam acesso equitativo aos benefícios potenciais dos PRSs para todos os pacientes. Além disso, os autores destacam o risco potencial dos PRSs exacerbar as disparidades de saúde existentes.

 Considerações finais

Conforme discutido nas seções anteriores, o uso de PRSs é promissor tanto para prevenção primária quanto secundária (Figura Central), mas há diferenças entre elas, como será discutido abaixo. Um resumo dos estudos incluídos na presente revisão é apresentado na Tabela 1.

– Características dos estudos incluídos e seus achados principais
Estudo Ano Desenho Região Participantes (N) Achados principais
Wünnemann et al.15 2019 Coorte América do Norte 11.021 Dois PRS foram eficazes na identificação de indivíduos franco-canadenses com alto risco de desenvolver DAC.
Tikkanen et al.23 2013 Coorte Europa 24.124 A incorporação de informações genéticas na avaliação de risco melhorou a prevenção e o manejo de DAC
Khera et al.24 2018 Coorte Europa 288.978 Indivíduos no 1% mais alto da distribuição do PRS para mais de 6 milhões de variantes tiveram quase 5 vezes mais probabilidade de desenvolver DAC.
Inouye et al.25 2018 Coorte Europa 482.629 A previsão de risco genômico pode identificar efetivamente indivíduos com alto risco de desenvolver DAC.
Lu et al.26 2022 Coorte China 41.271 O uso de um PRS melhorou significativamente a identificação de indivíduos com alto risco de desenvolver DAC na população chinesa.
Mega et al.27 2015 Coorte Europa 48.421 Indivíduos com maior predisposição genética a eventos coronários apresentaram maior redução no risco quando tratados com estatinas.
Tada et al.28 2021 Coorte Europa 23.595 PRS foi capaz de avaliar com precisão o risco de DAC sem considerar o histórico familiar, ressaltando sua utilidade como uma ferramenta independente de previsão de risco.
Marston et al.29 2023 Coorte Europa 330.201 O uso de um PRS para DAC previu efetivamente o risco em estratégias de prevenção primária.
Natarajan et al.30 2017 Coorte Europa 4.392 O uso de PRS identificou um subgrupo de indivíduos com maior carga de aterosclerose que podem se beneficiar mais da terapia com estatinas para prevenção primária.
Oni-Orisan et al.31 2022 Coorte América do Norte 32.196 Indivíduos com PRS mais alto apresentaram uma redução mais significativa no risco de infarto do miocárdio com o uso de estatina em comparação com aqueles com PRS mais baixo.
Cornelissen et al.32 2024 Coorte América do Norte 954 Indivíduos com PRS mais alto tenderam a desenvolver placas ateroscleróticas mais extensas e complexas, caracterizadas por características mais desfavoráveis, incluindo uma maior propensão à ruptura.
Cho et al.33 2023 Coorte Europa 7.024 Fatores genéticos interagiram com estilo de vida e fatores clínicos, influenciando a probabilidade de recorrência de eventos coronários.
Qin et al.35 2024 Coorte China 1.776 Indivíduos asiáticos com PRS mais alto apresentaram um risco mais alto de mortalidade por todas as causas.
Howe et al.36 2020 Coorte Europa 403.395 O PRS ajudou a identificar pacientes com DAC estabelecida que tinham maior probabilidade de apresentar eventos adicionais.
Thompson et al.37 2022 Coorte Oceania 4.932 Variantes genéticas não previram significativamente a ocorrência de DAC após o diagnóstico da doença.
Kiflen et al.38 2022 Custo-efetividade Europa 96.116 O uso de PRS para orientar a terapia com estatina foi custo-efetivo em comparação com estratégias baseadas apenas em fatores de risco tradicionais.
Mujwara et al.39 2023 Custo-efetividade América do Norte 47.108 A implementação de um PRS em um programa de prevenção no local de trabalho provou ser custo-efetiva.
Mujwara et al.40 2022 Custo-efetividade América do Norte 47.108 A integração de um PRS como um fator de risco adicional em equações de coorte agrupadas aumentou a acurácia da estratificação de risco de DAC, mantendo custo-efetividade.

DAC: doença arterial coronariana; PRS: escore de risco poligênico.

Na prevenção primária da DAC, a aplicação de PRSs é uma estratégia racional, visando reduzir o risco do primeiro evento, o que, em teoria, caracterizaria o indivíduo como de menor risco. Nesse contexto, medidas preventivas personalizadas podem ser altamente eficazes, incluindo mudanças no estilo de vida e monitoramento médico mais rigoroso. Por fim, o impacto potencial dos PRSs na prevenção primária é significativo, pois permite intervenções antes do desenvolvimento da doença.

Na prevenção secundária, os PRSs ajudam a estratificar o risco em pacientes com DAC estabelecida, otimizando o tratamento e identificando aqueles com maior risco de eventos futuros. Isso permite medidas preventivas mais intensivas, como ajustes de tratamento ou acompanhamento frequente.

Os PRSs são promissores para revolucionar o atendimento aos pacientes por aprimorar a estratificação de risco e melhorar os desfechos clínicos. No entanto, sua aplicação requer uma abordagem multifacetada. Primeiramente, considerações éticas e psicossociais exigem uma avaliação cuidadosa. Em segundo lugar, os PRSs devem ser vistos como complementares aos fatores de risco estabelecidos e aos dados clínicos. A integração com essas ferramentas existentes facilitará, em última análise, o desenvolvimento de estratégias personalizadas de manejo de pacientes. Finalmente, a validação rigorosa por meio de estudos prospectivos é necessária para confirmar a verdadeira eficácia dos PRSs.

 Conclusões

Avanços consideráveis têm sido feitos na área da genômica nas últimas décadas. Os PRSs representam a combinação de vários fatores de risco causais, em oposição a um único caminho que leva à doença. Indivíduos com risco genético aumentado para DAC, seja poligênica ou monogênica, podem se beneficiar de tratamentos e abordagens abrangentes de redução de risco. A aplicação dos PRSs traz a possibilidade de quantificar o risco de um indivíduo desenvolver DAC, permitindo a prevenção precoce e/ou o início de um tratamento específico. Ao contrário dos altos custos inerentes a grandes ensaios clínicos randomizados, o uso dos PRSs tem o potencial de permitir um enriquecimento preditivo ou prognóstico substancial e pode ter um impacto profundo ao inaugurar uma nova era no desenvolvimento clínico. Finalmente, os PRSs mostram-se promissores na prevenção de DAC, abrangendo tanto a prevenção primária quanto a secundária. No entanto, é importante reconhecer as distinções entre essas duas aplicações para maximizar a efetividade dessa ferramenta.

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Fontes de financiamento: O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

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Natália Olivetti

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

: Polygenic Risk Scores: The Next Step for Improved Risk Stratification in Coronary Artery Disease? Role of polygenic risk scores in primary and secondary prevention for coronary artery disease. CAD: coronary artery disease.

Abstract

Despite significant advances in the management of coronary artery disease (CAD) and reductions in annual mortality rates in recent decades, this disease remains the leading cause of death worldwide. Consequently, there is an ongoing need for efforts to address this situation. Current clinical algorithms to identify at-risk patients are particularly inaccurate in moderate-risk individuals. For this reason, the need for ancillary tests has been suggested, including predictive genetic screening. As genetic studies rapidly expand and genomic data becomes more accessible, numerous genetic risk scores have been proposed to identify and evaluate an individual’s susceptibility to developing diseases, including CAD. The field of genetics has indeed made substantial contributions to risk prediction, particularly in cases where children have parents with premature CAD, resulting in an increased risk of up to 75%. The polygenic risk scores (PRSs) have emerged as a potentially valuable tool for understanding and stratifying an individual’s genetic risk. The PRS is calculated as a weighted sum of single-nucleotide variants present throughout the human genome, identifiable through genome-wide association studies, and associated with various cardiometabolic diseases. The use of PRSs holds promise, as it enables the development of personalized strategies for preventing or diagnosing specific pathologies early. Furthermore, it can complement existing clinical scores, increasing the accuracy of individual risk prediction. Consequently, the application of PRSs has the potential to impact the costs and adverse outcomes associated with CAD positively. This narrative review provides an overview of the role of PRSs in the context of CAD.

 Coronary Artery Disease Risk Human Genome Cardiovascular Diseases Introduction

For decades, various clinical algorithms have been developed to identify patients at risk for coronary artery disease (CAD) and to formulate primary prevention strategies. However, these algorithms prove less effective in individuals at intermediate risk.1 Therefore, in recent years, additional tests known as risk enhancers or risk modifiers have been investigated to more accurately identify this specific risk group. Some of these ancillary tests include apolipoprotein B, lipoprotein (a), or measures of inflammation, such as high-sensitivity C-reactive protein or coronary artery calcium score.2-6 These clinical enhancers must meet the condition of being independently associated with CAD and conferring at least a two-fold increased risk of disease.1,7 In addition to the investigated clinical enhancers, earlier results from the Framingham Heart Study offspring cohort demonstrated that a history of premature CAD was associated with a two-fold increase in the likelihood of cardiovascular disease after adjustment for traditional clinical risk factors. This suggests a clear heritable basis for cardiovascular disease.8

Recent advances in the identification of genomic data, particularly in the last decades, have presented significant opportunities for the development of independent genetic predictors. The elucidation of the genetic basis of diseases, coupled with recent studies revealing a nearly two-fold increase in risk levels among populations with high percentile risk scores, holds promise for integrating these scores into clinical practice. This integration can be achieved by incorporating polygenic risk scores (PRSs) into the existing risk assessment models.1

This narrative review explores the current understanding of PRSs in relation to CAD, and we aim to highlight both the potential benefits and limitations of PRSs for CAD risk assessment, while also considering their cost-effectiveness.

 Methods

We employed a narrative approach, allowing for a qualitative synthesis of relevant studies. Extracted information was then organized to construct a cohesive narrative on the role of PRSs in the context of CAD diagnosis and management. A PubMed/MEDLINE literature search was conducted for studies published from inception to March 26, 2024. The following search strategy was utilized: (polygenic risk scores OR genetic risk scores) and (coronary artery disease OR CAD). We hand-searched the reference lists of all included studies to identify other potential articles. Of the 1,017 articles retrieved, 19 were included, comprising 15 cohort studies, 3 cost-effectiveness analyses, and 1 guideline.

Polygenic risk scores – definition and concept

The PRS is a computed sum of risk alleles carried by an individual, serving as a predictive tool for assessing risk.9 In short, PRSs are measures that quantify an individual’s genetic predisposition to a disease by considering multiple genetic variants across the entire genome. These scores integrate information from a large number of genetic markers, with each contributing a small portion to the overall risk. Their construction involves the use and validation of single-nucleotide variants (SNVs), representing alterations of a single nucleotide at a specific position in the genome, primarily obtained from genome-wide association studies (GWAS).

In simpler terms, a PRS is a computational algorithm that incorporates information derived from SNVs. Initially, risk scores were based on unweighted calculations, but this approach has been replaced by weighted scores, recognizing the varying effects of individual SNVs on specific diseases.10 PRSs alone do not account for critical factors involved in developing a particular disease, such as environmental influences. Therefore, it should be considered as one of several contributing independent risks, and it cannot definitively predict whether an individual will develop the disease.11

To provide context, it is essential to understand that, even if an individual possesses a strong genetic predisposition to drug addiction, it becomes irrelevant if he or she never initiates drug use.12

 Construction of Polygenic Risk Scores

In essence, a PRS is constructed based on GWAS using genotyped single-nucleotide polymorphisms (SNPs). Each SNP has attributes including identifier, position, risk classification, effect size, confidence measure, and p-value. PRS calculation involves summing risk alleles (0, 1, or 2) from target data, weighted by the effect sizes of the risk alleles. Effect sizes are represented as log (odds ratio) for binary traits or as regression slopes for continuous traits.13 After identifying SNPs and their weights, PRS is computed by summing their contributions. A higher PRS indicates a higher genetic predisposition, while lower scores suggest a lower risk.

Weighted PRSs are preferred for better predictive accuracy over unweighted PRSs.14The chosen p-value threshold determines the number of SNPs in a PRS model, impacting sensitivity and specificity in prediction. Hence, it is common to test different PRS sizes with various p-value thresholds during development.

Another crucial consideration is to assess whether the variants in the model are in linkage disequilibrium (LD), indicating co-inheritance. LD adjustment helps prevent the overrepresentation of genetic variants in high LD regions, essential for PRS performance. Modern computational tools like LDPred and meta-genetic risk score (metaGRS) address it.15,16 For instance, metaGRS offers better risk discrimination compared to older calculators based on selected SNPs. It captures a larger proportion of CAD heritability, around 27%, with significant improvements in risk prediction.15

The next step involves finding the optimal PRS model by testing various p-value thresholds, and evaluating different models through association studies. The top-performing score is then validated using standard epidemiological measures such as odds ratios or hazards ratios per standard deviation (SD) change in PRS (for binary diseases), the proportion of phenotypic variation explained (R2 or pseudo-R2), the area under the receiver operating characteristic curve or C statistic, and the p-value of association.17 This approach enables the classification of individuals into low, intermediate, or high-risk categories. Individuals with fewer disease-related polymorphisms typically fall into the low-risk category. It is important to note that PRSs can vary across different diseases and populations. Figure 1 summarizes the essential aspects of a PRS analysis.

– Essential aspects of a polygenic risk score analysis. AUC: area under the receiver operating characteristic curve; GWAS: genome-wide association studies; LD: linkage disequilibrium; OR: odds ratio; PRS: polygenic risk score; SNPs: single nucleotide polymorphisms.

Genetic predisposition to coronary artery disease

Genetic factors significantly contribute to the development of CAD, with evidence dating back to the 1950s, when evidence highlighted the importance of hereditary factors in this regard.18 In this context, around one third of CAD patients exhibit a positive family history, correlating with approximately a 1.5-fold heightened risk of CAD over their lifetimes.19,20A large-scale study from the Framingham Heart Study involving over 2,300 men and women with an average age of 44 years showed a significantly increased risk of cardiovascular events for individuals with a parent who had early-onset cardiovascular disease (father before 55 years, mother before 65 years).8 This finding aligns with the concept that a family history of early-onset cardiovascular disease (before age 50) is associated with a higher risk of death from CAD. A recent study by Taylor et al. further supports this, with over 6,200 participants followed for an average of 15 years.21 In their study, over 40% had at least one parent with a history of cardiovascular disease, while slightly more than half had no known family history. The results demonstrated that a family history of cardiovascular disease increased the risk of developing future cardiovascular disease by 1.7 times (hazard ratio [HR]: 1.71; 95% confidence interval [CI], 1.33 to 2.21; p < 0.001).

Furthermore, the relationship between parental history of CAD and the risk of developing the disease was collected by the observed association between CAD and other common risk factors, such as high blood pressure, high cholesterol levels, and smoking. Evidence was also found to suggest a correlation between family history of CAD and markers of subclinical atherosclerosis (e.g., coronary artery calcium, carotid intima thickness, and vascular function), even after consideration of traditional risk factors.22 This implies that these individuals can be identified as strong candidates for evaluation of subclinical cardiovascular disease, thereby assisting in improving treatment goals and risk management.

These data suggest that family history of CAD is significant as a risk factor that should be evaluated in conjunction with other recognized risk factors when determining the likelihood of developing CAD.

 Polygenic Risk Scores as a complementary tool in coronary artery disease primary prevention Identification of individuals at risk for coronary artery disease

The identification of individuals undergoing primary prevention who are at high risk for CAD is crucial, as it allows for better screening or preventive therapies. Recognizing cardiovascular risk represents the first step in determining the approach to individual treatment for primary prevention. Within this context, numerous tools have been devised to aid in this evaluation, including PRSs.

Tikkanen et al.23 developed a genetic risk score and evaluated its correlation with incident cardiovascular disease events over 12 years. Analyzing 28 genetic variants associated with CAD in a sample size of over 24,000 individuals from four population-based prospective cohorts, they compared the genetic risk score with conventional risk factors and family history. The study revealed that the genetic risk score significantly enhanced the ability to predict CAD risk for new events. Individuals within the top 10% of the genetic risk score, based on 28 SNPs, exhibited a two-fold increase in CAD risk compared to those in the middle 20%.

In the study by Khera et al.,24 a genome-wide set of PRS was calculated using the LDPred algorithm for various diseases, including CAD. The top 1% of the distribution of the 6.6 million PRS variants had almost five times greater chances of developing CAD (odds ratio: 4.83; 95% CI, 4.25 to 5.46). The odds ratio was calculated by comparing those with elevated genome-wide polygenic scores (a quantitative predictor of inherited risk) to the rest of the population in a logistic regression model adjusted for age, sex, genotyping matrix, and the first four principal components of ancestry. Inouye et al.25 conducted a meta-analysis of approximately 500,000 individuals to develop a genomic risk score for CAD based on over 1.7 million genetic variants. They discovered that these variants accounted for 26.8% of the heritability of this disease. Moreover, their findings unveiled that individuals classified in the highest PRS quintile (top 20%) exhibited a four-fold increased risk of CAD (HR: 4.17) compared with those in the bottom 20%. The study further showcased that the combined genomic risk score proved to be a more reliable predictor of CAD compared to various well-established risk factors, including high cholesterol and hypertension. Both the genome-wide polygenic score and metaGRS have been validated in the French-Canadian population.15 The authors confirmed that the PRS can identify approximately 6% to 7% of the population at equal or greater risk of CAD than carriers of a monogenic familial hypercholesterolemia mutation.15 These significant findings underscore the complementary predictive capabilities of the PRS alongside established risk factors for CAD, rather than advocating for their replacement.

Lu et al.26 developed a PRS with 540 genetic variants for CAD, evaluating its clinical utility in primary prevention in a training set with 2,800 CAD cases and 2,055 controls. During an average follow-up of 13 years, 1,303 incident cases of CAD were identified. Those with elevated PRS (top 20%) had about a three-fold increased risk of CAD compared with the lowest 20% (HR: 2.91; 95% CI, 2.43 to 3.49). Adding the PRS to the clinical risk score resulted in a modest but significant improvement in C statistic (1%) and a net improvement in reclassification (3.5%).26 This study highlighted the considerable potential of identifying high-risk individuals for targeted interventions in clinical practice.

Extremely elevated PRS for CAD may also play an important role in early statin therapy. Mega et al.27 investigated the association between a risk score based on 27 genetic variants and the occurrence of new or recurrent CAD events while considering clinical predictors. The researchers gathered data from a community-based cohort and four large randomized clinical trials (JUPITER, ASCOT, CARE, and PROVE IT-TIME 22), involving over 48,000 individuals and nearly 3,500 events.27 Among individuals in the primary prevention populations, higher risks of CAD incidence were observed in the intermediate and high genetic risk categories, with hazard ratios of 1.31 and 1.72, respectively, compared to the low genetic risk category (p < 0.0001 for both). Interestingly, the study also found that statin therapy significantly reduced the relative risk of events in the high genetic risk category compared to the low risk category (48% vs. 13%, respectively). Additionally, a three-fold gradient in the number needed to treat (NNT) was observed in primary prevention studies between individuals in the highest genetic risk categories and those in the lowest genetic risk category. Specifically, among participants in the JUPITER trial enrolled in primary prevention, the NNT to prevent an ischemic cardiovascular event over 10 years was 66, 42, and 25 for individuals in the low, intermediate, and high genetic risk score groups, respectively. These findings highlight that individuals with a higher genetic risk for CAD derive the most significant clinical benefits from statin use. Furthermore, the study conducted by Tada et al.28 indicates a potentially greater advantage in utilizing PRS for young individuals. In this research, the incorporation of 23 SNPs into a PRS enhanced the prediction of ischemic heart disease risk with a median follow-up of 14.4 years, irrespective of the family history of self-reported cardiovascular disease. The study involved 23,595 participants from the Malmö Diet and Cancer Study, a prospective, population-based study.

Another study based on findings regarding statins and CAD demonstrated that a PRS for CAD had a stronger predictive ability in younger individuals.29 The CAD PRS consisted of 241 significant genetic variations distributed across the genome. To estimate the 10-year risk of atherosclerotic cardiovascular disease, the researchers employed pooled cohort equations, which classified subjects into low (< 5%), borderline (5 to < 7.5%), intermediate (7.5 to < 20%), or high-risk (≥ 20%) categories. The analysis revealed a strong association between the CAD PRS and the risk of myocardial infarction across all age groups. However, the predictive power was notably more robust in younger individuals (age < 50 years: HR per 1 SD of PRS, 1.72; 95% CI, 1.56 to 1.89; age 50 to 60 years: HR, 1.46; 95% CI, 1.38 to 1.53; age > 60 years: HR, 1.42; 95% CI, 1.37 to 1.48; p for interaction < 0.001). In patients under 50 years old, those with a high PRS exhibited a three to four times higher risk of myocardial infarction compared to those in the low PRS category.29 Consistent with these findings, a study that included participants from the randomized controlled trial of primary prevention with statin therapy (WOSCOPS; N = 4,910) and two observational cohort studies (CARDIA and BioImage; N = 1,154 and N = 4,392, respectively)30 reported that individuals at high genetic risk had a greater burden of subclinical atherosclerosis and derived greater relative and absolute benefits from statin therapy to prevent a first CAD event. Furthermore, the American Guideline for Primary Prevention of CAD recommends preventive statin therapy for individuals carrying a rare monogenic familial hypercholesterolemia mutation.7

Results from a study involving a real-world cohort in primary prevention support rationalizing the use of CAD PRS as a precision medicine tool to further optimize the risk-benefit balance of statin therapy in combination with traditional risk factors for cardiovascular disease. The magnitude of statin efficacy became progressively more robust in groups with low (quintile 1; HR: 0.67; 95% CI, 0.47 to 0.97), intermediate (quintiles 2 to 4; HR: 0.56; 95% CI, 0.47 to 0.66), and high PRS (quintile 5; HR: 0.41; 95% CI, 0.31 to 0.53), with a smaller benefit of statins in the group with low PRS (p = 0.01 comparing high versus low).31

Finally, an autopsy study investigated the connections between the PRS and the severity of atherosclerosis at a histopathological level in individuals who suffered sudden death. By analyzing a sample consisting of over 900 cases, with a mean age of 48 years, the authors discovered that those in the highest PRS quintile had more severe atherosclerosis compared to those in the lowest quintile, as well as a higher incidence of calcification and thin-cap fibroatheroma, all with statistical significance.32 Even after adjusting for traditional CAD risk factors, those in the highest PRS quintile had higher odds of having severe atherosclerosis (defined as ≥ 75% stenosis; adjusted odds ratio: 3.8; 95% CI, 2.1 to 6.8; p < 0.001) and plaque rupture (adjusted odds ratio: 4.1; 95% CI, 2.3 to 7.2; p < 0.001). Furthermore, individuals in the highest quintile were more likely to have CAD-associated causes of death, especially among younger people (age ≤ 50 years; adjusted odds ratio: 4.1; 95% CI, 2.0 to 8.3; p < 0.001).32 These results provide solid evidence of an association between PRS and advanced atherosclerosis, suggesting that PRS could serve as a valuable tool for stratifying CAD risk, especially in younger populations.

 Polygenic Risk Scores in secondary prevention for coronary artery disease

Secondary prevention of coronary heart disease aims to prevent the recurrence of coronary events. A high degree of adherence to secondary prevention measures, especially intensive lifestyle changes and medication use, can result in a significant reduction in the incidence of recurrent coronary events. The PRS, in turn, can also provide a valuable strategy to aid in identifying the risk of a new cardiovascular event.

A cohort from the UK Biobank, comprising over 7,000 middle-aged adults (mean age: 62 years) diagnosed with established CAD, was monitored for a median duration of approximately 12 years. This investigation identified CAD PRS (C index: 0.58; 95% CI, 0.57 to 0.59) as one of the most robust predictors of CAD recurrence. Both history of an initial premature CAD event and an elevated CAD PRS were significant and mutually reinforcing risk factors for recurrent CAD. Importantly, CAD PRS exhibited an independent association with a 12% heightened risk of recurrent CAD events (HR: 1.12; 95% CI, 1.05 to 1.19).33 As highlighted in an editorial, it is important to underscore certain limitations inherent in this study. Firstly, the models employed lacked an evaluation of left ventricular function, the presence of heart failure, concurrent valve disease, the anatomical extent of CAD, and associated atherosclerotic disease burden in other vascular beds. The incorporation of these variables could significantly enhance risk prediction. Moreover, although the inclusion of the PRS contributed to an overall modest C index of 0.676, the discriminatory capacity exhibited only limited and incremental improvement compared to traditional risk factors alone (C index of 0.644).34 Even with the described limitations, these findings emphasize the potential of the genetic risk score in both predicting and preventing future CAD.

In a cohort of 1,776 Chinese patients with CAD who were followed for up to 11 years, genetic susceptibility to CAD and its traditional risk factors (e.g., heart failure, angina, diabetes, and LDL cholesterol) were evaluated to predict death from all causes. The results showed that the integration of metaPRS for CAD and its risk factors was significantly associated with mortality. In this study, participants were divided into three groups based on quartiles of metaPRS scores. Patients with CAD in the third quartile exhibited a significantly higher cumulative incidence of all-cause mortality compared to those in the first quartile (HR: 3.99; 95% CI, 2.4 to 6.6) per SD increase (p = 9.10 × 108). Additionally, patients with CAD and intermediate metaPRS scores also showed a significantly higher cumulative incidence of all-cause mortality compared to those in the first quartile (HR: 2.18; 95% CI, 1.3 to 3.6) per SD increase (p = 2.10 × 103).35 In turn, Howe et al.36 conducted a study to investigate whether the PRS could stratify the risk of subsequent events in survivors of an ischemic cardiac event. They analyzed two subsamples from the UK Biobank: individuals with prevalent CAD cases (N = 10,287) and individuals without CAD (N = 393,108) as the baseline. The study revealed a significant difference in the associations between CAD PRS and cardiovascular events for individuals with and without previous CAD. In the group without CAD, there was strong evidence of a positive association between CAD PRS and a 33% increase in the risk for myocardial infarction, whereas this increase was 15% in the group with CAD. Consequently, the utility of PRS appears to be diminished in individuals undergoing secondary prevention. Other authors, including Thompson et al.37 have also found limited success in predicting future cardiovascular events (over a 10-year follow-up period) using genetic risk scores in patients with a history of acute coronary syndrome. These authors utilized specific SNPs associated with prevalent or incident ischemic heart disease in GWAS, as well as validated 27-SNP genetic risk scores based on these variants. The underlying reasons for these discrepancies remain unclear, and further research is required to determine the true contribution of genetic risk scores in predicting future risk among individuals who have already experienced a cardiovascular event.

 Cost-Effectiveness

As the application of PRSs may increase considerably across the world in the coming decades, an important topic to address is the cost-effectiveness of their utilization. Therefore, it is vital that the application of PRS, in addition to being effective, is cost-effective enough to allow for its use on a broad spectrum.

Kiflen et al.38investigated the cost-effectiveness of PRS concerning statin therapy, utilizing a UK Biobank cohort (N = 96,111; White and British descent) with an intermediate risk of cardiovascular disease, followed for at least 10 years. The base case analysis, with a genotyping cost of $70, resulted in an incremental cost-effectiveness ratio of $172,906 per quality-adjusted life year. In probabilistic sensitivity analysis, the intervention had an approximately 50% probability of being cost-effective at $179,100 per quality-adjusted life year. This study suggests that incorporating PRS alongside existing guidelines may be cost-effective for cardiovascular disease. Greater predictability combined with a decreased cost of PRS could further improve cost-effectiveness, providing an economic basis for its inclusion in clinical care.

Another study involving individuals aged 40 to 75 in the United States revealed that the incorporation of a CAD-PRS into a workplace cardiovascular disease prevention program proved cost-effective.39 The analysis showed that the inclusion of CAD-PRS incurred additional costs of over $53 per employee examined compared to the workplace cardiovascular prevention program without CAD-PRS, and over $575 compared to the absence of a workplace health program. The authors consequently assert that integrating polygenic testing into a workplace cardiovascular prevention program not only enhances the quality of life for employees, but also concurrently diminishes healthcare costs and mitigates financial losses in productivity for employers. The same researchers found that considering a genetic risk score (CAD-PRS) for heart disease led to better outcomes compared to using only a standard risk assessment tool. They saw a decrease in healthcare costs per person, improved quality of life, and fewer cases of CAD and stroke.40

 Limitations and areas of uncertainty

Despite representing a promising and rapidly expanding area, PRSs are not exempt from limitations, particularly concerning their external validity due to the predominant focus on individuals of European ancestry. Heterogeneity among different populations worldwide hampers the generalizability of PRSs and their usefulness across diverse ancestry groups, which might underrepresent certain populations, thus diminishing the utility of PRSs and limiting the applicability of the risk prediction tools.

One key challenge is the potential variation in the frequency and effects of genetic variants across different populations. This is supported by findings from previous research.41 Additionally, populations with a high degree of admixture, or mixing of ancestral origins, tend to have greater genetic diversity. This complexity can further hinder the accuracy of PRSs. To address these issues and improve the accuracy, it is essential to increase the diversity of participants in genomic research and to develop models that account for the specific genetic variations within each population group.

Consequently, conducting additional studies applying PRSs in non-European populations becomes imperative to confirm or refute their role as a predictor of future cardiovascular risk in these groups. A scientometric review by Mills and Rahal revealed a concerning trend: while ancestral diversity among participants in GWAS has increased over time, significant disparities remain.42 Even in 2017, a staggering 88% of participants were of European descent. Furthermore, a narrow geographic focus persists, with 72% of discoveries based on studies conducted in just three countries: the United States, the United Kingdom, and Iceland.42 These findings raise concerns about a potential “cycle of disadvantage” for underrepresented populations. Despite ongoing efforts, Mills and Rahal emphasize the ongoing challenge of increasing diversity in genomics research.42 Other researchers echo this sentiment, highlighting the critical need for policies and practices that promote broader participant inclusion. This is essential to maximize the global impact of genetic research and precision medicine.43A recent study by Patel et al.44 offers promising news in addressing this key limitation. The researchers developed a novel genetic score for CAD by integrating genome-wide association data with information from a diverse pool of over 269,000 CAD cases across various ancestries. This score significantly outperformed all existing CAD PRS in analyses that included individuals from multiple ethnicities. Further studies are warranted to replicate these findings.

Another limitation of PRSs is that complex traits are influenced by numerous common genetic variants, each with minimal individual effects. These variants are often in LD with nearby non-causal SNPs, making it difficult to distinguish between them. To address this challenge, Zheng et al.45 recently developed a model called SBayesRC. This model leverages functional genomic annotations of candidate SNPs, incorporating biological information to differentiate likely causal variants from irrelevant ones. Notably, SBayesRC demonstrated a significant improvement in prediction accuracy. It achieved a 14% increase for 28 complex traits and diseases, and an even greater improvement of 34% in average ancestry prediction for 18 well-studied traits.45

Moreover, it is important to acknowledge that numerous risk factors contributing to the development of cardiovascular disease lie beyond the scope of polygenic scores. While PRSs can estimate disease risk, they may not accurately identify individuals who will remain healthy.12 The predictive accuracy of the PRSs can vary significantly based on factors such as sex and age.46

A recent study suggests that incorporating social determinants of health, lifestyle factors, and PRS into risk assessments can significantly improve CAD prediction compared to using PRS alone.47 Researchers using UK Biobank data found that scores for both PRS and social determinants of health correlated with clinical CAD risk. However, a combined measure significantly outperformed both individual scores. By analyzing data from over 471,000 initially healthy individuals, the study showed that combining these factors led to better prediction of CAD risk, enabling earlier preventive interventions.47 Despite their potential contribution to understanding CAD development, social determinants of health and PRSs are still not included in current risk prediction models. Moreover, the extent of disparities between PRSs and other important approaches, such as family medical history, still lacks clarity. Lastly, the present clinical applicability of PRSs models is constrained to the identification of high-risk populations determined by upper percentiles of genetic susceptibility.

Young et al.48 identified environmental variations as another factor that can limit the accuracy of PRSs. These environmental variations can interact with genes, causing the effect sizes of genetic variants to fluctuate. To address this limitation, researchers emphasize the importance of decomposing the signals from GWAS. By separating these signals, we can identify the components that lead to more generalizable predictions, meaning predictions that are more accurate across different environments. Additionally, as stated by the American Heart Association,49 it is crucial that the utility of PRSs be balanced and responsible, taking into account any potential risks. Since the majority of studies estimate prognosis or treatment effects using retrospective analyses, estimating potential harm still poses a challenge. Andreoli et al.50 conducted a systematic review exploring the ethical considerations surrounding the clinical use of PRSs. Their analysis identified several key concerns that warrant attention as these scores become integrated into medical practice. A central concern involves developing policies and clinical practices that guarantee equitable access to the potential benefits of PRSs for all patients. Additionally, the authors highlight the potential risk of PRSs exacerbating existing health disparities.

 Final considerations

As discussed in previous sections, the use of PRSs is promising for both primary and secondary prevention (Central Illustration), but there are differences between them, as will be discussed below. A summary of the studies included in this review is presented in Table 1.

– Characteristics of included studies with major findings
Study Year Design Region Participants (N) Major findings
Wünnemann et al.15 2019 Cohort North America 11,021 Two PRS were effective in identifying French-Canadian individuals at high risk of developing CAD.
Tikkanen et al.23 2013 Cohort Europe 24,124 Incorporating genetic information into risk assessment has enhanced the prevention and management of CAD.
Khera et al.24 2018 Cohort Europe 288,978 Individuals in the top 1% of the PRS distribution for over 6 million variants were nearly five times more likely to develop CAD.
Inouye et al.25 2018 Cohort Europe 482,629 Genomic risk prediction can effectively identify individuals at a high risk of developing CAD.
Lu et al.26 2022 Cohort China 41,271 The use of a PRS significantly enhanced the identification of individuals at high risk of developing CAD in the Chinese population.
Mega et al.27 2015 Cohort Europe 48,421 Individuals with a higher genetic predisposition to coronary events experienced a greater reduction in risk when treated with statins.
Tada et al.28 2021 Cohort Europe 23,595 PRS can accurately assess CAD risk without considering family history, underscoring its utility as an independent risk prediction tool.
Marston et al.29 2023 Cohort Europe 330,201 The use of a PRS for CAD effectively predicted risk in primary prevention strategies.
Natarajan et al.30 2017 Cohort Europe 4,392 The use of PRS identified a subgroup of individuals with a higher burden of atherosclerosis who may benefit most from statin therapy for primary prevention.
Oni-Orisan et al.31 2022 Cohort North America 32,196 Individuals with a higher PRS experienced a more significant reduction in myocardial infarction risk with statin use compared to those with a lower PRS.
Cornelissen et al.32 2024 Cohort North America 954 Individuals with a higher PRS tended to develop more extensive and complex atherosclerotic plaques, characterized by more unfavorable traits, including a greater propensity to rupture.
Cho et al.33 2023 Cohort Europe 7,024 Genetic factors interacted with lifestyle and clinical factors, influencing the likelihood of recurrence of coronary events.
Qin et al.35 2024 Cohort China 1,776 Asian individuals with a higher PRS faced an increased risk of all-cause mortality.
Howe et al.36 2020 Cohort Europe 403,395 The PRS helped identify patients with established CAD who were most likely to experience additional events.
Thompson et al.37 2022 Cohort Oceania 4,932 Genetic variants did not significantly predict the occurrence of CAD after the disease was diagnosed.
Kiflen et al.38 2022 Cost-effectiveness Europe 96,116 Using PRS to guide statin therapy was cost-effective compared to strategies based solely on traditional risk factors.
Mujwara et al.39 2023 Cost-effectiveness North America 47,108 Implementing PRS in a workplace prevention program proved to be cost-effective.
Mujwara et al.40 2022 Cost-effectiveness North America 47,108 Integrating PRS as an additional risk factor into pooled cohort equations enhanced the accuracy of CAD risk stratification while remaining cost-effective.

CAD: coronary artery disease; PRS: polygenic risk score

In the primary prevention of CAD, the application of PRSs is a rational strategy, aiming to reduce the risk of the first event, which, in theory, would characterize the individual as being at lower risk. In this context, personalized preventive measures can be highly effective, including lifestyle changes and more rigorous medical monitoring. Lastly, the potential impact of PRSs on primary prevention is significant, as it allows interventions before disease development.

In secondary prevention, PRSs help to stratify risk in patients with established CAD, optimizing treatment and identifying those at the highest risk of future events. This allows for more intensive preventative measures, such as treatment adjustments or frequent follow-up.

PRSs hold promise for revolutionizing patient care by enhancing risk stratification and improving clinical outcomes. However, their application requires a multifaceted approach. Firstly, ethical and psychosocial considerations necessitate careful evaluation. Secondly, PRSs should be viewed as complementary to established risk factors and clinical data. Integration with these existing tools will ultimately facilitate the development of personalized patient management strategies. Finally, rigorous validation through prospective studies is necessary to confirm the true effectiveness of PRSs.

 Conclusions

Considerable advances have been made in the area of genomics in recent decades. PRSs represent the combination of several causal risk factors, as opposed to a single pathway leading to the disease. Individuals with an increased genetic risk for CAD, whether polygenic or monogenic, may benefit from comprehensive risk reduction approaches and treatment. The application of PRSs brings the possibility of quantifying an individual’s risk for developing CAD, allowing for early prevention and/or initiation of specific treatment. Unlike the high costs inherent in large randomized clinical trials, PRSs have the potential to enable substantial predictive or prognostic enrichment and could have a profound impact by opening a new era in clinical development. Finally, PRSs show promise in preventing CAD, encompassing both primary and secondary prevention. However, it is important to discern the distinctions between these two applications to maximize the effectiveness of this tool.

Sources of funding: There were no external funding sources for this study.