Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC SbtNW87KvqqdF94RyFB9VHq S0066-782X2024000900302 00302 10.36660/abc.20240083 Artigo Original Marcador Prognóstico Eletrocardiográfico na Hipertensão Arterial Pulmonar: Tempo de RS 0000-0001-9823-1613 Koyun Emin Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 0000-0003-3416-5965 Sahin Anil Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 2 0000-0002-9832-8981 Yilmaz Ahmet Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 2 0000-0003-0053-9594 Dindas Ferhat Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 3 0000-0003-1419-3950 Cerik Idris Bugra Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 4 0000-0001-8456-007X Koyun Gorkem Berna Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 5 Sivas Numune Hospital Department of Cardiology Sivas Turquia Sivas Numune Hospital, Department of Cardiology, Sivas – Turquia Sivas Cumhuriyet University Hospital Department of Cardiology Sivas Turquia Sivas Cumhuriyet University Hospital, Department of Cardiology, Sivas – Turquia Usak University Training and Research Hospital Department of Cardiology Usak Turquia Usak University Training and Research Hospital, Department of Cardiology, Usak – Turquia Ordu University Training and Research Hospital Department of Cardiology Ordu Turquia Ordu University Training and Research Hospital, Department of Cardiology, Ordu – Turquia Sivas Cumhuriyet University Hospital Sivas Turquia Sivas Cumhuriyet University Hospital, Department of Chest Disease, Sivas – Turquia Emin Koyun • Sivas Numune Hospital Department of Cardiology, 58000 – Turquia E-mail: eminkoyun.93@gmail.com

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Editor responsável pela revisão: Gláucia Maria Moraes de Oliveira

 06 09 2024 2024 121 9 e20240083 15 02 2024 20 04 2024 12 06 2024 This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License Resumo Fundamento:

A hipertensão pulmonar é uma condição que envolve a remodelação do ventrículo direito. A remodelação contínua também está associada ao prognóstico da doença. Durante o processo de reestruturação, alterações complexas como hipertrofia e dilatação também podem se refletir nos parâmetros eletrocardiográficos.

 Objetivos:

Nosso estudo teve como objetivo investigar a relação entre prognóstico e parâmetros eletrocardiográficos em pacientes com hipertensão arterial pulmonar.

 Métodos:

O estudo foi desenhado retrospectivamente e incluiu pacientes com diagnóstico de hipertensão arterial pulmonar entre 2010 e 2022. Os pacientes foram divididos em dois grupos com base no resultado de sobrevida. Vários parâmetros, incluindo parâmetros eletrocardiográficos, demográficos, ecocardiográficos, de cateter e sanguíneos, foram comparados entre os dois grupos. Um valor de p <0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

 Resultados:

Na análise multivariada de Cox, os parâmetros que se mostraram independentemente associados à sobrevida foram o teste de caminhada de 6 minutos, pressão média da artéria pulmonar, presença de derrame pericárdico e tempo entre o início do QRS e o pico da onda S (tempo de RS) (p<0,05 para cada). De todos os parâmetros, o tempo de RS demonstrou o melhor desempenho diagnóstico (AUC: 0,832). Na análise de sobrevida, foi encontrada correlação significativa entre o tempo de RS e a sobrevida ao utilizar o valor de corte de 59,5 ms (HR: 0,06 [0,02-0,17], p < 0,001).

 Conclusões:

De acordo com os resultados do nosso estudo, um tempo de RS mais longo está associado a um pior prognóstico em pacientes com hipertensão arterial pulmonar. Podemos obter informações sobre o curso da doença com um parâmetro simples e não invasivo.

 Palavras-chave: Eletrocardiografia Prognóstico Hipertensão Pulmonar Introdução

A hipertensão pulmonar (HP) é uma doença rara, complexa, crônica e progressiva, resultante de uma ampla variedade de condições subjacentes que direta ou indiretamente levam a pressões elevadas nas artérias pulmonares. HP é um termo hemodinâmico e fisiopatológico que abrange uma ampla gama de doenças que afetam os sistemas cardíaco e respiratório, com sintomas dependentes do sistema afetado. Sua definição hemodinâmica é a pressão média da artéria pulmonar (PMAP) medida >20 mmHg em repouso no cateterismo cardíaco direito (CCD).1 A hipertensão arterial pulmonar (HAP) é um grupo de HP que é diagnosticada excluindo outras causas pré-capilares, como HP tromboembólica crônica e HP por doença pulmonar. Nesse grupo, os parâmetros do CCD devem ser os seguintes: PMAP>20 mmHg, pressão capilar pulmonar (PCP) ≤15 mmHg e resistência vascular pulmonar (RVP)>2 unidades Wood (WU).2

O algoritmo atual de tratamento para pacientes com HAP requer avaliação frequente do paciente sobre o prognóstico e escalonamento da terapia se o status de baixo risco não for alcançado. Foram propostos exame físico para avaliação de risco, teste de exercício cardiopulmonar, classe funcional da Organização Mundial da Saúde (CF-OMS), nível de peptídeo natriurético tipo pró-cérebro N-terminal (NT-proBNP), teste de caminhada de 6 minutos (TC6), exames de imagem e vários parâmetros diagnósticos, incluindo CCD.3

Até o momento, existem estudos limitados sobre o papel do eletrocardiograma (ECG) no monitoramento de pacientes com HAP. Na HAP, alterações como dilatação e hipertrofia ocorrem no ventrículo direito (VD) ao longo do tempo devido à pressão elevada da artéria pulmonar. Estas alterações também podem ser refletidas nos ECGs de superfície dos pacientes. Embora tenha sido demonstrado que parâmetros hemodinâmicos e hipertrofia ventricular direita causam alterações significativas no ECG,4 seu valor prognóstico não foi extensivamente avaliado.

Em um estudo recente sobre embolia pulmonar aguda, doença que afeta o coração direito, constatou-se que o tempo entre o início do QRS e o pico da onda S (tempo de RS) está associado à mortalidade.5 Entretanto, não foi investigado se o tempo de RS está relacionado à mortalidade em subgrupos específicos de HP, especialmente em condições crônicas. Ainda não está claro se os parâmetros do ECG no momento do diagnóstico fornecem informações sobre o curso da doença e a sobrevida em pacientes com HP. Na HAP ocorre atraso no sistema de condução intracardíaca, principalmente pelo aumento da pressão nas câmaras cardíacas direitas. Como resultado do atraso na condução elétrica, ocorre estiramento na onda S.5 Como consequência, faz com que o tempo de RS aumente.5 Portanto, nosso objetivo foi investigar a relação entre os padrões de ECG de pacientes com HAP no momento do diagnóstico, especialmente a duração do RS, e o prognóstico da doença.

 Métodos

Todos os pacientes submetidos a um CCD em hospital terciário entre 2010 e 2022 e com diagnóstico de HAP do grupo 1 foram incluídos no estudo retrospectivo. O número total de pacientes com HAP que atenderam a esses critérios foi determinado como 143. Em seguida, por conveniência, 143 voluntários saudáveis, pareados em termos de idade e sexo e iguais ao número do grupo de pacientes, foram incluídos no estudo como um grupo de controle. Na primeira etapa, foram comparadas características demográficas, ECG, parâmetros sanguíneos e parâmetros ecocardiográficos entre pacientes com diagnóstico de HAP e o grupo controle de voluntários saudáveis. Em seguida, os pacientes com HAP foram divididos em dois grupos: vivos e mortos. Características demográficas, ECG, CCD, ecocardiografia e parâmetros sanguíneos foram comparados entre pacientes sobreviventes e falecidos (Figura Central).

Todos os pacientes com HAP incluídos no estudo apresentavam risco médio ou alto para HP na ecocardiografia transtorácica. Portanto, esses pacientes foram submetidos ao CCD. Os critérios de inclusão para o estudo são os seguintes: diagnóstico de HAP do grupo 1 de acordo com a classificação clínica da diretriz de HP criada pela European Cardiology e European Respiratory Society em 2022; CCD e PMAP>20 mmHg, PCP≤15, RVP>2 WU; ser maior de 18 anos; presença de ECG no momento do diagnóstico.

Os critérios de exclusão do estudo são os seguintes: ter diagnóstico de HP por cardiopatia esquerda; diagnóstico de HP associada a doenças pulmonares e hipóxia; diagnóstico de HP por oclusões de artérias pulmonares; ter diagnóstico de DP com mecanismos pouco claros e multifatoriais; ser menor de 18 anos; falta de dados sobre os parâmetros CCD no momento do diagnóstico; ausência de ECG ao diagnóstico; ter insuficiência renal ou hepática grave; ter histórico de malignidade.

Os ECGs dos pacientes no momento do diagnóstico foram encontrados nos prontuários dos pacientes. ECGs realizados quando os pacientes foram diagnosticados com HP foram incluídos no estudo. ECGs com 12 derivações, velocidade do papel de 25 mm/s e 10 mm/mV foram digitalizados e carregados no software do computador, e todas as medidas foram feitas com o software do computador. Dois cardiologistas realizaram os exames de ECG utilizando este software. Caso fossem detectados problemas nos exames de ECG, era recebido apoio de um terceiro cardiologista. Os cardiologistas que revisaram os ECGs desconheciam os resultados dos pacientes. No ECG, a arritmia atrial, tempo QT, tempo PR, inversão da onda T, duração do QRS, desvio do eixo direito, depressão ST, tempo de RS e frequência cardíaca por minuto foram analisados em ambiente computacional. O tempo QRS foi medido a partir da derivação onde o tempo entre o início da onda QRS e o ponto J foi maior. Em pacientes com HP, ocorre atraso na condução e orientação direita e posterior do vetor QRS devido a alterações hemodinâmicas. Consequentemente, ocorre um prolongamento da duração do RS nas derivações inferolaterais do ECG. Portanto, calculamos a duração do RS no ECG dos pacientes a partir das derivações inferolaterais. O tempo de RS foi calculado a partir da derivação com maior tempo de RS entre as derivações inferolaterais (D1, D2, D3, AVL, AVF, V4, V5 e V6).5 O tempo entre o ponto inicial da onda QRS e o ponto mais baixo da onda S ou S’ foi determinado como o tempo de RS5 (Figura 1). A unidade de medida foi determinada em milissegundos.

Cálculo do tempo de RS nos eletrocardiogramas dos pacientes. Exemplos de eletrocardiogramas mostrando tempo de RS aumentado (A) e tempo de RS normal (B). Análise estatística

O teste de Kolmogorov-Smirnov foi utilizado para determinar a distribuição normal dos dados. O teste U de Mann-Whitney ou o teste-t de Student não pareado foram utilizados para detectar diferenças nos dados de variáveis contínuas. Os dados contínuos foram expressos como média ± desvio padrão (DP) ou mediana e intervalo interquartil. As variáveis categóricas foram expressas como frequências absolutas (n) e relativas (%) A análise do qui-quadrado foi utilizada para comparar as variáveis categóricas. Análise de regressão univariada e multivariada de Cox foi realizada para determinar parâmetros preditivos de mortalidade. Variáveis estatisticamente significativas (p<0,05) na análise de regressão univariada de Cox foram incluídas na análise de regressão multivariada de Cox. A análise da curva Receiver Operating Characteristic (ROC) foi realizada para obter o valor de corte e a área sob a curva (AUC) dos parâmetros preditores de mortalidade. Utilizando a análise de correlação de Pearson, foi examinada a relação entre o tempo de RS e as funções cardíacas direitas na ecocardiografia. A análise de Kaplan-Meier foi realizada para examinar a relação entre o tempo de RS, que apresenta o maior desempenho diagnóstico de acordo com a análise da curva ROC, e a sobrevida. Os dados foram analisados com o programa estatístico SPSS 22.0. Afirmou-se que era necessário p<0,05 para que os dados fossem considerados estatisticamente significativos.

 Resultados

Quando foram comparados parâmetros demográficos, laboratoriais, ecocardiográficos e eletrocardiográficos da HAP (n=143) e do grupo controle (n=143), foram observadas duração do RS, duração do QRS, desvio do eixo para a direita, arritmia atrial, infradesnivelamento do segmento ST e a inversão da onda T a qual foi maior no grupo HAP do que no grupo controle e foi estatisticamente significativa. Uma comparação detalhada dos parâmetros entre os grupos é mostrada na Tabela 1.

Comparação das variáveis entre o grupo hipertensão arterial pulmonar e o grupo controle
Variáveis Grupo HAP(n=143) Grupo de controle(n=143) p-valor
Idade (anos) 62,32±13,43 59,79±14,45 0,12
Masculino n (%) 36 (25,17) 42 (29,37) 0,42
Índice de massa corporal (kg/m2) 28,74±1,81 26,53± 1,74 0,09
Parâmetros ecocardiográficos
Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (%) 55,15±3,26 56,49±3,13 0,37
Diâmetro do átrio esquerdo (mm) 40,1±5,3 36,4±3,3 0,08
Septo interventricular (mm) 10,4±1,3 10,1±1,4 0,13
Parâmetros sanguíneos
Hemoglobina (g/dL) 13,7±2,1 14±1,9 0,29
Glóbulo branco (103 /uL) 8,1±2,87 8,3±2,89 0,52
Plaquetas (103 /uL) 231,3±70,1 240,8±76,9 0,27
Sódio (mEq/L) 137,8±3,7 138,2±3,2 0,31
Potássio (mEq/L) 4,37±0,47 4,42±0,48 0,43
Cálcio (mg/dL) 8,92±0,55 8,89±0,55 0,73
Creatinina (mg/dL) 0,83±0,24 0,80±0,19 0,29
Aspartato aminotransferase (UI/L) 21,2±11,3 22,2±10,4 0,45
Alanina aminotransferase (UI/L) 18±15,5 21,2±19 0,12
Parâmetros de ECG
Tempo QT (ms) 402±5 403±12 0,14
Tempo PR (ms) 142,7±16 143,4±11,5 0,66
Frequência cardíaca por minuto 82,8±14,5 81±15,3 0,36
Tempo de RS (ms) 60,7±10,2 55±4,3 <0,001
Tempo QRS (ms) 100,2±14,6 96,8±13,6 0,04
Desvio do eixo direito, n (%) 22 (15,38) 7 (4,8) 0,002
Depressão ST, n (%) 25 (17,4) 3 (2,09) <0,001
Arritmia atrial, n (%) 27 (18,88) 0 (0) <0,001
Inversão da onda T, n (%) 21 (14,68) 6 (4,19) <0,001

Os dados são expressos como n (%), média ± desvio padrão. HAP: hipertensão arterial pulmonar; ECG: eletrocardiograma.

Os pacientes com HAP foram divididos em dois grupos: pacientes sobreviventes (n=108) e pacientes falecidos (n=35). Características demográficas, comorbidades, tratamentos utilizados, TC6, classificação CF-OMS, parâmetros laboratoriais, ecocardiográficos, ECG e CCD foram comparados entre os dois grupos. No grupo de pacientes falecidos, o TC6M foi menor e considerado estatisticamente significativo. CF-OMS 3-4, PMAP, derrame pericárdico, velocidade do jato tricúspide, tempo de RS e tempo QRS foram maiores no grupo falecido e foram considerados estatisticamente significativos. A comparação detalhada entre os grupos de pacientes falecidos e sobreviventes em pacientes com HAP é mostrada na Tabela 2.

Comparação dos parâmetros demográficos, ecocardiográficos, eletrocardiográficos, cateterismo cardíaco direito e laboratoriais de pacientes com hipertensão arterial pulmonar falecidos e sobreviventes
Variáveis Morte(35) Sobrevivente(108) p-valor
Idade (anos) 64,45±10,6 61,63±14,1 0,21
Masculino, n (%) 10 (28,57) 26(24,07) 0,59
Índice de massa corporal (kg/m2) 28,4±1,9 28,8±1,7 0,24
Teste de caminhada de 6 minutos (m) 210,8±92,4 261,5±97,3 0,012
CF-OMS 3-4, n (%) 14 (40) 25 (23,14) 0,036
Diabetes mellitus, n (%) 7 (20) 21(19,44) 0,9
Hipertensão, n (%) 9 (25,7) 28(25,92) 0,9
Doença arterial coronariana, n (%) 3 (8,57) 5(4,62) 0,38
Parâmetros de CCD
PSAP (mmHg) 64,3±17,2 55,5±15,1 0,06
PAAP (mmHg) 34,4±9,3 26,2±7,6 0,09
PMAP (mmHg) 44,2±15,8 36,1±11,4 0,007
Qp/Qs 1,04±0,20 1,04±0,13 0,82
Vasorreatividade, n (%) 2 (5,7) 7 (6,5) 0,87
RVP (WU) 7,05±3,2 7,18±2,6 0,80
RVS (WU) 20.1±7 20,5±5 0,68
RVP/RVS 0,357±0,09 0,359±0,11 0,90
Índice cardíaco (L/min/m2) 2,79±0,44 2,81±0,46 0,81
Pressão parcial de oxigênio (%) 48,59±9,1 48,22±8,9 0,83
PAD (mmHg) 8,70±1,32 8,76±1,71 0,84
Débito cardíaco (L/min) 4,75±0,78 4,63±0,83 0,46
PCP (mmHg) 11.2±3,1 10,5±2,9 0,24
Pressão sistólica aórtica (mmHg) 114,9±9,8 117,5±10,1 0,19
Pressão diastólica aórtica (mmHg) 65,2±12,7 69,1±12,3 0,11
Parâmetros ecocardiográficos
Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (%) 54,7±3,27 55,2±3,26 0,36
Diâmetro do átrio esquerdo (cm) 4,07±0,64 3,99±0,48 0,50
Septo interventricular (cm) 1,06±0,17 1,03±0,12 0,31
Dilatação do ventrículo direito, n (%) 20 (57,14) 55 (50,92) 0,19
Derrame pericárdico, n (%) 13 (37,14) 5 (4,62) <0,001
Velocidade do jato tricúspide (m/s) 3,96(3,6-4,2) 3,72(3,4-4) 0,037
PSAP (mmHg) 69±16,7 61±18,8 0,07
Parâmetros laboratoriais
Hemoglobina (g/dL) 13,9±2,3 13.6±2,0 0,56
Plaquetas (103 /uL) 229,1±91,7 232±62,11 0,83
Sódio (mEq/L) 137,2±3,06 138±3,97 0,28
Potássio (mEq/L) 4,43±0,55 4,36±0,44 0,45
Cálcio (mg/dL) 8,84±0,60 8,94±0,53 0,33
Creatinina (mg/dL) 0,87±0,22 0,81±0,40 0,26
NT-proBNP (pg/ml) 1491(0-2542) 1261(0-2180) 0,33
Lipoproteína de alta densidade (mg/dL) 39,9±14,2 43±12,1 0,27
Lipoproteína de baixa densidade (mg/dL) 110,6±30,3 102,6±36,8 0,26
Triglicerídeos (mg/dL) 134,5±58,6 129,6±64,8 0,70
Aspartato aminotransferase (UI/L) 19,4±16,6 21,8±9 0,42
Alanina aminotransferase (UI/L) 17,3±15,4 18,2±15,6 0,77
Medicamentos
Inibidor da enzima conversora de angiotensina, n (%) 10(28,57) 29 (26,85) 0,95
Bloqueador dos canais de cálcio, n (%) 7(20) 21 (19,44) 0,23
Betabloqueador, n (%) 9(25,71) 23 (21,29) 0,58
Antiagregante, n (%) 2(5,71) 6 (5,55) 0,52
Anticoagulante, n (%) 9(25,71) 21 (19,44) 0,43
Estatina, n (%) 8(22,85) 25 (23,14) 0,26
Antagonista do receptor de endotelina, n (%) 17(48,57) 59 (54,62) 0,50
Inibidores PDEi-5, n (%) 3(8,57) 10 (9,25) 0,51
Riosiguat, n (%) 2(5,71) 8 (7,76) 0,46
Prostanoid, n (%) 6(17,14) 19(17,59) 0,65
Parâmetros eletrocardiográficos
Tempo QT (ms) 401,8±5,4 402,1±4,9 0,74
Tempo PR (ms) 141±16 143,2±16 0,49
Frequência cardíaca por minuto 84,3±15,4 82,2±142 0,47
Tempo de RS (ms) 71,6±12,2 57.1±6,2 <0,001
Tempo QRS (ms) 107±12,8 98±14,4 0,001
Desvio do eixo direito, n (%) 5(14,28) 17(15,74) 0,38
Depressão ST, n (%) 6(17,14) 19(17,59) 0,96
Arritmia atrial, n (%) 7(20) 20(18,51) 0,85
Inversão da onda T, n (%) 5(14,28) 16(14,81) 0,92

Os dados estão expressos em n (%), média ± desvio padrão e mediana (1º quartil - 3º quartil). PSAP: pressão sistólica da artéria pulmonar; PMAP: pressão média da artéria pulmonar; NT-proBNP: peptídeo natriurético tipo pró B terminal; PCP: pressão de oclusão capilar pulmonar; PDEi-5: fosfodiesterase tipo 5; RVP: resistência vascular pulmonar; PAD: pressão de átrio direito; RVS: resistência vascular sistêmica; CF-OMS: classificação funcional da Organização Mundial da Saúde; CCD: cateterismo cardíaco direito.

Análise de regressão univariada e multivariada de Cox foi realizada para identificar preditores de mortalidade em pacientes com HAP. Na análise de regressão multivariada de Cox, o TC6, a PMAP, a presença de derrame pericárdico e o tempo de RS foram considerados preditores independentes de mortalidade em pacientes com HAP (Tabela 3).

Análise de regressão de Cox univariada e multivariada para identificação de preditores de mortalidade
Variáveis Análise de regressão univariada Análise de regressão multivariada
RH IC p RH IC p
Teste de caminhada de 6 minutos 0,995 0,990 0,999 0,006 0,991 0,985 0,997 0,003
CF-OMS 3-4 2.492 1.247 4.979 0,013
PMAP 1.035 1.017 1.053 <0,001 1.059 1.029 1.090 <0,001
Derrame pericárdico 4.878 2.438 9.761 <0,001 3.414 1.309 8.900 0,012
Velocidade do jato tricúspide 2.679 0,993 7.225 0,052
Tempo de RS 1.182 1.139 1.228 <0,001 1.215 1.140 1.295 <0,001
Tempo QRS 1.038 1.017 1.059 <0,001

IC: intervalo de confiança; HR: taxa de risco; PMAP: pressão média da artéria pulmonar; CF-OMS: classificação funcional da Organização Mundial da Saúde.

A análise ROC foi realizada para avaliar o desempenho diagnóstico do tempo de RS, que é um preditor independente de mortalidade, no prognóstico. Na análise ROC foi determinado o valor de 59,5 ms como ponto de corte para o tempo de RS. Uma duração de RS superior a 59,5 ms foi determinada para prever mortalidade em pacientes com HAP com sensibilidade de 85,7% e especificidade de 79,6% (Figura 2). De acordo com a análise da curva ROC, o valor de corte de um tempo de RS de alta sensibilidade que pode ter uso clínico pode ser determinado como 56,5 ms (sensibilidade 94%, especificidade 54%), e o valor de corte de um tempo de RS de alta especificidade pode ser determinado como 76,5 ms (sensibilidade 44%, especificidade 93%). De acordo com os resultados da análise da curva ROC, descobrimos que o parâmetro mais forte preditor de mortalidade foi o tempo de RS [(TC6; AUC: 0,658, p=0,008), (PMAP; AUC: 0,674, p=0,004), (derrame pericárdico; AUC: 0,641, p=0,019)].

Avaliação do tempo de RS com análise ROC.

Utilizando a análise de correlação de Pearson, foi examinada a relação entre o tempo de RS e as funções cardíacas direitas na ecocardiografia. De acordo com os resultados da análise, foi encontrada uma relação significativa e positiva entre o tempo de RS e a dilatação do VD (r=0,243, p<0,05), pressão sistólica da artéria pulmonar (r=0,265, p<0,05) e velocidade do jato tricúspide (r=0,652, p<0,05).

O período médio de acompanhamento do grupo de pacientes falecidos após o diagnóstico de HAP foi determinado como 30,4 meses. Na análise de sobrevida de Kaplan Meier realizada definindo o valor de corte para o tempo de RS como 59,5 ms, foi encontrada uma correlação estatisticamente significativa entre o tempo de RS e a sobrevida [HR: 0,06(0,02-0,17), p<0,001)] (Figura 3).

Relação entre tempo de RS e sobrevida na análise de Kaplan Meier. Discussão

De acordo com os resultados do nosso estudo, vários parâmetros podem trazer informações sobre o prognóstico dos pacientes com HAP no momento do diagnóstico. Além dos parâmetros predefinidos, o tempo de RS que podemos detectar no ECG pode nos fornecer informações importantes. Além disso, nosso estudo mostrou que pode dar melhores informações prognósticas do que muitos parâmetros avaliados no momento do diagnóstico.

A HAP é uma doença caracterizada por um aumento persistente e anormal da pressão arterial pulmonar. Como resultado, desenvolve-se insuficiência ventricular direita, com sintomas clínicos de falta de ar, fadiga, fraqueza, angina e síncope.6 Hoje, a HAP continua a ser uma doença crônica cuja patogênese não está totalmente elucidada.7 A avaliação clínica detalhada do paciente desempenha um papel fundamental na seleção do tratamento e na observação da resposta do paciente ao tratamento.8 As decisões terapêuticas na HP devem basear-se em parâmetros com valor prognóstico comprovado.9

Embora a ecocardiografia seja prioridade na prática rotineira no rastreamento da HP, o ECG é um exame recomendado para ser utilizado nas etapas diagnósticas. Contudo, apesar de uma sensibilidade e especificidade relativamente baixas, o ECG ainda é útil na fase inicial do diagnóstico da HP. Num estudo baseado em ECG realizado em crianças em idade escolar japonesas, descobriu-se que o ECG poderia prever o diagnóstico precoce de HAP.10 Foi demonstrado que o ECG utilizado para rastrear HP pode proporcionar benefícios significativos quando combinado com outros testes não invasivos.11

Várias alterações no ECG, como aumento da duração e amplitude da onda P em D2, alterações na voltagem e frequência cardíaca das derivações precordiais, alterações na duração do QTc e do QRS e a presença da onda qR na derivação V1 afetam o prognóstico em pacientes com HAP.12 Tonelli et al. compararam ECGs de pacientes com HAP no momento do diagnóstico e no estágio final da doença. Neste estudo, foi observado aumento na duração do QRS, duração do PR, duração do QTc, relação amplitude R/S e frequência cardíaca na derivação V1 nos ECGs realizados no último estágio da doença. Além disso, ondas T negativas nas derivações inferiores, desvio para a direita no eixo do complexo QRS e bloqueio de ramo direito foram observados com maior frequência.13 Em nosso estudo, a duração do QRS foi maior e a inversão da onda T foi detectada com maior frequência no grupo de pacientes falecidos.

Existem vários estudos sobre o tempo de RS. Em um estudo retrospectivo que examinou os parâmetros do ECG medidos durante o diagnóstico de embolia pulmonar aguda, foram examinadas a duração do RS e a mortalidade em um mês dos pacientes. Descobriu-se que a mortalidade dos pacientes em um mês está relacionada à maior duração do RS.5 No entanto, embora este estudo tenha examinado a relação entre a duração do RS e a mortalidade em curto prazo, nosso estudo examinou a relação entre a duração do RS e a mortalidade em longo prazo.

Em nosso estudo, o tempo de RS, um parâmetro eletrocardiográfico, foi maior no grupo de pacientes que faleceram durante o acompanhamento do que nos sobreviventes. Foi determinado que poderia prever a mortalidade em análises de regressão univariada e multivariada de Cox. Além disso, de acordo com nossa revisão de literatura, nosso estudo é o primeiro e maior estudo que examina a relação entre HAP e tempo de RS. As diretrizes atuais recomendam a estratificação de risco dos pacientes com HAP no início do estudo e em cada consulta de acompanhamento. Essa classificação de risco inclui diversos parâmetros, incluindo métodos clínicos, laboratoriais e de imagem. Além dos parâmetros rotineiros de estratificação de risco, a medição da duração da RS no ECG no momento do diagnóstico e durante o acompanhamento pode fortalecer as informações prognósticas.

As condições que afetam o complexo QRS também afetam a duração do RS porque o tempo de RS faz parte do tempo QRS. Na HAP, a onda QRS mais longa que o normal está associada a alterações hemodinâmicas. O aumento da pós-carga do VD causa dilatação e perda de função no VD. Esta situação pode afetar o ramo direito e as fibras de Purkinje, causando atraso ou bloqueio de condução.14 Na HAP, o atraso na condução e a orientação direita e posterior do vetor QRS causam prolongamento da duração do RS, especialmente nas derivações ínfero-laterais. Em pessoas sem doença cardíaca, a onda S nas derivações V4-V5-V6 é causada pela direção das forças elétricas do VD e septal em direção à base do coração e das forças elétricas do ventrículo esquerdo em direção à parte posterior do coração.15 Portanto, o tempo de RS nas derivações inferolaterais pode ter previsto um pior prognóstico na HAP melhor do que outros parâmetros do ECG.

A ecocardiografia tem um papel muito importante no diagnóstico da HAP. Isso ocorre porque está prontamente disponível e não é invasiva. Além disso, muitos parâmetros medidos pela ecocardiografia demonstraram estar relacionados à hemodinâmica pulmonar.16 Portanto, a ecocardiografia pode nos fornecer parâmetros hemodinâmicos importantes para o diagnóstico, acompanhamento e prognóstico de pacientes com HAP.17 Em pacientes com HAP, o aumento da pressão arterial pulmonar causa hipertrofia e dilatação do VD.18,19 Como resultado, o VD aumenta e pode tornar-se maior que o ventrículo esquerdo ao longo do tempo. Portanto, mais dilatação ventricular direita e pior evolução clínica foram detectadas em pacientes com HAP.20 Após alterações no VD, pode ocorrer insuficiência ventricular direita nestes pacientes. Como resultado da insuficiência ventricular direita, pode começar a insuficiência da valva tricúspide e pode ocorrer um aumento na velocidade do jato na valva tricúspide. É importante avaliar ecocardiograficamente o derrame pericárdico em pacientes com HAP. Estudos constataram que pacientes com HAP e derrame pericárdico apresentam desfechos clínicos ruins e alta taxa de mortalidade.21 Quando os parâmetros ecocardiográficos foram comparados entre pacientes falecidos e vivos com HAP, observou-se que a velocidade do jato tricúspide e a taxa de derrame pericárdico foram maiores no grupo de pacientes falecidos. Porém, de acordo com os resultados da análise de regressão, constatou-se que houve relação significativa apenas entre derrame pericárdico e mortalidade entre os parâmetros ecocardiográficos. Isto foi considerado consistente com a literatura atual. Portanto, a avaliação regular da presença de derrame pericárdico em pacientes com HAP durante o período de acompanhamento é muito importante para o seu benefício prognóstico.

A capacidade de exercício está associada à sobrevida e ao estado funcional em pacientes com HP.22 A capacidade de exercício avaliada pelo teste de caminhada de seis minutos tem sido um parâmetro obrigatório nos estudos clínicos mais recentes sobre HAP.23 Além disso, um estudo descobriu que o TC6 também poderia avaliar a dessaturação de oxigênio induzida pelo exercício em pacientes com doença vascular pulmonar.24 No entanto, poucos estudos foram realizados para investigar a relação entre a função pulmonar e a dessaturação relacionada ao esforço em pacientes com HP.25 Em nosso estudo, o TC6 médio foi encontrado ser menor em pacientes falecidos com HAP do que em sobreviventes. Além disso, análises de regressão univariada e multivariada de Cox concluíram que havia uma relação significativa entre mortalidade e TC6. Nessa perspectiva, acredita-se que procurar aumentar o TC6 no acompanhamento e tratamento de pacientes com HAP seja uma meta de tratamento correta.

A PMAP é um parâmetro importante no diagnóstico da doença.26 Em nosso estudo, a PMAP medida pelo CCD foi estatisticamente significativamente maior no grupo de pacientes falecidos. Além disso, análises de regressão revelaram associação significativa entre PMAP e mortalidade. Embora as diretrizes atuais não aceitem a PMAP medida pelo CCD como parâmetro de risco no acompanhamento do tratamento de pacientes com HAP, nossos resultados sugerem que direcionar a diminuição da PMAP pode ser importante no acompanhamento da doença.

Limitações

As principais limitações do estudo são sua natureza retrospectiva, desenho unicêntrico e pequeno número de participantes. Além disso, não incluir no estudo grupos de HP que não sejam pacientes com HAP do grupo 1 é uma limitação importante. A impossibilidade de realizar CCD e teste de esforço cardiopulmonar durante o acompanhamento também pode se mostrar como limitação.

 Conclusões

Os resultados obtidos em nosso estudo mostram que existe uma forte relação entre a duração do RS e a mortalidade em pacientes com HAP. A novidade que este estudo oferece ao mundo científico é a seguinte: o tempo de RS é um parâmetro poderoso que pode ser utilizado na classificação de risco em pacientes com HAP. No entanto, são necessários ensaios clínicos multicêntricos, prospectivos e randomizados para melhor compreender a importância do tempo de RS em pacientes com HAP.

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Este artigo é parte de tese de doutorado de Emin Koyun pela Sivas Cumhuriyet University.

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Sivas Cumhuriyet University sob o número de protocolo 2023-02/27 . Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.

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No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Editor responsible for the review: Gláucia Maria Moraes de Oliveira

 Abstract Background:

Pulmonary hypertension is a condition that involves the remodeling of the right ventricle. Ongoing remodeling is also associated with disease prognosis. During the restructuring process, complex changes such as hypertrophy and dilatation may also be reflected in electrocardiographic parameters.

 Objectives:

Our study aimed to investigate the relationship between prognosis and electrocardiographic parameters in patients with pulmonary arterial hypertension.

 Methods:

The study was designed retrospectively and included patients diagnosed with pulmonary arterial hypertension between 2010 and 2022. The patients were divided into two groups based on their survival outcome. Various parameters, including electrocardiographic, demographic, echocardiographic, catheter, and blood parameters, were compared between the two groups. A p-value of <0.05 was considered statistically significant.

 Results:

In the multivariate Cox analyses, the parameters that were found to be independently associated with survival were the 6-minute walk test, mean pulmonary artery pressure, presence of pericardial effusion, and time between the beginning of the QRS and the peak of the S wave (RS time) (p<0.05 for each). Of all the parameters, RS time demonstrated the best diagnostic performance (AUC:0.832). In the survival analysis, a significant correlation was found between RS time and survival when using a cut-off value of 59.5 ms (HR: 0.06 [0.02-0.17], p < 0.001).

 Conclusions:

According to the results of our study, a longer RS time is associated with poor prognosis in patients with pulmonary arterial hypertension. We can obtain information about the course of the disease with a simple, non-invasive parameter.

 Keywords: Electrocardiography Prognosis Pulmonary Hypertension Introduction

Pulmonary hypertension (PH) is a rare, complex, chronic, and progressive disease resulting from a wide variety of underlying conditions that directly or indirectly lead to high pressures in the pulmonary arteries. PH is a hemodynamic and pathophysiological term that encompasses a diverse range of diseases affecting the cardiac and respiratory systems, with symptoms dependent on the affected system. Its hemodynamic definition is mean pulmonary artery pressure (mPAP) measured >20 mmHg at rest on right heart catheterization (RHC).1 Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a group of PH that is diagnosed by excluding other precapillary causes, such as chronic thromboembolic pulmonary hypertension and PH due to lung disease. In this group, RHC parameters should be as follows: mPAP>20 mmHg, pulmonary capillary wedge pressure (PCWP) ≤15 mmHg, and pulmonary vascular resistance (PVR)>2 wood units (WU).2

The current treatment algorithm for patients with PAH requires frequent evaluation of the patient about prognosis and escalation of therapy if low-risk status is not reached. Physical examination for risk assessment, cardiopulmonary exercise test, World Health Organization functional class (WHO-FC), N-terminal pro-Brain type natriuretic peptide (NT-proBNP) level, 6-minute walk test (6-MWT), imaging studies and various diagnostic parameters, including RHC have been proposed.3

To date, there are limited studies on the role of electrocardiogram (ECG) in monitoring PAH patients. In PAH, changes such as dilatation and hypertrophy occur in the right ventricle (RV) over time due to high pulmonary artery pressure. These changes may also be reflected in patients’ surface ECGs. Although hemodynamic parameters and right ventricular hypertrophy have been shown to cause significant changes in the ECG,4 their prognostic value has not been extensively evaluated.

In a recent study on acute pulmonary embolism, a disease that affects the right heart, it was found that time between the beginning of the QRS and the peak of the S wave (RS time) is associated with mortality.5 However, it has not been investigated whether the RS time is related to mortality in specific PH subgroups, especially in chronic conditions. It is not yet clear whether ECG parameters at the time of diagnosis provide information about the course of the disease and survival in PH patients. In PAH, there is a delay in the intracardiac conduction system, especially due to the increase in pressure in the right heart chambers. As a result of the electrical conduction delay, stretching occurs in the S wave.5 As a result, it causes the time between the RS time to increase.5 Therefore, we aimed to investigate the relationship between ECG patterns of PAH patients at the time of diagnosis, especially the duration of RS, and the prognosis of the disease.

 Methods

All patients who underwent RHC at a tertiary hospital between 2010 and 2022 and were diagnosed with group 1 PAH were included in the retrospective study. The total number of patients with PAH who met these criteria was determined as 143. Then, for convenience, 143 healthy volunteers, matched in terms of age and gender and equal to the number of the patient group, were included in the study as a control group. In the first step, demographic characteristics, ECG, blood parameters, and echocardiographic parameters were compared between patients diagnosed with PAH and the control group of healthy volunteers. Then, PAH patients were divided into two groups: living and dead. Demographic characteristics, ECG, RHC, echocardiography, and blood parameters were compared between surviving and deceased patients (Central Illustration).

All the PAH patients included in the study had a medium or high risk for PH on transthoracic echocardiography. Therefore, these patients underwent RHC. The inclusion criteria for the study are as follows: Diagnosis of group 1 PAH according to the clinical classification in the PH guideline created by the European Cardiology and European Respiratory Society in 2022; RHC and mPAP>20 mmHg, PCWP≤15, PVR>2 WU; Being over 18 years old; presence of ECG at the time of diagnosis.

The exclusion criteria of the study are as follows: Being diagnosed with PH due to left heart disease; diagnosis of PH associated with lung diseases and hypoxia; Diagnosis of PH due to pulmonary artery occlusions; being diagnosed with PD with unclear and multifactorial mechanisms; Being under 18 years of age; missing data on RHC parameters at diagnosis; absence of ECG at diagnosis; if you have severe kidney or liver failure; having a history of malignancy.

ECGs of the patients at the time of diagnosis were found in the patient files. ECGs taken when the patients were diagnosed with PH were included in the study. ECGs with 12 leads, paper speed 25 mm/s, and 10 mm/mV were digitally scanned and uploaded to the software program on the computer, and all measurements were made with the software program on the computer. Two cardiologists performed the ECG examinations using this software program. If problems were detected in the ECG examinations, support was received from a third cardiologist. The cardiologists who reviewed the ECGs were blind to the patients’ results. On ECG; atrial arrhythmia, QT time, PR time, T wave inversion, QRS duration, right axis deviation, ST depression, RS time, and heart rate per minute were analyzed in a computer environment. QRS time; It was measured from the lead where the time between the beginning of the QRS wave and the J point was highest. In patients with PH, conduction delay and right and posteriorly orientation of the QRS vector occur due to hemodynamic changes. Accordingly, a prolongation of the RS duration occurs in the inferolateral leads on the ECG. Therefore, we calculated the RS duration in the patients’ ECG from the inferolateral leads. RS time was calculated from the lead with the highest RS time among the inferolateral leads (D1, D2, D3, AVL, AVF, V4, V5, and V6).5 The time between the starting point of the QRS wave and the lowest point of the S or S’ wave was determined as the RS time5 (Figure 1). The unit of measurement was determined as milliseconds.

Calculation of RS time on patients’ ECGs, ECG examples showing increased RS time (A) and normal RS time (B). Statistical analysis

The Kolmogorov-Smirnov test was used to determine the normal distribution of the data. Mann-Whitney U test or unpaired Student T-test was used to detect differences in continuous variable data. Continuous data were expressed as mean ± standard deviation (SD) or median and interquartile range. Categorical variables were expressed as absolute (n) and relative frequencies (%) Chi-square analysis was used to compare categorical variables. Univariate and multivariate Cox regression analysis was performed to determine parameters predicting mortality. Statistically significant variables (p<0.05) in univariate Cox regression analysis were included in multivariate Cox regression analysis. Receiver operating characteristic (ROC) curve analysis was performed to obtain the cutoff value and area under the curve (AUC) of parameters predicting mortality. Using Pearson Correlation analysis, the relationship between RS time and right heart functions on echocardiography was examined. Kaplan-Meier analysis was performed to examine the relationship between RS time, which has the highest diagnostic performance according to Roc curve analysis, and survival. The data were analyzed with the SPSS 22.0 statistical program. It was stated that p<0.05 was required for the data to be considered statistically significant.

 Results

When demographic, laboratory, echocardiographic, and ECG parameters of PAH (n=143) and the control group (n=143) were compared, RS duration, QRS duration, right axis deviation, atrial arrhythmia, ST depression, T wave inversion was higher in the PAH group than in the control group and was statistically significant. A detailed comparison of parameters between groups is shown in Table 1.

Comparison of variables between the pulmonary arterial hypertension group and the control group
Variables PAH group (n=143) Control group (n=143) p-value
Age (years) 62.32±13.43 59.79±14.45 0.12
Male n (%) 36 (25.17) 42 (29.37) 0.42
Body mass index (kg/m2) 28.74±1.81 26.53± 1.74 0.09
Echocardiographic parameters
Left ventricular ejection fraction (%) 55.15±3.26 56.49±3.13 0.37
Left atrium diameter (mm) 40.1±5.3 36.4±3.3 0.08
Interventricular septum (mm) 10.4±1.3 10.1±1.4 0.13
Blood parameters
Hemoglobin (g/dL) 13.7±2.1 14±1.9 0.29
White blood cell (103 /uL) 8.1±2.87 8.3±2.89 0.52
Platelet (103 /uL) 231.3±70.1 240.8±76.9 0.27
Sodium (mEq/L) 137.8±3.7 138.2±3.2 0.31
Potassium (mEq/L) 4.37±0.47 4.42±0.48 0.43
Calcium (mg/dL) 8.92±0.55 8.89±0.55 0.73
Creatinine (mg/dL) 0.83±0.24 0.80±0.19 0.29
Aspartate aminotransferase (IU/L) 21.2±11.3 22.2±10.4 0.45
Alanine aminotransferase (IU/L) 18±15.5 21.2±19 0.12
ECG parameters
QT time (ms) 402±5 403±12 0.14
PR time (ms) 142.7±16 143.4±11.5 0.66
Heart rate per minute 82.8±14.5 81±15.3 0.36
RS time (ms) 60.7±10.2 55±4.3 <0.001
QRS time (ms) 100.2±14.6 96.8±13.6 0.04
Right axis deviation, n (%) 22 (15.38) 7 (4.8) 0.002
ST depression, n (%) 25 (17.4) 3 (2.09) <0.001
Atrial arrhythmia, n (%) 27 (18.88) 0 (0) <0.001
T wave inversion, n (%) 21 (14.68) 6 (4.19) <0.001

Data are expressed as n(%), mean ± standard deviation. PAH: pulmonary arterial hipertension. ECG: electrocardiogram.

PAH patients were divided into two groups: Surviving patients (n=108) and dead patients (n=35). Demographic characteristics, comorbidities, treatments used, 6-MWT, WHO-FC classification, laboratory, echocardiographic, ECG, and RHC parameters were compared between the two groups. In the deceased patient group, 6-MWT was less and found to be statistically significant. WHO-FC 3-4, mPAP, pericardial effusion, tricuspid jet velocity, RS time, and QRS time were higher in the deceased group and were found to be statistically significant. Detailed comparison between deceased and surviving patient groups in PAH patients is shown in Table 2.

Comparison of demographic, echocardiographic, electrocardiographic, right heart catheterization, and laboratory parameters of deceased and surviving pulmonary arterial hypertension patients
Variables Dead (35) Survive (108) p-value
Age (years) 64.45±10.6 61.63±14.1 0.21
Male, n (%) 10 (28.57) 26(24.07) 0.59
Body mass index(kg/m2) 28.4±1.9 28.8±1.7 0.24
6-minute walk test (m) 210.8±92.4 261.5±97.3 0.012
WHO-FC 3-4, n (%) 14 (40) 25 (23.14) 0.036
Diabetes mellitus, n (%) 7 (20) 21(19.44) 0.9
Hypertension, n (%) 9 (25.7) 28(25.92) 0.9
Coronay artery disease,n (%) 3 (8.57) 5(4.62) 0.38
Right heart catheterization parameters
sPAP (mmHg) 64.3±17.2 55.5±15.1 0.06
dPAP (mmHg) 34.4±9.3 26.2±7.6 0.09
mPAP (mmHg) 44.2±15.8 36.1±11.4 0.007
Qp/Qs 1.04±0.20 1.04±0.13 0.82
Vasoreactivity, n (%) 2 (5.7) 7 (6.5) 0.87
PVR (WU) 7.05±3.2 7.18±2.6 0.80
SVR (WU) 20.1±7 20.5±5 0.68
PVR/SVR 0.357±0.09 0.359±0.11 0.90
Cardiac index (L/min/m2) 2.79±0.44 2.81±0.46 0.81
Partial oxygen pressure (%) 48.59±9.1 48.22±8.9 0.83
RAP (mmHg) 8.70±1.32 8.76±1.71 0.84
Cardiac output (L/min) 4.75±0.78 4.63±0.83 0.46
PCWP (mmHg) 11.2±3.1 10.5±2.9 0.24
Aortic systolic pressure (mmHg) 114.9±9.8 117.5±10.1 0.19
Aortic diastolic pressure (mmHg) 65.2±12.7 69.1±12.3 0.11
Echocardiographic parameters
Left ventricular ejection fraction (%) 54.7±3.27 55.2±3.26 0.36
Left atrium diameter (cm) 4.07±0.64 3.99±0.48 0.50
Interventricular septum (cm) 1.06±0.17 1.03±0.12 0.31
Right ventricle dilatation, n (%) 20 (57.14) 55 (50.92) 0.19
Pericardial effusion,n (%) 13 (37.14) 5 (4.62) <0.001
Tricuspid jet velocity (m/s) 3.96(3.6-4.2) 3.72(3.4-4) 0.037
sPAP (mmHg) 69±16.7 61±18.8 0.07
Laboratory parameters
Hemoglobin (g/dL) 13.9±2.3 13.6±2.0 0.56
Platelet (103 /uL) 229.1±91.7 232±62.11 0.83
Sodium (mEq/L) 137.2±3.06 138±3.97 0.28
Potassium (mEq/L) 4.43±0.55 4.36±0.44 0.45
Calcium (mg/dL) 8.84±0.60 8.94±0.53 0.33
Creatinine (mg/dL) 0.87±0.22 0.81±0.40 0.26
NT-proBNP (pg/ml) 1491(0-2542) 1261(0-2180) 0.33
High-density lipoprotein (mg/dL) 39.9±14.2 43±12.1 0.27
Low-density lipoprotein (mg/dL) 110.6±30.3 102.6±36.8 0.26
Triglyceride (mg/dL) 134.5±58.6 129.6±64.8 0.70
Aspartate aminotransferase (IU/L) 19.4±16.6 21.8±9 0.42
Alanine aminotransferase (IU/L) 17.3±15.4 18.2±15.6 0.77
Medications
Angiotensin-converting enzyme inhibitor, n (%) 10(28.57) 29 (26.85) 0.95
Calcium channel blocker, n (%) 7(20) 21 (19.44) 0.23
Betablocker, n (%) 9(25.71) 23 (21.29) 0.58
Antiaggregant, n (%) 2(5.71) 6 (5.55) 0.52
Anticoagulant, n (%) 9(25.71) 21 (19.44) 0.43
Statin, n (%) 8(22.85) 25 (23.14) 0.26
Endothelin receptor antagonist, n (%) 17(48.57) 59 (54.62) 0.50
PDEi-5 inhibitors, n (%) 3(8.57) 10 (9.25) 0.51
Riosiguat, n (%) 2(5.71) 8 (7.76) 0.46
Prostanoid, n (%) 6(17.14) 19(17.59) 0.65
Electrocardiographic parameters
QT time (ms) 401.8±5.4 402.1±4.9 0.74
PR time (ms) 141±16 143.2±16 0.49
Heart rate per minute 84.3±15.4 82.2±142 0.47
RS time (ms) 71.6±12.2 57.1±6.2 <0.001
QRS time (ms) 107±12.8 98±14.4 0.001
Right axis deviation, n (%) 5(14.28) 17(15.74) 0.38
ST depression, n (%) 6(17.14) 19(17.59) 0.96
Atrial arrhythmia, n (%) 7(20) 20(18.51) 0.85
T wave inversion, n (%) 5(14.28) 16(14.81) 0.92

Data are expressed as n(%), mean ± standard deviation, and median (1st quartile - 3rd quartile). mPAP: mean pulmonary artery pressure; sPAP: pulmonary artery systolic pressure; dPAP: pulmonary artery dyastolic; NT-proBNP: terminal pro B-type natriuretic peptide; PCWP: pulmonary capillary wedge pressure; PDEi-5: phosphodiesterase type 5; PVR: pulmonary vascular resistance; RAP: right atrium pressure; SVR: systemic vascular resistance; WHO-FC: World Health Organization functional classification.

Univariate and multivariate Cox regression analysis was performed to identify predictors of mortality in PAH patients. In multivariate Cox regression analysis, 6-MWT, mPAP, presence of pericardial effusion, and RS time were found to be independent predictors of mortality in PAH patients (Table 3).

Univariate and multivariate Cox regression analysis to identify predictors of mortality
Variables Univariate regression analysis Multivariate regression analysis
HR CI p HR CI p
6-Minute walk test 0.995 0.990 0.999 0.006 0.991 0.985 0.997 0.003
WHO-FC 3-4 2.492 1.247 4.979 0.013
mPAP 1.035 1.017 1.053 <0.001 1.059 1.029 1.090 <0.001
Pericardial effusion 4.878 2.438 9.761 <0.001 3.414 1.309 8.900 0.012
Tricuspid jet velocity 2.679 0.993 7.225 0.052
RS time 1.182 1.139 1.228 <0.001 1.215 1.140 1.295 <0.001
QRS time 1.038 1.017 1.059 <0.001

CI: confidence interval; HR: hazard ratio; mPAP: mean pulmonary artery pressure; WHO-FC: World Health Organization functional classification.

ROC analysis was performed to evaluate the diagnostic performance of RS time, which is an independent predictor of mortality, on prognosis. In the ROC analysis, the value of 59.5 ms was determined as the cut-off for the RS time. An RS duration greater than 59.5 ms; it was determined to predict mortality in PAH patients with 85.7% sensitivity and 79.6% specificity (Figure 2). According to ROC curve analysis, the cut-off value of a high sensitive RS time that can be used in clinical use can be determined as 56.5 ms (sensitivity 94%, specificity 54%), and the cut-off value of a high specificity RS time can be determined as 76.5 ms (sensitivity 44%, specificity 93%). According to the results of Roc curve analysis, we found that the strongest parameter predicting mortality was RS time [(6-MWT; AUC:0.658, p=0.008), (mPAP; AUC:0.674, p=0.004), (pericardial effusion; AUC:0.641, p=0.019)].

Evaluation of RS time with ROC analysis.

Using Pearson Correlation analysis, the relationship between RS time and right heart functions on echocardiography was examined. According to the analysis results, a significant and positive relationship was found between RS time and right ventricular dilatation (r=0.243, p<0.05), sPAP (r=0.265, p<0.05), and tricuspid jet velocity (r=0.652, p<0.05).

The median follow-up period of the deceased patient group after the diagnosis of PAH was determined as 30.4 months. In the Kaplan Meier survival analysis performed by setting the cut-off value for RS time as 59.5 ms, a statistically significant correlation was found between RS time and survival [HR:0.06(0.02-0.17), p<0.001)] (Figure 3).

Relationship between RS time and survival in Kaplan Meier analysis. Discussion

According to the results of our study, several parameters can provide information about the prognosis of PAH patients at the time of diagnosis. In addition to the predefined parameters, the RS time we can detect on the ECG can give us important information. Additionally, our study has shown that it can provide better prognostic information than many parameters evaluated at the time of diagnosis.

PAH is a disease characterized by a persistent, abnormal increase in pulmonary artery pressure. As a result, right ventricular failure develops, with clinical symptoms of shortness of breath, fatigue, weakness, angina, and syncope.6 Today, PAH continues to be a chronic disease whose pathogenesis is not fully elucidated.7 Detailed clinical evaluation of the patient plays a key role in the selection of treatment and the observation of the patient's response to treatment.8 Therapeutic decisions in PH should be based on parameters with proven prognostic value.9

While echocardiography is given priority in routine practice in screening for PH, ECG is an examination recommended to be used in diagnostic steps. However, despite a relatively low sensitivity and specificity, the ECG is still useful in the early stage of diagnosis of PH. In an ECG-based study conducted in Japanese school children, it was found that ECG could predict the diagnosis of PAH early.10 It has been shown that ECG used to screen for PH can provide significant benefit when combined with other non-invasive tests.11

Various ECG changes such as increased duration and amplitude of the P wave in D2, changes in the voltage and heart rate of the precordial leads, changes in QTc and QRS duration, and the presence of the qR wave in lead V1 affect the prognosis in PAH patients.12 Tonelli et al. compared ECGs of patients with PAH at diagnosis and the end stage of the disease. In this study, an increase in the QRS duration, PR duration, QTc duration, R/S amplitude ratio, and heart rate in lead V1 was observed in the ECGs taken at the last stage of the disease. In addition, negative T waves in the inferior leads, deviation to the right in the axis of the QRS complex, and right bundle branch block were observed more frequently.13 In our study, QRS duration was longer and T wave inversion was detected more frequently in the deceased patient group.

There are several studies on RS time. In a retrospective study examining the ECG parameters measured during the diagnosis of acute pulmonary embolism, the RS duration and one-month mortality of the patients were examined. One-month mortality of patients was found to be related to the longer duration of RS.5 However, while this study examined the relationship between RS duration and short-term mortality, our study examined the relationship between RS duration and longer-term mortality.

In our study, RS time, an electrocardiographic parameter, was found to be longer in the patient group who died during follow-up than in the survivors. It was determined that it could predict mortality in univariate and multivariate Cox regression analyses. Moreover, according to our literature review, our study is the first and largest study examining the relationship between PAH and RS time. Current guidelines recommend risk-stratifying patients with PAH at baseline and at each follow-up visit. This risk classification includes several parameters, including clinical, laboratory, and imaging methods. In addition to routine risk stratification parameters, measuring RS duration on ECG at diagnosis and during follow-up can strengthen prognostic information.

Conditions that affect the QRS complex also affect RS duration. Because RS time is part of QRS time. In PAH, the QRS wave being longer than normal is associated with hemodynamic changes. Increased right ventricular afterload causes dilatation and loss of function in the RV. This situation may affect the right bundle branch and Purkinje fibers, causing conduction delay or block.14 In PAH, conduction delay and right and posteriorly orientation of the QRS vector cause prolongation of the RS duration, especially in the inferolateral leads. In people without heart disease, the S wave in leads V4-V5-V6 is caused by the direction of right ventricular and septal electrical forces towards the heart base and the left ventricular electrical forces towards the back of the heart.15 Therefore, RS time in inferolateral leads may have predicted poor prognosis in PAH better than other ECG parameters.

Echocardiography has a very important role in the diagnosis of PAH. This is because it is readily available and non-invasive. In addition, many parameters measured by echocardiography have been shown to be related to pulmonary hemodynamics.16 Therefore, echocardiography can provide us with important hemodynamic parameters regarding the diagnosis, follow-up, and prognosis of PAH patients.17 In patients with PAH, increased pulmonary artery pressure causes hypertrophy and dilatation in the RV.18,19 As a result, the RV enlarges and may become larger than the left ventricle over time. Therefore, more right ventricular dilatation and poor clinical outcome have been detected in PAH patients.20 Following changes in the RV, right ventricular failure may develop in these patients. As a result of right ventricular failure, tricuspid valve insufficiency may begin, and an increase in the jet velocity in the tricuspid valve may occur. It is important to evaluate pericardial effusion echocardiographically in patients with PAH. Studies have found that PAH patients with pericardial effusion have poor clinical outcomes and a high mortality rate.21 When echocardiographic parameters were compared between deceased and living PAH patients, it was observed that tricuspid jet velocity and pericardial effusion rate were higher in the deceased patient group. However, according to the regression analysis results, it was found that there was a significant relationship only between pericardial effusion and mortality among the echocardiographic parameters. This was considered to be consistent with the current literature. Therefore, regular evaluation of the presence of pericardial effusion in PAH patients during the follow-up period is very important for its prognostic benefit.

Exercise capacity is associated with survival and functional status in PH patients.22 Exercise capacity assessed by the six-minute walk test has been a mandatory parameter in most recent clinical studies on PAH.23 Additionally, a study found that 6-MWT could also evaluate exercise-induced oxygen desaturation in patients with pulmonary vascular disease.24 However, few studies have been conducted to investigate the relationship between pulmonary function and effort-related desaturation in PH patients.25 In our study, the average 6-MWT was found to be lower in deceased PAH patients than in survivors. Additionally, univariate and multivariate Cox regression analyses concluded that there was a significant relationship between mortality and 6-MWT. From this perspective, it is thought that aiming to increase 6-MWT in the follow-up and treatment of PAH patients is a correct treatment target.

mPAP is an important parameter in the diagnosis of the disease.26 In our study, the mPAP measured by RHC was found to be statistically significantly higher in the deceased patient group. Additionally, regression analyses revealed a significant association between mPAP and mortality. Although current guidelines do not accept mPAP measured by RHC as a risk parameter in the treatment follow-up of PAH patients, our results suggest that targeting the decrease in mPAP may be important in the follow-up of the disease.

Limitations

The main limitations of the study are its retrospective nature, single-center design, and small number of participants. In addition, not including PH groups other than group 1 PAH patients in the study is an important limitation. Not being able to perform RHC and cardiopulmonary exercise testing during follow-up can also be shown as limitations.

 Conclusions

The results obtained from our study show that there is a strong relationship between RS duration and mortality in PAH patients. The novel insight that this study offers to the scientific world is this: RS time is a powerful parameter that can be used in risk classification in PAH patients. However, multicenter, prospective, and randomized controlled trials are needed to better understand the importance of RS time in patients with PAH.

There were no external funding sources for this study.

This article is part of the thesis of doctoral submitted by Emin Koyun, from Sivas Cumhuriyet University.

This study was approved by the Ethics Committee of the Sivas Cumhuriyet University under the protocol number 2023-02/27. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.