Arq Bras CardiolabcArquivos Brasileiros de CardiologiaArq. Bras. Cardiol.0066-782X1678-4170Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBCHdjKt9GMV6KJvKSMkFNpSXMS0066-782X20240009003090030910.36660/abc.20240158Artigo OriginalEstratégias de Transfusão Restritiva versus Liberal em Infarto Agudo do Miocárdio e Anemia: Metanálise e Análise Sequencial de Ensaios Clínicos0000-0002-8559-3073FabianoRonaldo C.Concepção e desenho da pesquisaObtenção de dadosAnálise e interpretação dos dadosRedação do manuscritoRevisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo1*0009-0000-5435-6158MeloLaraConcepção e desenho da pesquisaObtenção de dadosRedação do manuscritoRevisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo2*0000-0001-5995-6179NogueiraAllehObtenção de dadosAnálise e interpretação dos dadosAnálise estatísticaRedação do manuscritoRevisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo30000-0001-9393-2445GewehrDouglas M.Concepção e desenho da pesquisaAnálise e interpretação dos dadosAnálise estatísticaRedação do manuscrito40000-0002-1010-2428GenerosoGiulianoConcepção e desenho da pesquisaAnálise e interpretação dos dadosRevisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo50000-0003-3622-7605CardosoRhandersonConcepção e desenho da pesquisaAnálise e interpretação dos dadosRevisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo60000-0002-3711-1754BittencourtMarcio S.Concepção e desenho da pesquisaAnálise e interpretação dos dadosRedação do manuscritoRevisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo57University of Pittsburgh Medical CenterDepartmento de Clínica MédicaPittsburghPAEUADepartmento de Clínica Médica - University of Pittsburgh Medical Center (UPMC), Pittsburgh, PA – EUAUniversity of ConnecticutDepartmento de Clínica MédicaFarmingtonCTEUADepartmento de Clínica Médica - University of Connecticut, Farmington, CT – EUAEscola Bahiana de Medicina e Saúde PúblicaSalvadorBABrasilEscola Bahiana de Medicina e Saúde Pública, Salvador, BA – BrasilInstituto do CoraçãoCuritibaPRBrasilInstituto do Coração, Curitiba, PR – BrasilUniversidade de São PauloCentro de Pesquisa Clínica e EpidemiológicaSão PauloSPBrasilCentro de Pesquisa Clínica e Epidemiológica - Universidade de São Paulo, São Paulo, SP – BrasilHarvard Medical SchoolBrigham and Women's HospitalDivisão de Medicina CardiovascularBostonMAEUADivisão de Medicina Cardiovascular - Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA – EUAUniversity of Pittsburgh Medical CenterDepartamento de CardiologiaPittsburghPAEUADepartamento de Cardiologia - University of Pittsburgh Medical Center (UPMC), Pittsburgh, PA – EUAMarcio S. Bittencourt • University of Pittsburgh Medical Center Presbyterian Hospital – 200 Lothrop St, sala A-429, Pittsburgh, Pensilvânia, 15213 – EUA E-mail: msbittencourt@mail.harvard.edu
Gláucia Maria Moraes de Oliveira
Os autores contribuíram igualmente para este trabalho
Não há conflito com o presente artigo
2510202420241219e20240158080320242905202412062024This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License
ResumoFundamento:
A estratégia ótima de transfusão na anemia associada ao infarto agudo do miocárdio (IAM) ainda é desconhecida.
Objetivos:
Comparar a mortalidade por todas as causas entre as estratégias de transfusão liberal versus restritiva em pacientes com anemia associada a IAM, por meio de uma metanálise.
Métodos:
Conduzimos uma busca sistemática nos bancos de dados Pubmed, Embase, e ClinicalTrials.gov por ensaios clínicos randomizados (ECRs) comparando estratégias de transfusão liberal e restritiva na anemia associada a IAM. Uma metanálise de efeitos aleatórios e uma análise sequencial de ensaios clínicos foram conduzidas para comparar o uso de hemácias, a eficácia e desfechos de segurança. Os valores p adotados foram bicaudais, com um α de 0,05.
Resultados:
Em uma análise agrupada envolvendo 4217 participantes de três ECRs acompanhados por 30 dias, não foram identificadas diferenças entre as estratégias restritiva e liberal quanto a mortalidade por todas as causas (RR 1,03; IC 95% 0,67–1,57; p=0,90) e outros desfechos de eficácia (IAM recorrente, revascularização não programada, insuficiência cardíaca aguda, e lesão renal aguda), bem como desfechos de segurança incluindo reações alérgicas, infecção, e lesão pulmonar aguda. A análise sequencial dos ensaios não atingiu o limiar de futilidade. Nos pacientes alocados para a estratégia restritiva, foram observadas diferenças substanciais na transfusão utilizada entre os ECRs, correlacionadas às taxas de mortalidade, e provavelmente contribuindo para a heterogeneidade dos efeitos do tratamento entre os estudos.
Conclusões:
Em pacientes com anemia associada a IAM, não há uma clara superioridade entre estratégias de transfusão restritiva e liberal quanto à mortalidade por todas as causas ou outros desfechos maiores em 30 dias. No entanto, a heterogeneidade observada no uso de sangue entre os grupos submetidos à transfusão restritiva provavelmente explica a variabilidade dos achados entre os ECRs.
Palavras-chave:MetanáliseInfarto do MiocárdioAnemiaTransfusão de SangueIntrodução
O limiar ótimo para transfusão de hemácias em pacientes com infarto agudo do miocárdio (IAM) e anemia continua indefinido.1 Evidências crescentes sugerem que não há diferença estatística na mortalidade em 30 dias nem nos desfechos clínicos importantes entre estratégias de transfusão liberal e restritiva em diversas condições clínicas.1–11
Uma estratégia de transfusão restritiva está geralmente associada a uma redução importante em transfusões de hemácias em diferentes cenários.1 No entanto, existe um potencial benefício clínico de uma estratégia de transfusão liberal, visando níveis mais altos de Hemoglobina (Hb) para aumentar a disponibilidade de oxigênio em pacientes com IAM e anemia. Dois Ensaios Clínicos Randomizados (ECRs) comparando limiares de transfusão restritiva e liberal em pacientes com IAM e anemia revelaram superioridade no desfecho primário composto (mortalidade intra-hospitalar, infarto recorrente, ou piora ou nova insuficiência cardíaca);12 e ausência de inferioridade em um evento cardiovascular adverso (morte por todas as causas, acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio recorrente, ou revascularização de emergência)6 em 30 dias entre as duas estratégias.6,12
O maior e mais recente ECR até o momento, envolvendo 3504 pacientes, sugeriu uma tendência a uma mortalidade mais baixa no grupo que recebeu transfusão liberal.13 Dada a incerteza sobre a melhor estratégia de transfusão em pacientes com IAM e anemia e os resultados conflitantes sugeridos por esse recente ensaio,13 conduzimos uma revisão sistemática e metanálise comparando as estratégias de transfusão liberal versus restritiva nessa população (Figura Central).
Métodos
Esta revisão sistemática e metanálise foi conduzida e descrita segundo o método estabelecido pela Colaboração Cochrane para revisões sistemáticas de intervenções e o Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis (PRISMA) (material suplementar e métodos 1).14,15 O protocolo de metanálise foi prospectivamente registrado no registro prospectivo internacional de protocolos de revisões sistemáticas PROSPERO (CRD42023484239).16
Fonte de dados e estratégia de busca
Realizamos uma busca sistemática pelos bancos de dados PubMed (MEDLINE), Embase, Cochrane, e ClincalTrials.gov desde inserção até 16 de novembro de 2023, sem restrições de idioma. Os termos buscados incluíram "myocardial infarction", "acute coronary syndrome", e "blood transfusion". A estratégia completa de busca para cada banco de dados está apresentada no Material Suplementar e Métodos 2. Após exclusão dos artigos duplicados, dois autores (L.M. e R.F.) avaliaram títulos e resumos e avaliaram independentemente artigos completos para inclusão com base em critérios especificados previamente. Ainda, utilizamos a técnica de "bola de neve" (isto é, revisão de referências) para identificar referências relevantes de artigos identificados da busca original.17
Critérios de eligibilidade
Consideramos elegíveis para inclusão (1) ECRs; (2) que incluíram pacientes adultos (≥ 18 anos de idade) com Infarto do Miocárdio com elevação do Segmento ST (IAMST) ou Infarto do Miocárdio (IM) sem elevação do Segmento ST (IAMSSST) e anemia (Hb ≤ 10g ou Ht ≤30%); (3) que compararam estratégias de transfusão de sangue liberal vs. restritiva; e (4) apresentaram dados sobre desfechos de interesse. Os critérios de exclusão foram (1) estudos incluindo pacientes com angina estável ou instável sem estratificação de dados para aqueles com IAM; (2) IM após bypass da artéria coronária ou intervenção coronária percutânea; (3) pacientes recebendo tratamento paliativo; ou (4) nenhum dado sobre os desfechos de interesse.
Extração dos dados
Dois autores (L.M. e R.F.) extraíram independentemente os dados de cada estudo usando um formulário padrão que incluía: autores, período de inclusão, ano de publicação do estudo, critérios de inclusão e exclusão, tamanho da amostra, período de seguimento, estratégias de transfusão, avaliação de IM e anemia, características basais do paciente, medicamentos usados no momento basal, dados de desfecho – número total de pacientes e número de eventos (desfechos binários), e definições de desfechos. Discordâncias foram resolvidas em um painel de discussão com um terceiro autor (A.N.).
Desfechos
Nosso desfecho primário pré-especificado foi mortalidade por todas as causas. Os desfechos secundários de eficácia incluíram (1) mortalidade cardiovascular; (2) IM recorrente; (3) Insuficiência Cardíaca (IC) aguda; (4) acidente vascular cerebral; (5) revascularização não programada; e (6) lesão renal aguda. Nossos desfechos de segurança foram (1) lesão pulmonar aguda; (2) infecção; e (3) reação alérgica grave. Comparamos diferenças na transfusão de sangue entre os estudos e os grupos de intervenção. Definições detalhadas de cada desfecho de cada estudo incluído estão apresentadas no Material Suplementar e método 3.
Avaliação da qualidade e risco de viés
Dois autores independentes (L.M. e R.F.) avaliaram o risco de viés nos ECRs incluídos usando o risco de viés da Cochrane (RoB2, do inglês Risk of Bias 2) para avaliar o risco de viés em estudos randomizados para os desfechos primários e secundários considerando os grupos com intenção de tratar.17 Na avaliação RoB2, a cada ensaio foi atribuído um risco alto, baixo ou incerto em cada um dos cinco domínios: viés de seleção, desempenho, detecção, atrito e de relato em relação aos desfechos primário e secundário. A avaliação GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluations) para recomendações, avaliação, desenvolvimento e verificação da qualidade da evidência foi realizada de acordo com o manual GRADE, e o resumo dos achados foi compilado por dois autores (L.M. e R.F.) usando o programa GRADEpro;GDT).18,19 Os cinco domínios GRADE (risco de viés, inconsistência, evidência indireta, imprecisão, e viés de publicação) foram usados para categorizar o nível de certeza como alto, moderado, baixo ou muito baixo. A avaliação GRADE foi realizada para todos os desfechos relatados pelos três ensaios incluídos. Discordâncias foram resolvidas por um terceiro autor (A.N.). O teste de Egger não foi realizado dado o pequeno número de estudos incluídos (n<10), como recomendado pela Cochrane.14
Análise estatística
As análises estatísticas foram conduzidas de acordo com as recomendações da Cochrane.14 Para acomodar heterogeneidades metodológicas e clínicas dos diferentes estudos, estimativas do efeito do tratamento foram agrupados usando um modelo de efeitos aleatórios de Mantel-Haenszel. Dado o número limitado de estudos, a estimativa da máxima verossimilhança foi usada para calcular a variância de heterogeneidade τ2.14 Desfechos binários e contínuos foram resumidos usando a razão de risco (RR) e a diferença entre as médias (DM), respectivamente, e seus respectivos intervalos de confiança de 95% (IC 95%). Os efeitos do tratamento foram bicaudais e considerados estatisticamente significativos se p<0,05. Avaliamos a heterogeneidade usando a estatística Q de Cochrane e a estatística I2 de Higgins e Thompson, com p<0,10 indicando significância estatística.20 Também foi realizada a análise de sensibilidade leave-one-out para assegurar a robustez dos nossos achados. Utilizamos o programa R, versão 4.2.2 e o pacote "meta" para os cálculos e gráficos.21 O código R reprodutível está disponível no Material Suplementar e métodos 4.
Para melhor avaliar potenciais erros do tipo 1 e do tipo 2, conduzimos uma Análise Sequencial de Ensaios (TSA, do inglês trial sequential analysis) para mortalidade por todas as causas.22 Usamos um modelo de efeitos aleatórios com IC 95%, um eixo de informação com tamanho amostra, erro tipo 1 com limiar bicaudal de 5%, e poder de 80%. O ajuste dos limiares para o escore Z foi baseado na função de consumo de O'Brien–Fleming. A TSA foi realizada usando o programa TSA versão 0.9.5.10 beta (Copenhagen Trial Unit, Centre for Clinical Intervention Research, Rigshospitalet, Copenhagen, Dinamarca).23
ResultadosSeleção dos estudos e características basais
A busca sistemática gerou 4187 artigos e resumos (Figura 1). Após remoção das duplicatas e estudos que preencheram os critérios de exclusão com base na revisão de títulos e resumos, 56 artigos foram identificados e revisados na íntegra para possível inclusão. Finalmente, quatro artigos preencheram os critérios de inclusão e foram analisados, mas um estudo foi removido dada a ausência de dados estratificados para os pacientes com IAM, uma vez que este estudo também incluiu pacientes sem IAM.24 As razões para as exclusões na revisão dos artigos completos estão detalhadas na eTabela 1 do material suplementar. Incluímos 4217 pacientes, com 2115 (50,2%) alocados para receberem transfusão sanguínea restritiva e 2100 (49,8%) alocados para a estratégia de transfusão liberal. A idade média dos pacientes foi 72,8 anos (72,1-77,0 anos), e 45% (42,2-48,0%) eram do sexo feminino (Tabela 1). Em todos os três estudos, os desfechos de interesse foram avaliados em 30 dias. Definições das estratégias de transfusão liberal e restritiva em cada estudo estão detalhadas na eTabela 2 do material suplementar. As características clínicas iniciais dos pacientes incluídos estão resumidas na eTabela 3 do material suplementar.
Rastreamento e seleção dos estudos.
Características basais dos estudos e dos pacientes incluídos
Características do estudo
MINT, 2023 (N = 3504)
REALITY, 2021 (N = 668)
CRIT, 2011 (N = 45)
Principais critérios de inclusão
Idade ≥ 18 anos IAM Hb <10 g/dL
Idade ≥ 18 anos IAM Hb 7-10 g/dL
IAM Ht ≤ 30% em 72 horas do início dos sintomas
Restritiva (N =1749)
Liberal (N =1755)
Restritiva (N =342)
Liberal (N =324)
Conservadora (N =24)
Liberal (N =21)
Estratégia de transfusão, (%)
Hb 7 ou 8 g/dL, (50)
Hb <10 g/dL, (50)
Hb <8 g/dL, (51)
Hb <10 g/dL, (49)
Ht <24%, (53)
Ht <30%, (47)
Idade em anos, média ± DP
72,2 ±11,5
72,1 ±11,6
78 (69-85)
76 (69-84)
70,3 ±14,3
76,4 ±13,5
Sexo feminino, No. (%)
774 (44,3)
819 (46,7)
141 (41,2)
140 (43,2)
11 (46)
11 (52)
Hipertensão, No. (%)
1478 (84,5)
1498 (85,4)
272 (79,5)
256 (79,0)
18 (75)
19 (91)
Dislipidemia, No. (%)
1123 (64,2)
1147 (65,4)
189 (55,3)
201 (62,0)
15 (63)
16 (76)
Diabetes, No. (%)
948 (54,2)
948 (54,0)
176 (51,5)
158 (48,8)
13 (54)
17 (81)
Tabagismo atual, No. (%)
273 (16,6)
275 (16,6)
51 (16,1)
41 (14,0)
8 (33)
2 (10)
Histórico de eventos (antes do índice) N. (%)
IM
589 (33,7)
549 (33,1)
121 (35,4)
119 (36,7)
NA
NA
ICP
623 (35,6)
577 (32,9)
114 (33,3)
111 (34,3)
6 (25)
5 (24)
CABG
372 (21,3)
390 (22,2)
44 (12,9)
42 (13,0)
4 (17)
6 (29)
Insuficiência Cardíaca Aguda
527 (30,1)
539 (30,7)
44 (12,9)
38 (11,7)
NA
NA
Anemia crônica
735 (42,0)
758 (43,2)
61 (17,8)
62 (19,1)
NA
NA
Câncer
397 (22,7)
372 (21,2)
67 (19,5)
62 (19,1)
NA
NA
DRT
797 (45,6)
810 (46,2)
25 (7,3)
30 (9,3)
NA
NA
IAM índice, N. (%)
IAMSSST
1430 (81,8)
1418 (80,8)
234 (68,4)
231 (71,3)
13 (54)
14 (67)
STEMI
319 (18,2)
337 (19,2)
108 (31,6)
93 (28,7)
11 (46)
7 (33)
Achados antes da randomização
FEVE %, média ± DP
47,3 ±13,4
47,5 ±13,7
ND
ND
39 ±15
47 ±13
Creatinina, mediana (Q1, Q3) ou média ± DP
1,4 (0,9, 2,6)
1,4 (0,9, 2,5)
1,3 (0,9, 2,0)
1,2 (0,9, 2,2)
2,4 ± 2,3
2,9 ± 2,3
Hb*, média ± DP
8,6 ±0,8
8,6 ±0,8
9,0 ±0,8
9,1 ±0,8
NA
NA
Sangramento ativo, N. (%)
246 (14,1)
213 (12,1)
36 (10,5)
49 (15,1)
NA
NA
Hemácias (bolsas), média ± DP
0,7 ±1,6
2,5 ±2,3
2,9 ±3,7
2,8 ±2,7
1,6 ± 2,0
2,5 ±1,3
Hb no ensaio CRIT foi estimada como Ht/3.39 Todos os estudos adotaram um p< 0,05 como significância estatística; IAM: infarto agudo do miocárdio; CABG: bypass da artéria coronária; DRT: doença renal terminal; Hb: hemoglobina; ND: não disponível; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; IM: infarto do miocárdio; IAMSSST: infarto agudo do miocárdio sem elevação do Segmento ST; ICP: intervenção coronária percutânea; Q1 e Q3, primeiro e terceiro quartis; ECR: ensaio clínico randomizado; DP: desvio padrão; IAMSST: infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST.
Desfechos de eficácia
Em pacientes com anemia associada a IAM, não houve diferenças estatisticamente significativas entre as estratégias restritiva e liberal para mortalidade por todas as causas (Figura 2A), mortalidade cardiovascular (Figura 2B), IM recorrente (Figura 2C), IC aguda (Figura 2D), revascularização não programada (Figura 2E), acidente vascular cerebral (Figura 2F), e lesão renal aguda (Figura 2G).
Desfechos da estratégia de transfusão restritiva versus transfusão liberal em pacientes com infarto agudo do miocárdio e anemia em 30 dias; (A) mortalidade por todas as causas; (B) infarto agudo do miocárdio recorrente; (C) infarto agudo do miocárdio recorrente; (D) insuficiência cardíaca aguda; (E) revascularizações não programadas; (F) acidente vascular cerebral; (G) lesão renal aguda; CRIT: Conservative Versus Liberal Red Cell Transfusion in Acute Myocardial Infarction (the CRIT Randomized Pilot Study);12 MINT: Restrictive or Liberal Transfusion Strategy in Myocardial Infarction and Anemia;13 REALITY: Effect of a Restrictive vs Liberal Blood Transfusion Strategy on Major Cardiovascular Events Among Patients With Acute Myocardial Infarction and Anemia;6 todos os estudos empregaram um valor de p< 0,05 como significância estatística.
Os resultados foram robustos e consistentes com os resultados primários quando a análise leave-one-out foi conduzida para mortalidade por todas as causas, IM recorrente, e IC aguda (Material suplementar eFigura 1).
Em uma avaliação da heterogeneidade entre os estudos, nós avaliamos a transfusão total usada em cada estudo. Enquanto o grupo da estratégia liberal mostrou um uso similar de transfusão em todos os ensaios, observou-se uma alta heterogeneidade de tratamento no grupo da estratégia restritiva. O número médio de unidades de hemácias nos ensaios MINT, CRIT e REALITY foram 0,7 (±1,6), 1,6 (±2,0), e 2,9 (±3,7) respectivamente, no grupo restritivo (Tabela 1, Figura 3A).6,12,13 No último estudo, vale destacar que o número total de unidades de bolsas de hemácias administradas no grupo restritivo foi ainda maior que no grupo da estratégia liberal (341 vs. 324) (Figura 3A).6 Esse resultado está significantemente associado com os desfechos dos estudos uma vez que observou-se uma mortalidade mais alta nos estudos que prescreveram um número menor de bolsas de hemácias no grupo restritivo (Figura 2 B). Esse achado provavelmente explica a heterogeneidade entre os estudos.
Diferença entre as médias de unidades de hemácias transfundidas (g/dL) (A) e tendência de mortalidade (B) na estratégia de transfusão restritiva versus estratégia de transfusão estratégia de transfusão liberal em pacientes com infarto agudo do miocárdio e anemia em 30 dias; CRIT: Conservative Versus Liberal Red Cell Transfusion in Acute Myocardial Infarction (the CRIT Randomized Pilot Study);<sup><xref ref-type="bibr" rid="B12">12</xref></sup> MINT: Restrictive or Liberal Transfusion Strategy in Myocardial Infarction and Anemia;<sup><xref ref-type="bibr" rid="B13">13</xref></sup> REALITY: Effect of a Restrictive vs Liberal Blood Transfusion Strategy on Major Cardiovascular Events Among Patients With Acute Myocardial Infarction and Anemia; todos os estudos empregaram um valor de p< 0,05 como significância estatística.
Desfechos de segurança
Não foram observadas diferenças entre os grupos quanto às reações alérgicas graves, infecção, e lesão pulmonar aguda ou insuficiência respiratória (Figura 4).
Desfechos de segurança da estratégia de transfusão restritiva versus estratégia de transfusão liberal em pacientes com infarto agudo do miocárdio e anemia em 30 dias; reações alérgicas (A), infecções (B), e lesão pulmonar aguda ou insuficiência respiratória (C); CRIT: Conservative Versus Liberal Red Cell Transfusion in Acute Myocardial Infarction (the CRIT Randomized Pilot Study);<sup><xref ref-type="bibr" rid="B12">12</xref></sup> MINT: Restrictive or Liberal Transfusion Strategy in Myocardial Infarction and Anemia;<sup><xref ref-type="bibr" rid="B13">13</xref></sup> REALITY, Effect of a Restrictive vs Liberal Blood Transfusion Strategy on Major Cardiovascular Events Among Patients With Acute Myocardial Infarction and Anemia; todos os estudos empregaram um valor de p< 0,05 como significância estatística.
Avaliação da qualidade e risco de viés
O risco de viés para cada um dos cinco domínios analisados (seleção, desempenho, detecção, atrito e vieses de relato) foi baixo e concordante entre os dois autores (L.M. e R.F.). O risco foi avaliado pela ferramenta RoB2 para os desfechos primários e secundários considerando os grupos com intenção de tratar para cada um dos três ensaios incluídos, resultando em um risco total de viés para cada estudo (Material Suplementar eTabela 4).
O nível final de certeza de evidência para o efeito estimado agrupado (restritivo vs. liberal) foi moderado para mortalidade por todas as causas, IM recorrente, e IC aguda – desfechos relatados em todos os ECRs incluídos. Para cada um desses desfechos, a imprecisão provocou a diminuição na certeza estatística dado que o potencial benefício e o potencial malefício de transfusão ficou dentro do intervalo de confiança (Material Suplementar eTabela 5).
Análise sequencial de ensaios
Na TSA da mortalidade por todas as causas, a curva-Z cumulativa não ultrapassou os limiares de monitoramento, incluindo futilidade. Ainda, o tamanho da amostra total não atingiu o tamanho da informação necessária (Figura 5). Em geral, esses resultados indicam ausência de diferença estatisticamente significativa na análise agrupada e, até o momento, não são suficientes para excluir definitivamente a possibilidade de um efeito de uma estratégia de transfusão liberal vs. transfusão restritiva para pacientes com IAM e anemia.
Análise Sequencial de Ensaios da estratégia de transfusão restritiva versus estratégia de transfusão liberal da mortalidade por todas as causas em 30 dias em pacientes com infarto agudo do miocárdio e anemia; CRIT: Conservative Versus Liberal Red Cell Transfusion in Acute Myocardial Infarction (the CRIT Randomized Pilot Study); MINT: Restrictive or Liberal Transfusion Strategy in Myocardial Infarction and Anemia; REALITY: Effect of a Restrictive vs Liberal Blood Transfusion Strategy on Major Cardiovascular Events Among Patients With Acute Myocardial Infarction and Anemia.
Discussão
No presente estudo, não encontramos diferenças estatisticamente significativas em desfechos de 30 dias entre uma estratégia de transfusão liberal versus restritiva para mortalidade por todas as causas, mortalidade cardiovascular, IM recorrente, revascularização não programada, IC, acidente vascular cerebral e lesão renal aguda em pacientes com IM agudo e anemia. De maneira similar, não houve diferenças significativas nos desfechos de segurança. Esses resultados continuaram robustos nas análises de sensibilidade leave-one-out para todos os desfechos. Contudo, observou-se uma heterogeneidade notável no resultado entre os estudos, o que parece ser ao menos em parte explicada pelas diferenças nas quantidades de bolsas de hemácias usadas nos grupos submetidos à estratégia restritiva nos diferentes ensaios.
A abordagem restritiva reduz o uso de um recurso crucial e limitado, bem como os riscos potenciais de efeitos colaterais associados. Porém, o suposto benefício de se manter os níveis de Hb mais elevados para aumentar a disponibilidade de oxigênio para a área de isquemia do miocárdio é plausível e justifica maiores investigações, embora alguns estudos sugiram que a oferta de oxigênio pode não ser aumentada por transfusões.25 Evidências sugerem que um estratégia de transfusão restritiva é segura em uma gama de cenários clínicos diferentes,1 e nossa análise corrobora isso ao documentar ausência de diferenças em qualquer dos desfechos de segurança entre os dois grupos.
Enquanto nenhuma diferença notável nos desfechos de segurança sugeriria que uma das duas estratégias seria a mais aceitável para uso de rotina, a logística de produtos hemoderivados é mais complexa que a maioria das terapias usadas rotineiramente. Os recursos são escassos, e qualquer potencial redução no seu uso pode ter um impacto significativo a partir de uma perspectiva social, uma vez que esses recursos podem ser direcionados a outros pacientes que os necessitam.26–28 Essa realocação de recursos escassos também pode levar a uma economia de gastos e a melhorias logísticas na implementação de seu uso.26 Assim, a menos que exista um benefício comprovado de estratégias de transfusão mais liberais, uma estratégia restritiva provavelmente ofereceria mais benefício à sociedade como um todo, já que não foi observado um impacto clínico importante nos pacientes individualmente.
No entanto, dado o profundo impacto desses resultados na prática clínica em unidades de terapia intensiva em todo o mundo, é necessária uma análise mais detalhada para uma implementação mais adequada da evidência atual. Nesse contexto, nossos resultados provêm novos achados esclarecedores na avaliação da heterogeneidade entre os estudos incluídos na presente metanálise. Enquanto o tratamento na estratégia foi surpreendentemente consistente entre os ensaios, houve uma grande variabilidade no uso de transfusão no grupo definido como "grupo de transfusão restritiva". Essa diferença não foi trivial, uma vez que variou de uma média de uma unidade de bolsa de hemácias por paciente a quase três unidades. Parte da heterogeneidade pode ser explicada pelas metas de Hb a ser atingidas após a transfusão no grupo restritivo entre os ensaios. No ensaio MINT,13 não foi necessária transfusão quando a Hb era inferior a 8g/dL e, consequentemente, esse foi o ensaio com a menor média de unidades de sangue transfundidas. Por outro lado, o ensaio REALITY6 tinha o alvo mais alto após a transfusão no grupo restritivo (98-10g/dL), o que se aproxima ao alvo pós-transfusão no grupo liberal (≥ 10 g/dL) nos ensaios MINT e CRIT.12,13
Outro ponto a ser considerado é a duração do seguimento. No ensaio REALITY,6 apesar do benefício observado na estratégia restritiva em curto prazo, os achados positivos não foram mantidos em um ano de seguimento.29 Esse resultado reforça a necessidade de um período de seguimento sequencial bem definido, estratificado por populações específicas. Até lá, o limiar para a transfusão deve ser individualizado, levando em consideração o contexto clínico do paciente.
A diferença na transfusão entre os dois grupos em cada ensaio é um parâmetro chave a ser explorado, uma vez que a eficácia de uma terapia só pode ser comprovada se o seu uso for consistentemente e significativamente diferente entre os dois grupos de estudo. Se o grupo controle (restritivo) receber quase a mesma quantidade de transfusões que o grupo tratamento (liberal), não serão esperadas diferenças nos desfechos. Em nossa análise, conseguimos demonstrar uma correlação direta entre a transfusão no braço controle e os desfechos observados (redução na taxa de mortalidade com um aumento na média de unidades de sangue transfundido no grupo restritivo). Embora a análise seja limitada pelo pequeno número de estudos (três), o pequeno tamanho amostral leva principalmente a um poder consideravelmente menor na análise; porém, isso não teria um impacto substancial sobre a taxa de resultados falso positivos.
Existem outras explicações potenciais para os achados que não fomos capazes de explorar, tais como a heterogeneidade entre os pacientes com IAM e anemia, além da impossibilidade de se considerar a Hb como um substituto ótimo para a disponibilidade de oxigênio.30–34 Ainda, o IAM engloba tanto pacientes com IAMSST como pacientes com IAMSSST, os quais geralmente exibem diferentes cargas isquêmicas, gravidade clínica, e prognóstico em 30 dias, contribuindo para uma heterogeneidade significativa dentro do trupo.30 Similarmente, os indivíduos com anemia aguda e crônica podem passar por diferentes adaptações fisiológicas à isquemia e à transfusão sanguínea, incluindo variações na curva de dissociação da oxi-hemoglobina.31,34 Nesse mesmo contexto, alterações nas hemácias, coletivamente chamadas como "lesões de armazenamento", podem impactar de maneira diferente o transporte de oxigênio pelas hemácias e a oferta de oxigênio no tecido, incluindo implicações fisiológicas potencialmente distintas de diferentes doadores das hemácias.35,36 Ainda, é plausível que pacientes com doença renal crônica concomitante possam ter uma resposta diferente à isquemia e à transfusão.34,37 Finalmente, dada a natureza heterogênea da anemia associada ao IAM e possíveis efeitos desequilibrados complexos na própria intervenção (transfusão sanguínea), essas duas estratégias de transfusão podem ter efeitos diferentes e opostos nos subgrupos distintos, o que pode não ser completamente desejável dado o poder limitado das análises dos subgrupos.38 Apesar de todas essas explicações alternativas para os achados serem plausíveis e potencialmente importantes, nenhuma delas contradiz os achados do presente estudo.
Quando esses resultados de heterogeneidade são contextualizados com nossa TSA, torna-se claro que as evidências existentes são insuficientes para corroborar o uso de uma das duas estratégias. Contudo, nossos resultados dão um direcionamento sobre como estudos futuros devam ser conduzidos para fornecer informações significativas para implementação dos resultados. Esses estudos devem não só focar na implementação adequada da estratégia de tratamento no braço liberal, mas também implementar, de modo controlado, a estratégia de transfusão no braço restritivo, para se obter uma diferença real de tratamento entre os grupos. Isso gera dúvidas sobre caso houvesse uma diferença significativa entre as duas estratégias, seu efeito provavelmente seria pequeno. No entanto, essa análise é limitada pela análise cumulativa dos dados de todos os ensaios incluídos. Se uma diferença entre tratamentos fosse assumida, como aquela relatada no ensaio MINT (um aumento em três vezes na quantidade de sangue utilizado), as diferenças calculadas nos desfechos relevariam a necessidade de um tamanho amostral muito menor.
Este estudo tem limitações. Primeiro, todos os três ECRs eram abertos dada a natureza da intervenção (transfusão de sangue). Segundo, a ausência de dados individuais dos pacientes não permitiu análises subgrupos específicos. E terceiro, os três estudos empregaram metas de transfusão ligeiramente diferentes.
Conclusão
Nesta metanálise de ECRs de pacientes com IAM e anemia, não houve diferença estatisticamente diferente entre a estratégia de transfusão restritiva e a estratégia de transfusão em 30 dias quanto à mortalidade por todas as causas, mortalidade cardiovascular, IM recorrente, revascularização não programada, insuficiência cardíaca aguda, lesão renal aguda, reação alérgica grave, infecção, lesão pulmonar aguda, e insuficiência respiratória. Entretanto, a heterogeneidade observada no uso de transfusão nos grupos controles (transfusão restritiva) provavelmente explica ao menos parte da variabilidade nos desfechos entre os ensaios. Os resultados direcionam a implementação de ensaios futuros para explorar essa questão.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.
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10.36660/abc.20240158iOriginal ArticleRestrictive versus Liberal Transfusion Strategies in Acute Myocardial Infarction and Anemia: A Meta-Analysis and Trial Sequential Analysis0000-0002-8559-3073FabianoRonaldo C.Conception and design of the researchAcquisition of dataAnalysis and interpretation of the dataWriting of the manuscriptCritical revision of the manuscript for content1*0009-0000-5435-6158MeloLaraConception and design of the researchAcquisition of dataWriting of the manuscriptCritical revision of the manuscript for content2*0000-0001-5995-6179NogueiraAllehAcquisition of dataAnalysis and interpretation of the dataStatistical analysisWriting of the manuscriptCritical revision of the manuscript for content30000-0001-9393-2445GewehrDouglas M.Conception and design of the researchAnalysis and interpretation of the dataStatistical analysisWriting of the manuscript40000-0002-1010-2428GenerosoGiulianoConception and design of the researchAnalysis and interpretation of the dataCritical revision of the manuscript for content50000-0003-3622-7605CardosoRhandersonConception and design of the researchAnalysis and interpretation of the dataCritical revision of the manuscript for content60000-0002-3711-1754BittencourtMarcio S.Conception and design of the researchAnalysis and interpretation of the dataWriting of the manuscriptCritical revision of the manuscript for content57PittsburghPAUSADepartment of Internal Medicine, University of Pittsburgh Medical Center (UPMC), Pittsburgh, PA – USAFarmingtonCTUSADepartment of Internal Medicine, University of Connecticut, Farmington, CT – USASalvadorBABrazilEscola Bahiana de Medicina e Saúde Pública, Salvador, BA – BrazilCuritibaPRBrazilInstituto do Coração, Curitiba, PR – BrazilSão PauloSPBrazilCentro de Pesquisa Clínica e Epidemiológica - Universidade de São Paulo, São Paulo, SP – BrazilBostonMAUSADivision of Cardiovascular Medicine, Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA – USAPittsburghPAUSADepartment of Cardiology, University of Pittsburgh Medical Center (UPMC), Pittsburgh, PA – USAMarcio S. Bittencourt • University of Pittsburgh Medical Center Presbyterian Hospital – 200 Lothrop St, suite A-429, Pittsburgh, Pennsylvania, 15213 – USA E-mail: msbittencourt@mail.harvard.edu
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
The authors contributed equally to this work.
AbstractBackground:
The optimal transfusion strategy in acute myocardial infarction (AMI)-associated anemia remains uncertain.
Objectives:
To compare all-cause mortality between liberal versus restrictive transfusion strategies in patients with AMI-associated anemia, using a meta-analytic approach.
Methods:
Pubmed, Embase, and ClinicalTrials.gov were systematically searched for randomized controlled trials (RCTs) comparing liberal and restrictive transfusion strategies in AMI-associated anemia. Random-effects meta-analysis and trial sequential analysis (TSA) were conducted to compare blood use, efficacy, and safety endpoints. The p-values were 2-sided with an α of 0.05.
Results:
In a pooled analysis involving 4,217 participants from three RCTs followed-up for 30 days, no statistically significant differences emerged between restrictive and liberal strategies in all-cause mortality (RR 1.03; 95% CI 0.67–1.57; p=0.90) and other efficacy endpoints (recurrent AMI, unscheduled revascularization, acute heart failure, stroke, and acute kidney injury), as well as in safety endpoints including allergic reactions, infection, and acute lung injury. TSA did not reach futility boundaries. In patients assigned to restrictive strategy, substantial differences in transfusion use were observed across RCTs, correlating with mortality rates, and likely accounting for between-study heterogeneity in treatment effects.
Conclusions:
In patients with AMI-associated anemia, there is no clear superiority between liberal and restrictive transfusion strategies in all-cause mortality or other major outcomes in 30 days. However, the heterogeneity observed in blood use between the restrictive groups likely explains variable findings across RCTs.
The optimal threshold for red blood cell (RBC) transfusion in patients with acute myocardial infarction (AMI) and anemia remains undefined.1 Growing evidence suggests no statistical distinction in 30-day mortality or major clinical outcomes between restrictive and liberal transfusion strategies in a range of diverse conditions.1–11
A restrictive transfusion strategy is generally associated with a substantial reduction in RBC transfusions across various clinical scenarios.1 Nevertheless, there is a theoretical potential clinical benefit of a liberal transfusion strategy, aiming for higher hemoglobin (Hb) levels to increase oxygen availability in patients with AMI and anemia. Two prior randomized controlled trials (RCTs) comparing restrictive and liberal transfusion thresholds in patients with AMI and anemia revealed superiority for a primary composite outcome (in-hospital death, recurrent myocardial infarction, or new or worsening heart failure);12 and a non-inferiority for a major adverse cardiovascular event (all-cause death, stroke, recurrent myocardial infarction, or emergency revascularization)6 in 30-day between the two strategies.6,12
The most recent and largest RCT to date, involving 3504 patients suggested a trend towards lower mortality in the liberal group.13 Given the uncertainty of optimal transfusion strategy in patients with AMI and anemia and the conflicting findings suggested by this recent largest trial,13 we conducted a systematic review and meta-analysis comparing liberal versus restrictive transfusion strategies in this population (Central Illustration).
Methods
This systematic review and meta-analysis was performed and reported following the Cochrane Collaboration Handbook for Systematic Reviews of Interventions and the Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis (PRISMA) Statement guidelines (Supplementary material and Methods 1).14,15 The meta-analysis protocol was prospectively registered at the International Prospective Register of Systematic Reviews (PROSPERO; CRD42023484239).16
Data source and search strategy
We systematically searched PubMed (MEDLINE), Embase, Cochrane, and ClincalTrials.gov from database inception to November 16, 2023, and without language restrictions. The search terms included "myocardial infarction", "acute coronary syndrome", and "blood transfusion". The complete search strategy for each database is provided in Supplementary material and Methods 2. After removing duplicates, two authors (L.M. and R.F.) screened titles and abstracts and independently assessed full-text articles for inclusion based on prespecified criteria. Discrepancies were resolved in a panel discussion with a third author (A.N.). Moreover, we used backward snowballing (i.e., review of references) to identify relevant references from articles identified in the original search.17
Eligibility criteria
We considered studies eligible for inclusion if they (1) were RCTs; (2) enrolled adult patients (≥ 18 years of age) with ST-segment elevation (STEMI) or non-ST-segment elevation myocardial infarction (NSTEMI) and anemia (Hb ≤10 g or hematocrit Ht ≤30%); (3) compared restricted versus liberal blood transfusion strategies; and (4) presented data regarding any endpoints of interest. Exclusion criteria were: (1) studies including patients with stable or unstable angina without stratifying data for those with AMI; (2) myocardial infarction (MI) occurring after coronary artery bypass grafting or percutaneous coronary intervention; (3) patients receiving palliative treatment; or (4) no data reported for any outcomes of interest.
Data extraction
Two authors (L.M. and R.F.) independently extracted the data from each study using a standardized form including: authors, enrollment period, study publication year, inclusion and exclusion criteria, sample size, follow-up period, transfusion strategies, MI and anemia assessments, baseline patient characteristics, baseline patients’ medications, endpoint data – total number of patients and number of events (binary endpoints), and endpoint definitions. Disagreements were resolved in a panel discussion with a third author (A.N.).
Endpoints
Our prespecified primary endpoint was all-cause mortality. The secondary efficacy endpoints included (1) cardiovascular mortality; (2) recurrent MI; (3) acute heart failure (HF); (4) stroke; (5) unscheduled revascularization; and (6) acute kidney injury. Our safety endpoints were (1) acute lung injury; (2) infection; and (3) severe allergic reaction. We compared differences in blood transfusion between studies and intervention groups. Detailed endpoint definitions for each included study are provided in Supplementary material and Methods 3.
Quality assessment and risk of bias
Two independent authors (L.M. and R.F.) assessed the risk of bias in the included RCTs using Cochrane's Risk of Bias (RoB 2) tool for assessing the risk of bias in randomized studies for the primary and secondary endpoints considering intention-to-treat groups.17 In the RoB 2 evaluation, each trial was scored as high risk, low risk, or some concerns in each of the five domains: selection, performance, detection, attrition, and reporting biases for the primary and secondary endpoints. The GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluations) assessments of evidence quality was performed according to the GRADE handbook, and the summary of findings was compiled independently by the two authors (L.M. and R.F.) using the GRADEpro/GDT software.18,19 The five GRADE domains (risk of bias, inconsistency, indirections, imprecision, and publication bias) were used to categorize the level of certainty as high, moderate, low, or very low. The GRADE assessment was performed for all outcomes reported by the three included trials. Disagreements were resolved in a panel discussion with a third author (A.N.). Egger's test was not performed given the small number of included studies (n < 10), as recommended by Cochrane.14
Statistical analysis
The statistical analyses were conducted in line with Cochrane recommendations.14 To accommodate anticipated methodological and clinical heterogeneities across studies, treatment effect estimates were pooled using the Mantel-Haenszel random-effects model. Due to the limited number of studies, the restricted maximum likelihood estimator was used to calculate heterogeneity variance τ2.14 Binary and continuous endpoints were summarized using risk ratios (RR) and mean differences (MD), respectively, along with their respective 95% confidence intervals (CI). Treatment effects were two-tailed and considered statistically significant at p <0.05. We assessed heterogeneity with Cochrane's Q statistic and Higgins and Thompson's I2 statistic, with p ≤ 0.10 indicating statistical significance.20 Leave-one-out sensitivity analyses were also conducted to ensure the robustness of our findings. We used R version 4.2.2 and the extension package "meta" for all calculations and graphics.21 The full reproducible R code is available in Supplementary material and Methods 4.
To better assess potential type 1 and type 2 errors, we performed a trial sequential analysis (TSA) for all-cause mortality.22 We used a random-effects model with 95% CI, an information axis with sample size, type 1 error with 5% two-sided boundary, and power of 80%. The adjustment of the thresholds for the Z score was based on the O'Brien–Fleming alpha spending function. TSA was performed using the TSA program version 0.9.5.10 beta (Copenhagen Trial Unit, Centre for Clinical Intervention Research, Rigshospitalet, Copenhagen, Denmark).23
ResultsStudy selection and baseline characteristics
The systematic search yielded 4,187 articles and abstracts (Figure 1). After removing duplicates and studies that met the exclusion criteria based on title and abstract review, 56 articles were retrieved and reviewed in full for possible inclusion. Finally, four studies met the inclusion criteria and were analyzed, but one study was removed due to the absence of stratified data for the AMI patients, as this study also included patients without AMI.24 The reasons for exclusions in the full-text review are detailed in Supplementary material eTable 1. We included 4,217 patients, with 2,115 (50.2%) assigned to restrictive blood transfusion and 2,100 (49.8%) assigned to liberal blood transfusion strategy. Mean age of patients was 72.8 years (range, 72.1-77.0 years), and 45% (range, 42.2-48.0%) were female (Table 1). In all three studies, the outcomes of interest were assessed at 30 days. Definitions of restrictive and liberal transfusion strategies in each study are detailed in Supplementary material eTable 2. Supplementary material eTable 3 summarize the clinical baseline characteristics of the included patients.
Study screening and selection.
Baseline characteristics of included studies and patients
Study Characteristics
MINT, 2023 (N = 3504)
REALITY, 2021 (N = 668)
CRIT, 2011 (N = 45)
Key inclusion criteria
Age ≥ 18 years AMI Hb <10 g/dL
Age ≥ 18 years AMI Hb 7-10 g/dL
AMI Ht ≤ 30% within 72 hours of symptom onset
Restrictive (N =1749)
Liberal (N =1755)
Restrictive (N =342)
Liberal (N =324)
Conservative (N =24)
Liberal (N =21)
Transfusion strategy, (%)
Hb 7 or 8 g/dL, (50)
Hb <10 g/dL, (50)
Hb <8 g/dL, (51)
Hb <10 g/dL, (49)
Ht <24%, (53)
Ht <30%, (47)
Age in years, mean ± SD
72.2 ±11.5
72.1 ±11.6
78 (69-85)
76 (69-84)
70.3 ±14.3
76.4 ±13.5
Female sex, No. (%)
774 (44.3)
819 (46.7)
141 (41.2)
140 (43.2)
11 (46)
11 (52)
Hypertension, No. (%)
1478 (84.5)
1498 (85.4)
272 (79.5)
256 (79.0)
18 (75)
19 (91)
Dyslipidemia, No. (%)
1123 (64.2)
1147 (65.4)
189 (55.3)
201 (62.0)
15 (63)
16 (76)
Diabetes, No. (%)
948 (54.2)
948 (54.0)
176 (51.5)
158 (48.8)
13 (54)
17 (81)
Current tobacco smoking, No. (%)
273 (16.6)
275 (16.6)
51 (16.1)
41 (14.0)
8 (33)
2 (10)
History before index, No. (%)
MI
589 (33.7)
549 (33.1)
121 (35.4)
119 (36.7)
NA
NA
PCI
623 (35.6)
577 (32.9)
114 (33.3)
111 (34.3)
6 (25)
5 (24)
CABG
372 (21.3)
390 (22.2)
44 (12.9)
42 (13.0)
4 (17)
6 (29)
Acute Heart failure
527 (30.1)
539 (30.7)
44 (12.9)
38 (11.7)
NA
NA
Chronic anemia
735 (42.0)
758 (43.2)
61 (17.8)
62 (19.1)
NA
NA
Cancer
397 (22.7)
372 (21.2)
67 (19.5)
62 (19.1)
NA
NA
ESRD
797 (45.6)
810 (46.2)
25 (7.3)
30 (9.3)
NA
NA
Index AMI, No. (%)
NSTEMI
1430 (81.8)
1418 (80.8)
234 (68.4)
231 (71.3)
13 (54)
14 (67)
STEMI
319 (18.2)
337 (19.2)
108 (31.6)
93 (28.7)
11 (46)
7 (33)
Findings before randomization
LVEF %, mean ± SD
47.3 ±13.4
47.5 ±13.7
NA
NA
39 ±15
47 ±13
Creatinine, median (Q1, Q3) or mean ± SD
1.4 (0.9, 2.6)
1.4 (0.9, 2.5)
1.3 (0.9, 2.0)
1.2 (0.9, 2.2)
2.4 ± 2.3
2.9 ± 2.3
Hb*, mean ± SD
8.6 ±0.8
8.6 ±0.8
9.0 ±0.8
9.1 ±0.8
NA
NA
Active bleeding, No. (%)
246 (14.1)
213 (12.1)
36 (10.5)
49 (15.1)
NA
NA
pRBC, mean ± SD
0.7 ±1.6
2.5 ±2.3
2.9 ±3.7
2.8 ±2.7
1.6 ± 2.0
2.5 ±1.3
Hb in the CRIT trial was estimated as Ht/3.39 All studies assumed p< 0.05 as statistical significance. AMI: acute myocardial infarction; CABG: coronary-artery bypass grafting; ESRD: end-stage renal disease; Hb: hemoglobin; NA: not available; LVEF: left ventricular ejection fraction; MI: myocardial infarction; NSTEMI: non-ST-segment elevation myocardial infarction; pRBC: packed red blood cell; PCI: percutaneous coronary intervention; Q1 and Q3, first and third quartiles; RCT: randomized controlled trial; RBC: red blood cell; SD: standard deviation; STEMI: ST-segment elevation myocardial infarction.
Efficacy endpoints
In patients with AMI-associated anemia, there were no statistically significant differences between restrictive and liberal strategies for all-cause mortality (Figure 2A), cardiovascular mortality (Figure 2B), recurrent MI (Figure 2C), acute HF (Figure 2D), unscheduled revascularization (Figure 2E), stroke (Figure 2F), and acute kidney injury (Figure 2G).
Outcomes of restrictive versus liberal transfusion strategy in patients with acute myocardial infarction and anemia in 30 days. Caption: All-cause mortality (A), cardiovascular mortality (B), recurrent myocardial infarction (C), acute heart failure (D), unplanned revascularizations (E), stroke (F), and acute kidney injury (G); CRIT, Conservative Versus Liberal Red Cell Transfusion in Acute Myocardial Infarction (the CRIT Randomized Pilot Study);12 MINT: Restrictive or Liberal Transfusion Strategy in Myocardial Infarction and Anemia;13 REALITY: Effect of a Restrictive vs Liberal Blood Transfusion Strategy on Major Cardiovascular Events Among Patients With Acute Myocardial Infarction and Anemia.6 All studies assumed p< 0.05 as statistical significance.
The results were robust and consistent with the primary results when a leave-one-out analysis was performed for all-cause mortality, recurrent MI, and HF (Supplementary material eFigure 1).
In an additional assessment of the heterogeneity across studies, we evaluated the total transfusion used in each study. While the liberal strategy group showed a similar usage of transfusion in all trials, there was a high heterogeneity of treatment in the restrictive group. The mean RBC units in the MINT trial, CRIT, and REALITY were 0.7 (±1.6), 1.6 (±2.0), and 2.9 (±3.7), in the restrictive group respectively (Table 1, Figure 3A).6,12,13 In this last study, it is worth noting that the total number of packed RBC units administered in the restrictive group was even higher than that in the liberal strategy (342 vs 324) (Figure 3A).6 This finding is significantly associated with the studies’ outcomes as there is a higher observed mortality in studies prescribing fewer packed RBC units in the restrictive group (Figure 3B). This finding likely explains the heterogeneity across studies.
Mean packed red blood cell transfused units (g/dL) difference (A) and mortality trend (B) in restrictive versus liberal transfusion strategy in patients with acute myocardial infarction and anemia in 30 days. CRIT, Conservative Versus Liberal Red Cell Transfusion in Acute Myocardial Infarction (the CRIT Randomized Pilot Study);12 MINT: Restrictive or Liberal Transfusion Strategy in Myocardial Infarction and Anemia;13 REALITY: Effect of a Restrictive vs Liberal Blood Transfusion Strategy on Major Cardiovascular Events Among Patients With Acute Myocardial Infarction and Anemia;6All studies assumed p< 0.05 as statistical significance.
Safety endpoints
There were no differences between groups for severe allergic reaction, infection, acute lung injury or respiratory failure (Figure 4).
Safety endpoints of restrictive versus liberal transfusion strategy in patients with acute myocardial infarction and anemia in 30 days. Caption: Allergic reactions (A), infections (B), and acute lung injury or respiratory failure (C). Trials abbreviations same as Figure 2. All studies assumed p< 0.05 as statistical significance.
Quality assessment and risk of bias
The risk of bias for each of the five domains examined (selection, performance, detection, attrition, and reporting biases) was low and concordant between the two authors (L.M. and R.F.). The risk was assessed by RoB 2 tool for the primary and secondary endpoints considering intention-to-treat groups for each of the three included trials, resulting in an overall risk of bias for each study (Supplement material eTable 4).
The final level of evidence certainty for the pooled estimated effect (restrictive vs. liberal) was moderate for all-cause mortality, recurrent MI, and acute HF – outcomes reported in all included RCTs. For each of these outcomes, imprecision drove the downgrade given the potential benefit and potential harm within the Heart failure (Supplementary material eTable 5).
Trial sequential analysis
In the TSA of all-cause mortality, the cumulative Z-curve did not surpass the monitoring boundaries, including futility, nor did the total sample size reach the required information size line (Figure 5). Overall, these findings indicate absence of statistically significant difference in the pooled analysis and, thus far, they are insufficient to definitively exclude the possibility of an effect of a restrictive vs. liberal transfusion strategy for patients with AMI and anemia.
Trial Sequence Analysis of Restrictive vs liberal transfusion strategy on all-cause mortality within 30 days in patients with acute myocardial infarction and anemia. CRIT, Conservative Versus Liberal Red Cell Transfusion in Acute Myocardial Infarction (the CRIT Randomized Pilot Study); MINT: Restrictive or Liberal Transfusion Strategy in Myocardial Infarction and Anemia; REALITY, Effect of a Restrictive vs Liberal Blood Transfusion Strategy on Major Cardiovascular Events Among Patients With Acute Myocardial Infarction and Anemia.
Discussion
In the present study, we found no significant differences in 30-day outcomes between a restrictive and liberal transfusion strategy for all-cause mortality, cardiovascular mortality, recurrent MI, unscheduled revascularization, HF, stroke, and acute kidney injury in patients with acute MI and anemia. Similarly, there were no significant differences in safety endpoints. These results remained robust in leave-one-out sensitivity analyses for all outcomes. However, there was a notable heterogeneity in the results across studies which seems to be at least partially explained by the differences in the amount of packed red blood cells used in the restrictive group across trials.
The restrictive approach mitigates the use of a limited and crucial resource and reduces potential risks for associated side effects. However, hypothesized benefit of maintaining higher Hb levels to increase oxygen availability to the ischemic myocardial area is plausible and justifies additional investigation though some studies suggest oxygen delivery might not be increased by transfusions.25 The accumulated evidence suggests that a restrictive transfusion strategy is safe in a range of clinical scenarios,1 and our current analysis supports this by documenting no differences in any of the safety endpoints between the two groups.
While no distinguishable differences in safety outcomes would suggest that either strategy would be routinely acceptable, the logistics of blood-derived products are more complex than most routinely used therapies. Blood resources are scarce, and any potential reduction in use can have a significant impact from a societal perspective as those resources can be directed to other patients in need.26–28 This reallocation of scarce resources can also lead to cost savings as well as logistical improvements in the implementation of their use.26 Thus, unless there is a proven benefit of more liberal transfusion strategies, a restrictive strategy would be more likely beneficial to society as a whole as no distinguishable clinical impact is noted for individual patients.
However, given the profound impact of those findings on routine clinical practice in cardiac intensive care units across the world, a more granular analysis is needed to allow for adequate implementation of current evidence. Within this context, our results provide novel insightful findings in the assessment of heterogeneity across the studies included in the present meta-analysis. While the treatment in the liberal strategy was impressively consistent across trials, there was substantial variability in the use of transfusion in what was defined as the "restrictive transfusion group". This difference was nontrivial as it varied from an average of less than 1 unit of packed RBC per patient to as high as almost three units. Some of this heterogeneity may be explained by the posttransfusion Hb targets in the restrictive group across trials. The MINT trial13 did not require transfusion when Hb < 8 g/dL, as a result, it was the trial with the lowest mean units of blood transfused. On the contrary, the REALITY trial6 had the highest upper limit posttransfusion target in the restrictive group (8 – 10 g/dL) which approximates to the posttransfusion target in the liberal group (≥ 10 g/dL) in the MINT and CRIT trials.12,13
Another point to be weighted is the duration of follow-up. In the REALITY trial,6 despite the observed benefit of the restrictive strategy in the short term, the positive findings were not sustained at one year of follow up.29 This finding reinforces the need for a well-defined sequential follow-up period, stratified by specific populations. Until then, the threshold to transfuse should be individualized, taking into consideration the patient's clinical context.
The difference in transfusion between the two groups in each trial is a key parameter to be explored as therapy can only be proven to show efficacy if its use is consistently and meaningfully different between the two study groups. If the control (restrictive) group receives almost as many transfusions as the treatment (liberal) group, no difference in outcomes should be expected. In our current analysis, we were able to show a direct correlation between the transfusion in the control arm and the observed outcomes (mortality rate reduction with an increase in mean units of blood transfused in the restrictive control group). While the analysis is limited by the small number of studies (three), the small sample size mainly leads to a considerably lower power in the analysis, but it would not have a substantial impact on the rate of false positive findings.
There are other potential explanations for the findings that we were unable to explore such as the heterogeneity among patients with AMI and anemia, along with the impracticality of considering Hb as an optimal surrogate for oxygen availability.30–34 Also, AMI encompasses patients with STEMI and NSTEMI, who often exhibit distinct ischemic burdens, clinical severity, and 30-day prognosis, contributing to significant within-group heterogeneity.30 Similarly, individuals with acute and chronic anemia may undergo different physiological adaptations to ischemia and blood transfusion, including variations in the optimal Hb-oxygen dissociation curve.31,34 Within the same aspect, RBC changes, collectively referred to as ‘storage lesion’, may impact RBCs’ oxygen transport and tissue delivery differently in distinct patients, including the potentially distinct physiological implications of RBCs from different RBCs’ donors.35,36 Additionally, it is plausible that patients with concurrent advanced chronic kidney disease may have a different response to ischemia and transfusion.34,37 Finally, given the heterogeneous pathophysiological nature of AMI-associated anemia and possible complex and unbalanced effects on the intervention itself (blood transfusion), these two transfusion strategies may have different and opposing effects on distinct subgroups, which may not be fully appreciated due to the known power limitations of subgroup analyses.38 While all those other alternative explanations for the findings are plausible and potentially important, none of them conflicts or contradicts our current findings.
When these findings about heterogeneity are contextualized with our TSA it becomes clear that current evidence is insufficient to clearly support one of the two strategies. However, our results provide guidance on how future studies in the field should be conducted to provide meaningful information for implementation of results. These studies should not only focus on adequate implementation of the treatment strategy in the liberal arm, but also perform a controlled implementation of transfusion in the restrictive arm to allow for a real difference in treatment between groups.
It is worth noting that the required information size from the TSA suggests that 77,885 patients would be needed to conclusively address this clinical question. This raises concerns that even if there was a significant difference between the two strategies, its effect would likely be small. However, this analysis is constrained by the cumulative sum analysis of the data of all included trials. If a difference between treatments was assumed, like that reported in the MINT trial (a three-fold increase in blood use), the calculated differences in outcomes would lead to a much smaller sample size requirement.
This study has limitations. First, all three RCTs were open-label due to the nature of the intervention (blood transfusion). Second, the absence of individual patient-level data precluded specific subgroup analyses. And third, the three studies used slightly different transfusion targets.
Conclusion
In this meta-analysis of RCTs of patients with AMI and anemia, there was no statistical difference between restrictive and liberal transfusion strategies within 30 days for all-cause mortality, cardiovascular mortality, recurrent MI, unscheduled revascularization, acute heart failure, stroke, acute kidney injury, severe allergic reaction, infection, acute lung injury or respiratory failure. However, observed heterogeneity in transfusion use in the control (restrictive transfusion) groups likely explains at least part of the variability in outcomes across trials. The current results inform how to better implement future trials to explore this question.
There were no external funding sources for this study.
This study is not associated with any thesis or dissertation work.
This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.