Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC FkgmVP3sjjTqxtw4Yy8Zk5J S0066-782X2024000900304 00304 10.36660/abc.20230830 Artigo Original Segurança e Eficácia da Terapia com Células-tronco Mesenquimais Derivadas do Tecido Adiposo para Cardiopatia Isquêmica: Revisão Sistemática 0000-0001-9268-286X Giugni Fernando Rabioglio Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito 1 2 Giugni Melina de Oliveira Valdo Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 2 3 Pinesi Henrique Trombini Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 2 Habrum Fabio Cetinic Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 2 Laranjeira Lígia Nasi Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 4 0000-0003-2390-1605 Sady Erica Regina Ribeiro Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito 4 Suzumura Erica Aranha Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito; 5 Gowdak Luis Henrique Wolff Concepção e desenho da pesquisa Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 2 Krieger José Eduardo Concepção e desenho da pesquisa Análise e interpretação dos dados Obtenção de financiamento Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 2 4 The University of Texas Southwestern Medical Center Dallas Texas EUA The University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, Texas – EUA Hospital das Clinicas Faculdade de Medicina Universidade de São Paulo São Paulo SP Brasil Instituto do Coração InCor, Hospital das Clinicas HCFMUSP, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo, SP – Brasil Baylor University Medical Center at Dallas Dallas Texas EUA Baylor University Medical Center at Dallas, Dallas, Texas – EUA Hospital do Coração São Paulo SP Brasil Hospital do Coração (HCor), São Paulo, SP – Brasil Departmento de Medicina Preventiva Faculdade de Medicina Universidade de São Paulo São Paulo SP Brasil Departmento de Medicina Preventiva, Faculdade de Medicina FMUSP, Universidade de São Paulo, São Paulo, SP – Brasil : José Eduardo Krieger • Instituto do Coração InCor, Hospital das Clínicas HCFMUSP, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo – Av. Dr. Enéas Carvalho de Aguiar, 44. CEP 05403-900, Cerqueira César, São Paulo, SP – Brasil; E-mail: j.krieger@hc.fm.usp.br

Marcio Bittencourt

Não há conflito com o presente artigo

 16 09 2024 09 2024 121 9 e20230830 12 12 2023 02 05 2024 12 06 2024 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

: Segurança e Eficácia da Terapia com Células-tronco Mesenquimais Derivadas do Tecido Adiposo para Cardiopatia Isquêmica: Revisão Sistemática

Resumo Fundamento

A terapia celular utilizando células-tronco mesenquimais derivadas do tecido adiposo (ADSC, sigla em inglês) apresenta grande potencial como tratamento para doenças cardiovasculares.

 Objetivo

Realizamos uma revisão sistemática para descrever a segurança e a eficácia das ADSC na cardiopatia isquêmica.

 Métodos

Pesquisamos na PubMed/MEDLINE, EMBASE, Web of Science, CENTRAL e LILACS (desde o início até março de 2024) por estudos clínicos envolvendo ADSC em pacientes com cardiopatia isquêmica. Excluímos estudos envolvendo pacientes com outros tipos de doenças cardíacas, estudos utilizando células-tronco mesenquimais derivadas de outros tecidos, bem como estudos em andamento. Dois revisores independentes realizaram a triagem das citações recuperadas, extraíram dados relevantes e avaliaram o risco de viés nos ensaios incluídos, utilizando os critérios da Colaboração Cochrane modificados pela Universidade McMaster e o Índice Metodológico para Estudos Não-Randomizados (MINORS). Utilizamos uma síntese narrativa para apresentar os resultados.

 Resultados

Dez estudos (compreendendo 29 publicações) preencheram nossos critérios de inclusão, incluindo 8 ensaios controlados randomizados e 2 ensaios não controlados. Não foram relatados eventos adversos graves associados à terapia com ADSC. Embora a maioria dos desfechos de eficácia não tenha alcançado significância estatística, houve relatos de melhora da área isquêmica, capacidade funcional, sintomas e contratilidade em pacientes tratados com ADSC.

 Conclusões

Os resultados da nossa revisão sugerem que a terapia com ADSC é geralmente segura para pacientes com cardiopatia isquêmica. Contudo, são necessárias mais investigações para confirmar a sua eficácia, particularmente em ensaios clínicos de maior escala e em condições específicas onde as melhorias na microcirculação podem ter um impacto notável nos desfechos clínicos.

 Células-Tronco Mesenquimais Medicina Regenerativa Isquemia Miocárdica Terapia Baseada em Transplante de Células e Tecidos Introdução

Nas últimas duas décadas, a terapia com células-tronco surgiu como uma abordagem promissora para o tratamento de diversas condições que têm respostas limitadas ou que não respondem às terapias convencionais. Inicialmente, o foco estava na capacidade regenerativa das células-tronco, na sua capacidade de autorrenovação e de diferenciação em diversos tipos de células.1-3 No entanto, evidências recentes sugerem que os efeitos terapêuticos da terapia com células-tronco são mediados principalmente por fatores parácrinos, que modulam a resposta natural do corpo a lesões, tanto agudas quanto crônicas.4,5

Extensos estudos in vitro caracterizaram vários tipos de células progenitoras, e modelos animais mostraram resultados promissores na avaliação da eficácia da terapia com células-tronco para diferentes condições. Esse progresso abriu caminho para os primeiros ensaios clínicos envolvendo a utilização de células-tronco adultas autólogas ou alogênicas. Diversos tipos de células-tronco adultas têm sido investigados, incluindo mioblastos esqueléticos, células derivadas da medula óssea, células-tronco cardíacas, células progenitoras endoteliais derivadas do sangue e células-tronco derivadas do tecido adiposo (ADSC, sigla em inglês).2,6-9

O tecido adiposo, que se origina do mesênquima embrionário, fornece uma fonte facilmente acessível de células estromais.10 As ADSC podem ser isoladas de resíduos de lipoaspiração humana após tratamento com colagenase e centrifugação. Semelhante a outras células-tronco mesenquimais, as ADSC podem ser induzidas a se diferenciar em vários subtipos celulares in vitro pela modificação do meio de cultura celular com fatores específicos.11 Devido à sua natureza versátil, as ADSC têm sido extensivamente estudadas no campo da medicina regenerativa, com aplicações variando de feridas crônicas na pele e defeitos de tecidos moles a doenças inflamatórias intestinais, diabetes mellitus tipo 1, lesões da medula espinal e acidente vascular cerebral.12-16

Sob condições experimentais específicas, as ADSC também podem se diferenciar em células do sistema cardiovascular.17,18 Além disso, as ADSC liberam fatores parácrinos que modulam as propriedades do microambiente tecidual.5,19 Esses fatores promovem a neovascularização, reduzem a apoptose e a inflamação e inibem a fibrose, melhorando assim o reparo cardíaco e a recuperação funcional. Estudos pré-clínicos forneceram evidências substanciais que apoiam o potencial das ADSC para reparo cardíaco em humanos.7,20,21 Adicionalmente, as ADSC podem ser obtidas em grandes quantidades e expandidas para uso terapêutico futuro, o que é vantajoso para terapias baseadas em células.11

Pacientes com doença arterial coronariana avançada que apresentam angina refratária ou insuficiência cardíaca isquêmica representam um desafio clínico significativo. Os medicamentos antianginosos podem não aliviar adequadamente os sintomas, e os procedimentos de revascularização miocárdica podem não ser viáveis devido ao fluxo arterial distal inadequado ou à doença obstrutiva aterosclerótica difusa, entre outras razões.22 Para alguns indivíduos com insuficiência cardíaca isquêmica progressiva, o transplante cardíaco torna-se a única opção viável para melhorar a sobrevida e a qualidade de vida apesar do tratamento farmacológico otimizado.23 Nessas situações, o tratamento com ADSC poderia servir como uma estratégia terapêutica alternativa, visando aumentar a neo-angio/vasculogênese, melhorar a disfunção endotelial e reduzir a inflamação e a fibrose, denominadas coletivamente como reparo cardíaco. Contudo, a segurança e eficácia da terapia com ADSC para essas condições ainda estão sendo investigadas.

Para melhor conhecer o estado atual da terapia com ADSC para cardiopatia isquêmica, realizamos uma revisão sistemática de estudos clínicos (Figura Central). Nosso objetivo foi identificar as lacunas de conhecimento existentes e as áreas que requerem investigação adicional para avançar nesta abordagem terapêutica.

 Métodos

A presente revisão sistemática seguiu as diretrizes recomendadas pela Colaboração Cochrane,24,25 e os resultados foram relatados seguindo os Principais Itens para Relatar Revisões Sistemáticas e Metanálises (PRISMA).26

Fontes de dados de pesquisas

Realizamos pesquisas abrangentes nas seguintes bases de dados eletrônicas (desde o início até março de 2024): PubMed via MEDLINE, EMBASE, Web of Science, Cochrane Library/CENTRAL e LILACS. Não foram aplicadas restrições de idioma e, sempre que possível, foi utilizado vocabulário controlado (termos MeSH para MEDLINE e CENTRAL, EMTREE para EMBASE e DeCS para LILACS). Para aprimorar a estratégia de busca, utilizamos palavras-chave e seus sinônimos. A estratégia de busca completa é relatada na Tabela Suplementar 1. Adicionalmente, pesquisamos manualmente as listas de referências dos estudos incluídos para identificar outros artigos relevantes.

 Critérios de elegibilidade

Incluímos estudos que preencheram os seguintes critérios: (1) textos publicados na íntegra com os seguintes desenhos de pesquisa: ensaios randomizados ou quase randomizados, estudos observacionais comparativos ou série de casos não comparativos envolvendo pelo menos 10 pacientes; (2) estudos envolvendo pacientes com cardiopatia isquêmica aguda ou crônica; (3) avaliação dos efeitos do transplante de ADSC; (4) relato de pelo menos um dos desfechos de interesse. Excluímos estudos envolvendo pacientes com outros tipos de cardiopatia ou isquemia em outros órgãos que não o coração (por exemplo, periférico, cerebral, renal); estudos utilizando células-tronco mesenquimais derivadas de outros tecidos, como medula óssea, cordão umbilical, tecido sinovial ou sangue periférico; bem como estudos em andamento.

 Seleção de estudos

Dois revisores realizaram independentemente a triagem dos títulos e resumos de todas as citações recuperadas. Quando pelo menos um revisor considerava uma citação potencialmente adequada, a publicação em texto completo era obtida e avaliada em detalhes para confirmar a elegibilidade. Nos casos em que os estudos selecionados foram publicados em múltiplos periódicos (múltiplas publicações) ou incluíram subestudos, os dados foram listados na referência primária para fornecer informações adicionais. Estudos publicados apenas como resumos de conferências foram considerados inelegíveis devido a informações limitadas. As divergências entre os revisores foram resolvidas por meio de discussão, consenso ou consulta a um terceiro revisor.

 Extração de dados e avaliação de risco de viés

Dois revisores independentemente extraíram dados de estudos elegíveis usando um formulário padronizado e avaliaram o risco de viés com base em critérios específicos de domínio. Para ensaios randomizados ou quase randomizados, foram empregados os critérios da Colaboração Cochrane25 modificados pela McMaster University.27 Os estudos observacionais foram avaliados usando a ferramenta risco de viés de estudos de intervenção não randomizados (ROBINS-I, do inglês Risk of Bias Summary for Non-randomized Studies),28 enquanto os estudos não comparativos foram avaliados usando o Methodological Index for Non-Randomized Studies (MINORS, do inglês Methodological Index for Non-Randomized Studies).29 As divergências entre os revisores foram resolvidas por meio de discussão, consenso ou consulta a um terceiro revisor.

 Desfechos

Os desfechos de eficácia de interesse incluíram biópsia miocárdica, neovascularização colateral (angiografia coronária), classificação de angina da Canadian Cardiovascular Society (CCS), desempenho no teste de exercício (equivalentes metabólicos [METs], tempo de tolerância, carga [watts]), perfusão miocárdica (cintilografia miocárdica, ressonância magnética [RM], ecocardiograma de estresse, tomografia por emissão de pósitrons [PET] cardíaca) e viabilidade miocárdica (cintilografia miocárdica, ressonância magnética, ecocardiograma de estresse, tomografia por emissão de pósitrons [PET] cardíaca). Em pacientes com isquemia miocárdica e insuficiência cardíaca pré-intervenção, os desfechos adicionais foram a classificação funcional da New York Heart Association (NYHA) e a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE). Foram coletadas todas as medidas de efeito de cada desfecho.

Os desfechos de segurança foram registrados como principais eventos adversos relatados nos estudos primários.

 Síntese de dados

Realizamos uma síntese narrativa dos resultados seguindo as diretrizes do Conselho Europeu de Pesquisa Social sobre a Conduta de Síntese Narrativa em Revisões Sistemáticas30 para responder às nossas questões de revisão. Os resultados relativos às características dos estudos incluídos, pacientes e intervenções utilizadas, bem como desfechos de eficácia e segurança, foram apresentados em tabelas de evidências.

 Resultados

A estratégia de busca rendeu 4.285 citações, das quais 446 foram excluídas por duplicação. Após a triagem dos títulos e resumos, foram revisadas 3.839 citações. Dentre elas, 87 citações relevantes foram selecionadas para posterior análise por meio da leitura das publicações completas. Posteriormente, 58 publicações foram excluídas por não preencherem todos os critérios de elegibilidade da presente revisão sistemática. Os motivos para a exclusão dos artigos após a revisão das publicações completas estão ilustrados na Figura 1. Por fim, foram incluídos 10 estudos (compreendendo 29 publicações) que avaliaram a segurança e a eficácia do transplante de ADSC para neo-angio/vasculogênese miocárdica em pacientes com cardiopatia isquêmica aguda ou crônica.31-46 O fluxograma de busca e seleção dos estudos é apresentado na Figura 1.

– Fluxograma de busca e seleção dos estudos.

Características dos estudos incluídos

A análise compreendeu 8 estudos randomizados31-33,35,38,44,46 e 2 estudos não controlados.39,43 publicados entre 2012 e 2023. A maioria dos estudos foi registrada em bancos de dados de registros de ensaios clínicos.31-34,38,44,46 Dois estudos foram realizados nos Estados Unidos da América,33 enquanto os demais foram realizados na Europa.

Com exceção do estudo MyStromalCell,34 que incluiu pacientes com cardiopatia isquêmica e função ventricular esquerda preservada, os demais estudos incluíram pacientes com insuficiência cardíaca associada.

Os estudos Athena I e Athena II,33 conduzidos pelo mesmo grupo de pesquisadores, tiveram desenhos semelhantes, exceto pela dose de ADSC: 0,4 × 106 células/kg de peso em Athena I e 0,8 × 106 células/kg de peso em Atenas II. Como o estudo Athena II incluiu apenas 3 pacientes e foi semelhante ao Athena I, os pesquisadores combinaram os dados de ambos ensaios e os publicaram em um único relatório.33

Um total de 376 participantes foram incluídos nos estudos, sendo 258 pacientes que receberam transplante de ADSC e 118 pacientes que receberam tratamento médico otimizado com ou sem adição de placebo. Em 3 estudos, o transplante de células-tronco foi combinado com outro tratamento, a saber, cirurgia de revascularização miocárdica,31 intervenção coronária percutânea32 e revascularização miocárdica por laser.42 Apenas um estudo utilizou infusão intracoronária para transplante de ADSC,32 enquanto os demais ensaios utilizaram a via intramiocárdica, principalmente por injeção, mas também através de uma placa de gordura em um único ensaio.31

A população do estudo foi composta majoritariamente por participantes do sexo masculino, com sobrepeso ou obesidade (índice de massa corporal médio entre 27,5 e 30,8 kg/m2), com idade média entre 55 e 67 anos e FEVE média variando de 28,8%39 a 54%.36 Na maioria dos estudos, os participantes tinham histórico de intervenção coronária percutânea ou cirurgia de revascularização miocárdica prévia. As características dos estudos incluídos e de seus participantes são apresentadas nas Tabela 1 e 2, respectivamente.

– Características dos estudos incluídos
País Desenho N Tratamento adjuvante Fonte das células Dosagem celular Via de administração Acompanhamento (meses)
AdiFLAP31 Espanha ECR I: 5; C: 5 CRM Autóloga; gordura pericárdica Desconhecida (enxerto adiposo) Miocárdica (enxerto adiposo colado) 12
APOLLO32 Dinamarca, Espanha e Holanda ECR I: 10; C: 4 ICP Autóloga; gordura periumbilical 20 × 106 células Intracoronária 6
Athena I33 Estados Unidos ECR I: 14; C: 14 Nenhum Autóloga; gordura subcutânea 0,4 × 106 células/kg (máx 40 × 106 células) Intramiocárdica 12
Athena II33 Estados Unidos ECR I: 3; C: 0 Nenhum Autóloga; gordura subcutânea 0,8 × 106 células/kg (máx 80 × 106 células) Intramiocárdica 12
MyStromalCell34 Dinamarca ECR I: 41; C: 20 Nenhum Autóloga; gordura subcutânea abdominal 72 ± 45 × 106 (quantidade total de células alcançada após protocolo de cultura) Intramiocárdica 36
PRECISE38 Dinamarca, Espanha e Holanda ECR I: 21; C: 6 Nenhum Autóloga; gordura subcutânea 0,4 × 106 células/kg (grupo de dosagem baixa); 0,8 × 106 células/kg (grupo de dosagem média) Intramiocárdica 36
Kastrup et al.39 Dinamarca Não comparativo, de série de casos I: 10 Nenhum Alogênica; gordura subcutânea abdominal 100 × 106 células Intramiocárdica 6
Konstanty- Kalandyk et al.41-43 Polônia Não comparativo, de série de casos I: 15 Revascularização a laser Autóloga; gordura subcutânea abdominal 40 × 106 Intramiocárdica 12
DANISH46 Dinamarca ECR I: 24; C: 27 Nenhum Alogênica; gordura subcutânea abdominal 100 × 106 células Intramiocárdica 12
SCIENCE44 Dinamarca, Alemanha, Holanda, Áustria, Eslovénia e Polônia ECR I: 90; C: 43 Nenhum Alogênica; gordura subcutânea abdominal 100 × 106 células Intramiocárdica 12

C: controle; CRM: cirurgia de revascularização miocárdica; ECR: ensaio clínico randomizado; I: intervenção; ICP: intervenção coronária percutânea.

– Características dos participantes
Estudo Grupo n Idade (anos) Sexo masculino IMC (kg/m2) Tabagismo DM HTN IM CRM ICP FEVE (%)
AdiFLAP31 I 5 63,8 ± 13 5 (100) ND 5/5 (100) 1/5 (20) 4 (80) 5 (100) ND ND 41 ± 18
C 4 60,3 ± 6 4 (100) ND 4/4 (100) 2/4 (50) 2 (50) 4 (100) ND ND 42 ± 15
APOLLO32 I 9 61 ± 2,1 7 (78) 27,5 ± 3 6/9 (66,7) ND 6 (66,7) 9 (100) 0 9/9 (100) 46,1 ± 2,5
C 4 55 ± 7,5 4 (100) 27,6 ± 3,3 2/4 (50) ND 2 (50) 4 (100) 0 4/4 (100) 43,5 ± 3,3
Athena I e II33 I 17 64,1 ± 8,2 16 (94,1) ND 11 (64,7) 8 (47,1) 15 (88,2) 14 (82,4) 13 (76,5) 12 (70,6) 31,1 ± 8,7
C 14 65,7 ± 7,3 13 (92,9) ND 10 (71,4) 9 (62,3) 13 (92,9) 14 (100) 10 (71,4) 12 (85,7) 31,8 ± 7,7
MyStromalCell34 I 40 65,5 ± 9,7 35 (87,5) 30,0 ± 4,1 31 (77,5) 16 (40) 33 (82,5) 26 (65) 33 (82,5) 28 (70) 52 ± 8
C 20 65,3 ± 8,7 20 (100) 30,0 ± 4,8 19 (95) 6 (30) 12 (60) 10 (50) 20 (100) 15 (75) 54 ± 8
PRECISE38 I 21 65,8 ± 6,3 17 (81) 29,4 ± 4,6 15 (71,4) 8 (38,1) 17 (81) 21 (100) 9 (42,9) 19 (90,5) 36,7 ± 7,5
C 6 55,7 ± 6,1 4 (66,7) 30,8 ± 4,3 4 (66,7) 3 (50) 5 (83,3) 5 (83,3) 1 (16,7) 5 (83,3) 34,2 ± 9,5
Kastrup et al.39 I 10 62,5 ± 6,6 7 (70) 30,2 ± 6,7 6 (60) 3 (30) 5 (50) 10 (100) 4 (40) 7 (70) 28,8 ± 4,1
Konstanty-Kalandyk et al.41-43 I 15 65 ± 6,2 12 (80) 29,6 ± 5,6 ND 5 (33) 14 (93) 12 (80) 3 (20) 5 (33) 36,7 ± 13,2
DANISH46 I 54 67,0 ± 9,0 44 (81,5) 28,8 ± 5,1 44 (81,4) 14 (25,9) 35 (64,8) 46 (85,2) 31 (57,4) 32 (59,3) 34,2 ± 7,9
C 27 66,6 ± 8,1 24 (88,9) 26,9 ± 4,3 19 (70,4) 8 (26,6) 15 (55,6) 27 (100,0) 11 (40,7) 21 (77,8) 31,4 ± 7,2
SCIENCE44 I 90 66,4 ± 8,1 84 (93,3) 28,5 ± 4,6 75 (83,3) 38 (42,2) 72 (80,0) 69 (76,7) 44 (48,9) 68 (75,6) 31,6 ± 7,2
C 43 64,0 ± 8,8 38 (88,4) 29,9 ± 3,8 34 (79,1) 17 (39,5) 29 (67,4) 39 (90,7) 15 (34,9) 34 (79,1) 32,0 ± 8,9

Dados apresentados como média ± desvio padrão ou frequência (%). C: controle; CRM: cirurgia de revascularização miocárdica; DM: diabetes mellitus; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; HTN: hipertensão; I: intervenção; ICP: intervenção coronária percutânea; IM: infarto do miocárdio; IMC: índice de massa corporal; ND: não disponível.

 Risco de viés dos estudos incluídos

Entre os estudos randomizados, apenas um descreveu como foi gerada a lista de randomização.38 O cegamento dos pacientes e pesquisadores foi implementado na maioria dos estudos,32-34,38,44,46 e os avaliadores do desfecho foram cegados em todos eles. Todos os estudos apresentaram baixo risco de viés em termos de dados incompletos sobre desfechos e relatos seletivos de desfechos.

Entre os estudos não comparativos, Kastrup et al.39definiram claramente os objetivos, coletaram dados prospectivamente, consideraram desfechos adequados aos objetivos do estudo, utilizaram tempo de seguimento adequado e tiveram menos de 5% de perdas de seguimento. Porém, o estudo não teve os desfechos avaliados por avaliador independente e não calculou o tamanho amostral prospectivamente. Konstanty-Kalandyk et al.41-43 relataram adequadamente todos os domínios, exceto o cálculo do tamanho amostral.

Avaliações detalhadas do risco de viés para os estudos randomizados e não comparativos estão descritas nas Tabelas 3 e 4, respectivamente.

– Avaliação do risco de viés nos ensaios clínicos randomizados
Geração de sequência aleatória Ocultação de alocação Cegamento dos participantes Cegamento dos investigadores Cegamentos dos avaliadores de desfecho Dados incompletos de desfecho Relato seletivo dos desfechos
AdiFLAP31 Provavelmente baixa Provavelmente baixa Provavelmente baixa Provavelmente baixa Definitivamente baixa Definitivamente baixa Definitivamente baixa
APOLLO32 Provavelmente baixa Provavelmente baixa Definitivamente baixa Definitivamente baixa Provavelmente baixa Definitivamente baixa Definitivamente baixa
Athena I33 Provavelmente baixa Provavelmente baixa Definitivamente baixa Definitivamente baixa Definitivamente baixa Definitivamente baixa Definitivamente baixa
Athena II33 Provavelmente baixa Provavelmente baixa Definitivamente baixa Definitivamente baixa Definitivamente baixa Definitivamente baixa Definitivamente baixa
MyStromalCell34 Provavelmente baixa Provavelmente baixa Definitivamente baixa Definitivamente baixa Provavelmente baixa Definitivamente baixa Definitivamente baixa
PRECISE38 Definitivamente baixa Provavelmente baixa Definitivamente baixa Definitivamente baixa Definitivamente baixa Definitivamente baixa Definitivamente baixa
DANISH46 Definitivamente baixa Definitivamente baixa Definitivamente baixa Provavelmente baixa Definitivamente baixa Definitivamente baixa Definitivamente baixa
SCIENCE44 Definitivamente baixa Definitivamente baixa Definitivamente baixa Provavelmente baixa Definitivamente baixa Definitivamente baixa Definitivamente baixa

– Avaliação do risco de viés nos estudos não comparativos
Objetivos claramente definidos Inclusão de participantes consecutivos Coleta prospectiva de dados Desfecho adequado ao objetivo do estudo Avaliação imparcial dos desfechos Período de acompanhamento adequado Perda de acompanhamento menor que 5% Cálculo prospectivo do tamanho amostral
Kastrup et al.39 Adequadamente relatado Não relatado Adequadamente relatado Adequadamente relatado Não relatado Adequadamente relatado Adequadamente relatado Não relatado
Konstanty-Kalandyk et al.41-43 Adequadamente relatado Adequadamente relatado Adequadamente relatado Adequadamente relatado Adequadamente relatado Adequadamente relatado Inadequadamente relatado Inadequadamente relatado

Desfechos Segurança

Os eventos adversos foram pouco frequentes e, quando presentes, geralmente relacionados à doença subjacente.

Durante os estudos Athena I e II, 3 pacientes sofreram possíveis ataques isquêmicos transitórios ou acidentes vasculares cerebrais após injeção intramiocárdica: 2 pacientes no grupo experimental e 1 no grupo controle. O comitê independente de monitoramento de eventos recomendou a suspensão temporária do estudo, que foi continuado com uma alteração do protocolo padronizando o uso de antiplaquetários, regimes de anticoagulação pré-operatória, heparina intraprocedimento e exclusão de pacientes com fibrilação atrial.33

No estudo MyStromalCell, o grupo controle teve maior necessidade de internação hospitalar por piora da angina em comparação aos pacientes tratados com ADSC (60% versus 35%; p = 0,028).35 Não houve diferenças entre os grupos nos demais desfechos de segurança. Os desfechos de segurança relatados nos estudos incluídos são apresentados na Tabela 5.

– Desfechos de segurança
Estudo Desfecho Intervenção N eventos / N participantes (%) Controle N eventos / N participantes (%)
AdiFLAP31 Eventos adversos totais* 3 / 5 (60%) 2 / 4 (50%)
Morte 1 / 5 (20%) 0
Readmissão hospitalar 1 / 5 (20%) 1 / 4 (25%)
APOLLO32 Eventos adversos graves* 2 / 4 (50%) 3 / 9 (33%)
Athena I e II33 Eventos adversos graves 9 / 17 (52,9%) 9 / 14 (64,3%)
ECAM 6 / 17 (35,3%) 3 / 14 (21,4%)
MyStromalCell34 Óbito 4 / 40 (10%) 0
Infarto do miocárdio 8 / 40 (20%) 5 / 20 (25%)
PRECISE38 Morte cardíaca* 1 / 21 (4,8%) 1 (16,7%)
Infarto do miocárdio* 0 1 (16,7%)
Kastrup et al.39 Óbito* 1 / 10 (10%) -
Hospitalização* 1 / 10 (10%) -
Konstanty-Kalandyk et al.41-43 Óbito 0 -
Eventos adversos 0 -
DANISH46 Óbito 3 / 54 (5,6%) 0
Hospitalização por infarto do miocárdio 2 / 54 (3,7%) 1 / 27 (3,7%)
Hospitalização por piora da insuficiência cardíaca 5 / 54 (9,3%) 2 / 27 (7,4%)
SCIENCE44 Óbito 3 / 90 (3,3%) 2 / 43 (4,7%)
Hospitalização por infarto do miocárdio 4 / 90 (4,4%) 1 / 43 (2,3%)
Hospitalização por piora da insuficiência cardíaca 14 / 90 (15,5%) 7 / 43 (16,3%)

Não houve diferenças estatisticamente significativas entre os grupos em nenhum desses desfechos de segurança. Todos os estudos adotaram significância estatística de 5%. *Desfechos primários do estudo.

 Eficácia

No ensaio adiFLAP, não foram observadas diferenças significativas entre os grupos em termos de desfechos relacionados à viabilidade miocárdica e à função ventricular esquerda.31

No estudo APOLLO, os pacientes que receberam transplante de células-tronco apresentaram redução significativa no defeito perfusional avaliado pela cintilografia (−6%; p = 0,004), enquanto o defeito perfusional no grupo controle permaneceu inalterado (+1,8%; p = não significativo [NS]).32 Também houve redução na área de infarto do ventrículo esquerdo de 31,6% para 15,3% (p = 0,002) nos pacientes tratados com células-tronco, enquanto a área média de infarto não se alterou no grupo controle. A função ventricular esquerda permaneceu a mesma no grupo intervenção (+4%; p = NS) e no grupo controle (−1,7%; p = NS).

Os pacientes tratados com células-tronco nos estudos Athena I e II não mostraram diferenças na média do VO2 máximo aos 6 meses entre os grupos (+54,9 mL/min; intervalo de confiança de 95% −109 a 219; p = 0,495).33 O defeito perfusional do ventrículo esquerdo durante o esforço não apresentou alteração estatisticamente significativa em comparação aos controles (−2,3% vs. 1,2%; p = 0,074). Aos 12 meses, 57% e 67% dos pacientes tratados com células-tronco apresentaram melhora nas classificações da NYHA e CCS, respectivamente, em comparação com 15% e 27% no grupo controle (valor p não relatado). Entretanto, não houve diferenças nos parâmetros relacionados à função ventricular esquerda.

No estudo MyStromalCell,35 também foi observada melhora nas classificações NYHA e CCS em relação aos escores médios basais nos pacientes designados para tratamento experimental (p = 0,007 e 0,002, respectivamente), enquanto os pacientes designados para o grupo controle não apresentaram melhora em 36 meses de acompanhamento. O tempo total de exercício e trabalho durante o teste de esforço permaneceu inalterado ao longo do tempo no grupo experimental (p = 0,052 e 0,123, respectivamente), enquanto uma redução significativa foi observada no grupo controle (p = 0,001 e 0,019, respectivamente). Ambos os grupos experimentaram uma redução nos METs em comparação com os valores médios basais durante os 3 anos de acompanhamento, mas não houve diferença entre os grupos. Não foi observada diferença entre os grupos nos parâmetros relacionados à perfusão miocárdica e à função ventricular esquerda.37

No estudo PRECISE,38 não houve variações significativas nos escores das diferenças estresse-repouso entre os grupos. Entretanto, houve redução no grupo experimental aos 6 meses em relação aos valores basais (de 9,3 para 5,8; p = 0,02), enquanto os valores permaneceram inalterados no grupo controle (de 12,8 para 9,0; p = 0,1). Essas diferenças se mantiveram aos 18 meses (de 8,2 para 5,1; p = 0,03 versus 12,8 para 7,2; p = 0,05, respectivamente). Houve um aumento estatisticamente significativo no índice visual de motilidade parietal aos 6 meses em pacientes tratados com células-tronco (de 25,2 para 27,6; p = 0,03), mas não houve diferenças no grupo controle (de 35,3 para 34,0; p = 0,5). Aos 6 meses, o grupo controle apresentou aumento na área de infarto (p = 0,01), enquanto a área média de infarto permaneceu inalterada no grupo experimental. Os pacientes do grupo controle apresentaram piora dos METs e do VO2 máximo (p = 0,001 em ambas as comparações) após 18 meses em relação ao valor basal, enquanto os valores médios permaneceram estáveis no grupo de pacientes que receberam o tratamento experimental (p = 0,1 e 0,8, respectivamente). Não foram observadas alterações significativas na FEVE ou nos volumes do ventrículo esquerdo ao longo do tempo ou entre os grupos (valores não disponíveis).

No estudo de Kastrup et al.,39 houve aumento da distância percorrida no teste de caminhada de 6 minutos de 460 m para 495 m em 6 meses de acompanhamento, mas não houve diferenças nos demais estágios avaliados. Konstanty-Kalandyk et al. relataram uma melhora significativa no volume sistólico de 83,1 mL (desvio padrão 8,5) para 93,8 mL (desvio padrão 13,8), conforme avaliado por RM, 1 ano após a intervenção (p = 0,025).41-43

Os ensaios DANISH e SCIENCE não mostraram qualquer benefício da intervenção ao compará-la ao grupo placebo nos desfechos primários (alteração no volume sistólico final do ventrículo esquerdo) ou nos desfechos secundários.44,46 As únicas indicações de benefício foram um aumento na qualidade de vida medida pelo Questionário de Cardiomiopatia de Kansas City no grupo ADSC no acompanhamento quando comparado ao valor basal (pontuação média 64 ± 3 versus 72 ± 3; p = 0,011) no estudo DANISH, e um pequeno aumento na FEVE do o início até 6 meses de acompanhamento (31,6 ± 7,2 versus 32,8 ± 7,5; p = 0,044) no braço de intervenção do ensaio SCIENCE.

Os desfechos de eficácia relatados nos estudos são apresentados na Tabela 6.

– Desfechos de segurança
Desfechos Grupo de intervenção Linha de base versus pós-acompanhamento Intervenção versus controle Acompanhamento (meses)
AdiFLAP31 Massa necrótica, razão de necrose (RM), FEVE, VSF VE, VDF VE, VS, débito cardíaco (RM) ND NS 6-12
APOLLO32 Defeito perfusional, % (cintilografia) 16,9 ± 2,1 versus 10,9 ± 2,4; p = 0,004 NS 6
Área infartada do VE, % (RM) 31,6 ± 5,3 versus 15,3 ± 2,6; p = 0,002 NS 6
FEVE, % (cintilografia) NS NS 6
Athena I e II33 Classe NYHA, classe CCS; VO2 máx; FEVE, VSF VE, VDF VE (eco); defeito perfusional ao estresse (SPECT) NS NS 12
MLHFQ ND –21,6 ± 13,9 versus, –5,5 ± 23,8; p = 0,038 12
Short Form 36 ND p < 0,05 12
MyStromalCell34 CCS 2,5 ± 0,9 versus 1,8 ± 1,2; p = 0,002 ND 36
NYHA 2,4 ± 0,6 versus 2,2 ± 0,8; p = 0,007 ND 36
METs 4,2 ± 0,3 versus 4,0 ± 0,4; p = 0,027 NS 36
Múltiplos parâmetros de perfusão miocárdica (RM). VDF VE, VSF VE, VS, FEVE, massa miocárdica, massa do tecido fibrótico, tempo de tolerância ao exercício*; desempenho NS NS 6-36
PRECISE38 METs, massa da área infartada do VE, gramas e % (RM) NS ND 6-18
VO2 máx, mL/kg/min NS 0,3 ± 3,7 versus –4,1 ± 1,5; p = 0,01 18
Escore somado da diferença estresse-repouso (cintilografia) 9,3 ± 7,0 versus 5,1 ± 3,7; p = 0,02 ND 18
Escore somado visual da motilidade da parede (RM) 25,2 ± 11,5 versus 27,6 ± 10,8; p = 0,03 ND 6
Índice de motilidade da parede (RM) 2,1 ± 0,6 versus1,7 ± 0,9; p = 0,04 ND 6
Massa total do VE, gramas (RM) 128,1 ± 26 versus 149,5 ± 32,4; p < 0,001 ND 6
Kastrup et al.39 Distância, metros (TC6) 460 versus 495; p < 0,0001 ND 6
NYHA, CCS, qualidade de vida (KCCQ); VSF VE, VDF VE, FEVE (eco) NS ND 6
Konstanty-Kalandyk et al.41-43 CCS, uso de nitratos; FEVE, IVS (RM), FEVE (eco); FEVE, VDF, VSF, débito cardíaco, massa miocárdica, índice cardíaco, taxa de pico de ejeção, taxa de pico de enchimento (RM) NS ND 6-12
VS, mL (MRI) 83,1 ± 8,5 versus 93,8 ± 13,8; p = 0,025 ND 12
IVS, mL/m2 (RM) 43,3 ± 7,6 versus 48,7 ± 9,1; p = 0,019 ND 12
DANISH46 VSF VE*, VDF VE, FEVE (eco) NS NS 6
TC6; NYHA NS NS 12
Qualidade de vida (KCCQ) 64 ± 3 versus 72 ± 3; p = 0,011 NS 12
SCIENCE44 VSF VE*, VDF VE (eco) NS NS 6
FEVE (eco) 31,6 ± 7,2 versus 32,8 ± 7,5; p = 0,044 NS 6
TC6, NYHA NS NS 12

CCS: Canadian Cardiovascular Society; eco: ecocardiografia; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; IVS: índice de volume sistólico; KCCQ: Questionário de Cardiomiopatia de Kansas City; MET: equivalente metabólico; ND: não disponível; NS: não significativo; NYHA: New York Heart Association; RM: ressonância magnética; VDF: volume diastólico final; VE: ventrículo esquerdo; VS: volume sistólico; VSF: volume sistólico final; MLHFQ: Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire; TC6: teste de caminhada de 6 minutos; VO2 máx: consumo máximo de oxigênio. Os dados são apresentados como média (desvio padrão), mediana (intervalo interquartil) e N quando apropriado. As diferenças entre grupos são relatadas como diferenças absolutas ou relativas. Valores de p para testes estatísticos apropriados relatados nos ensaios originais. Todos os estudos adotaram significância estatística de 5%. *Desfecho primário do estudo.

 Discussão

A presente revisão sistemática visou descrever a segurança e eficácia da terapia com ADSC em estudos clínicos envolvendo pacientes com cardiopatia isquêmica. Foram selecionados 10 estudos com base em critérios de inclusão pré-definidos, incluindo 8 ensaios controlados randomizados e 2 estudos não controlados. A população de pacientes consistiu de indivíduos com cardiopatia isquêmica, com ou sem disfunção ventricular esquerda, uma consideração importante na avaliação de desfechos de eficácia. A maioria dos estudos concentrou-se principalmente na viabilidade e segurança da terapia celular, e as reações adversas graves foram raras. Os desfechos de segurança não mostraram diferenças estatisticamente significativas entre os grupos de tratamento e controle, não indicando qualquer dano da terapia.

Diferentemente dos estudos em animais, os estudos clínicos baseiam-se em métodos indiretos para estimar a perfusão tecidual, uma vez que análises mais invasivas ou histopatológicas não são viáveis. Técnicas de imagem não invasivas, como ecocardiografia, cintilografia e RM, são utilizadas para avaliar a perfusão miocárdica em repouso e sob estresse. Contudo, estudos que avaliaram especificamente a cintilografia miocárdica demonstraram uma redução significativa na isquemia induzida por estresse apenas em pacientes tratados com ADSC.32,38 A melhora na contratilidade miocárdica pode refletir indiretamente a melhora da perfusão miocárdica, dada a estreita relação fisiológica entre perfusão tecidual e contratilidade.47 Embora a função ventricular esquerda global não tenha diferido significativamente entre os grupos experimental e controle nos estudos analisados, um estudo identificou melhora da motilidade parietal em segmentos tratados com ADSC utilizando RM.38 Outro aspecto importante na avaliação de pacientes com cardiopatia isquêmica é a quantificação subjetiva (autorrelatada) e objetiva (teste ergométrico) da limitação funcional causada pela isquemia miocárdica. Em pelo menos 3 estudos,36,38,39 a capacidade funcional aumentou em pacientes tratados com células adiposas em comparação ao grupo controle, e um estudo36 documentou melhorias subjetivas na classe funcional da angina e na insuficiência cardíaca. Adicionalmente, a remodelação da matriz extracelular, particularmente uma diminuição na área de fibrose pós-infarto, foi observada em 2 estudos,32,38 consistente com os achados em um modelo suíno.21

Os ensaios incluídos relataram principalmente desfechos substitutos como desfechos de eficácia. Esses foram ensaios de fase I ou II com amostras pequenas, limitando o seu poder para avaliar desfechos clínicos relevantes. Embora as diferenças entre os grupos experimentais e de controle não tenham atingido significância estatística para a maioria dos desfechos substitutos, houve tendências que sugeriram benefícios potenciais. De forma encorajadora, foram observadas algumas melhorias no grupo experimental em comparação com a linha de base, fornecendo suporte para pesquisas futuras. Porém, os dois estudos publicados mais recentemente, os ensaios DANISH46 e SCIENCE,44 embora reafirmem a segurança, tiveram resultados decepcionantes em termos de eficácia. O uso de um produto celular alogênico padronizado pode ter impactado seus resultados.

Múltiplos mecanismos podem estar subjacentes aos benefícios potenciais das ADSC na cardiopatia isquêmica. A liberação de fatores parácrinos, como citocinas pró-angiogênicas ou antiapoptóticas, pode contribuir para melhorar a vascularização e reduzir a formação de cicatrizes. Além disso, uma fração menor de ADSC também pode se diferenciar em cardiomiócitos, mas sua relevância para a regeneração do tecido miocárdico nunca foi demonstrada.48

Outros tipos de células-tronco mesenquimais foram investigados em pacientes com cardiopatia isquêmica. Um recente ensaio clínico randomizado de fase III avaliou o uso de células precursoras mesenquimais derivadas da medula óssea em pacientes com insuficiência cardíaca avançada, predominantemente de origem isquêmica. Embora o ensaio não tenha atingido seus objetivos primários e secundários, análises post-hoc demonstraram benefícios potenciais em certos subgrupos, como pacientes com proteína C reativa de alta sensibilidade elevada.49Outro estudo mostrou melhorias sustentadas, ao longo de 12 meses, na isquemia miocárdica regional e reserva de fluxo coronariano associadas ao transplante de células de medula óssea em pacientes com isquemia crônica.50 Ensaios prévios demonstraram a segurança e os benefícios potenciais dessas terapias celulares.51-53 Células-tronco mesenquimais derivadas do cordão umbilical e de geleia de Wharton também mostraram resultados promissores em pacientes com cardiopatia isquêmica.54,55 Embora nenhum estudo clínico tenha comparado diretamente diferentes tipos de células-tronco mesenquimais, elas exibiram perfis de segurança e benefícios semelhantes. Fatores como o custo e os desafios associados à colheita e à expansão dessas células podem influenciar a escolha do tipo de célula mais adequada para o tratamento.

Do ponto de vista clínico, existe uma grande necessidade de novas terapias em pacientes com cardiopatia isquêmica. Apesar do progresso nas técnicas cirúrgicas e nas tecnologias de intervenção coronária percutânea, há um número relevante de pacientes com angina que são candidatos subótimos para revascularização ou nos quais a revascularização não é viável.22 Talvez a maior demanda por novas terapias seja para pacientes que desenvolvem insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida após um evento isquêmico. Esses pacientes têm pior prognóstico quando comparados àqueles com insuficiência cardíaca de outras etiologias e, muitas vezes, evoluem para doença avançada, com sintomas refratários apesar da terapia ideal.23 Nesses casos, as opções terapêuticas estão limitadas a dispositivos de assistência ventricular esquerda, que são caros e não estão disponíveis em muitos países ou a transplante cardíaco, que depende da disponibilidade de órgãos e possui múltiplos pré-requisitos para pacientes candidatos. Esse cenário é refletido pelos ensaios sobre ADSC, que incluíram principalmente pacientes sintomáticos com fração de ejeção reduzida. No entanto, esse subgrupo de pacientes apresenta frequentemente doença miocárdica crônica com alto remodelamento e grandes áreas fibróticas; talvez eventuais melhorias na vascularização ou reparo com ADSC possam ocorrer demasiado tarde na história natural da doença. É possível que o ponto ideal esteja mais próximo do evento isquêmico agudo, onde há maior potencial para reduzir a formação de cicatrizes e prevenir a remodelação.

Uma das principais limitações na área é a falta de padronização de preparações celulares, métodos de entrega (por exemplo, infusão intracoronária versus injeção intramiocárdica) e eficácia dos desfechos (por exemplo, FEVE, redução no tamanho do infarto, aumento da perfusão miocárdica ou tolerância ao exercício), o que representa um grande desafio na avaliação da segurança e eficácia das terapias baseadas em células em ensaios clínicos. O estabelecimento de protocolos padronizados para manuseio e entrega de células agilizará o processo translacional e facilitará ensaios clínicos maiores para avaliar essa estratégia terapêutica promissora. Outra limitação do presente estudo é a falta de metanálise ou síntese quantitativa de dados. Contudo, considerando a grande heterogeneidade dos estudos, presumimos que uma abordagem quantitativa para a síntese dos dados poderia levar a conclusões equivocadas e, portanto, optamos por uma síntese narrativa.

 Conclusões

Com base em pequenos estudos de pacientes com cardiopatia isquêmica, a injeção de ADSC parece ser segura e mostrou alguns efeitos benéficos preliminares. Investigações adicionais são necessárias com o objetivo de diminuir as respostas inflamatórias e fibróticas e melhorar a função da microcirculação cardíaca nesses pacientes. Embora a intervenção pareça viável, segura e promissora, são necessários ensaios clínicos maiores para avaliar a eficácia das ADSC em pacientes com cardiopatia isquêmica.

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Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.

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O presente estudo foi financiado pelo PROADI-SUS – Programa de Apoio e Desenvolvimento Institucional do SUS – Ministério da Saúde.

 10.36660/abc.20230830i Original Article Safety and Efficacy of Adipose-Derived Mesenchymal Stem Cell Therapy for Ischemic Heart Disease: A Systematic Review 0000-0001-9268-286X Giugni Fernando Rabioglio Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript 1 2 Giugni Melina de Oliveira Valdo Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Critical revision of the manuscript for content 2 3 Pinesi Henrique Trombini Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Critical revision of the manuscript for content 2 Habrum Fabio Cetinic Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Critical revision of the manuscript for content 2 Laranjeira Lígia Nasi Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Critical revision of the manuscript for content 4 0000-0003-2390-1605 Sady Erica Regina Ribeiro Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript 4 Suzumura Erica Aranha Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript 5 Gowdak Luis Henrique Wolff Conception and design of the research Critical revision of the manuscript for content 2 Krieger José Eduardo Conception and design of the research Analysis and interpretation of the data Obtaining financing Critical revision of the manuscript for content 2 4 USA The University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, Texas – USA Brazil Instituto do Coração InCor, Hospital das Clinicas HCFMUSP, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo, SP – Brazil USA Baylor University Medical Center at Dallas, Dallas, Texas – USA Brazil Hospital do Coração (HCor), São Paulo, SP – Brazil Brazil Departmento de Medicina Preventiva, Faculdade de Medicina FMUSP, Universidade de São Paulo, São Paulo, SP – Brazil : José Eduardo Krieger • Instituto do Coração InCor, Hospital das Clínicas HCFMUSP, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo – Av. Dr. Enéas Carvalho de Aguiar, 44. Postal Code 05403-900, Cerqueira César, São Paulo, SP – Brazil; E-mail: j.krieger@hc.fm.usp.br

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Marcio Bittencourt

: Safety and Efficacy of Adipose-Derived Mesenchymal Stem Cell Therapy for Ischemic Heart Disease: A Systematic Review

Abstract Background

Cell therapy using adipose-derived mesenchymal stem cells (ADSCs) shows great potential as a treatment for cardiovascular diseases.

 Objective

We conducted a systematic review to describe the safety and efficacy of ADSCs in ischemic heart disease.

 Methods

We searched PubMed/MEDLINE, EMBASE, Web of Science, CENTRAL, and LILACS (from inception to March 2024) for clinical studies involving ADSCs in patients with ischemic heart disease. We excluded studies involving patients with other types of heart disease, studies using mesenchymal stem cells derived from other tissues, as well as ongoing studies. Two independent reviewers screened the retrieved citations, extracted relevant data, and assessed the risk of bias in the included trials, using the Cochrane Collaboration criteria modified by McMaster University and Methodological Index for Non-Randomized Studies (MINORS). We used a narrative synthesis to present the results.

 Results

Ten studies (comprising 29 publications) met our inclusion criteria, including 8 randomized controlled trials and 2 uncontrolled trials. No severe adverse events associated with ADSC therapy were reported. While most efficacy endpoints did not reach statistical significance, there were reports of improved ischemic area, functional capacity, symptoms, and contractility in patients treated with ADSCs.

 Conclusions

The findings from our review suggest that ADSC therapy is generally safe for patients with ischemic heart disease. However, further investigation is warranted to confirm its efficacy, particularly with larger clinical trials and in specific conditions where improvements in microcirculation may have a notable impact on clinical outcomes.

 Mesenchymal Stem Cells Regenerative Medicine Myocardial Ischemia Cell- and Tissue-Based Therapy Introduction

Over the past two decades, stem cell therapy has emerged as a promising approach to treating various conditions that have limited responses or do not respond to conventional therapies. Initially, the focus was on the regenerative capacity of stem cells, their ability to self-renew and differentiate into different cell types.1-3 However, recent evidence suggests that the therapeutic effects of stem cell therapy are primarily mediated through paracrine factors, which modulate the body’s natural response to injury, both acute and chronic.4,5

Extensive in vitro studies have characterized various types of progenitor cells, and animal models have shown promising results in evaluating the effectiveness of stem cell therapy for different conditions. This progress paved the way for the first clinical trials involving the use of autologous or allogenic adult stem cells. Several types of adult stem cells have been investigated, including skeletal myoblasts, bone marrow-derived cells, cardiac stem cells, blood-derived endothelial progenitor cells, and adipose tissue-derived stem cells (ADSCs).2,6-9

Adipose tissue, which originates from the embryonic mesenchyme, provides a readily accessible source of stromal cells.10 ADSCs can be isolated from human liposuction residues after treatment with collagenase and centrifugation. Similar to other mesenchymal stem cells, ADSCs can be induced to differentiate into various cell subtypes in vitro by modifying the cell culture medium with specific factors.11 Due to their versatile nature, ADSCs have been extensively studied in the field of regenerative medicine, with applications ranging from chronic skin wounds and soft tissue defects to inflammatory bowel diseases, type 1 diabetes mellitus, spinal cord injuries, and stroke.12-16

Under specific experimental conditions, ADSCs can also differentiate into cells of the cardiovascular system.17,18 Furthermore, ADSCs release paracrine factors that modulate the properties of the tissue microenvironment.5,19 These factors promote neovascularization, reduce apoptosis and inflammation, and inhibit fibrosis, thereby enhancing cardiac repair and functional recovery. Preclinical studies have provided substantial evidence supporting the potential of ADSCs for cardiac repair in humans.7,20,21 Additionally, ADSCs can be obtained in large quantities and expanded for future therapeutic use, which is advantageous for cell-based therapies.11

Patients with advanced coronary artery disease who experience refractory angina or ischemic heart failure represent a significant clinical challenge. Antianginal medications may not adequately alleviate symptoms, and myocardial revascularization procedures may not be feasible due to poor distal arterial flow or diffuse atherosclerotic obstructive disease, among other reasons.22 For some individuals with progressive ischemic heart failure, heart transplantation becomes the only viable option to improve survival and quality of life despite optimized pharmacological treatment.23 In these situations, treatment with ADSCs could serve as an alternative therapeutic strategy, aiming to enhance neo-angio/vasculogenesis, ameliorate endothelial dysfunction, and reduce inflammation and fibrosis, collectively referred to as cardiac repair. However, the safety and efficacy of ADSC therapy for these conditions are still being investigated.

To gain insight into the current status of ADSC therapy for ischemic heart disease, we conducted a systematic review of clinical studies (Central Figure). Our aim was to identify the existing knowledge gaps and areas that require further investigation to advance this therapeutic approach.

 Methods

This systematic review adhered to the recommended guidelines of the Cochrane Collaboration,24,25 and the results were reported following the Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses (PRISMA).26

Data sources and searches

We conducted comprehensive searches in the following electronic databases (from inception to March 2024): PubMed via MEDLINE, EMBASE, Web of Science, Cochrane Library/CENTRAL, and LILACS. No language restrictions were applied, and controlled vocabulary was utilized whenever possible (MeSH term for MEDLINE and CENTRAL, EMTREE for EMBASE, and DeCS for LILACS). To enhance the search strategy, we employed keywords and their synonyms. The complete search strategy is reported in Supplementary Table 1. Additionally, we manually searched the reference lists of the included studies to identify other relevant articles.

 Eligibility criteria

We included studies that met the following criteria: (1) full-text publications with the following research designs: randomized or quasi-randomized trials, comparative observational studies, or non-comparative case series involving at least 10 patients; (2) involving patients with acute or chronic ischemic heart disease; (3) assessing the effects of ADSCs transplantation; (4) reporting at least one of the outcomes of interest. We excluded studies involving patients with other types of heart disease or ischemia in organs other than the heart (e.g., peripheral, brain, renal); studies using mesenchymal stem cells derived from other tissues such as bone marrow, umbilical cord, synovial tissue, or peripheral blood; as well as ongoing studies.

 Study selection

Two reviewers independently screened the titles and abstracts of all retrieved citations. If at least one reviewer considered a citation potentially suitable, the full-text publication was obtained and thoroughly assessed to confirm eligibility. In cases where selected studies were published in multiple journals (multiple publications) or included sub-studies, the data were listed under the primary reference to provide additional information. Studies published solely as conference abstracts were deemed ineligible due to limited information. Disagreements between reviewers were resolved through discussion, consensus, or consultation with a third reviewer.

 Data extraction and risk of bias assessment

Two reviewers independently extracted data from eligible studies using a standardized form and evaluated the risk of bias based on domain-specific criteria. For randomized or quasi-randomized trials, the Cochrane Collaboration criteria25 modified by McMaster University27 were employed. Observational studies were assessed using the Risk Of Bias In Non-randomized Studies of Interventions (ROBINS-I) tool,28 while non-comparative studies were evaluated using the Methodological Index for Non-Randomized Studies (MINORS).29 Disagreements among reviewers were resolved through discussion, consensus, or consultation with a third reviewer.

 Outcomes

The efficacy outcomes of interest included myocardial biopsy, collateral neovascularization (coronary angiography), Canadian Cardiovascular Society (CCS) grading of angina, exercise test performance (metabolic equivalents [METs], tolerance time, load [watts]), myocardial perfusion (myocardial scintigraphy, magnetic resonance imaging [MRI], stress echocardiogram, cardiac positron emission tomography [PET]), and myocardial viability (myocardial scintigraphy, MRI, stress echocardiogram, cardiac PET). In patients with pre-intervention myocardial ischemia and heart failure, additional outcomes were New York Heart Association (NYHA) functional classification and left ventricular ejection fraction (LVEF). All effect measures were collected from each outcome.

Safety outcomes were recorded as main adverse events reported in the primary studies.

 Data synthesis

We conducted a narrative synthesis of the results following the guidelines of the European Social Research Council Guidance on the Conduct of Narrative Synthesis in Systematic Reviews30 to address our review questions. Findings regarding the characteristics of the included studies, patients, and interventions used, as well as efficacy and safety outcomes, were presented in evidence tables.

 Results

The search strategy yielded 4,285 citations, of which 446 were excluded due to duplication. After screening the titles and abstracts, 3,839 citations were reviewed. Among them, 87 relevant citations were selected for further analysis by reading the full publications. Subsequently, 58 publications were excluded because they did not meet all the eligibility criteria of this systematic review. The reasons for excluding articles after full publication review are illustrated in Figure 1. Finally, 10 studies (comprising 29 publications) evaluating the safety and efficacy of ADSC transplantation for myocardial neo-angio/vasculogenesis in patients with acute or chronic ischemic heart disease were included.31-46 The search and selection flowchart of the studies is presented in Figure 1.

– Flowchart of search and selection of studies.

Characteristics of the included studies

The analysis comprised 8 randomized studies31-33,35,38,44,46 and 2 uncontrolled studies39,43 published between 2012 and 2023. Most studies were registered in clinical trial records databases.31-34,38,44,46 Two studies were conducted in the United States of America,33 while the others were conducted in Europe.

With the exception of the MyStromalCell study,34 which included patients with ischemic heart disease and preserved left ventricular function, the remaining studies included patients with associated heart failure.

The Athena I and Athena II studies,33 conducted by the same group of researchers, had similar designs, except for the ADSC dose: 0.4 × 106 cells/kg of weight in Athena I and 0.8 × 106 cells/kg of weight in Athena II. Since the Athena II study included only 3 patients and was similar to Athena I, researchers combined data from both trials and published them as a single report.33

A total of 376 participants were included in the studies, with 258 patients receiving ADSC transplantation and 118 patients receiving optimized medical treatment with or without the addition of placebo. In 3 studies, stem cell transplantation was combined with another treatment, namely coronary artery bypass graft,31 percutaneous coronary intervention,32 and myocardial revascularization by laser.42 Only one study utilized intracoronary infusion for ADSC transplantation,32 while the other trials used intramyocardial route, mostly by injection, but also through a fat patch in a single trial.31

The study population mostly consisted of male participants who were overweight or obese (mean body mass index between 27.5 and 30.8 kg/m2), with a mean age between 55 and 67 years, and a mean LVEF ranging from 28.8%39 to 54%.36 In most studies, participants had a history of previous percutaneous coronary intervention or coronary artery bypass graft. The characteristics of the included studies and their participants are presented in Table 1 and Table 2, respectively.

– Characteristics of the included studies
Country Design N Adjunct treatment Cell source Cell dosage Route of administration Follow-up (months)
AdiFLAP31 Spain RCT I: 5; C: 5 CABG Autologous; pericardial fat Unknown (adipose graft) Myocardial (adipose patch glued) 12
APOLLO32 Denmark, Spain, and Netherlands RCT I: 10; C: 4 PCI Autologous; periumbilical fat 20 × 106 cells Intracoronary 6
Athena I33 United States RCT I: 14; C: 14 None Autologous; subcutaneous fat 0.4 × 106 cells/kg (max 40 × 106 cells) Intramyocardial 12
Athena II33 United States RCT I: 3; C: 0 None Autologous; subcutaneous fat 0.8 × 106 cells/kg (max 80 × 106 cells) Intramyocardial 12
MyStromalCell34 Denmark RCT I: 41; C: 20 None Autologous; abdominal subcutaneous fat 72 ± 45 × 106 (total amount of cells reached after culture protocol) Intramyocardial 36
PRECISE38 Denmark, Spain, and Netherlands RCT I: 21; C: 6 None Autologous; subcutaneous fat 0.4 × 106 cells/kg (low dose group); 0.8 × 106 cells/kg (mid dose group) Intramyocardial 36
Kastrup et al.39 Denmark Non-comparative case series I: 10 None Allogeneic; abdominal subcutaneous fat 100 × 106 cells Intramyocardial 6
Konstanty- Kalandyk et al.41-43 Poland Non-comparative case series I: 15 Laser revascularization Autologous; abdominal subcutaneous fat 40 × 106 Intramyocardial 12
DANISH46 Denmark RCT I: 24; C: 27 None Allogeneic; abdominal subcutaneous fat 100 × 106 cells Intramyocardial 12
SCIENCE44 Denmark, Germany, Netherlands, Austria, Slovenia, and Poland RCT I: 90; C: 43 None Allogeneic; abdominal subcutaneous fat 100 × 106 cells Intramyocardial 12

C: control; CABG: coronary artery bypass graft surgery; I: intervention; PCI: percutaneous coronary intervention; RCT: randomized clinical trial.

– Participants’ characteristics
Study Group n Age (years) Male sex BMI (kg/m2) Smoking DM HTN MI CABG PCI LVEF (%)
AdiFLAP31 I 5 63.8 ± 13 5 (100) ND 5/5 (100) 1/5 (20) 4 (80) 5 (100) ND ND 41 ± 18
C 4 60.3 ± 6 4 (100) ND 4/4 (100) 2/4 (50) 2 (50) 4 (100) ND ND 42 ± 15
APOLLO32 I 9 61 ± 2.1 7 (78) 27.5 ± 3 6/9 (66.7) ND 6 (66.7) 9 (100) 0 9/9 (100) 46.1 ± 2.5
C 4 55 ± 7.5 4 (100) 27.6 ± 3.3 2/4 (50) ND 2 (50) 4 (100) 0 4/4 (100) 43.5 ± 3.3
Athena I e II33 I 17 64.1 ± 8.2 16 (94.1) ND 11 (64.7) 8 (47.1) 15 (88.2) 14 (82.4) 13 (76.5) 12 (70.6) 31.1 ± 8.7
C 14 65.7 ± 7.3 13 (92.9) ND 10 (71.4) 9 (62.3) 13 (92.9) 14 (100) 10 (71.4) 12 (85.7) 31.8 ± 7.7
MyStromalCell34 I 40 65.5 ± 9.7 35 (87.5) 30.0 ± 4.1 31 (77.5) 16 (40) 33 (82.5) 26 (65) 33 (82.5) 28 (70) 52 ± 8
C 20 65.3 ± 8.7 20 (100) 30.0 ± 4.8 19 (95) 6 (30) 12 (60) 10 (50) 20 (100) 15 (75) 54 ± 8
PRECISE38 I 21 65.8 ± 6.3 17 (81) 29.4 ± 4.6 15 (71.4) 8 (38.1) 17 (81) 21 (100) 9 (42.9) 19 (90.5) 36.7 ± 7.5
C 6 55.7 ± 6.1 4 (66.7) 30.8 ± 4.3 4 (66.7) 3 (50) 5 (83.3) 5 (83.3) 1 (16.7) 5 (83.3) 34.2 ± 9.5
Kastrup et al.39 I 10 62.5 ± 6.6 7 (70) 30.2 ± 6.7 6 (60) 3 (30) 5 (50) 10 (100) 4 (40) 7 (70) 28.8 ± 4.1
Konstanty-Kalandyk et al.41-43 I 15 65 ± 6.2 12 (80) 29.6 ± 5.6 ND 5 (33) 14 (93) 12 (80) 3 (20) 5 (33) 36.7 ± 13.2
DANISH46 I 54 67.0 ± 9.0 44 (81.5) 28.8 ± 5.1 44 (81.4) 14 (25.9) 35 (64.8) 46 (85.2) 31 (57.4) 32 (59.3) 34.2 ± 7.9
C 27 66.6 ± 8.1 24 (88.9) 26.9 ± 4.3 19 (70.4) 8 (26.6) 15 (55.6) 27 (100.0) 11 (40.7) 21 (77.8) 31.4 ± 7.2
SCIENCE44 I 90 66.4 ± 8.1 84 (93.3) 28.5 ± 4.6 75 (83.3) 38 (42.2) 72 (80.0) 69 (76.7) 44 (48.9) 68 (75.6) 31.6 ± 7.2
C 43 64.0 ± 8.8 38 (88.4) 29.9 ± 3.8 34 (79.1) 17 (39.5) 29 (67.4) 39 (90.7) 15 (34.9) 34 (79.1) 32.0 ± 8.9

Data presented as mean ± standard deviation or frequency (%). BMI: body mass index; C: control; CABG: coronary artery bypass graft surgery; DM: diabetes mellitus; HTN: hypertension; I: intervention; LVEF: left ventricular ejection fraction; MI: myocardial infarction; NA: not available; PCI: percutaneous coronary intervention.

Risk of bias of the included studies

Among the randomized studies, only one described how the randomization list was generated.38 Blinding of patients and researchers was implemented in most studies,32-34,38,44,46 and outcome evaluators were blinded in all of them. All studies exhibited a low risk of bias in terms of incomplete data on outcomes and selective reporting of outcomes.

Among the non-comparative studies, Kastrup et al.39clearly defined the objectives, prospectively collected data, considered outcomes suitable to the study objectives, used an appropriate follow-up time, and had less than 5% follow-up losses. However, the study did not have the outcomes assessed by an independent evaluator and did not calculate the sample size prospectively. Konstanty-Kalandyk et al.41-43 adequately reported all domains except for sample size calculation.

Detailed assessments of the risk of bias for randomized and non-comparative studies are described in Tables 3 and 4, respectively.

– Risk of bias assessment in the randomized clinical trials
Random sequence generation Allocation concealment Participant blinded Investigator blinded Outcome assessors blinded Incomplete outcome data Selective outcome report
AdiFLAP31 Probably low Probably low Probably low Probably low Definitely low Definitely low Definitely low
APOLLO32 Probably low Probably low Definitely low Definitely low Probably low Definitely low Definitely low
Athena I33 Probably low Probably low Definitely low Definitely low Definitely low Definitely low Definitely low
Athena II33 Probably low Probably low Definitely low Definitely low Definitely low Definitely low Definitely low
MyStromalCell34 Probably low Probably low Definitely low Definitely low Probably low Definitely low Definitely low
PRECISE38 Definitely low Probably low Definitely low Definitely low Definitely low Definitely low Definitely low
DANISH46 Definitely low Definitely low Definitely low Probably low Definitely low Definitely low Definitely low
SCIENCE44 Definitely low Definitely low Definitely low Probably low Definitely low Definitely low Definitely low

– Risk of bias assessment in the non-comparative studies
Objectives properly defined Inclusion of consecutive participants Prospective data collection Outcome appropriate for the objective of the study Unbiased assessment of outcomes Appropriate follow-up time Follow-up loss less than 5% Prospective sample size calculation
Kastrup et al.39 Properly reported Not reported Properly reported Properly reported Not reported Properly reported Properly reported Not reported
Konstanty-Kalandyk et al.41-43 Properly reported Properly reported Properly reported Properly reported Properly reported Properly reported Inappropriately reported Inappropriately reported

Outcomes Safety

Adverse events were infrequent and, when present, usually related to the underlying disease.

During the Athena I and II studies, 3 patients suffered possible transient ischemic attacks or strokes following intramyocardial injection: 2 patients in the experimental group and 1 in the control group. The independent event monitoring committee recommended a temporary suspension of the study, and it was continued with a protocol amendment standardizing the use of antiplatelet drugs, preoperative anticoagulation regimens, intra-procedure heparin, and the exclusion of patients with atrial fibrillation.33

In the MyStromalCell study, the control group had a higher need for hospitalization due to worsening of angina compared to patients treated with ADSCs (60% versus 35%; p = 0.028).35 There were no differences between the groups in other safety outcomes. The safety outcomes reported in the included studies are presented in Table 5.

– Safety outcomes
Study Outcome Intervention N events / N participants (%) Control N events / N participants (%)
AdiFLAP31 Total adverse events* 3 / 5 (60%) 2 / 4 (50%)
Death 1 / 5 (20%) 0
Readmission 1 / 5 (20%) 1 / 4 (25%)
APOLLO32 Serious adverse events* 2 / 4 (50%) 3 / 9 (33%)
Athena I e II33 Serious adverse events 9 / 17 (52.9%) 9 / 14 (64.3%)
MACE 6 / 17 (35.3%) 3 / 14 (21.4%)
MyStromalCell34 Death 4 / 40 (10%) 0
Myocardial infarction 8 / 40 (20%) 5 / 20 (25%)
PRECISE38 Cardiac death* 1 / 21 (4.8%) 1 (16.7%)
Myocardial infarction* 0 1 (16.7%)
Kastrup et al.39 Death* 1 / 10 (10%) -
Hospitalization* 1 / 10 (10%) -
Konstanty-Kalandyk et al.41-43 Death 0 -
Adverse events 0 -
DANISH46 Death 3 / 54 (5.6%) 0
Hospitalization for myocardial infarction 2 / 54 (3.7%) 1 / 27 (3.7%)
Hospitalization for worsening heart failure 5 / 54 (9.3%) 2 / 27 (7.4%)
SCIENCE44 Death 3 / 90 (3.3%) 2 / 43 (4.7%)
Hospitalization for myocardial infarction 4 / 90 (4.4%) 1 / 43 (2.3%)
Hospitalization for worsening heart failure 14 / 90 (15.5%) 7 / 43 (16.3%)

There were no statistically significant differences between groups in any of these safety outcomes. All studies adopted 5% statistical significance. *Primary study endpoints.

 Efficacy

In the adiFLAP Trial, no significant differences were observed between the groups in terms of outcomes related to myocardial viability and left ventricular function.31

In the APOLLO study, patients who received stem cell transplantation showed a significant reduction in the perfusion defect evaluated by scintigraphy (−6%; p = 0.004), whereas the perfusion defect in the control group remained unchanged (+1.8%; p = not significant [NS]).32 There was also a reduction in the area of left ventricle infarction from 31.6% to 15.3% (p = 0.002) in patients treated with stem cells, while the mean infarction area did not change in the control group. The left ventricular function remained the same in the intervention group (+4%; p = NS) and the control group (−1.7%; p = NS).

Patients treated with stem cells in the Athena I and II studies showed no differences in the mean maximum VO2 at 6 months between the groups (+54.9 mL/min; 95% confidence interval −109 to 219; p = 0.495).33 The left ventricle perfusion defect during exertion did not exhibit a statistically significant change compared to controls (−2.3% vs. 1.2%; p = 0.074). At 12 months, 57% and 67% of patients treated with stem cells showed improvement in the NYHA and CCS classification, respectively, compared to 15% and 27% in the control group (p value not reported). However, there were no differences in parameters related to left ventricular function.

In the MyStromalCell study,35 an improvement in the NYHA and CCS classification was also observed in relation to baseline mean scores in patients assigned to experimental treatment (p = 0.007 and 0.002, respectively), while patients assigned to the control group showed no improvement at 36 months of follow-up. The total exercise time and work during the stress test remained unchanged over time in the experimental group (p = 0.052 and 0.123, respectively), while a significant reduction was observed in the control group (p = 0.001 and 0.019, respectively). Both groups experienced a reduction in METs compared to baseline mean values during the 3 years of follow-up, but there was no difference between the groups. No difference between the groups was observed in parameters related to myocardial perfusion and left ventricular function.37

In the PRECISE study,38 there were no significant variations in the scores of stress-rest differences between the groups. However, there was a reduction in the experimental group at 6 months compared to baseline values (from 9.3 to 5.8; p = 0.02), whereas the values remained unchanged in the control group (from 12.8 to 9.0; p = 0.1). These differences were maintained at 18 months (from 8.2 to 5.1; p = 0.03 versus from 12.8 to 7.2; p = 0.05, respectively). There was a statistically significant increase in the visual index of parietal motility at 6 months in patients treated with stem cells (from 25.2 to 27.6; p = 0.03), but there were no differences in the control group (from 35.3 to 34.0; p = 0.5). At 6 months, the control group showed an increase in the infarction area (p = 0.01), while the mean area of infarction remained unchanged in the experimental group. Patients in the control group experienced worsening of METs and maximum VO2 (p = 0.001 in both comparisons) after 18 months compared to baseline, whereas the mean values remained stable in the group of patients who received the experimental treatment (p = 0.1 and 0.8, respectively). No significant changes were observed in LVEF or left ventricular volumes over time or between the groups (values not available).

In the study conducted by Kastrup et al.39 there was an increase in the distance traveled on the 6-minute walk test from 460 m to 495 m in 6 months of follow-up, but there were no differences in the other outcomes evaluated. Konstanty-Kalandyk et al. reported a significant improvement in systolic volume from 83.1 mL (standard deviation 8.5) to 93.8 mL (standard deviation 13.8), as assessed by MRI, 1 year after the intervention (p = 0.025).41-43

The DANISH and SCIENCE trials showed no benefit of the intervention when compared to the placebo group on either primary endpoints (change in left ventricle end-systolic volume) or secondary endpoints.44,46 The only indications of benefit were an increase in quality of life measured by the Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire in the ADSC group at follow-up when compared to baseline (mean score 64 ± 3 versus 72 ± 3; p = 0.011) in the DANISH trial, and a small increase in LVEF from baseline to 6 month follow-up (31.6 ± 7.2 versus 32.8 ± 7.5; p = 0.044) in the intervention arm in the SCIENCE trial.

The efficacy outcomes reported in the studies are presented in Table 6.

– Efficacy outcomes
Outcomes Intervention group Baseline versus after follow-up Intervention versus control Follow-up (months)
AdiFLAP31 Necrosis mass, necrosis ratio (MRI), LVEF, LV ESV, LV EDV, stroke volume, cardiac output (MRI) NA NS 6-12
APOLLO32 Perfusion defect, % (scintigraphy) 16.9 ± 2.1 versus 10.9 ± 2.4; p = 0.004 NS 6
LV infarcted area, % (MRI) 31.6 ± 5.3 versus 15.3 ± 2.6; p = 0.002 NS 6
LVEF, % (scintigraphy) NS NS 6
Athena I e II33 NYHA class, CCS class; VO2 max; LVEF, LV ESV, LV EDV (Echo); stress perfusion defect (SPECT) NS NS 12
MLHFQ NA –21.6 ± 13.9 versus –5.5 ± 23.8; p = 0.038 12
Short Form 36 NA p < 0.05 12
MyStromalCell34 CCS 2.5 ± 0.9 versus 1.8 ± 1.2; p = 0.002 NA 36
NYHA 2.4 ± 0.6 versus 2.2 ± 0.8; p = 0.007 NA 36
METs 4.2 ± 0.3 versus 4.0 ± 0.4; p = 0.027 NS 36
Multiple parameters of myocardial perfusion (MRI). LV EDV, LV ESV, stroke volume, LVEF, myocardial mass, fibrotic tissue mass, exercise tolerance time*; performance NS NS 6-36
PRECISE38 METs, mass infarcted area of LV, grams and % (MRI) NS NA 6-18
VO2 max, mL/kg/min NS 0.3 ± 3.7 versus –4,1 ± 1,5; p = 0,01 18
Summed stress-rest difference score (scintigraphy) 9.3 ± 7.0 versus 5.1 ± 3.7; p = 0.02 NA 18
Visual summed wall motion score (MRI) 25.2 ± 11.5 versus 27.6 ± 10.8; p = 0.03 NA 6
Wall motion score index (MRI) 2.1 ± 0.6 versus1.7 ± 0.9; p = 0.04 NA 6
Total LV sass, grams (MRI) 128.1 ± 26 versus 149.5 ± 32.4; p < 0.001 NA 6
Kastrup et al.39 Distance covered, meters (6MWT) 460 versus 495; p < 0.0001 NA 6
NYHA, CCS, quality of life (KCCQ); LV ESV, LV EDV, LVEF (echo) NS NA 6
Konstanty-Kalandyk et al.41-43 CCS, nitrate use; LVEF, SVI (MRI), LVEF (Echo); LVEF, EDV, ESV, cardiac output, myocardial mass, cardiac index, peak ejection rate index, peak filling rate index (MRI) NS NA 6-12
SV, mL (MRI) 83.1 ± 8.5 versus 93.8 ± 13.8; p = 0.025 NA 12
SVI, mL/m2 (MRI) 43.3 ± 7.6 versus 48.7 ± 9.1; p = 0.019 NA 12
DANISH46 LV ESV*, LV EDV, LVEF (echo) NS NS 6
6MWT; NYHA NS NS 12
Quality of life (KCCQ) 64 ± 3 versus 72 ± 3; p = 0.011 NS 12
SCIENCE44 LV ESV*, LV EDV (echo) NS NS 6
LVEF (echo) 31.6 ± 7.2 versus 32.8 ± 7.5; p = 0.044 NS 6
6MWT, NYHA NS NS 12

CCS: Canadian Cardiovascular Society; echo: echocardiography; EDV: end-diastolic volume; ESV: end-systolic volume; LV: left ventricular; KCCQ: Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire; LVEF: left ventricular ejection fraction; METs: metabolic equivalents; MLHFQ: Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire; MRI: magnetic resonance imaging; NA: not available; NS: not significant; NYHA: New York Heart Association; SPECT: single-photon emission computed tomography; SV: systolic volume; SVI: systolic volume index; VO2 max: maximal oxygen consumption; 6MWT: 6-minute walk test. Data are shown as mean (standard deviation), median (interquartile range), and n when appropriate. Differences between groups are reported as absolute or relative differences. P value for appropriate statistical tests reported in the original trials. All studies adopted 5% statistical significance. *Primary study endpoint.

 Discussion

This systematic review aimed to describe the safety and effectiveness of ADSC therapy in clinical studies involving patients with ischemic heart disease. Ten studies were selected based on predefined inclusion criteria, including eight randomized controlled trials and two uncontrolled studies. The patient population consisted of individuals with ischemic heart disease, with or without left ventricular dysfunction, an important consideration when assessing efficacy outcomes. Most studies primarily focused on the feasibility and safety of cell therapy, and severe adverse reactions were rare. Safety endpoints showed no statistically significant differences between the treatment and control groups, indicating no harm from the therapy.

Unlike animal studies, clinical studies rely on indirect methods to estimate tissue perfusion since more invasive or histopathological analyses are not feasible. Non-invasive imaging techniques such as echocardiography, scintigraphy, and MRI are used to assess myocardial perfusion at rest and under stress. Nevertheless, studies specifically evaluating myocardial scintigraphy demonstrated a significant reduction in stress-induced ischemia only in patients treated with ADSCs.32,38 Improvement in myocardial contractility can indirectly reflect enhanced myocardial perfusion, given the close physiological relationship between tissue perfusion and contractility.47 While overall left ventricular function did not significantly differ between the experimental and control groups in the analyzed studies, one study identified improved parietal motility in segments treated with ADSCs using resonance imaging.38 Another important aspect in evaluating patients with ischemic heart disease is the subjective (self-reported) and objective (exercise test) quantification of functional limitation caused by myocardial ischemia. In at least three studies,36,38,39functional capacity increased in patients treated with adipose cells compared to the control group, and one study36 documented subjective improvements in angina functional class and heart failure. Additionally, remodeling of the extracellular matrix, particularly a decrease in post-infarction fibrosis area, was observed in two studies,32,38 consistent with findings in a swine model.21

The included trials primarily reported surrogate endpoints as efficacy outcomes. These were phase I or II trials with small sample sizes, limiting their power to assess relevant clinical endpoints. Although differences between the experimental and control groups did not reach statistical significance for most surrogate endpoints, there were trends suggesting potential benefits. Encouragingly, some improvements were observed in the experimental group compared to baseline, providing support for future research. However, the two most recently published studies, the DANISH46 and SCIENCE44 trials, while reaffirming safety, had disappointing results in terms of efficacy. The use of a standardized allogeneic cell product may have impacted their results.

Multiple mechanisms may underlie the potential benefits of ADSCs in ischemic heart disease. The release of paracrine factors, such as proangiogenic or antiapoptotic cytokines, may contribute to improved vascularization and reduced scar formation. Additionally, a smaller fraction of ADSCs can also differentiate into cardiomyocytes, but their relevance for regeneration of myocardial tissue has never been demonstrated.48

Other types of mesenchymal stem cells have been investigated in patients with ischemic heart disease. A recent phase III randomized clinical trial assessed the use of bone marrow-derived mesenchymal precursor cells in patients with advanced heart failure, predominantly of ischemic origin. Although the trial did not meet its primary and secondary endpoints, post-hoc analyses demonstrated potential benefits in certain subgroups, such as patients with elevated high-sensitivity C-reactive protein.49Another trial showed sustained improvements, over 12 months, in regional myocardial ischemia and coronary flow reserve associated with bone marrow cell transplantation in chronic ischemic patients.50 Previous trials have demonstrated the safety and potential benefits of these cell therapies.51-53 Umbilical cord and Wharton’s jelly-derived mesenchymal stem cells have also shown promising results in patients with ischemic heart disease.54,55 Although no clinical studies have directly compared different types of mesenchymal stem cells, they have exhibited similar safety profiles and benefits. Factors such as cost and the challenges associated with harvesting and expanding these cells may influence the choice of the most suitable cell type for treatment.

From the clinical standpoint, there is a great need for new therapies in patients with ischemic heart disease. Despite progress in surgical techniques and percutaneous coronary intervention technologies, there is a relevant number of patients with angina who are either suboptimal candidates for revascularization or in whom revascularization is not feasible.22 Perhaps the biggest demand for new therapies is for patients who develop heart failure with reduced ejection fraction after an ischemic event. They have worse prognosis when compared to those with heart failure from other etiologies and often progress to advanced disease, with refractory symptoms despite optimal therapy.23 In these cases, the therapeutic options are limited to left ventricular assist devices, which are expensive and not available in many countries, or heart transplant, which depends on organ availability and has multiple pre-requisites for candidate patients. This scenario is reflected by ADSC trials, which majorly included symptomatic patients with reduced ejection fraction. However, this subgroup of patients often has highly remodeled chronic myocardial disease with large fibrotic areas, and perhaps eventual improvements in vascularization or repair with ADSCs might come too late in the natural history of the disease. Possibly, the sweet spot lies closer to the acute ischemic event, where there is larger potential to reduce scar formation and prevent remodeling.

One of the main limitations in the field is the lack of standardization of cell preparations, delivery methods (e.g., intracoronary infusion versus intramyocardial injection), and efficacy outcomes (e.g., LVEF, reduction in infarction size, increased myocardial perfusion, or exercise tolerance), which poses a major challenge in assessing the safety and efficacy of cell-based therapies in clinical trials. Establishing standardized protocols for cell handling and delivery will expedite the translational process and facilitate larger clinical trials to evaluate this promising therapeutic strategy. Another limitation of this study is lack of a metanalysis or quantitative data synthesis. However, considering the great heterogeneity of the studies, we presumed that a quantitative approach to data synthesis could lead to misleading conclusions and therefore opted for a narrative synthesis.

 Conclusions

Based on small studies of patients with ischemic heart disease, ADSC injection appears to be safe and showed some preliminary beneficial effects. Further exploration is warranted to target diminishing the inflammatory and fibrotic responses, and to improve the cardiac microcirculation function in these patients. While the intervention seems feasible, safe, and promising, larger clinical trials are necessary to evaluate the efficacy of ADSCs in patients with ischemic heart disease.

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.

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This study was funded by PROADI-SUS – Programa de Apoio e Desenvolvimento Institucional do SUS – Ministério da Saúde.